JP6244036B2 - 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のためのイミダゾール - Google Patents
呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のためのイミダゾール Download PDFInfo
- Publication number
- JP6244036B2 JP6244036B2 JP2016547594A JP2016547594A JP6244036B2 JP 6244036 B2 JP6244036 B2 JP 6244036B2 JP 2016547594 A JP2016547594 A JP 2016547594A JP 2016547594 A JP2016547594 A JP 2016547594A JP 6244036 B2 JP6244036 B2 JP 6244036B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- imidazol
- chloro
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Cc(nc1**)c(*)[n]1O Chemical compound Cc(nc1**)c(*)[n]1O 0.000 description 2
- IDLFMDNOEKPLKM-UHFFFAOYSA-N Cc([n](cn1)S)c1O Chemical compound Cc([n](cn1)S)c1O IDLFMDNOEKPLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAUCNZURXAWMW-UHFFFAOYSA-N Cc1c(-c2nc(-c(cc3OC)cc(OC)c3OC)n[o]2)nc[n]1-c(cccc1)c1Cl Chemical compound Cc1c(-c2nc(-c(cc3OC)cc(OC)c3OC)n[o]2)nc[n]1-c(cccc1)c1Cl ZMAUCNZURXAWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMQYCWDZFIQOW-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(O)=O)nc[n]1-c(cccc1)c1Br Chemical compound Cc1c(C(O)=O)nc[n]1-c(cccc1)c1Br MVMQYCWDZFIQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGMJWUBJIPQHBM-UHFFFAOYSA-N Cc1c[n](C)c(C)n1 Chemical compound Cc1c[n](C)c(C)n1 AGMJWUBJIPQHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、哺乳類における治療および／または予防に有用な有機化合物、とりわけ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の処置に有用なＲＳＶ阻害剤に関する。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、エンベロープを持つ中程度の大きさ（１２０〜３００ｎｍ）のＲＮＡウイルスであり、ウイルスタンパクと関連し、ヌクレオカプシドを形成する、非分節型で一本鎖のマイナス鎖ゲノムを長さの全体にわたり有する。ウイルスＲＮＡは、１０のモノシストロン性ポリアデニル化メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に転写される１５２２２のヌクレオチドからなり、上記ｍＲＮＡのそれぞれは、２つの別個のタンパク質（転写処理能力因子(transcription processivity factor)であるＭ２−１および調節タンパク質Ｍ２−２）をコードする２つの重なるオープンリーディングフレームを持つＭ２ ｍＲＮＡを除き、主要タンパク質の１つをコードする。
呼吸器合胞体ウイルスは世界中に分布しており、毎年流行が見られる。呼吸器合胞体ウイルスの発生はインフルエンザおよびヒトメタ肺炎ウイルスの発生と重複することが多いが、一般に年々安定してきており、特に＜６カ月の乳児おいて、全体的により多くの疾患をもたらす。
ＲＳＶ感染症を有する小児は非常に強く感染しており、発病率は高くなる。感染は、ほぼ世界共通で２才の誕生日までに起こる。再感染は小児期を通じて１回の流行につき１０〜２０％の割合で起こり、成人での頻度はあまり高くない。ＲＳＶの一次感染は、とりわけ生後数カ月以内の乳児では、下気道に影響を及ぼすことが多い。もっとも一般的には、これらは細気管支炎、続いて肺炎および気管気管支炎として現れる。上気道の徴候はほとんどの場合で下気道疾患を伴い、または、該感染症は上気道に限局している場合があり、これは、低年齢小児において、一般に発熱および中耳炎に関連付けられる。
呼吸器合胞体ウイルスは細気管支炎のもっとも主要な原因であり、乳児において、細気管支炎による入院の４０％〜９０％および肺炎による入院の最大５０％の原因になっていると推定される。
ＲＳＶワクチンの開発は、おそらく乳児の免疫学的未熟さおよび移行抗体の免疫抑制作用に起因して、成功していない。現在、エアロゾル化したリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ）が、ＲＳＶ疾患の唯一の承認されている処置である。その臨床的有効性には議論の余地がある。これに加えて、パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）は、選ばれた高リスク乳児における予防的使用が承認されており、２つの別個の第ＩＩＩ相臨床試験では４５〜５５％の入院率の低下が実証された。しかしながら、コストが高いため、それの使用は、先進国内の乳児の小群に限定されている。いくつかの小分子ＲＳＶ阻害剤が発見されている。それらのうち、第Ｉ相または第ＩＩ相の臨床試験に達したものはほんの一部だけである。Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（現在、英国のＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの系列企業）は、２０１０年２月までに幹細胞移植患者におけるヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質阻害剤ＲＳＶ−６０４の５年間にわたる第ＩＩ相試験を終了したが（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）、最終結果は公表されていない。他の小分子のほとんどは、さまざまな理由で保留されている。ＲＳＶに対するＲＮＡｉ療法も十分に研究されている。ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国マサチューセッツ州）は、ＲＳＶ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡである。ＲＳＶの接種前２日間および接種後３日間投与した鼻内噴霧により、成人ボランティアでの感染率が低下した（ＤｅＶｉｎｃｅｎｚｏ Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１０年５月１１日；１０７（１９）：８８００−５）。自然感染した肺移植患者を用いた第ＩＩ相の試験では、抗ウイルス効果を結論付けるには結果は不十分であったが、ある種の健康上の利益が観察されている（Ｚａｍｏｒａ ＭＲ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１１年２月１５日；１８３（４）：５３１−８）。
したがって、ＲＳＶ感染症を処置するための新規療法の開発に関し、切迫した満たされていない医学的必要性が存在する。
ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１０年５月１１日；１０７（１９）：８８００−５
Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１１年２月１５日；１８３（４）：５３１−８
本発明の対象は、式Ｉの新規化合物、それらの製法、本発明に従った化合物に基づく医薬品、およびそれらの生産方法、ならびに、ＲＳＶ感染症の処置または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
定義
本明細書で用いる場合、“Ｃ１−６アルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜６個、とりわけ１〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを表す。格別の“Ｃ１−６アルキル”基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
本明細書で用いる場合、“Ｃ１−６アルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜６個、とりわけ１〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを表す。格別の“Ｃ１−６アルキル”基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
“Ｃ１−６アルコキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基Ｃ１−６アルキル−Ｏ−［式中、“Ｃ１−６アルキル”は、先に定義したとおりである］；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを表す。格別の“Ｃ１−６アルコキシ”基は、メトキシおよびエトキシ、さらに特にメトキシである。
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。格別のハロゲンは、フッ素、塩素、または臭素である。
“ヒドロキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＯＨをさす。
“カルボキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＣＯＯＨをさす。
“カルボニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｃ（Ｏ）−をさす。
“ヒドロキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＯＨをさす。
“カルボキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＣＯＯＨをさす。
“カルボニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｃ（Ｏ）−をさす。
本発明に従った化合物は、その医薬的に許容しうる塩の形態で存在することができる。“医薬的に許容しうる塩”という用語は、従来の酸付加塩または塩基付加塩であって、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適した非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成されるものをさす。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物から誘導されるもの、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための、医薬化合物から塩への化学修飾は、薬剤師に周知の技術である。それは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７−４３５；またはＡｎｓｅｌ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第６版（１９９５年），１９６頁および１４５６−１４５７頁に記載されている。特定のものは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
１またはいくつかのキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または光学的に活性な単一の異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ化合物は、公知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。とりわけ、結晶化により分離することができるジアステレオマー塩は、例えばＤ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。
ＲＳＶの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉを有する新規化合物：
本発明は、（ｉ）一般式Ｉを有する新規化合物：
