JP6254087B2 - 癌を治療するためのscd1アンタゴニスト - Google Patents
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Description
この出願は、2011年10月15日に出願された米国仮出願番号61/547,706、及び2012年9月21日に出願された米国仮出願番号61/704,397に対して、米国特許法第119条の下で優先権を主張し、その内容は参照することにより両方ともその全体が援用される。
本出願は、EFS−Web経由でASCIIフォーマットで提出された配列表を含み、その全体が本明細書中で参照することにより援用される。2012年9月27日に作成された前記ASCIIコピーは、P4767R1WO_PCTSequenceListing.txtと命名され、4335バイトの大きさである。
本明細書に提供されるのは、癌などの病的状態を治療するための治療法及びSCD1アンタゴニストを用いる方法である。
膀胱癌は、全世界で5番目に多い癌であり、2009年に米国で70980人の新たな症例と14330人の死亡が推定される(34)。膀胱癌におけるFGFR3活性化変異及び/又は過剰発現の罹患率及び大規模な前臨床機能喪失研究は、この疾患に対しての重要な発癌性ドライバー及び潜在的な治療標的としてFGFR3を関与させている。FGFR3を標的とする治療薬の臨床開発に向けた最近の進歩にもかかわらず、FGFR3シグナル伝達が、膀胱癌の発生及び進行にどのように寄与しているのかについての重要な洞察が解明されていない。
FGFR3の異常な活性化は、多様な生理学的及び病理学的状態に関係している。FGFR3における機能獲得型変異は、人間の先天性骨および頭蓋疾患の範囲の中で最も一般的な遺伝的変化の一つである(5−6)。変異又は過剰発現を介したFGFR3の調節不全は、t(4;14)(p16.3;q32)染色体転座(7−10)についての多発性骨髄腫陽性、膀胱癌(11−14)、乳癌(15)、子宮頸癌(11、16)、肝細胞癌(17)、扁平上皮非小細胞肺癌(18,19)、及び精巣腫瘍(20)を含む様々なヒト癌と関連づけられる。特に、FGFR3の体細胞活性化変異は、乳頭の60−70%、及び筋浸潤性膀胱腫瘍の16−20%で同定されている(13−14)。更に、FGFR3の過剰発現は、表層性並びに進行性膀胱癌のかなりの部分において実証されている(12−13、21)。重要なことに、過剰の機能喪失研究が、FGFR3の機能の薬理学的及び遺伝的介入は、培養液中で膀胱癌細胞の増殖を遮断し、動物モデルにおいて腫瘍増殖を阻害することを実証している。まとめると、これらのデータは、一部の膀胱癌がFGFR3活性に依存性(addictive)であることを示しており、膀胱癌における治療標的として、この受容体の重要性を強調している。実際、FGFR3に対するモノクローナル抗体および小分子阻害剤の両方が、最近、この疾患の設定における潜在的な標的療法として開発されている(26−28)。抗FGFR3薬剤の臨床開発に向けたこれらの最近の進歩および細胞表面のFGFR3から発する標準的なシグナル伝達経路の特徴付けにもかかわらず、現時点では、FGFR3シグナル伝達が膀胱発癌にどのように寄与するのかほとんど情報がない。FGFR3活性化の正確な分子及び細胞性因果関係はFGFR3活性化の下流では、まだ解明されていない。
本明細書に提供されるのは、癌などの病的状態を治療するための治療法及びSCD1アンタゴニストを用いる方法である。一態様において、本明細書に提供されるのは、SCD1アンタゴニストの有効量と癌細胞を接触させることを含む、癌細胞の細胞増殖を阻害する方法である。また本明細書に提供されるのは、SCD1アンタゴニストの有効量を個体に投与することを含む、個体において癌細胞の細胞増殖を阻害する方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、個体において癌を治療する方法であり、その方法は、個体から得られたサンプルが、参照サンプル、参照細胞、参照組織、対照サンプル、対照細胞、対照組織、又は内部対照(例えば、ハウスキーピング遺伝子)と比較して一又は複数のバイオマーカーの上昇したレベルを発現することを決定し、SCD1アンタゴニストを含む抗癌治療法の有効量を個体に投与することを含み、それにより癌が治療される。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、癌を有する個体がSCD1アンタゴニストを含む抗癌治療法からの利益を示すであろう可能性を決定する方法であり、その方法は、個体から得られたサンプル中で一又は複数のバイオマーカーの発現レベルを決定し、参照サンプルと比較して、サンプル中で一又は複数のバイオマーカーの上昇した発現レベルは、個体がSCD1アンタゴニストを含む抗癌治療法からの利益の増加した可能性を有することを示し、参照サンプル、参照細胞、参照組織、対照サンプル、対照細胞、対照組織、又は内部対照(例えば、ハウスキーピング遺伝子)と比較して一又は複数のバイオマーカーの減少した発現レベルは、個体が、SCD1アンタゴニストを含む抗癌治療法からの利益の減少した可能性を有することを示す。
I.定義
用語「ステアロイル−CoA不飽和化酵素1」及び「SCD1」は、本明細書において、天然配列SCD1ポリペプチド、ポリペプチド変異体及び天然配列ポリペプチド及びポリペプチド変異体の断片(これらは本明細書で更に定義される)を指す。本明細書に記載SCD1ポリペプチドは、種々の供給源から、例えば、ヒト組織型から又は別の供給源から単離され得、又は組換え又は合成方法によって調製され得る。
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HHSFPYDYSASEYRWHINFTTFFIDCMAALGLAYDRKKVSKAAILARIKRTGDGNYKSG
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN−2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一と一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用されるすべての%アミノ酸配列同一性値が、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用し、直前の段落で説明したように得られる。
本明細書中に提供されるのは、有益な作用を提供することを意図した特定の治療計画の一部としてのSCD1アンタゴニストの使用である。本明細書で提供されるSCD1アンタゴニストの何れかを、治療方法で使用することができる。更なる態様にて、本発明は、医薬の製造又は調製におけるSCD1アンタゴニストの使用を提供する。一実施態様において、本医薬は癌の治療のためのものである。更なる態様にて、本発明は、癌を治療する方法を提供する。更に、本明細書に提供されるのは、SCD1アンタゴニストを含む抗癌治療法による治療から利益を受けうる個体を同定するための方法及び組成物である。上記実施態様のいずれかに記載の「個体」は、好ましくはヒトである。
サンプル中の種々のバイオマーカーの発現は、多くの方法論によって分析することができ、その多くは、当該分野で公知であり、当業者によって理解され、限定されないが、免疫組織化学(IHC)、ウェスタンブロット解析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ELISA、ELIFA、蛍光活性化細胞選別(FACS)、MassARRAY、プロテオミクス、定量的な血液に基づくアッセイ(例えば血清ELISA)、生化学酵素活性アッセイ、インサイチュハイブリダイゼーション、ノーザン分析、定量的リアルタイムPCR(定量RT−PCR)を含むポリメラーゼ連鎖反応(PCR)及び他の増幅型検出方法、例えば、分枝DNA、SISBA、TMAなど)、RNA−Seq、FISH、マイクロアレイ解析、遺伝子発現プロファイリング、及び/又は遺伝子発現の連続分析(SAGE)、並びにタンパク質、遺伝子及び/又は組織アレイ分析によって実施することができる多種多様なアッセイの何れか一が含まれる。遺伝子の状態および遺伝子産物を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ausubel et al. eds., 1995, Current Protocols In Molecular Biology,ユニット2(ノーザンブロッティング)、4(サザンブロッティング)、15(イムノブロッティング)及び18(PCR分析)に見いだされる。Rules Based Medicine又はMeso Scale Discovery (MSD)から入手可能なものとして多重イムノアッセイを使用してもよい。
相対発現gene1サンプル=2exp(Ctハウスキーピング遺伝子−Ct gene1)、Ctはサンプル中で測定される。
相対発現gene1参照RNA=2exp(Ctハウスキーピング遺伝子−Ct gene1)、Ctは参照サンプル中で測定される。
正規化された相対的発現gene1サンプル1=(相対的発現gene1サンプル1/相対的発現gene1参照RNA)×100
Ctは閾値サイクルである。Ctは、反応内で生成される蛍光が閾値線と交差するサイクル数である。
本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される方法において有用なSCD1アンタゴニストである。幾つかの実施態様において、SCD1アンタゴニストは、抗体、結合性ポリペプチド、結合性小分子、及び/又はポリヌクレオチドである。
一態様において、本明細書に提供されるのは、SCD1に結合する単離された抗体である。上記実施態様の何れかにおいて、抗体はヒト化されている。本発明の更なる態様では、上記実施態様のいずれかに記載の抗SCD1抗体は、キメラ、ヒト化又はヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施態様において、抗SCD1抗体は、抗体断片、例えば、Fv、Fab、Fab’、scFv、ダイアボディ、又はF(ab’)2断片である。その他の態様において、抗体は、全長抗体、例えば、インタクトなIgG1抗体、又は本明細書において定義された他の抗体クラス又はアイソタイプである。
