JP6247234B2 - グリコーゲンベースのカチオン性ポリマー - Google Patents
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Description
(a):
であって、式中、R基は、同じでも異なってもよく、水素原子;任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基;またはNH2−(C1−C6)アルキル、[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、NH2−{[(C1−C6)アルキル]−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキルアミノ}−(C1−C6)アルキル、[トリ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキル、アゾシクリル−(C1−C6)アルキルから選択される窒素を含有する基であり、(C1−C6)アルキル鎖は、同じでも異なってもよく、任意で1つ以上のヒドロキシル基で置換され;
nは1以上の整数である、(a);ならびに
(b):
であって、式中、R1は水素原子;任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基;またはNH2−(C1−C6)アルキル、[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、NH2−{[(C1−C6)アルキル]−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキルアミノ}−(C1−C6)アルキル、[トリ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキルから選択される窒素を含有する基から選択され、(C1−C6)アルキル鎖は、同じでも異なってもよく、任意で1つ以上のヒドロキシル基で置換され;
X1およびX2は、同じでも異なってもよく、−OH基または窒素を含有する−NHR2基であり、R2は水素原子、(C1−C6)アルキル、およびH−[NH−(C1−C6)アルキル]p−から選択され、pは1以上の整数であり、(C1−C6)アルキル基は同じでも異なってもよく;
mは1以上の整数である、(b)
からなる群から選択される少なくとも1つの繰り返し単位を含む、グリコーゲンをベースとするカチオン性ポリマーであるが、
ただしR、R1、X1およびX2からの少なくとも1つは、それぞれR、R1、X1およびX2について定義された、窒素を含有する基であり、
前記グリコーゲンベースのカチオン性ポリマーはグリコーゲンのN−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−トリメチルアンモニウム塩化物との反応により得られる生成物とは異なるることを条件とする、グリコーゲンベースのカチオン性ポリマーに関する。
に示すように、グルコースモノマーが線状鎖においてα−(1,4)結合により結合し、分岐がα−(1,6)結合により、一般的には、限定なしに、7〜11個のグルコースモノマー毎にグラフトした、高い分岐度を特徴とするグルコースホモポリマーを示す。
(a):
であって、式中、R基は、同じでも異なってもよく、水素原子;任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基;またはNH2−(C1−C6)アルキル、[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキルアミノ}−(C1−C6)アルキル、[トリ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキル、アゾシクリル−(C1−C6)アルキルから選択される窒素を含有する基であり、(C1−C6)アルキル鎖は、同じでも異なってもよく、任意で1つ以上のヒドロキシル基で置換され;
nは1以上の整数である、(a);ならびに
(b):
であって、式中、R1は水素原子;任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基;またはNH2−(C1−C6)アルキル、[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキルアミノ}−(C1−C6)アルキル、[トリ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキルから選択される窒素を含有する基から選択され、(C1−C6)アルキル鎖は、同じでも異なってもよく、任意で1つ以上のヒドロキシル基で置換され;
X1およびX2は、同じでも異なってもよく、−OH基または窒素を含有する−NHR2基であり、R2は水素原子、(C1−C6)アルキル、およびH−[NH−(C1−C6)アルキル]p−から選択され、pは1以上の整数であり、(C1−C6)アルキル基は同じでも異なってもよく;
mは1以上の整数である、(b)
からなる群から選択される少なくとも1つの繰り返し単位を含むグリコーゲンベースのカチオン性ポリマーであるが、
ただしR、R1、X1およびX2からの少なくとも1つは、それぞれR、R1、X1およびX2について定義された、窒素を含有する基であり、