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素であることはなく；
Ｒ３は、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素であることはなく；
Ｒ３は、
［式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
［式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ−ＣＨ２−またはハロゲンであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルである］
である］
または医薬的に許容しうるその塩を提供する。
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルである］
である］
または医薬的に許容しうるその塩を提供する。
本発明の他の態様は、（ｉｉ）式Ｉの化合物
［式中、
Ｒ１は、水素、メチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはクロロであり；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素であることはなく；
Ｒ３は、
［式中、
Ｒ１は、水素、メチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはクロロであり；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素であることはなく；
Ｒ３は、
［式中、Ｒ４は、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシまたはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ６は、水素またはメトキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ５は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ６は、水素またはメトキシである］
であり；
Ｑは、
［式中、Ｒ７は、水素、メチル、カルボキシ、ヒドロキシ−ＣＨ２−またはブロモであり；
Ｒ８は、水素またはメチルであり；
Ｒ９は、メチルである］
である］
または医薬的に許容しうるその塩である。
Ｒ８は、水素またはメチルであり；
Ｒ９は、メチルである］
である］
または医薬的に許容しうるその塩である。
本発明の他の態様は、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、
［式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシまたはカルボキシであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
［式中、Ｒ７およびＲ８の一方はＣ１−６アルキルであり、他方は水素である］
である］。
本発明の他の態様は、（ｉｖ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、メチル、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、
である］。
本発明の他の態様は、（ｉｖ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、メチル、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、
であり；
Ｑは、
Ｑは、
である］。
本発明の他の態様は、（ｖ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、
本発明の他の態様は、（ｖ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、
であり；
Ｑは、
Ｑは、
［式中、Ｒ７およびＲ８の一方はＣ１−６アルキルであり、他方は水素である］
である］。
本発明の他の態様は、（ｖｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、メチル、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、
である］。
本発明の他の態様は、（ｖｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、メチル、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、
であり；
Ｑは、
Ｑは、
である］。
本発明の他の態様は、（ｖｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
本発明の他の態様は、（ｖｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
［式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
［式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−ＣＨ２−またはハロゲンであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである］
である］。
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである］
である］。
本発明の他の態様は、（ｖｉｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、メトキシ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
［式中、
Ｒ１は、メトキシ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
［式中、Ｒ４は、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシまたはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ６は、水素またはメトキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ５は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ６は、水素またはメトキシである］
であり；
Ｑは、
［式中、Ｒ７は、メチル、ヒドロキシ−ＣＨ２−またはブロモであり；
Ｒ８は、メチルである］
である］。
Ｒ８は、メチルである］
である］。
本発明の他の態様は、（ｉｘ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
であり；
Ｑは、
Ｑは、
［式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである］
である］。
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである］
である］。
本発明の他の態様は、（ｘ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうる塩である
［式中、
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
［式中、
Ｒ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
であり；
Ｑは、
Ｑは、
である］。
式Ｉの特定化合物を、それらの活性データ、ＮＭＲデータおよびＭＳデータを含めて、以下の表１および２にまとめる。
式Ｉの特定化合物を、それらの活性データ、ＮＭＲデータおよびＭＳデータを含めて、以下の表１および２にまとめる。
式Ｉのさらに特定の化合物としては、以下が挙げられる：
５−（１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
５−［２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸；および
４−｛５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発材料の合成に適したプロセスを、以下のスキームおよび実施例に提供する。すべての置換基、とりわけＲ１〜Ｒ９およびＱは、特記しない限り先に定義したとおりである。さらに、明確に特記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学分野の技術者に周知の意味を有する。
５−（１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
５−［２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸；および
４−｛５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発材料の合成に適したプロセスを、以下のスキームおよび実施例に提供する。すべての置換基、とりわけＲ１〜Ｒ９およびＱは、特記しない限り先に定義したとおりである。さらに、明確に特記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学分野の技術者に周知の意味を有する。
化合物Ｉａの一般的合成経路（スキーム１）
Ｒ３は
であり；式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはハロゲンであり；Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｑは
Ｑは
であり；式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルである。
目的化合物Ｉａは、スキーム１に従って調製することができる。
目的化合物Ｉａは、スキーム１に従って調製することができる。
化合物Ｉａは、ＤＭＦ中のＣＤＩ、ＤＣＣなどの脱水試薬の存在下でＩＩをＩＩＩａと環化することにより調製することができる。反応は、１００℃〜１５０℃において数時間、または１５０℃においてマイクロ波により数時間にわたり、実施することができる。
化合物Ｉａｂの一般的合成経路（スキーム２）
目的化合物Ｉａｂは、スキーム２に従って調製することができる。
化合物Ｉａｂは、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏなどの溶媒の混合物中で、Ｉａａを１０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基と、室温において数時間、または還流下で３０分間〜数時間にわたり処理することにより、調製することができる。
化合物Ｉａｂは、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏなどの溶媒の混合物中で、Ｉａａを１０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基と、室温において数時間、または還流下で３０分間〜数時間にわたり処理することにより、調製することができる。
化合物ＩａｄおよびＩａｅの一般的合成経路（スキーム３）
目的化合物ＩａｄおよびＩａｅは、スキーム３に従って調製することができる。
化合物Ｉａｄは、Ｉａｃとパラホルムアルデヒドの反応により調製することができる。反応は、マイクロ波下で実施することができる。化合物Ｉａｅは、Ｉａｄの酸化により調製することができる。化合物Ｉａｄをデス・マーチン試薬で酸化するとアルデヒドが生じる。その後、これを室温においてＫ２ＰＯ４溶液中のＫＭｎＯ４により酸化すると、化合物Ｉａｅを得ることができる。
化合物Ｉａｄは、Ｉａｃとパラホルムアルデヒドの反応により調製することができる。反応は、マイクロ波下で実施することができる。化合物Ｉａｅは、Ｉａｄの酸化により調製することができる。化合物Ｉａｄをデス・マーチン試薬で酸化するとアルデヒドが生じる。その後、これを室温においてＫ２ＰＯ４溶液中のＫＭｎＯ４により酸化すると、化合物Ｉａｅを得ることができる。
本発明はまた、以下の反応を含む、式Ｉの化合物の調製プロセスに関する
（ａ）脱水試薬存在下での式（Ａ）の化合物
（ａ）脱水試薬存在下での式（Ａ）の化合物
と
の反応；
（ｂ）式（Ｂ）の化合物
（ｂ）式（Ｂ）の化合物
と塩基の反応；
（ｃ）式（Ｃ）の化合物
（ｃ）式（Ｃ）の化合物
とパラホルムアルデヒドの反応；
（ｄ）式（Ｄ）の化合物
（ｄ）式（Ｄ）の化合物
とデス・マーチン試薬、続いてＫ２ＰＯ４中のＫＭｎＯ４との反応；
［式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ６およびＱは、特記しない限り、先に定義したものである］。
［式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ６およびＱは、特記しない限り、先に定義したものである］。
段階（ａ）において、脱水試薬は、例えばＣＤＩまたはＤＣＣであることができる；