ある実施態様において、本明細書に提供される抗体は、1μM以下の解離定数(Kd)を有する。一実施態様において、以下のアッセイにより説明されるように、Kdは、目的の抗体のFab型とその抗原を用いて実施される放射標識抗原結合アッセイ(RIA)により測定される。非標識抗原の力価測定系の存在下で、最小濃度の(125I)−標識抗原にてFabを均衡化して、抗Fab抗体コートプレートと結合した抗原を捕獲することによって抗原に対するFabの溶液結合親和性を測定する(例としてChen, et al., J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)を参照)。アッセイの条件を決めるために、MICROTITER(登録商標)マルチウェルプレート(Thermo Scientific)を5μg/mlの捕獲抗Fab抗体(Cappel Labs)を含む50mM炭酸ナトリウム(pH9.6)にて一晩コートして、その後2%(w/v)のウシ血清アルブミンを含むPBSにて室温(およそ23℃)で2〜5時間、ブロックする。非吸着プレート(Nunc#269620)に、100pM又は26pMの[125I]抗原を段階希釈した所望のFabと混合する(例えば、Presta等, (1997) Cancer Res. 57: 4593-4599の抗VEGF抗体、Fab−12の評価と一致する)。ついで目的のFabを一晩インキュベートする;しかし、インキュベーションは平衡状態に達したことを確認するまでに長時間(例えばおよそ65時間)かかるかもしれない。その後、混合物を捕獲プレートに移し、室温で(例えば1時間)インキュベートする。そして、溶液を取り除き、プレートを0.1%のポリソルベート20(TWEEN−20(登録商標))を含むPBSにて8回洗浄する。プレートが乾燥したら、150μl/ウェルの閃光物質(MICROSCINT−20TM;Packard)を加え、プレートをTOPCOUNTTMγ計測器(Packard)にて10分間計測する。最大結合の20%か又はそれ以下濃度のFabを選択してそれぞれ競合結合測定に用いる。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、限定されないが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv,及びscFv断片、及び下記の他の断片を含む。所定の抗体断片の総説については、 Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照。scFv断片の総説については、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)を参照;また、国際公開第93/16185号;及び米国特許第5,571,894号及び第5,587,458号も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつインビボ半減期を増加させたFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照のこと。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。所定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は一般的にvan Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 及びLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性または活性(複数)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、様々な方法が、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてのライブラリーをスクリーニングするために、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)に総説され、更に、例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 及びLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に記載されている。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある実施態様において、結合特異性の一つはSCD1に対してであり、他は、任意の他の抗原に対してである。ある実施態様において、二重特異性抗体は、SCD1の2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体はまたSCD1を発現する細胞に対して細胞傷害性薬物を局在化させるために用いることができる。二重特異性抗体は、全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
本明細書中の抗体又は断片はまた、SCD1並びにその他の異なる抗原(例えば米国特許出願公開第2008/0069820号参照)に結合する抗原結合部位を含む、「2重作用(Dual Acting) FAb」又は「DAF」を含む。
グリコシル化変異体
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少するように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、一以上のグリコシル化部位が作成または削除されるようにアミノ酸配列を変えることによって簡便に達成することができる。
ある実施態様において、1つまたは複数のアミノ酸改変を、本明細書で提供される抗体のFc領域に導入することができ、それによってFc領域変異体を生成する。Fc領域の変異体は、1つまたは複数のアミノ酸位置においてアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域の配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含んでもよい。
ある実施態様において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作抗体、例えば、「thioMAb」を作成することが望まれ得る。特定の実施態様において、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書中でさらに記載されるように、イムノコンジュゲーを作成するために、例えば薬物部分またはリンカー−薬剤部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートするために使用することができる。ある実施態様において、一以上の以下の残基がシステインで置換され得る:軽鎖のV205(Kabatの番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7521541号に記載のように生成され得る。
本明細書に更に提供されるのは、化学療法剤又は薬物、成長抑制剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、または動物起源の酵素活性毒素、又はそれらの断片)、又は放射性同位元素など、1つ以上の細胞傷害性薬物にコンジュゲートした本明細書中の抗Axl抗体を含むイムノコンジュゲートである。
結合ポリペプチドは、本明細書に記載されるように、SCD1に、好ましくは特異的に結合するポリペプチドである。幾つかの実施態様において、結合ポリペプチドはSCD1アンタゴニストである。結合ポリペプチドは既知のオリゴペプチド合成手法を用いて化学的に合成することができるか、又は組換え技術を用いて調製され、精製することができる。結合ポリペプチドは、通常長さが少なくとも5個のアミノ酸であり、あるいは長さが少なくとも約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100アミノ酸かそれ以上であり、本明細書に記載されるように、標的のSCD1に、好ましくは、特異的に結合することが可能である。結合ポリペプチドは、周知の技術を用いて過度の実験なしに同定することができる。この点に関して、ポリペプチド標的に特異的に結合することができる結合ポリペプチドについて、ポリペプチドライブラリーをスクリーニングするための技術が、当技術分野において周知であることが留意される(例えば、米国特許第5,556,762号、第5,750,373号、第4,708,871号、第4,833,092号、第5,223,409号、第5,403,484号、第5,571,689号、第5,663,143号;PCT公開番号国際公開第84/03506号及び国際公開第84/03564号; Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81:3998-4002 (1984); Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82:178-182 (1985); Geysen et al., in Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986); Geysen et al., J. Immunol. Meth., 102:259-274 (1987); Schoofs et al., J. Immunol., 140:611-616 (1988), Cwirla, S. E. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6378; Lowman, H.B. et al. (1991) Biochemistry, 30:10832; Clackson, T. et al. (1991) Nature, 352: 624; Marks, J. D. et al. (1991), J. Mol. Biol., 222:581; Kang, A.S. et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:8363, and Smith, G. P. (1991) Current Opin. Biotechnol., 2:668)。
本明細書中に提供されるのは、SCD1小分子アンタゴニストとして使用するための結合小分子である。
式中、x及びyはそれぞれ独立して、1,2又は3であり;Wは、−C(O)N(R1)−;−C(O)N[C(O)R1a]−,−N(R1)C(O)N(R1)−又は−N(R1)C(O)−であり;Vは−C(O)−,−C(S)−,又は−C(R10)Hであり;各R1は、水素;ハロ、メチル又はトリフルオロメチルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC1−C6アルキル;及びメトキシ及びヒドロキシルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC2−C6アルキルからなる群から独立して選択され;R1aは、水素、C1−C6アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され;R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール及びC3−C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;又はR2は、環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、一部又は全ての環がお互いに融合され得る、2から4の環を有する多重環構造であり;R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール及びC3−C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;又はR3は、環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、一部又は全ての環がお互いに融合され得る、2から4の環を有する多重環構造であり;R4及びR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は−N(R12)2から選択され;R6,R6a,R7,R7a,R8、R8a、R9及びR9aは、各々独立して水素又はC1−C3アルキルから選択され;又は、Vが−C(O)−であるとき、R7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共にオキソ基を形成しないことを条件として、R6及びR6aは共に、又はR7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共に、又はR9及びR9aは共にオキソ基であり、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され;又はR6,R6a,R7,及びR7aの一はR8,R8a,R9及びR9aの一と共にアルキレン架橋を形成し、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは、水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され;R10は水素又はC1−C3アルキルであり;及び各R12は水素又はC1−C6アルキルから独立して選択され;その立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬学的組成物又はそのプロドラッグを含む。