前記グリコーゲンベースのカチオン性ポリマーは、とくに、Pal S et al.の論文(Colloids and Surfaces A:Physicochem. Eng.Aspects 289,2006,pages 193−199)の第2.2節において開示されるような、グリコーゲンのN−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−トリメチルアンモニウム塩化物との反応により得られる生成物とは異なることを条件とする、グリコーゲンベースのカチオン性ポリマーに関する。
(i)窒素を含有する基を含むグリコーゲンベースのカチオン性ポリマーの合成
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた2つ口丸底フラスコにおいて、10gのPolglumyt(商標)グリコーゲン(61.73mmolのグルコース)を124mLの1NのNaOH(生成物1〜7、9〜11および13〜15の合成のため)または2NのNaOH(生成物8、12および16の合成のため)に溶解した。溶解が完了した後、混合物を70℃まで加熱し、2時間撹拌した。
(I)2−クロロ−N,N−ジエチルエチルアミン塩酸塩;
(II)3−クロロ−N,N−ジメチルプロピルアミン塩酸塩;
(III)2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン塩酸塩;
(IV)H2O中の60重量%の3−クロロ−2−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩化物の溶液;
(V)1−(2−クロロエチル)ピペリジン;および
(VI)4−(2−クロロエチル)モルホリン。
少なくとも1つのカルボキシメチル基を含有するPolglumyt(商標)グリコーゲン(グリコーゲン−CM)を後述するように合成した。
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた2つ口丸底フラスコにおいて、1gの生成物103を10.8mLの1NのNaOHに溶解し、70℃で2時間加熱した。
磁気撹拌器および還流冷却器を備えた2つ口丸底フラスコにおいて、2.5gの生成物103を27mLの1NのNaOHに溶解し、70℃で2時間加熱した。
Polglumyt(商標)グリコーゲンを下記の方法に従って過ヨウ素酸カリウムで酸化した。
グリコーゲン−(CH=O)z+z・H2N−OH*HCl=グリコーゲン−(CH=N−OH)z+z・H2O+z・HCl
V=NaOHのmL
N=NaOHの規定度
W=無水試料のmg
162=グルコース繰り返し単位の分子量
によって決定した。
(VII)スペルミン(Fluka、製品番号85590);
(VIII)テトラエチレンペンタミン(Fluka、製品番号15652843);
(IX)水中50重量%のポリエチレンイミンMW1300の溶液(Aldrich、製品番号482595);
(X)水中50重量%のポリエチレンイミンMW2000の溶液(Aldrich、408700)。
繰り返し単位(a)を含有するポリマー中に存在する窒素を含有する基の数に対する、誘導体化の程度を、アミン基の対応する塩酸塩への変換により、およびアミン基上または第4級アンモニウム基上に存在するハロゲンイオンの量を決定することにより計算した。
H.I.=水和試料100g当たりのハロゲンイオンのグラム数
MW=単一のアルキルアミン塩酸塩基で置換されたモノマーの分子量
35.45=塩素の分子量
動的光散乱実験を用い、カチオン性ポリマーの凝集傾向を研究した。
−溶液1:RNアーゼフリーPBS中、siRNA0.1mg/mLのストック溶液;
−溶液2:無菌0.22μmフィルターを通して濾過した、RNアーゼフリーPBS中、0.2mg/mLの濃度のさまざまなカチオン性ポリマーのストック溶液
−溶液3:無菌0.22μmフィルターを通して濾過した、RNアーゼフリーPBSの溶液。
1.siRNAを含まないPolglumyt(商標)グリコーゲンのカチオン性誘導体の平均直径(Z)(結果は表10に示す);
2.ナノ粒子のアスペクト比(結果は表10に示す);および
3.凝集現象が見られないポリマーの重量に対するsiRNAの最大重量パーセント比(結果は表10に示す)。
表10からわかるように、すべての誘導体は100nm未満の平均直径(Z)を有する。
アスペクト比は、平均直径により正規化された粒子サイズの分布ピークの中間高さの幅であり、よってサイズ分布ピークの形状を表す。
結果は、誘導体化の程度の関数として、本発明によるすべての置換基を含むカチオン性ポリマーが50重量%までのsiRNAと凝集のない複合体を形成したことを示した。
充填量を繰り返し単位(a)および(b)を含有する一連の誘導体についてゲル電気泳動によって決定した。
−繰り返し単位(a)を含む、No.1、2、6、8、10、12、14、16;
−繰り返し単位(b)を含む、No.20、21、23、24、25、28。
細胞毒性実験を、(DEAE)−グリコーゲン(ポリマー1〜4)、(DMAP)−グリコーゲン(ポリマー5〜8)、(DMAE)−グリコーゲン(ポリマー9〜12)、(2−OH−PTMA)−グリコーゲン(ポリマー13〜16)、未修飾Polglumyt(商標)グリコーゲン(ポリマー50)、DEAE−デキストラン塩酸塩(ポリマー18)、および核酸の送達について幅広く研究されている別の対照ポリマー、分岐ポリエチレンイミン(PEI)(Aldrich、製品番号40872−7)(ポリマー60)について行った。