段階（ｂ）において、塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであることができる。
段階（ｂ）において、塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであることができる。
上記プロセスに従って製造された場合、式Ｉの化合物も本発明の対象である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療的に活性な物質として用いるための式Ｉの化合物に関する。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療的に活性な物質として用いるための式Ｉの化合物に関する。
他の態様は、本発明の化合物および治療的に不活性なキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにそのような組成物および医薬品を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度において適切なｐＨおよび望ましい純度で、生理学的に許容しうるキャリヤー、すなわち、生薬の投与形態に採用される投与量および濃度において受容者に毒性を示さないキャリヤーと一緒に混合することにより、配合することができる。配合物のｐＨは、おもに化合物の特定用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲にあることが好ましい。一例では、式（Ｉ）の化合物を、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で配合する。他の態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として、保存することができる。
組成物を、優良医療規範(good medical practice)と一致する方法で配合し、投与量に分け(dosed)、投与する(adminstered)。このコンテクストにおける考慮対象の要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用因子の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療従事者に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の“有効量”は、そのような考慮対象により影響を受けることになり、ＲＳＶ複製を阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞または全体としての哺乳類に対し毒性を示す量より少ないことができる。
一例において、非経口投与される本発明の化合物の１用量あたりの医薬的に有効な量は、１日あたり患者の体重１ｋｇにつき約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、約０．３〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。他の態様において、錠剤およびカプセルなどの経口単位剤形は、約２５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有することが好ましい。
本発明の化合物は、任意の適した手段、例えば、経口、局所（頬および舌下を含む）、経直腸、経膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下および硬膜外および経鼻、および局所療法に望ましい場合は病巣内投与により、投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与が挙げられる。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与可能な形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー剤、座剤、ゲル、乳液、パッチなどで、投与することができる。そのような組成物は、医薬品に慣例の成分、例えば、希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、および他の活性作用因子を含有することができる。
典型的な配合物は、本発明の化合物とキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適したキャリヤーおよび賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．シカゴ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。見栄えの良い薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、該配合物は、１以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の公知の添加剤も包含することができる。
適した経口剤形の例は、約９０〜約３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜約４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜約３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合した約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分を最初に一緒に混合した後、ＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機材を用いて錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル配合物の例は、本発明の例えば５ｍｇ〜４００ｍｇの化合物を適した緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、望ましい場合は等張化剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることにより、調製することができる。該溶液を、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過して、不純物および汚染物質を除去してもよい。
したがって、一態様は、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を含む、医薬組成物を包含する。他の態様には、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうるキャリヤーまたは賦形剤と一緒に含む、医薬組成物が包含される。
適応症および処置方法
本発明の化合物を利用してＲＳＶ複製を阻害することができ、したがって、新しいウイルスＲＮＡ、タンパク質、および感染性粒子の合成を妨げることができる。したがって、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防に有用である。
適応症および処置方法
本発明の化合物を利用してＲＳＶ複製を阻害することができ、したがって、新しいウイルスＲＮＡ、タンパク質、および感染性粒子の合成を妨げることができる。したがって、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防に有用である。
本発明は、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
ＲＳＶ感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用は、本発明の対象である。
ＲＳＶ感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用は、本発明の対象である。
本発明は、とりわけ、ＲＳＶ感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
他の態様は、ＲＳＶ感染症の処置を必要としている哺乳類におけるＲＳＶ感染症の処置または予防方法であって、該方法が、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記方法を包含する。
併用療法
本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防のために、他の抗ウイルス性成分と組み合わせて用いることができる。
他の態様は、ＲＳＶ感染症の処置を必要としている哺乳類におけるＲＳＶ感染症の処置または予防方法であって、該方法が、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記方法を包含する。
併用療法
本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防のために、他の抗ウイルス性成分と組み合わせて用いることができる。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
本明細書中で用いる略語は以下のとおりである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：マイクロモル毎リットル
ＭｅＯＨ−ｄ４：重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ：Ｎ’，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＣ５０：ウイルスにより引き起こされるＣＰＥに対する最大保護効果の５０％が観察される化合物濃度
ｇ：グラム
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＩＣＲ：インプリンティング制御領域
Ｊ：結合定数
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ロング株(LongStrain)：ＡＴＣＣからカタログ番号ＶＲ−２６で得られる亜型ＲＳＶ株
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（電子スプレーイオン化）
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：観測値
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
Ｒｈ２Ｏｃｔ４：オクタン酸ロジウム二量体
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
δ：化学シフト
ｐｐｍ：百万部あたりの部数
本明細書中で用いる略語は以下のとおりである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：マイクロモル毎リットル
ＭｅＯＨ−ｄ４：重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ：Ｎ’，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＣ５０：ウイルスにより引き起こされるＣＰＥに対する最大保護効果の５０％が観察される化合物濃度
ｇ：グラム
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＩＣＲ：インプリンティング制御領域
Ｊ：結合定数
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ロング株(LongStrain)：ＡＴＣＣからカタログ番号ＶＲ−２６で得られる亜型ＲＳＶ株
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（電子スプレーイオン化）
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：観測値
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
Ｒｈ２Ｏｃｔ４：オクタン酸ロジウム二量体
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
δ：化学シフト
ｐｐｍ：百万部あたりの部数
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、以下の計測器のうち１つを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビ−フラッシュクロマトグラフィー計測器。シリカゲルの銘柄および細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
中間体および最終化合物は、以下の計測器のうち１つを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビ−フラッシュクロマトグラフィー計測器。シリカゲルの銘柄および細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