式中、x及びyはそれぞれ独立して、1,2または3であり;Wは−C(O)N(R1)−及び−N(R1)C(O)−から選択され;各R1は、水素;ハロ、メチル又はトリフルオロメチルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC1−C6アルキル;及びメトキシ及びヒドロキシルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC2−C6アルキルからなる群から独立して選択され;R2は、C7−C12アルキル、C3−C12アルケニル、C7−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C13−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル,及びC3−C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;又はR2は、環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、一部又は全ての環がお互いに融合され得る、2から4の環を有する多重環構造であり;R3は、C3−C12アルキル、C3−C12アルケニル、C3−C12ヒドロキシアルキル、C3−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12アルコキシ、C3−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C5−C12ヘテロアリール及びC3−C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;又はR3は、環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、一部又は全ての環がお互いに融合され得る、2から4の環を有する多重環構造であり;R4及びR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルから選択され;及びR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは各々独立して水素又はC1−C3アルキルから選択され;又は、Vが−C(O)−であるとき、R7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共にオキソ基を形成しないことを条件として、R6及びR6aは共に、又はR7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共に、又はR9及びR9aは共にオキソ基であり、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され;又はR6,R6a,R7,及びR7aの一はR8,R8a,R9及びR9aの一と共にアルキレン架橋を形成し、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは、水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され、その立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬学的組成物又はそのプロドラッグを含む。
式中、x及びyはそれぞれ独立に1、2又は3であり;Aは酸素又は硫黄であり;Wは、−C(O)N(R1)−及び−N(R1)C(O)−から選択され;各R1は、水素;ハロ、メチル又はトリフルオロメチルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC1−C6アルキル;及びメトキシ及びヒドロキシルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC2−C6アルキルからなる群から独立して選択され;R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C C12ヘテロアリール及びC3−C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;又はR2は、環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、一部又は全ての環がお互いに融合され得る、2から4の環を有する多重環構造であり;R3は、任意でチエニルで置換されるフェニルでないことを条件として、R3は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキル、C1−C6トリハロアルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、−N(R11)2、−OC(O)R11、−C(O)OR11、−S(O)2N(R11)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールシクロアルキルであり;R4及びR5は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから各々独立に選択され;R6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは、水素又はC1−C3アルキルから各々独立に選択され;又は、Vが−C(O)−であるとき、R7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共にオキソ基を形成しないことを条件として、R6及びR6aは共に、又はR7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共に、又はR9及びR9aは共にオキソ基であり、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され;又は、R6,R6a,R7,及びR7aの一はR8,R8a,R9及びR9aの一と共にアルキレン架橋を形成し、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは、水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され;及び各R11は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール又はアラルキルから独立に選択され;その立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬学的組成物又はそのプロドラッグを含む。
式中、x及びyはそれぞれ独立して、1,2または3であり;各R1は、水素;ハロ、メチル又はトリフルオロメチルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC1−C6アルキル;及びメトキシ及びヒドロキシルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC2−C6アルキルからなる群から独立して選択され;R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C1−C12のヘテロアリール及びC3−C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;又はR2は、環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、一部又は全ての環がお互いに融合され得る、2から4の環を有する多重環構造であり;R3は、C1−C12アルキル、C2−12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12のヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール及びC3−C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;又はR3は、環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、一部又は全ての環がお互いに融合され得る、2から4の環を有する多重環構造であり;R4及びR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルから選択され;及びR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは各々独立して水素又はC1−C3アルキルから選択され;又は、Vが−C(O)−であるとき、R7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共にオキソ基を形成しないことを条件として、R6及びR6aは共に、又はR7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共に、又はR9及びR9aは共にオキソ基であり、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され;又はR6,R6a,R7,及びR7aの一はR8,R8a,R9及びR9aの一と共にアルキレン架橋を形成し、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは、水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され、その立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬学的組成物又はそのプロドラッグを含む。