・カチオン性ポリマーの調製
カチオン性ポリマーを水に溶解し、細胞培養液に適切に希釈して10〜10−5mg/mlの最終濃度を得、これを用いて24、48および72時間後に細胞毒性を2つの細胞株:MonoMac−6およびHT29について評価した。
ヒト単球/マクロファージ細胞株MonoMac−6はProf.Mantovani(Humanitas、イタリア)により親切に提供された。
米国培養細胞系統保存機関(ATCC、米国メリーランド州)から入手したヒト結腸癌細胞HT−29を、10%のウシ胎仔血清(FCS)、2%のL−グルタミン、1%のペニシリン/ストレプトマイシン溶液、1%の非必須アミノ酸、1%の100mMのピルビン酸ナトリウムおよび2%の1MのHEPES溶液を補充したダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM高グルコースpH7.4)に維持した。
実験の24時間前に96ウェルプレートに播種したMonoMac−6およびHT−29細胞(10,000細胞/ウェル)を、さまざまな濃度のカチオン性誘導体と24、48および72時間インキュベートした。
細胞毒性実験は、細胞取り込み実験を行うもっとも高い非細胞毒性濃度を決定するのを目的として、本発明によるカチオン性ポリマーの蛍光誘導体を用いて行った。
細胞取り込み実験は2、6および24時間で、本発明のカチオン性ポリマーの蛍光誘導体(1f〜16f)およびDEAE−デキストラン塩酸塩を、1mg/mLの濃度、すなわち、蛍光誘導体1f〜16fが24時間にわたり非細胞毒性であることが示された、細胞毒性実験において分析したもっとも高い濃度で用いて行った。
緩衝能を評価し、本発明によるカチオン性ポリマーが、細胞吸収後エンドソームからのポリマー−核酸複合体の放出を可能にするのに必要であると考えられる「プロトンスポンジ」効果も誘発するような特性を有することを確認した。
レオロジー実験を、本発明によるカチオン性誘導体1〜16(DEAE−、DMAP−、DMAE−、2−OH−PTMA−グリコーゲン)およびDEAE−デキストラン塩酸塩について、PBS中1%の濃度で行った。
HT−29細胞を実験の前日に10,000細胞/ウェルの密度で10%の血清を含有する100μlの体積のDMEM培地に播種した。
実験は、上記実施例7に記載したものと同様の方法で、HT29接着細胞を用いて行った。
Claims (15)
- (a):
であって、式中、R基は、同じでも異なってもよく、水素原子、任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基、またはNH2−(C1−C6)アルキル、[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、NH2−{[(C1−C6)アルキル]−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキルアミノ}−(C1−C6)アルキル、[トリ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキル、ピペリジノ−(C1−C6)アルキル、モルホリノ−(C 1 −C 6 )アルキルから選択される窒素を含有する基であり、(C1−C6)アルキル鎖は、同じでも異なってもよく、nは1以上の整数である、(a);ならびに
(b):
であって、式中、R1は水素原子、任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基、またはNH2−(C1−C6)アルキル、[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、NH2−{[(C1−C6)アルキル]−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキルアミノ}−(C1−C6)アルキル、[トリ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキルから選択される窒素を含有する基から選択され、(C1−C6)アルキル鎖は、同じでも異なってもよく、
X1およびX2は、同じでも異なってもよく、−OH基または窒素を含有する−NHR2基であり、R2は水素原子、(C1−C6)アルキル、H−[NH−(C1−C6)アルキル]p−から選択され、pは1〜10の整数であり、(C1−C6)アルキル基は同じでも異なってもよく、
mは1以上の整数である、(b)
からなる群から選択される少なくとも1つの繰り返し単位を含むグリコーゲンベースのカチオン性ポリマーであるが、
ただしR、R1、X1およびX2からの少なくとも1つは、それぞれR、R1、X1およびX2について定義された、窒素を含有する基であり、
前記グリコーゲンベースのカチオン性ポリマーはグリコーゲンのN−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−トリメチルアンモニウム塩化物との反応により得られる生成物とは異なることを条件とする、グリコーゲンベースのカチオン性ポリマー。 - 前記R基は、同じでも異なってもよく、水素原子、任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基または[N,N−ジ(C1−C3)アルキルアミノ]−(C1−C3)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C3)アルキルアミノ]−(C1−C3)アルキル−ジ(C1−C3)アルキルアンモニオ}−(C1−C3)−アルキル、{[N,N−ジ(C1−C3)アルキルアミノ]−(C1−C3)アルキルアミノ}−(C1−C3)アルキル、[トリ(C1−C3)アルキルアンモニオ]−(C1−C3)アルキル、ピペリジノ−(C 1 −C 6 )アルキル、モルホリノ−(C 1 −C 6 )アルキルから選択される窒素を含有する基であり、(C1−C3)アルキル鎖は、同じでも異なってもよい、請求項1に記載のグリコーゲンベースのカチオン性ポリマー。