中間体および最終化合物は、Ｘ ＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラムを用いて逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ（ＷａｔｅｒｓＴＭ ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５−ＺＱ２０００）を用いて得た。標準的ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（実行時間６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波で補助した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙで実施した。
マイクロ波で補助した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙで実施した。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを用いて得た。
空気に敏感な試薬が関与する反応はすべて、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記しない限り、供給業者から受領したままで、さらに精製することなく用いた。
空気に敏感な試薬が関与する反応はすべて、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記しない限り、供給業者から受領したままで、さらに精製することなく用いた。
以下の実施例は、上記スキームで概要を述べた一般的方法により調製した。それらは、本発明の意味を例示することを意図したものであるが、決して本発明の意味の範囲内の制限を示すものであるべきではない。
調製例
中間体の合成
エチル（Ｚ）−３−（２−ブロモアニリノ）−２−ニトロ−プロプ−２−エノエート
中間体の合成
エチル（Ｚ）−３−（２−ブロモアニリノ）−２−ニトロ−プロプ−２−エノエート
エタノール（１００ｍＬ）中の２−ブロモアニリン（６．４６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびエチル２−ニトロアセテート（５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間にわたり還流撹拌した。その後、トリエトキシメタン（１１．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で４時間撹拌した。混合物を冷却した後、１６時間静置し、その後濾過して、４．０ｇのエチル３−（（２−ブロモフェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレートを黄色固体として得た。
エチル１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
酢酸（３０ｍＬ）中のエチル３−（（２−ブロモフェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレート（２．０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリエトキシエタン（３０ｍＬ）の混合物に、室温において第二鉄粉末（１．８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間にわたり還流撹拌した後、別の第二鉄粉末（１．８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を５時間の間に３回に分けて加えた。混合物を冷却した後、濾過し、続いて濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の７５％酢酸エチルで溶離）により精製して、０．５ｇのエチル１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを黄色粉末として得た。
１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、６ｍＬのＮａＯＨ溶液（５Ｎ、水性）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。その後、これを５Ｎ ＨＣｌで酸性化した。該混合物を減圧濃縮し、残渣を溶液（ジクロロメタン中の１０％メタノール、２０ｍＬ）に分取した。該混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、０．３５ｇの１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を白色粉末として得た。
Ｎ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミド
Ｎ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミド
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシベンゾニトリル（１５．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン水溶液（２２．８ｍＬ、Ｈ２Ｏ中５０％）の混合物を７４℃で５時間撹拌した。混合物を冷却した後、室温で１０時間静置した。その後、これを濾過し、９．０ｇのＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドを白色粉末として得た。
エチル３−エトキシ−２−ニトロブト−２−エノエート
エチル３−エトキシ−２−ニトロブト−２−エノエート
エチル２−ニトロアセテート（５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリエトキシエタン（５０ｍＬ）の混合物を５時間還流させた。その後、これを減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の段階に用いた。
エチル３−（（２−ブロモフェニル）アミノ）−２−ニトロブト−２−エノエート
エチル３−（（２−ブロモフェニル）アミノ）−２−ニトロブト−２−エノエート
エタノール（２００ｍＬ）中のエチル３−エトキシ−２−ニトロブト−２−エノエート（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）および２−ブロモアニリン（８．４ｇ、４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、これを減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の６％アセトンで溶離）により精製して、２．８ｇのエチル３−（（２−ブロモフェニル）アミノ）−２−ニトロブト−２−エノエートを黄色固体として得た。
エチル１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
酢酸（５０ｍＬ）中のエチル３−（（２−ブロモフェニル）アミノ）−２−ニトロブト−２−エノエート（３．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエトキシメタン（５０ｍＬ）の混合物に、室温において第二鉄粉末（３．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流させた後、別の第二鉄粉末（３．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を５時間の間に３回に分けて加えた。反応物を冷却した後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルで溶離）により精製して、１．１ｇのエチル１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを黄色固体として得た。
１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物に１８ｍＬのＮａＯＨ溶液（５Ｎ、水性）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。その後、これを５Ｎ ＨＣｌで酸性化した。該混合物を減圧濃縮し、残渣を溶液（ジクロロメタン中の１０％メタノール、５０ｍＬ）に溶解した。該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２．０ｇの１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を白色粉末として得た。
エチル１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
酢酸（４５ｍＬ）中のエチル３−（（２−ブロモフェニル）アミノ）−２−ニトロブト−２−エノエート（２．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリエトキシエタン（４５ｍＬ）の混合物に、室温において第二鉄粉末（２．４５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間にわたり還流撹拌した。その後、別の第二鉄粉末（２．４５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を５時間の間に３回に分けて加えた。混合物を冷却した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の７５％酢酸エチルで溶離）により精製して、１．０ｇのエチル１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを黄色粉末として得た。
１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ、５Ｎ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。その後、ＨＣｌ水溶液（５Ｎ）を加えて混合物を中和した。該混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン中の２０％メタノール５０ｍＬに溶解した後、１時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２．０ｇの１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を白色粉末として得た。
（２−クロロフェニル）−尿素
（２−クロロフェニル）−尿素
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のシアン酸ナトリウム（５．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温においてＨＯＡｃ（５．６ｍＬ）中の２−クロロ−フェニルアミン（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（７．８ｍＬ）の混合物に滴下して加えた。混合物を室温で６時間撹拌した後、濾過した。固体を減圧乾燥して、６．１ｇの（２−クロロ−フェニル）−尿素を褐色固体として得た。LC/MS (m/z): 171 (M+1)。
１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
トルエン（１０ｍＬ）中のＲｈ２Ｏｃｔ４（２００ｍｇ）の懸濁液を、８０℃においてＤＣＥ／トルエン（４０ｍＬ／４０ｍＬ）中の（２−クロロ−フェニル）−尿素（３．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびジアゾアセト酢酸エチル（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。該混合物を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．４ｇの１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを褐色固体として得た。LC/MS (m/z): 281 (M+1)。
２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
トルエン（８ｍＬ）中の１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン（１０．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１４時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を混合物に加えて、ｐＨを７に調整した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３７０ｍｇの２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルをわずかに褐色を帯びた固体として得た。LC/MS (m/z): 344 (M+1)。