式中、x及びyはそれぞれ独立して、1,2または3であり;Wは−C(O)N(R1)−;−N(R1)C(O)N(R1)−又は−N(R1)C(O)−から選択され;各R1は、水素;ハロ、メチル又はトリフルオロメチルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC1−C6アルキル;及びメトキシ及びヒドロキシルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC2−C6アルキルからなる群から独立して選択され;R2は、C7−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C7−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C1−C12シクロアルキルアルキル、C13−C19アラルキル、C1−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール及びC3−C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール及びC3−C12のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;R4及びR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は−N(R12)2から選択され;R6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは各々独立して水素又はC1−C3アルキルから選択され;又は、Vが−C(O)−であるとき、R7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共にオキソ基を形成しないことを条件として、R6及びR6aは共に、又はR7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共に、又はR9及びR9aは共にオキソ基であり、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され;又はR6,R6a,R7,及びR7aの一はR8,R8a,R9及びR9aの一と共にアルキレン架橋を形成し、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは、水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され、R10は水素又はC1−C3アルキルであり;かつ、しかしながら、R2はピラジニル、ピリジノニル、ピロリジノニルまたはイミダゾリルであり得ないことい条件として、各R12は、水素又はC1−C6アルキルから独立して選択され;その立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬学的組成物又はそのプロドラッグを含む。
式中、x及びyはそれぞれ独立して、1,2または3であり;Wは−C(O)N(R1)−;−N(R1)C(O)N(R1)−又は−N(R1)C(O)−から選択され;各R1は、水素;ハロ、メチル又はトリフルオロメチルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC1−C6アルキル;及びメトキシ及びヒドロキシルからなる群から選択される一又は複数の置換基により任意で置換されるC2−C6アルキルからなる群から独立して選択され;R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール及びC3−C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;R3は、C7−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ又はC2−C12アルコキシアルキルからなる群から選択され;R4及びR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は−N(R12)2から選択され;R6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは各々独立して水素又はC1−C3アルキルから選択され;又は、Vが−C(O)−であるとき、R7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共にオキソ基を形成しないことを条件として、R6及びR6aは共に、又はR7及びR7aは共に、又はR8及びR8aは共に、又はR9及びR9aは共にオキソ基であり、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され;又はR6,R6a,R7,及びR7aの一はR8,R8a,R9及びR9aの一と共にアルキレン架橋を形成し、一方残りのR6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9,及びR9aは、水素又はC1−C3アルキルから各々独立して選択され、R10は水素又はC1−C3アルキルであり;及び各R12は、水素又はC1−C6アルキルから独立して選択される;その立体異性体、エナンチオマー又は互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬学的組成物又はそのプロドラッグとして。
式中、R1は、C5からC14、特にC6のアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、前記アリール又はヘテロアリールは一又は複数の群Raにより任意で置換されており;−Raはハロゲン原子、ヒドロキシル基、−NO2、−CN、−NH2、−N(C1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、C3−6ヘテロシクリル又はヘテロアリールでを表し、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、一つ以上のハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)−C1−6アルキル、−NO2、−CF3、−OCF3、−CN、−NH2、及び/又は−N(C1−6アルキル)2により任意で置換され;−nは0、1、2、又は3を表し;−R2は、C5からC14,特にC6のアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、前記アリール又はヘテロアリールは一又は複数の群Rbにより任意で置換されており;−Rbはハロゲン原子、ヒドロキシル基、N02、−CN、−CF3、−OCF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)−C1−6アルキル、−NH2、−N(C1−6アルキル)2、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、必要に応じて1つ以上のヒドロキシル基、−CF3、−OCF3、−NH2、−NO2、及び/又は−CN、またはその塩もしくは鏡像異性体の形態の一つで置換されている。
式中:、R1及びR5は、お互いに独立して、水素、非置換の低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アリール、アルコキシ又はNO2であり;R1及びR2は、任意で、それが結合している炭素原子と共に、1又は2のヘテロ原子を有する9員環を形成し;R2及びR4は、お互いに独立して、水素、非置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、O−トリフルオロメチル又はNO2であり;及びR3は、水素、非置換低級アルキル、アルコキシ又はハロゲンであり;ここで、R1、R2、R3、R4又はR5の少なくとも一つは水素、及びその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施態様において、R1はハロゲンであり、R4はアルコキシであり、R5はヒドロキシである。幾つかの実施態様において、R1、R4及びR5は、それぞれ水素である。幾つかの実施態様において、R2はハロゲンであり、R4はハロゲンであり、R5はヒドロキシである。幾つかの実施態様において、R2及びR3の両方が低級アルキル基で置換されていない。幾つかの実施態様において、R2及びR5の両方がトリフルオロメチルである。幾つかの実施態様において、R3及びR4の両方がハロゲンである。幾つかの実施態様において、R4及びR5の両方がハロゲンである。幾つかの実施態様において、R2はハロゲンであり、R3はヒドロキシである。幾つかの実施態様において、R2はハロゲンであり、R3はNO2である。幾つかの実施態様において、R2は−O−トリフルオロメチルであり、R5はヒドロキシである。幾つかの実施態様において、R3はハロゲンである。幾つかの実施態様において、R4は、低級アルキル基で置換されていない。幾つかの実施態様において、R5は、低級アルキル基で置換されていない。幾つかの実施態様において、R5はトリフルオロメチルである。幾つかの実施態様において、R5はハロゲンである。幾つかの実施態様において、R5はNO2である。幾つかの実施態様において、化合物は、6−[4−(3−ブロモ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3H−ピリミジン−4−オン;6−[4−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3H−ピリミジン−4−オン;6−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3H−ピリミジン−4−オン;6−[4−(5−クロロ−2−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3H−ピリミジン−4−オン;6−[4−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3H−ピリミジン−4−オン;6−[4−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3H−ピリミジン−4−オン;6−[4−(2,6−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3H−ピリミジン−4−オン;6−[4−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3H−ピリミジン−4−オン;6−[4−(2−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3H−ピリミジン−4−オン;又は6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3H−ピリミジン−4−オンである。
本明細書で提供されるのは、ポリヌクレオチドアンタゴニストである。ポリヌクレオチドは、アンチセンス核酸及び/又はリボザイムであってもよい。アンチセンス核酸はSCD1遺伝子のRNA転写物の少なくとも一部に相補的な配列を含む。しかし、絶対的な相補性は、好ましいものの、要求されない。