- 前記R基は、同じでも異なってもよく、水素原子、任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基またはN,N−ジメチルアミノエチル、N,N−ジメチルアミノプロピル、N,N−ジエチルアミノエチル、[(N,N−ジメチルアミノエチル)ジメチルアンモニオ]エチル、[(N,N−ジメチルアミノプロピル)ジメチルアンモニオ]プロピル、[(N,N−ジエチルアミノエチル)ジエチルアンモニオ]エチル、(トリメチルアンモニオ)−2−ヒドロキシプロピル、ピペリジル−N−エチルもしくはモルホリニル−N−エチルから選択される窒素を含有する基である、請求項2に記載のグリコーゲンベースのカチオン性ポリマー。
- R1は水素原子、任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基、または[N,N−ジ(C1−C3)アルキルアミノ]−(C1−C3)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C3)アルキルアミノ]−(C1−C3)アルキル−ジ(C1−C3)アルキルアンモニオ}−(C1−C3)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C3)アルキルアミノ]−(C1−C3)アルキルアミノ}−(C1−C3)アルキルもしくは[トリ(C1−C3)アルキルアンモニオ]−(C1−C3)アルキルから選択される窒素を含有する基であり、(C1−C3)アルキル鎖は、同じでも異なってもよい、前請求項のいずれか1項に記載のグリコーゲンベースのカチオン性ポリマー。
- R1は水素原子またはカルボキシメチル基である、請求項4に記載のグリコーゲンベースのカチオン性ポリマー。
- X1およびX2は、同じでも異なってもよく、窒素を含有する−NHR2基であり、R2は水素原子またはH−[NH−(C1−C4)アルキル]p−であり、pは1〜10の整数であり、(C1−C4)アルキル基は同じでも異なってもよい、前請求項のいずれか1項に記載のグリコーゲンベースのカチオン性ポリマー。
- 前記H−[NH−(C1−C4)アルキル]p−基は、50〜3,000ダルトンの分子量を有する、ポリエチレンイミン、スペルミン(H2N(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2)、またはスペルミジン(H2N(CH2)4NH(CH2)4NH2)である、請求項6に記載のグリコーゲンベースのカチオン性ポリマー。
- 前記繰り返し単位(a)および(b)は:
−NH2−(C1−C6)アルキル、[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキルアミノ}−(C1−C6)アルキル、ピペリジノ−(C 1 −C 6 )アルキルおよびモルホリノ−(C 1 −C 6 )アルキルからなる群から選択される、生理学的pHでイオン化可能である少なくとも1つの窒素を含有する基;ならびに
−NH2−{[(C1−C3)アルキル]−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキルおよび{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C3)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキルからなる群から選択される、生理学的pHより低いpHでイオン化可能である少なくとも1つの窒素を含有する基
を含む、前請求項のいずれか1項に記載のグリコーゲンベースのカチオン性ポリマー。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載のグリコーゲンベースのカチオン性ポリマーと、有効成分および核酸からなる群から選択されるアニオン性化合物との間の複合体。
- 前記複合体は前記グリコーゲンベースのカチオン性ポリマーの重量に対して5重量%〜60重量%の量の前記アニオン性化合物を含む、請求項9に記載の複合体。
- 前記複合体は前記グリコーゲンベースのカチオン性ポリマーの重量に対して10重量%〜50重量%の量の前記アニオン性化合物を含む、請求項10に記載の複合体。
- (A)(1)(a):
であって、式中、R基は、同じでも異なってもよく、水素原子、任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基、またはNH2−(C1−C6)アルキル、[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、NH2−{[(C1−C6)アルキル]−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキルアミノ}−(C1−C6)アルキル、[トリ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキル、ピペリジノ−(C 1 −C 6 )アルキル、モルホリノ−(C 1 −C 6 )アルキルから選択される窒素を含有する基であり、(C1−C6)アルキル鎖は、同じでも異なってもよく、nは1以上の整数である、(a);ならびに