２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２２６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（水性、１Ｍ）を混合物に加えて、ｐＨを２に調整した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧濃縮して、３４０ｍｇの２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸をわずかに褐色を帯びた固体として得た。LC/MS (m/z): 316 (M+1)。
メチル４−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−２−メチル−ベンゾエート
メチル４−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−２−メチル−ベンゾエート
段階１：メチル４−ブロモ−２−メチル−ベンゾエートの合成
メタノール（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に硫酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、１５時間還流させた。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）により急冷し、続いてｐＨ８に塩基性化した。メタノールの大部分を蒸発させた後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後濃縮して、１５．３ｇのメチル４−ブロモ−２−メチル−ベンゾエートを白色固体として得た。
段階２：メチル４−シアノ−２−メチル−ベンゾエートの合成
密封バイアル中でＮＭＰ（１２ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−メチル−ベンゾエート（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液にシアノ銅（１．９５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて密封バイアルにマイクロ波を２２０℃で２０分間照射した。反応が終了した後、混合物を０℃に冷却し、その後２０ｍＬのアンモニアを滴下して加えた。該混合物を０℃で３０分間撹拌した後、水／酢酸エチル（１００ｍＬ、１／１）により急冷した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を水／酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、石油エーテル中の０％〜１０％酢酸エチルの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．９ｇのメチル４−シアノ−２−メチル−ベンゾエートを白色固体として得た。
段階３：メチル４−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−２−メチル−ベンゾエートの合成
エタノール／水（３０ｍＬ、２／１）中のメチル４−シアノ−２−メチル−ベンゾエート（１．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７４℃で３時間加熱した。反応終了後、溶液を蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で洗浄した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体を収集して、０．７３ｇのメチル４−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−２−メチル−ベンゾエートを白色固体として得た。
実施例１−１
５−（１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミド（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、カルボニルジイミダゾール（２０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、１０５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇの５−（１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを白色粉末として得た。
５−（１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミド（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、カルボニルジイミダゾール（２０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、１０５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇの５−（１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを白色粉末として得た。
実施例１−２
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−３
５−（１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−（１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−４
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸および４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸メチルエステルを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸および４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸メチルエステルを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−５
５−［１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸および４−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸および４−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−６
５−（１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−（１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−７
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−８
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−９
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１０
５−（１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−（１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１１
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１２
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１３
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびメチル４−［Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−２−メトキシベンゾエートを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびメチル４−［Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−２−メトキシベンゾエートを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１４
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２−ジメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２−ジメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１５
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−４−メトキシルベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−４−メトキシルベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１６
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１７
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシルベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシルベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１８
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１９
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびメチル４−［Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−２−メトキシベンゾエートを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびメチル４−［Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−２−メトキシベンゾエートを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−２０
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−２１
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびメチル４−［Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−２−メチルベンゾエートを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびメチル４−［Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−２−メチルベンゾエートを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−２２
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−２３
５−［１−（２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［１−（２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−２４
５−［２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロフェニル）−２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−２５
５−［５−（２−クロロフェニル）−１−メチル−イミダゾール−２−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに５−（２−クロロフェニル）−１−メチル−イミダゾール−２−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［５−（２−クロロフェニル）−１−メチル−イミダゾール−２−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに５−（２−クロロフェニル）−１−メチル−イミダゾール−２−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−２６
５−［２−（２−クロロフェニル）−３−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに２−（２−クロロフェニル）−３−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