5’−GATCCCCCTACAAGAGTGGCTGAGTTTTCAAGAGAAACTCAGCCACTCTTGTAGTTTTTTGGAAA−3’配列番号2);
5’−GATCCCCCTACGGCTCTTTCTGATCATTCAAGAGATGATCAGAAAGAGCCGTAGTTTTTTGGAAA−3’(配列番号3);又は
5’−GATCCCCGCACATCAACTTCACCACATTCAAGAGATGTGGTGAAGTTGATGTGCTTTTTTGGAAA−3’(配列番号4)を含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体及び/又は結合ポリペプチドのアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体及び/又は結合ポリペプチドの結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれ得る。抗体及び/又は結合ポリペプチドのアミノ酸配列変異体は、抗体及び/又は結合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、またはペプチド合成によって調製することができる。このような改変は、例えば、抗体及び/又は結合ポリペプチドのアミノ酸配列内における、残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、標的結合を有していることを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終コンストラクトに到達させるために作成され得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe.
変更(例えば、置換)は、例えば抗体の親和性を向上させるために、HVRで行うことができる。このような変更は、HVRの「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟過程中に高頻度で変異を受けるコドンにコードされた残基で(例えばChowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)を参照)、及び/又はSDR(a−CDR)で行うことができ、得られた変異体VH又はVLが結合親和性について試験される。二次ライブラリから構築し選択し直すことによる親和性成熟が、例えばHoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001)に記載されている。親和性成熟の幾つかの実施態様において、多様性が、種々の方法(例えば、変異性PCR、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチドを標的とした突然変異誘発)の何れかにより、成熟のために選択された可変遺伝子中に導入される。次いで、二次ライブラリーが作成される。次いで、ライブラリーは、所望の親和性を持つ抗体変異体を同定するためにスクリーニングされる。多様性を導入するするもう一つの方法は、いくつかのHVR残基(例えば、一度に4から6残基)がランダム化されたHVR指向のアプローチを伴う。抗原結合に関与するHVR残基は、例えばアラニンスキャニング突然変異誘発、またはモデリングを用いて、特異的に同定され得る。CDR−H3及びCDR−L3がしばしば標的にされる。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体及び/又は結合ポリペプチドは、当技術分野で知られ、容易に入手される追加の非タンパク質部分を含むように更に改変することができる。抗体及び/又は結合ポリペプチドの誘導体化に適した部分としては、限定されないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキソラン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(単独重合体又はランダム共重合体の何れか)及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコール単独重合体、プロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物を包含する。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性に起因して製造における利点を有し得る。ポリマーは何れかの分子量のものであってよく、そして分枝鎖又は未分枝鎖であってよい。抗体及び/又は結合ポリペプチドに結合するポリマーの数は変動してよく、そして、一以上の重合体が結合する場合は、それらは同じか又は異なる分子であってよい。一般的に、誘導体化に使用するポリマーの数及び/又は種類は、限定されないが、向上させるべき抗体及び/又は結合ポリペプチドの特定の特性又は機能、抗体誘導体及び/又は結合ポリペプチド誘導体が限定された条件下で治療に使用されるのか等を含む考慮に基づいて決定することができる。
抗体及び/又は結合ポリペプチドは、例えば米国特許第4,816,567号で説明したように、組換えの方法および組成物を用いて製造することができる。一実施態様において、抗SCD1抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードし得る。更なる実施態様において、抗体及び/又は結合ポリペプチドをコードするそのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。一実施態様において、宿主細胞は以下を含む(例えば、以下で形質転換される):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一ベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第二ベクター。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様において、抗SCD1抗体及び/又は結合ポリペプチドを作る方法が提供され、その方法は、上記のように、抗体及び/又は結合ポリペプチドの発現に適した条件下で、抗体及び/又は結合ポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞を培養することを含み、および必要に応じて、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から抗体及び/又は結合ポリペプチドを回収することを含む。
細胞から調製した抗体及び/又は結合ポリペプチドの組成物は、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、及びアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製でき、アフィニティクロマトグラフィーが好ましい精製技術である。アフィニティーリガンドとしてのプロテインAの適合性は、抗体中に存在する免疫グロブリンFc領域の種及びアイソタイプに依存する。プロテインAは、ヒトγ1、γ2、又はγ4重鎖に基づく抗体の精製に用いることができる(Lindmark等, J. immunol. Meth. 62: 1-13 (1983))。プロテインGは、全てのマウスアイソタイプ及びヒトγ3に推奨されている(Guss et al., EMBO J. 5:15671575 (1986))。アフィニティーリガンドが結合されるマトリクスはアガロースであることが最も多いが、他の材料も使用可能である。孔制御ガラスやポリ(スチレンジビニル)ベンゼン等の機械的に安定なマトリクスは、アガロースで達成できるものより早い流速及び短い処理時間を可能にする。抗体がCH3ドメインを含む場合、Bakerbond ABXTM樹脂(J.T. Baker, Phillipsburg, NJ)が精製に有用である。イオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカでのクロマトグラフィー、ヘパリンでのクロマトグラフィー、アニオン又はカチオン交換樹脂(ポリアスパラギン酸カラムなど)上でのSEPHAROSETMクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、SDS−PAGE、及び硫酸アンモニウム沈殿法などのタンパク質精製の他の技術も、回収される抗体及び/又は結合ポリペプチドに応じて利用可能である。
抗体、結合ポリペプチド、及び/又は小分子などのSCD1アンタゴニストを生成する技術について上記に説明した。本明細書で提供される、抗SCD1抗体、結合ポリペプチド、及び/又は結合小分子などの更なる抗SCD1アンタゴニストは、同定され、当技術分野で公知の様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされ、または特徴づけることができる。
SCD1アンタゴニストをスクリーニングする及び/又は同定する任意の方法の幾つかの実施態様において、癌細胞、癌組織、及び/又は癌サンプルは、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一以上の遺伝子を発現する。幾つかの実施態様において、癌細胞、癌組織、及び/又は癌サンプルは、参照サンプル、参照細胞、参照組織、対照サンプル、対照細胞、対照組織、又は内部対照(例えば、ハウスキーピング遺伝子)と比較して、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャー(FGFR3-regulated lipogenic signature)の一又は複数の遺伝子の上昇したレベルを発現する。幾つかの実施態様において、癌細胞、癌組織、及び/又は癌サンプルは、参照サンプル、参照細胞、参照組織、対照サンプル、対照細胞、対照組織、又は内部対照(例えば、ハウスキーピング遺伝子)と、実質的に同一レベルのFGFR3調節性脂質生合成シグナチャー(FGFR3-regulated lipogenic signature)を発現する。幾つかの実施態様において、参照サンプル、参照細胞、参照組織、対照サンプル、対照細胞、対照組織は、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャー(FGFR3-regulated lipogenic signature)の一又は複数の遺伝子の既知のレベルの発現の有無にかかわらず非癌性である。幾つかの実施態様において、参照サンプル、参照細胞、参照組織、対照サンプル、対照細胞、対照組織は、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャー(FGFR3-regulated lipogenic signature)の一又は複数の遺伝子の既知のレベルの発現の有無にかかわらず癌性である。