(b):
であって、式中、R1は水素原子、任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基、またはNH2−(C1−C6)アルキル、[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、NH2−{[(C1−C6)アルキル]−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキルアミノ}−(C1−C6)アルキル、[トリ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキルから選択される窒素を含有する基から選択され、(C1−C6)アルキル鎖は、同じでも異なってもよく、
X1およびX2は、同じでも異なってもよく、−OH基または窒素を含有する−NHR2基であり、R2は水素原子、(C1−C6)アルキル、H−[NH−(C1−C6)アルキル]p−から選択され、pは1〜10の整数であり、(C1−C6)アルキル基は同じでも異なってもよく、
mは1以上の整数である、(b)
からなる群から選択される少なくとも1つの繰り返し単位を含むグリコーゲンベースのカチオン性ポリマーであるが、
ただしR、R1、X1およびX2からの少なくとも1つは、それぞれR、R1、X1およびX2について定義された、窒素を含有する基である、グリコーゲンベースのカチオン性ポリマーと
(2)有効成分および核酸からなる群から選択されるアニオン性化合物
との間の複合体;ならびに
(B)少なくとも1つの医薬的に許容可能な賦形剤
を含む医薬組成物。 - 前記アニオン性化合物は核酸である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 注射用の、前請求項12および13のいずれかに記載の医薬組成物。
- (1)(a):
であって、式中、R基は、同じでも異なってもよく、水素原子、任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基、またはNH2−(C1−C6)アルキル、[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、NH2−{[(C1−C6)アルキル]−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキルアミノ}−(C1−C6)アルキル、[トリ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキル、ピペリジノ−(C 1 −C 6 )アルキル、モルホリノ−(C 1 −C 6 )アルキルから選択される窒素を含有する基であり、(C1−C6)アルキル鎖は、同じでも異なってもよく、nは1以上の整数である、(a);ならびに
(b):
であって、式中、R1は水素原子、任意で医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基を有する塩形態の、カルボキシメチル基、またはNH2−(C1−C6)アルキル、[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、NH2−{[(C1−C6)アルキル]−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル−ジ(C1−C6)アルキルアンモニオ}−(C1−C6)アルキル、NH2−[(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキル、{[N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノ]−(C1−C6)アルキルアミノ}−(C1−C6)アルキル、[トリ(C1−C6)アルキルアンモニオ]−(C1−C6)アルキルから選択される窒素を含有する基から選択され、(C1−C6)アルキル鎖は、同じでも異なってもよく、
X1およびX2は、同じでも異なってもよく、−OH基または窒素を含有する−NHR2基であり、R2は水素原子、(C1−C6)アルキル、H−[NH−(C1−C6)アルキル]p−から選択され、pは1〜10の整数であり、(C1−C6)アルキル基は同じでも異なってもよく、
mは1以上の整数である、(b)
からなる群から選択される少なくとも1つの繰り返し単位を含むグリコーゲンベースのカチオン性ポリマーであるが、
ただしR、R1、X1およびX2からの少なくとも1つは、それぞれR、R1、X1およびX2について定義された、窒素を含有する基である、グリコーゲンベースのカチオン性ポリマーと
(2)有効成分および核酸からなる群から選択されるアニオン性化合物と
の間の複合体の、前記アニオン性化合物を特定の薬理学的標的内に送達またはトランスフェクトするための医薬を製造するための使用。
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