５−［２−（２−クロロフェニル）−３−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
表題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに２−（２−クロロフェニル）−３−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミジンを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例２−１
４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−安息香酸
４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−安息香酸
段階１．メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエートの合成
メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエートを、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびメチル４−［Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−３−メトキシルベンゾエートを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
段階２．４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−安息
香酸の合成
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエート（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応終了後、溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に調整し、その後テトラヒドロフランを蒸発させた。混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体を白色固体として収集した。
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエート（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応終了後、溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に調整し、その後テトラヒドロフランを蒸発させた。混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体を白色固体として収集した。
実施例２−２
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−安息香酸
表題化合物を、メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエートの代わりに４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステルを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−安息香酸
表題化合物を、メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエートの代わりに４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステルを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−３
４−｛５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸
表題化合物を、メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエートの代わりに４−｛５−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
４−｛５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸
表題化合物を、メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエートの代わりに４−｛５−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−４
４−｛５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸
表題化合物を、メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエートの代わりに４−｛５−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
４−｛５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸
表題化合物を、メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエートの代わりに４−｛５−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−５
４−｛５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸
４−｛５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸
段階１．メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾエートの合成
メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾエートを、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンズイミドアミドの代わりに１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびメチル４−［Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−２−メトキシルベンゾエートを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
段階２．４−｛５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸の合成
表題化合物を、メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエートの代わりに４−｛５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
表題化合物を、メチル４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾエートの代わりに４−｛５−［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例３−１
（１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
（１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
段階１：５−（１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの合成
５−（１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを、１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
段階２：（１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノールの合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−（１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．４３ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、パラホルムアルデヒド（０．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密封管中、１３０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）およびブラインで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルで溶離）により精製して、９０ｍｇの生成物を白色粉末として得た。
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−（１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．４３ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、パラホルムアルデヒド（０．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密封管中、１３０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）およびブラインで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルで溶離）により精製して、９０ｍｇの生成物を白色粉末として得た。
実施例３−２
１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
段階１．１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの合成
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例２−１）の混合物に、０℃においてデス・マーチン試薬（２５４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、反応をＴＬＣによりモニタリングした。３０分後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（４ｍＬ）を加え、混合物をさらに５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％酢酸エチル〜石油エーテル中の６０％酢酸エチルで溶離）により精製して、９０ｍｇの生成物を白色粉末として得た。
段階２．１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＰＯ４溶液（１ｍＬ、水中に１Ｍ／Ｌ）およびＫＭｎＯ４（１５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、別のＫＭｎＯ４（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドが消失した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．５ｇ）を加え、混合物を５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇの表題生成物を白色粉末として得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＰＯ４溶液（１ｍＬ、水中に１Ｍ／Ｌ）およびＫＭｎＯ４（１５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、別のＫＭｎＯ４（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドが消失した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．５ｇ）を加え、混合物を５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇの表題生成物を白色粉末として得た。
生物学的実施例
実施例４ ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ：
化合物の抗ＲＳＶ活性を測定するために、９６ウェルプレートにおいて、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に、１ウェルあたり６×１０３細胞を播種した。翌日、細胞を、１ウェルあたり全体積２００μＬのハーフログの連続希釈化合物の存在下で、５日後に約８０〜９０％の細胞変性効果をもたらすのに十分なＲＳＶロング株（ＡＴＣＣ）に感染させた。５日後、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて細胞の生存力を評価する。４５０ｎｍでの吸光度および６３０ｎｍでの基準を測定して、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を決定する。