幾つかの実施態様において、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一又は複数の遺伝子は、SREBF1、G6PD、ACOT7、PTPLA、PCCB、FADS1、RDH11、ACER3、PDSS1、MVD、AGPAT5、HSD17B2、ACSL4、EBP、PIGW、LBR、ACLY、ADORA2B、GPCPD1、CYP24A1、ACSL3、MVK、ACSS2、FDPS、ELOVL5、HMGCR、LIPG、ME1、DHCR7、LSS、ACAT2、FASN、CYP51A1、IDI1、FDFT1、FAR2、HMGCS1、SDR16C5、LDLR、MSMO1、INSIG1、DHRS9、LRP8、SQLE、PCSK9、SCD1、FABP4からなる群からの一又は複数の遺伝子、及びその組み合わせを、含む、からなる、又は、から本質的になる。幾つかの実施態様において、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一又は複数の遺伝子は、ELOVL5、HMGCR、LIPG、ME1、DHCR7、LSS、ACAT2、FASN、CYP51A1、IDI1、FDFT1、FAR2、HMGCS1、SDR16C5、LDLR、MSMO1、INSIG1、DHRS9、LRP8、SQLE、PCSK9、SCD1、FABP4からなる群からの一又は複数の遺伝子、及びその組み合わせを、含む、からなる、又は、から本質的になる。幾つかの実施態様において、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一又は複数の遺伝子は、CYP51A1、IDI1、FDFT1、FAR2、HMGCS1、SDR16C5、LDLR、MSMO1、INSIG1、DHRS9、LRP8、SQLE、PCSK9、SCD1、FABP4からなる群からの一又は複数の遺伝子、及びその組み合わせを、含む、からなる、又は、から本質的になる。幾つかの実施態様において、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一又は複数の遺伝子は、LDLR、MSMO1、INSIG1、DHRS9、LRP8、SQLE、PCSK9、SCD1、FABP4からなる群からの一又は複数の遺伝子、及びその組み合わせを、含む、からなる、又は、から本質的になる。幾つかの実施態様において、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一又は複数の遺伝子は、SQLE、PCSK9、SCD1、FABP4からなる群からの一又は複数の遺伝子、及びその組み合わせを、含む、からなる、又は、から本質的になる。幾つかの実施態様において、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーは、SQLEを、含む、からなる、又は、から本質的になる。幾つかの実施態様において、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーは、PCSK9を、含む、からなる、又は、から本質的になる。幾つかの実施態様において、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーは、SCD1を、含む、からなる、又は、から本質的になる。幾つかの実施態様において、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーは、FABP4を、含む、からなる、又は、から本質的になる。
本明細書に記載のSCD1アンタゴニストの薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するそのSCD1アンタゴニストと任意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.: Williams and Wilkins PA, USA (1980))とを、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で混合することによって調製される。幾つかの実施態様において、SCD1アンタゴニストは、結合小分子、抗体、結合ポリペプチド、及び/又はポリヌクレオチドである。薬学的に許容される担体は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに毒性でなく、そしてこれには、限定しないが、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン;マンノサッカライド、ジサッカライド、およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本明細書における典型的な薬学的に許容される担体は、介在性薬物分散剤、例えば、水溶性の中性アクティブヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質を更に含む。所定の典型的なsHASEGP及び使用法は、rHuPH20を含み、米国特許出願公開第2005/0260186号及び第2006/0104968に開示されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つまたは複数の追加のグルコサミノグリカンと組み合わされる。
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合法によって、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ(メチルメタクリレート(methylmethacylate))マイクロカプセル)により、コロイド薬物送達系で(例えばリポソーム、アルブミンミクロスフィア、ミクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)又はマクロ・エマルジョンで調製されたマイクロカプセルに封入されてもよい。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示される。
本発明の他の実施態様において、上述した障害の治療、予防、及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は、容器とラベルまたは容器上にある又は容器に付属するパッケージ挿入物を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ等を含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な物質から形成されうる。容器は、疾患の治療、予防、及び/又は診断に有効である、それ自体か、又はその他の組成物と併用される化合物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針による穴あきストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明のSCD1アンタゴニストである。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が特定の症状の治療のために使用されることを示している。更に、製造品は、(a)組成物がSCD1アンタゴニストを含有する組成物を含む第一の容器;および(b)組成物が更なる細胞障害性又はその他の治療的薬剤を包含する組成物を含む第2の容器を含み得る。
製造品の他の任意の成分には、一又は複数のバッファー(例えば、ブロッキングバッファー、洗浄バッファー、基質バッファー等)、他の試薬、例えば酵素標識により化学的に改変される基質(例えば色素原)、エピトープ回収液、コントロール試料(正及び/又は負のコントロール)、コントロールスライド等が含まれる。
細胞培養、siRNAトランスフェクション及び試薬
ヒト膀胱癌細胞株のSW780、BFTC−905及びCal29はATCCから入手した。RT112細胞は、微生物及び細胞培養のドイツコレクションから購入した (DSMZ, Germany)。FGFR3またはEGFPを標的としたドキシサイクリン誘導性shRNAを安定的に発現するRT112細胞は以前に説明されている(24)。膀胱癌細胞株UMUC−14は、ミシガン大学のH.B.Grossman (Currently at University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, TX)博士から入手した。膀胱癌細胞株TCC−97−7は、セントジェームズ大学病院 (Leeds, United Kingdom)のMargret Knowles博士からの贈り物であった。細胞は、37℃、5%CO2の条件下で、10%ウシ胎児血清(FBS)(Sigma)、100U/mlペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン及びL−グルタミンを補充したRPMI培地により維持した。
FGFR3又はEGFPを標的とするドキシサイクリン誘導性shRNAを発現するRT112細胞を、ドキシサイクリン(1μg/ml)の存在下又は非存在下で48時間10cmプレート中で増殖させた。サブコンフルエント細胞培養物からの全RNAを、RNAeasyキット(Qiagen)を用いて単離した。RNAの品質は、Agilentバイオアナライザー2100でサンプルを流すことにより確認した、十分な品質のサンプルは、アフィメトリクスHGU133−Plus_2.0チップ上でプロファイリングした。マイクロアレイ研究は、三通りのRNAサンプルを用いて行った。相補的RNAの調製、アレイハイブリダイゼーション、スキャニング、及び続く配列画像データ解析は、製造者のプロトコルに従って行った。全てのプローブセットについての発現概要値は、バイオコンダクターからのaffyパッケージに実装されたRMAアルゴリズムを用いて計算した。示差的に発現される遺伝子の統計分析は、線形モデル及びバイオコンダクターからLIMMAパッケージに実装されている経験的ベイズ統計を用いて実行された。示差的に発現される遺伝子によって過剰発現される生物学的プロセスを得るために、遺伝子オントロジー(GO)生物学的プロセスカテゴリと遺伝子の関連についての超幾何学的試験が、Gostatsとカテゴリパッケージを用いて行われた。発現プロファイルの階層的クラスタリングを、距離尺度として(1−ピアソンの相関)及び凝集法としてウォードの最小分散法を用いて行った。
SREBP1、SREBP2、FASN、SCD1、SQLE、及びHMGCoAシンターゼの転写物を検出するために、定量的RT−PCRを、予め設計されたTaqman遺伝子発現アッセイ(Applied Biosystems)を用いて行った。全ての反応は、少なくとも二重実施した。全てのmRNAの相対量は、ヒトRPL19に対して正規化した後、比較CT法を用いて計算した。
脂質生合成活性は、報告されたように、脂肪酸への[1,2−14C]酢酸(Perkin Elmer, Waltham, MA) の取り込みをモニターすることにより決定した(39)。[1,2−14C]酢酸(0.1%BSAを含むDMEM培地中に0.5μCi/mL)が細胞に添加され、37℃で4時間インキュベートした。細胞を、氷冷PBSで2回洗浄し掻き集められ、2%KOH中で溶解した。溶解物を試験管に移し、一晩し80℃でけん化した。ステロール及び他の中性脂質をジエチルエーテルで2回抽出した。次いで、下部相を6NのHClで中和し、脂肪酸を抽出するためにヘキサンと2回混合した。脂肪酸画分を回収し、窒素蒸気下で乾燥させ、シンチレーション計数により分析した。[14C]放射活性を、タンパク質含量をサンプリングするために正規化した。