実施例４ ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ：
化合物の抗ＲＳＶ活性を測定するために、９６ウェルプレートにおいて、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に、１ウェルあたり６×１０３細胞を播種した。翌日、細胞を、１ウェルあたり全体積２００μＬのハーフログの連続希釈化合物の存在下で、５日後に約８０〜９０％の細胞変性効果をもたらすのに十分なＲＳＶロング株（ＡＴＣＣ）に感染させた。５日後、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて細胞の生存力を評価する。４５０ｎｍでの吸光度および６３０ｎｍでの基準を測定して、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を決定する。
本発明の化合物を、それらの抗ＲＳＶ活性および本明細書中に記載する活性化に関し試験した。実施例を上記アッセイで試験し、約０．００１μＭ〜約１０μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。式（Ｉ）の特定の化合物は、約０．００１μＭ〜約１μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。式（Ｉ）の他の特定の化合物は、約０．００１μＭ〜約０．１μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。
ＣＰＥアッセイの結果を表１に挙げる。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
実施例Ｂ
以下の組成のカプセルを生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
以下の組成のカプセルを生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
［１］式（Ｉ）
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素であることはなく；
Ｒ３は、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルである］
である］
の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。
［２］Ｒ１は、水素、メチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはクロロであり；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素であることはなく；
Ｒ３は、
Ｒ５は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ６は、水素またはメトキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ８は、水素またはメチルであり；
Ｒ９は、メチルである］
である、［１］に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。
［３］Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
である、［１］に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
［４］Ｒ１は、メチル、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、
Ｑは、
［５］Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである］
である、［１］に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
［６］Ｒ１は、メトキシ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
Ｒ５は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ６は、水素またはメトキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ８は、メチルである］
である、［１］、［２］または［６］のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
［７］５−（１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル；
５−［１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［５−（２−クロロフェニル）−１−メチル−イミダゾール−２−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［２−（２−クロロフェニル）−３−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−安息香酸；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−安息香酸；
４−｛５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸；
４−｛５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸；
４−｛５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸；
（１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール；および
１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸。
から選択される、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］以下の反応：
（ａ）脱水試薬存在下での式（Ａ）の化合物
（ｂ）式（Ｂ）の化合物
（ｃ）式（Ｃ）の化合物
（ｄ）式（Ｄ）の化合物
［式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ６およびＱは、［１］〜［６］のいずれか一項のように定義される］
を含む、［１〜９のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
［９］治療的に活性な物質として用いるための、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性なキャリヤーを含む、医薬組成物。
［１１］呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［１２］呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［１３］呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］［８に記載の方法に従って製造された場合の、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防方法であって、該方法が、有効量の［１］〜［７］のいずれか一項で定義した化合物を投与することを含む、前記方法。
［１６］上記のような発明。
Claims (13)
- 式（Ｉ）
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素であることはなく；
Ｒ３は、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルである］
である］
の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。 - Ｒ１は、水素、メチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはクロロであり；
但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素であることはなく；
Ｒ３は、
Ｒ５は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ６は、水素またはメトキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ８は、水素またはメチルであり；
Ｒ９は、メチルである］
である、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。 - Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。 - Ｒ１は、メチル、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、
Ｑは、
- Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである］
である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。 - Ｒ１は、メトキシ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
Ｒ５は、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ６は、水素またはメトキシである］
であり；
Ｑは、
Ｒ８は、メチルである］
である、請求項１、２および５のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。 - ５−（１−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（１−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル；
５−［１−（２−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［１−（２−ブロモ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル；
５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［１−（２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−［５−（２−クロロフェニル）−１−メチル−イミダゾール−２−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［２−（２−クロロフェニル）−３−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４−［５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−安息香酸；
４−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−安息香酸；
４−｛５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸；
４−｛５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸；
４−｛５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−安息香酸；
（１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール；および
１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸。
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 - 以下の反応：
（ａ）脱水試薬存在下での式（Ａ）の化合物
（ｂ）式（Ｂ）の化合物
（ｃ）式（Ｃ）の化合物
（ｄ）式（Ｄ）の化合物
［式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ６およびＱは、請求項１〜６のいずれか一項のように定義される］
を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。 - 治療的に活性な物質として用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性なキャリヤーを含む、医薬組成物。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2014/070973 | 2014-01-21 | ||