SCD1の活性は、[1−14C]18:0ステアリン酸(American Radiolabeled Chemicals, St. Louis, MO)の不飽和化又は[1,2−14C]酢酸の一価不飽和脂肪酸への組み込みをモニタリングすることにより決定した。細胞を標識された基質と共に6〜8時間インキュベートした。上述したように、全脂質を単離し、メタノール中の14%三フッ化ホウ素を1mlに溶解し、6時間64℃でインキュベートした。1mLの水を加えた後、メチルエステルを2mLのヘキサンで抽出し、WilsonとSergeantの手順に従い、ヘキサン/ジエチルエーテル(85:15、v/v)からなる溶媒相を使用して10%銀色含浸シリカゲルプレート上で薄層クロマトグラフィー(TLC)により分離した。分離後、風乾したプレートをX線フィルムに曝露し、TLC上で脂肪酸スポットを掻きとり、液体シンチレーション分光計を用いて放射能をカウントした。SCD1活性は、ステアリン酸メチルエステル酸に対するオレイン酸に対する比率、又はパルミチン酸メチルエステル酸に対するパルミトレイン酸に対する比率として表した。
50mMのオレイン酸又はパルミチン酸のストック溶液を、オレイン酸とパルミチン酸のナトリウム塩 (Sigma-Aldrich)を用いて、4mMのNaOH中で調製した。脂肪酸フリーのBSA(Sigma-Aldrich)を、4mMの最終濃度で蒸留水で調製した。オレイン酸又はパルミチン酸の50mMストックの1容量を、4mMのBSAの1.5容量と混合し、1時間55℃に加熱し、脂肪酸/BSA比が〜8.3:1で、BSA複合体化オレイン酸又はパルミチン酸の20mMストック溶液を得た。
三つの独立したSCD1 shRNAは、ジェネンテックが開発したPG−pHUSHレンチウイルスベクターにクローニングした。ベクターの詳細情報は、要求に応じて提供されることになる。研究で使用したSCD1 shRNAの配列は次の通りである:shRNA1:5’−GATCCCCCTACAAGAGTGGCTGAGTTTTCAAGAGAAACTCAGCCACTCTTGTAGTTTTTTGGAAA−3’(配列番号2);
shRNA2:5’−GATCCCCCTACGGCTCTTTCTGATCATTCAAGAGATGATCAGAAAGAGCCGTAGTTTTTTGGAAA−3’(配列番号3);
shRNA3:5’−GATCCCCGCACATCAACTTCACCACATTCAAGAGATGTGGTGAAGTTGATGTGCTTTTTTGGAAA−3’(配列番号4)。全ての構築物を配列決定により確認した。EGFP対照shRNAは、以前に記載している(24)。shRNAを含有するレンチウイルスは、パッケージングプラスミドデルタ8.9、エンベローププラスミドVSV−G及びPG−pHUSH−shRNA構築物とともにGNE293T細胞を同時トランスフェクトすることによって産生された。ウイルス上清は、トランスフェクション後48および72時間後に回収し、0.45μmのシリンジフィルターを通して濾過することにより細胞の破片が取り除かれた。レンチウイルス形質導入及び安定な細胞の選択は、説明されるように行った(24)。
低分子干渉RNA実験のために、トランスフェクション後72時間で、細胞を[メチル−3H]チミジン取り込みのために処理した。ドキシサイクリン誘導性shRNAの実験のために、細胞を72時間1μg/mLのドキシサイクリンを含み又は含まずに処理し、その後更に16時間[3H]チミジンとインキュベートした。SCD1小分子阻害剤実験のために、細胞を48時間、DMSO又はDMSO単独で指示された濃度のA37062で処置した。細胞生存率をCellTiter−Glo(Promega)を用いて評価した。カスパーゼ3及びカスパーゼ7の活性化は、Caspase−Glo 3/7アッセイキット(Promega)を用いて測定した。値は四つ組みの平均値+/−SDとして表される。データは、少なくとも3つの独立した実験の代表である。
図の説明文に記載されているように、細胞を処理した。全細胞ライセート用に、細胞を氷冷PBSで2回洗浄し、ホスファターゼ阻害剤カクテルPhosSTOP及び完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Applied Science, Indianapolis, IN)を補充したRIPA緩衝液中で抽出した (Millapore, Billerica, MA)。ライセートは遠心分離によって不溶物が取り除かれた。腫瘍異種移植片におけるタンパク質発現の分析のために、腫瘍組織からのライセートを、(プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を補充した150mM塩化ナトリウム、20mMのトリス(pH7.5)、2MのEDTA、1%トリトンX−100、10mMのフッ化ナトリウムからなる)溶解緩衝液とともに、製造業者(MP Biomedicals, Irvine, CA)により記載されたようにファストプレップ−24ホモジナイザーを用いて凍結組織を粉砕することによって、抽出した。
6−8週齢のメスのCB17重症複合免疫不全症(SCID)マウスは、チャールズリバー研究所(Hollister, CA)から購入した。メスの無胸腺ヌードマウスはHarlan研究所(Hayward, CA)から入手した。マウスは、特定病原体フリーの条件下で維持した。SW780 shRNA安定細胞(7×106)をCB17.SCIDマウスの側腹部に、HBSS/マトリゲル(1:1 v/v, BD Biosciences)中で0.2ミリリットルの容量で皮下移植した。UMUC−14細胞(5x106)及びHCT−15細胞(5x106)は、マトリゲルなしで、無胸腺ヌードマウスに移植した。有効性研究のために、150−200mm3の平均容積の腫瘍を有するマウスを無作為に8又は10の処置コホートに分類した。shRNA研究のために、マウスにH2O単独又は1mg/mLのドキシサイクリンを補充したスクロースが与えられた。SCD1阻害剤A37062(75mg/kg)又はビヒクル対照を、21日間強制経口投与により1日2回投与した。図18の実験では、SCD1阻害剤G02447171及びA37062、又はビヒクル対照の異なる用量を、21日間強制経口投与により1日2回投与した。腫瘍体積の結果は平均腫瘍容積+/−とSEMして提示され、データはスチューデントt検定により分析した。体重とキャリパー測定は週2回行われ、腫瘍体積を式V=0.5 axb2を用いて計算され、ここでa及びbは、それぞれ、腫瘍の長さ及び幅である。腫瘍体積の結果は平均腫瘍容積+/−とSEMして提示され、データはスチューデントt検定により分析した。
プールされたデータは平均+/−SEMとして表した。独立スチューデントt検定(両側)を両群間の比較のために使用した。P<0.05の値は、全ての実験において統計的に有意とみなした。
SCD1小分子阻害剤実験のために、細胞を48時間、DMSO又はDMSO単独で指示された濃度のA37062(Abbott化合物4c)又はG02447171.1 (Daichii 化合物24)で処置した。細胞生存率は処置の72時間後にCellTiter−Gloで評価した(Promega)。カスパーゼ3及びカスパーゼ7の活性化は、処置の48時間後にCaspase−Glo 3/7アッセイキット(Promega)を用いて測定した。値は四つ組みの平均値+/−SDとして表される。データは、少なくとも3つの独立した実験の代表である。
ドキシサイクリン誘導性shRNAを使用して、膀胱癌細胞系RT112におけるFGFR3のノックダウンは、Qing et al. J. Clin. Invest. 119(5):1216-1229 (2009)に示したように、インビトロ及びインビボで有意に腫瘍増殖を減弱した。潜在的なFGFR3−下流標的を同定するため、対照shRNA又は3つの独立したFGFR3 shRNAの何れかを発現するRT112由来細胞株の転写プロファイルを比較した。異なるFGFR3のshRNAを発現する3つのRT112由来細胞株の使用は、これらの独立に樹立された細胞株において非特異的な相違についての対照を提供した。全ての細胞株は、マイクロアレイ解析のmRNAを単離する前にFGFR3タンパク質を枯渇させるため、48時間ドキシサイクリンを含み又は含まずに処置された。対照のshRNA細胞においてでなく、3つの全てのFGFR3のshRNA細胞株において、ドキシサイクリン誘導時に示差的に発現された遺伝子(偽発見率<0.1、倍率変化>2)は、潜在的なFGFR3調節遺伝子と考えられた(図1)。アレイ上に表された19701遺伝子のうち、313の遺伝子は、196が上方制御され117が下方制御され、FGFR3ノックダウンに応答して一貫した差次的発現を示した(図2Aおよび図1、表2も参照)。
マイクロアレイ及びqRT−PCRの結果に基づいて、脂質生合成および細胞事象の調節におけるFGFR3シグナル伝達の役割を調べた。第一に、FGFR3ノックダウン時のSREBP1の発現及び活性化を検討したコレステロール及び脂肪酸欠乏に応答して、SREBP1は、N末端タンパク質分解切断、続いて核移行を経て、脂質合成酵素の転写誘導を誘発することが知られている。ドキシサイクリンによるFGFR3 shRNAの誘導は、FGFR3タンパク質レベルを減少させる(図4A)。ドキシサイクリン処置はまた、SREBP1の全長ならびに切断された成熟形態を減少させたが、全長又はプロセスされたSREBP2に影響を及ぼさなかった(図4A)。FASNの緩やかな減少及びSCD1レベルの明白な減少が、対照shRNA細胞でなく、FGFR3 shRNAを発現する細胞で観察された(図4A)。[1,2−14C]酢酸とインキュベートしたRT112細胞の更なる分析は、FGFR3のノックダウンが著しく脂肪酸合成を減少させることを明らかにした(図4B)。この観察と一致して、抗FGFR3特異的抗体、R3MabによるUMUC−14細胞の24時間の処理は(その全体が参考として援用される、国際公開第2010/111367号を参照)、SREBP1の完全長及び活性型のレベル並びにFASNおよびSCD1の発現を減少させた(図5A)。同様に、UMUC−14細胞において総脂肪酸合成はR3Mabにより減少した(図5B)。
新規脂質生合成のFGFR3調節の基礎をなす分子回路を別々にするために、膀胱癌細胞におけるFGFR3シグナル伝達は、FGF1で活性化され、SREBP1発現および切断が分析された。Cal29膀胱癌細胞株は、高レベルのFGFR3を内因的に発現し、そしてFGF1処置は、FGFR3及び下流のシグナル伝達エフェクターの強固なリン酸化及び活性化を時間用量依存的に誘発した(図6A及び図7A)。FGF1は、全長不活性SREBP1タンパク質レベルに影響を与えなかったが、SREBP1の切断された活性型は、2時間の処置後において実質的に高くなり、蓄積は、24時間の実験の全過程で持続した(図6A)。対照的に、完全長又はプロセスされれたSREBP2のどちらがも影響を受けなかった。同様に、SCD1タンパク質レベル、およびより少ない程度にFASNが、FGF1によって誘導された(図6A)。これらの変化と一致して、FGF1は、24時間のインキュベーション後、全脂肪酸の合成を増加させた(図6B)。分画分析は、飽和および不飽和脂肪酸の両方が、FGF1により誘導されたことを明らかにした(図6B)。同様の結果が、完全長SREBP1の緩やかな増加を伴い、遅い動態で、RT112細胞において観察され、活性SREBP1の蓄積は、処置後約24時間でピークに達した(図7B、C及びD)。
新規脂質生合成は、細胞の成長および増殖のための前提条件である、新しい膜および細胞小器官を形成するために、急速に増殖する細胞において必要である。脂質及びその代謝中間体はまた、シグナル伝達分子の脂質化を介するシグナル伝達、細胞内のタンパク質の局在化の調節を制御することができ、又はセカンドメッセンジャーとしての役割を果たす。これにより、乳癌、前立腺癌及び膠芽細胞腫を含む特定の癌の型は、制御されない細胞増殖および生存のための新規脂肪酸合成に依存すると仮定されている(33)。膀胱腫瘍増殖におけるFGFR3−刺激脂質生合成の重要性を検討し、治療標的として脂質合成経路の可能性を探るために、SREBP1、FASN及びSCD1のsiRNA媒介性ノックダウン後の細胞増殖が利用された。我々の初期の研究は、SCD1 siRNAが最も強い抗増殖作用を誘発したことを明らかにし、従って、SCD1は更に調査された(データは示さず)。
SCD1は、一価不飽和脂肪酸の生合成における律速酵素であるので、脂肪酸不飽和化に対するSCD1 siRNAの効果が利用された。銀化薄層クロマトグラフィーを用いて、SCD1ノックダウンは、顕著に[14C]−ステアリン酸のオレイン酸への変換をブロックすることが見出されたが、一方非特異的対照siRNA又はFASN siRNAは影響を与えなかった。細胞増殖に対する阻害は、一価不飽和脂肪酸の産生の欠損であり得、外因性に提供されるオレイン酸は、細胞を救出することができる場合がある。実際にオレイン酸サプリメントは、SW780およびUMUC−14細胞の両方において用量依存的にSCD1 siRNA媒介性増殖阻害を逆転するが、一方パルミチン酸を逆に加えると救出に失敗した(図12C及びD:図13)。高濃度のパルミチン酸(20μM)はこれらの細胞の生存にとって有害であることは注目に値する(図12D、図13C)。従って、SCD1によって媒介される脂肪酸不飽和化は、膀胱癌細胞の増殖と生存に必須である。
動物モデルにおいて腫瘍増殖に対するSCD1の効果を評価するために、ドキシサイクリン誘導性SCD1 shRNAを発現する安定したSW780細胞を樹立した。EGFPを標的とする対照shRNAの発現は影響を及ぼさなかったのに対し、ドキシサイクリンによる三つの独立したSCD1 shRNAの誘導は、SCD1発現を減少させた(図14A)。ドキシサイクリンの処置は、対照shRNAでなく、SCD1 shRNAを発現する細胞による[3H]チミジン取り込みを減少させ(図14B)、SCD1ノックダウンが細胞増殖を阻害することを裏付けている。
腫瘍増殖における脂肪酸不飽和化の更なる重要性を調べるために、SCD1酵素活性は、薬理学的に小分子阻害剤A37062でブロックした。この化合物は、[14C]ステアリン酸のオレイン酸への変換をブロックし(データ非表示)、[14C]酢酸からの一価不飽和脂肪酸の合成を30nMの推定IC50値で抑制した(図15A)。SCD1阻害剤によるUMUC−14細胞の処置は、リン酸化AKTリン酸化の減少、エフェクターカスパーゼ3及び7、並びにのそのターゲットのPARPの切断及び活性化をもたらした(図15B)。
結腸、膵臓、および腎臓癌におけるSCD1小分子アンタゴニストの作用を調べるために、結腸癌細胞株、膵臓癌細胞株、及び腎臓癌細胞株が連続希釈されたA37062で72時間処理され、上記のように細胞生存率をCellTiter−Glo(Promega)により測定した。更に、結腸癌細胞株、膵臓癌細胞株、及び腎臓癌細胞株は、連続希釈されたA37062で処理され、カスパーゼ3/7活性を、上記のようにCaspase−Glo 3/7アッセイキット(Promega)により測定した。SCD1の薬理学的阻害は、ヒト結腸癌細胞株において(図17A及びB)、ヒト膵臓癌細胞株において(図17C及びD)、ヒト腎臓癌細胞株において(図17E及びF)、細胞生存率を減少させカスパーゼ3/7活性を増加させた。データは平均値+/−SDとして表示され、2つの独立した実験を代表した。
付加的なSCD1小分子アンタゴニストの作用を調べるために、HT29およびHCT15を連続希釈した小分子阻害剤RG1−14およびG02447171(G7171)で72時間処理し、細胞生存率をCellTiter−Glo(Promega)により測定した。SCD1小分子阻害剤の特異性および選択性も評価した。表6〜9を参照。正常な成長条件の下で、小分子SCD1アンタゴニストはHT29細胞及びHCT15細胞の増殖を抑制した(図19)。外因的に補充したオレイン酸は、用量依存的ににおいて増殖抑制効果を逆転させたが(図20A−Cおよび21A−C)、一方パルミチン酸は細胞を救出することができなかった(図20D−F及び21D−F)。
実施例は、FGFR3は、PI3K−mTORC1を介してSREBP1とその下流の標的を活性化させ、ヒト膀胱癌細胞における新規脂質生合成および脂肪酸不飽和化を促進することを示している。更に、SCD1によって触媒される脂肪酸不飽和化を遮断する遺伝的または薬理学的介入は、細胞培養及び異種移植マウスにおいて腫瘍増殖をおおいに阻害することが示された。これらの結果は、膀胱腫瘍の増殖および生存を維持することにおけるFGFR3調節脂質代謝の重要性を初めて明らかにし、変化した細胞代謝と発癌成長因子シグナル伝達間の機構的連結を提供している。
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Claims (16)
- 癌の治療のための医薬であって、SCD1アンタゴニストを含み、癌は、一又は複数のバイオマーカーの上昇したレベルを発現し、一又は複数のバイオマーカーが、FGFR3、リン酸化FGFR3、又はその組み合わせを含み、SCD1アンタゴニストが、SCD1siRNA、SCD1shRNA、SCD1アンチセンスポリヌクレオチド、A37062、G02447171、又はRG1、RG2、RG3、RG4、RG5、RG6、RG7、RG8、RG9、RG10、RG11、RG12、RG13及びRG14のいずれかである、医薬。
- 癌の治療のための医薬であって、SCD1アンタゴニストを含み、癌は、一又は複数のバイオマーカーの上昇したレベルを発現し、一又は複数のバイオマーカーが、FGFR3、リン酸化FGFR3、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャー(FGFR3-regulated lipogenic signature)の一又は複数の遺伝子、又はその組み合わせを含み、FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一又は複数の遺伝子が、SREBF1、G6PD、ACOT7、PTPLA、PCCB、FADS1、RDH11、ACER3、PDSS1、MVD、AGPAT5、HSD17B2、ACSL4、EBP、PIGW、LBR、ACLY、ADORA2B、GPCPD1、CYP24A1、ACSL3、MVK、ACSS2、FDPS、ELOVL5、HMGCR、LIPG、ME1、DHCR7、LSS、ACAT2、FASN、CYP51A1、IDI1、FDFT1、FAR2、HMGCS1、SDR16C5、LDLR、MSMO1、INSIG1、DHRS9、LRP8、SQLE、PCSK9、FABP4、及びその組み合わせからなる群からの一又は複数の遺伝子、を含む、からなる、又は、から本質的になり、SCD1アンタゴニストが、SCD1siRNA、SCD1shRNA、SCD1アンチセンスポリヌクレオチド、A37062、G02447171、又はRG1、RG2、RG3、RG4、RG5、RG6、RG7、RG8、RG9、RG10、RG11、RG12、RG13及びRG14のいずれかである、医薬。
- 癌が、子宮内膜癌細胞、頭頸部癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、泌尿器癌、又は膀胱癌である、請求項1又は2に記載の医薬。
- 癌が、腎臓癌、膵臓癌、又は膀胱癌である、請求項3に記載の医薬。
- 癌が膀胱癌である、請求項4に記載の医薬。
- 一又は複数のバイオマーカーがFGFR3である、請求項1から5の何れか一項に記載の医薬。
- 一又は複数のバイオマーカーがリン酸化FGFR3である、請求項1から5の何れか一項に記載の医薬。
- 一又は複数のバイオマーカーがFGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一又は複数の遺伝子である、請求項2から5の何れか一項に記載の医薬。
- FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一又は複数の遺伝子が、ELOVL5、HMGCR、LIPG、ME1、DHCR7、LSS、ACAT2、FASN、CYP51A1、IDI1、FDFT1、FAR2、HMGCS1、SDR16C5、LDLR、MSMO1、INSIG1、DHRS9、LRP8、SQLE、PCSK9、FABP4、及びその組み合わせからなる群からの一又は複数の遺伝子、を含む、からなる、又は、から本質的になる、請求項8に記載の医薬。
- FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一又は複数の遺伝子が、CYP51A1、IDI1、FDFT1、FAR2、HMGCS1、SDR16C5、LDLR、MSMO1、INSIG1、DHRS9、LRP8、SQLE、PCSK9、FABP4、及びその組み合わせからなる群からの一又は複数の遺伝子、を含む、からなる、又は、から本質的になる、請求項9に記載の医薬。
- FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一又は複数の遺伝子が、LDLR、MSMO1、INSIG1、DHRS9、LRP8、SQLE、PCSK9、FABP4、及びその組み合わせからなる群からの一又は複数の遺伝子、を含む、からなる、又は、から本質的になる、請求項10に記載の医薬。
- FGFR3調節性脂質生合成シグナチャーの一又は複数の遺伝子が、SQLE、PCSK9、FABP4、及びその組み合わせからなる群からの一又は複数の遺伝子、を含む、からなる、又は、から本質的になる、請求項11に記載の医薬。
- 一又は複数のバイオマーカーが成熟したSREBP1をさらに含む、請求項1から5の何れか一項に記載の医薬。
- 一又は複数のバイオマーカーが△9一価不飽和脂肪酸をさらに含む、請求項1から5の何れか一項に記載の医薬。
- 一又は複数のバイオマーカーが△9一価不飽和脂肪酸:飽和脂肪酸の比率をさらに含む、請求項1から5の何れか一項に記載の医薬。
- mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、MEK阻害剤、及び/又はFGFR3阻害剤を含む群から選択される更なる治療薬が更に投与される、請求項1から15の何れか一項に記載の医薬。
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