| CN2014070973 | 2014-01-21 | ||
| CN2014077042 | 2014-05-08 | ||
| CNPCT/CN2014/077042 | 2014-05-08 | ||
| PCT/EP2015/050829 WO2015110369A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-01-19 | Imidazoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017503821A JP2017503821A (ja) | 2017-02-02 |
| JP6244036B2 true JP6244036B2 (ja) | 2017-12-06 |
Family
ID=52440644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016547594A Expired - Fee Related JP6244036B2 (ja) | 2014-01-21 | 2015-01-19 | 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のためのイミダゾール |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9790213B2 (ja) |
| EP (1) | EP3097097B1 (ja) |
| JP (1) | JP6244036B2 (ja) |
| CN (1) | CN105899504A (ja) |
| CA (1) | CA2935280A1 (ja) |
| RU (1) | RU2016132324A (ja) |
| WO (1) | WO2015110369A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3097097B1 (en) * | 2014-01-21 | 2017-10-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Imidazoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection |
| TW201822637A (zh) | 2016-11-07 | 2018-07-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004277947A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Merck & Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists |
| EP1852420B1 (en) * | 2005-02-25 | 2012-10-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole compounds for treating respiratory disorders |
| DE102006023336A1 (de) * | 2006-05-18 | 2007-11-22 | Merck Patent Gmbh | 1,5-Diphenyl-pyrazole II |
| WO2010127152A2 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Irm Llc | Compounds and compositions as microsomal prostaglandin e synthase-1 inhibitors |
| WO2010128156A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Pike Pharma Gmbh | 2,1,3-benzoxadiazol derivatives for the inhibition of influenza a and b virus and respiratory syncytial virus replication |
| EP2427447A2 (en) * | 2009-05-08 | 2012-03-14 | Pike Pharma GmbH | Small molecule inhibitors of influenza a and b virus and respiratory syncytial virus replication |
| WO2010128163A2 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Pike Pharma Gmbh | Small molecule inhibitors of influenza a and b virus and respiratory syncytial virus replication |
| EP2390252A1 (en) * | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives |
| US8580829B2 (en) * | 2010-08-26 | 2013-11-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oxadiazole inhibitors of leukotriene production |
| TWI527814B (zh) * | 2010-12-16 | 2016-04-01 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類 |
| EP3097097B1 (en) * | 2014-01-21 | 2017-10-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Imidazoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection |
-
2015
- 2015-01-19 EP EP15701944.9A patent/EP3097097B1/en not_active Not-in-force
- 2015-01-19 RU RU2016132324A patent/RU2016132324A/ru not_active Application Discontinuation
- 2015-01-19 WO PCT/EP2015/050829 patent/WO2015110369A1/en not_active Ceased
- 2015-01-19 CA CA2935280A patent/CA2935280A1/en not_active Abandoned
- 2015-01-19 JP JP2016547594A patent/JP6244036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-01-19 CN CN201580003910.8A patent/CN105899504A/zh active Pending
-
2016
- 2016-07-21 US US15/216,165 patent/US9790213B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016132324A (ru) | 2018-03-01 |
| WO2015110369A1 (en) | 2015-07-30 |
| CA2935280A1 (en) | 2015-07-30 |
| EP3097097B1 (en) | 2017-10-04 |
| EP3097097A1 (en) | 2016-11-30 |
| JP2017503821A (ja) | 2017-02-02 |
| RU2016132324A3 (ja) | 2018-03-01 |
| CN105899504A (zh) | 2016-08-24 |
| US9790213B2 (en) | 2017-10-17 |
| US20160326148A1 (en) | 2016-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6448647B2 (ja) | アザ−ピリドン化合物およびその用途 | |
| CN100582109C (zh) | 用于治疗呼吸道合胞体病毒感染的多环试剂 | |
| JP6360176B2 (ja) | ピリダジノン化合物およびその用途 | |
| CN107949563B (zh) | 治疗中有用的吡唑并[1,5-a]三嗪-4-胺衍生物 | |
| JP2017524015A (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン | |
| CN110317211A (zh) | 一种取代的多环性吡啶酮化合物及其前药 | |
| RU2689788C2 (ru) | ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | |
| JP6785217B2 (ja) | ２−アミノ−ベンゾイミダゾール誘導体ならびにこれらの５−リポキシゲナーゼおよび／またはプロスタグランジンｅシンターゼ阻害剤としての使用 | |
| KR20140097197A (ko) | 피리미딘-4-온 유도체 및 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 있어서의 이들의 용도 | |
| KR20220097420A (ko) | 호흡기 세포융합 바이러스 (rsv) 감염 치료용 벤조디아제핀 유도체 | |
| AU2022322889A1 (en) | Inhibitors for coronaviruses | |
| CA3088347A1 (en) | Pi4kiii.beta. inhibitors | |
| EP4051675A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| CN105085383A (zh) | 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP6244036B2 (ja) | 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のためのイミダゾール | |
| CA3178647A1 (en) | Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same | |
| CN115916763B (zh) | 抗病毒素1,3-二氧代茚化合物 | |
| AU2007230948A1 (en) | Modified macrophage migration inhibitory factor inhibitors | |
| AU2019311117B2 (en) | Pyrrolo(2,3-b)pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication | |
| HK1228383A1 (en) | Imidazoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection | |
| KR20160093732A (ko) | 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 이미다졸 | |
| KR102873079B1 (ko) | Rna 바이러스 감염 치료를 위한 아릴-n-아릴 유도체 | |
| CN109134419A (zh) | 一种2,2-二甲基-1,3-二氧戊环类衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN120518637A (zh) | 一种抗流感药物及其药物组合物和用途 | |
| WO2016104707A1 (ja) | 新規化合物及びこれを有効成分とする抗ウイルス剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160920 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170621 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170622 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170921 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171013 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171110 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6244036 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |