JP6240596B2 - 鼓膜修復のためのデバイス - Google Patents
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Description
本発明は、鼓膜の修復、特に鼓膜穿孔の修復および弛緩部の再建における使用のためのデバイスに関する。同じく本発明は、鼓膜の損傷を修復する方法、特に鼓膜穿孔の修復の方法に関する。
背景技術の以下の議論は、本発明のみの理解を容易にすることを意図するものである。その議論は、参照される材料のいずれかが、本願の優先日に共通する一般的知識の一部である、または一部であったことを認知または承認するものではない。
第一の態様において、本発明は、処置を必要とする対象において鼓膜の修復に使用され、
およそ12.5〜40MPaの引張強さを有し、1つ以上の膜層を含み、そのうち少なくとも1つの膜層が複数の孔を含む、デバイスであって、
少なくとも角質細胞、線維芽細胞、血管細胞、粘膜上皮細胞、および幹細胞のうちの任意の1つ以上を含む群から選択される細胞の増殖、遊走および/または接着を支持し得る、デバイスを提供する。
概要
当業者は、本明細書に記載された発明が、具体的に記載されたもの以外の変更および改良を受け易いことを理解するであろう。本発明は、全てのそのような変更および改良を含む。同じく本発明は、本明細書において参照された、または示されたステップ、特徴、配合および化合物の全てを個別にまたは集合的に、ならびにそれらのステップまたは特徴のあらゆる組み合わせまたは任意の2つ以上を含む。
本発明のデバイスは、穿孔された鼓膜、または外耳道軟組織および骨の欠損部分の修復における使用を容易にする任意のサイズ、形状または構成に形成することができる。例えばデバイスは、鼓膜穿孔、特に鼓室形成術または鼓膜形成術に関連する鼓膜穿孔の閉塞を容易にする任意のサイズ、形状または構成に形成することができる。
デバイスは、可変的厚さ4であってもよい。本発明のデバイスの厚さは、膜層の数、またはデバイスを用いて処置される対象の鼓膜穿孔もしくは外耳道の欠損部分のサイズなどの因子に応じて変動してもよい。好ましい実施形態において、デバイスは、およそ10〜およそ600μMの厚さを有する。より好ましくは、デバイスは、およそ10〜およそ100μMの厚さを有する。デバイスの厚さは、最も好ましくはおよそ80〜およそ100μMである。
本発明のデバイスの膜は、12.5MPa〜40MPaの剛直性/引張強さの範囲を有していてもよく、この値は、穿孔のサイズおよび音響特性に実質的に適合するように選択されてもよい。およそ12.5MPaの引張強さは、天然の鼓膜の引張強さに類似している。好ましい実施形態において、本発明のデバイスは、20MPa〜37MPaの剛直性/引張強さを有する。より好ましくは本発明のデバイスは、25MPa〜35MPaの剛直性/引張強さを有する。これは、穿孔の最も共通するエリアである緊張部内の穿孔を処置するのに特に有用である。中耳小骨への音響伝達は、デバイスを含む移植片の「剛直性」に依存し、大きな穿孔において、聴覚転帰を即座に改善させるための重要な論点である。1つ以上の膜の特定の引張強さは、最適な音響伝達を容易にして、設置直後にデバイスで処置された対象の聴覚転帰を改善する。
少なくとも1つの膜層が、異なる材料範囲から製造されてもよい。本発明を説明する目的で、用語「膜層」および「層」は、互換的に用いられてもよい。これらの材料は、デバイスで処置される対象にとって非自家性の供給源のものであってもよい。より好ましくは材料は、非哺乳類供給源のものであり、インビボ埋め込みおよびインビトロ培養に従う鼓膜角質細胞の増殖、遊走および/または接着を支持する生体適合性材料の範囲を含んでいてもよい。好ましくはデバイスが比較的軟質となる生物学的材料が、選択される。
本発明のデバイスを作製するには様々な方法がある。そのような方法は、織物材料、不織材料および/またはエレクトロスピニング材料からデバイスを作製することを含んでいてもよい。織込み方法は、マイクロスケールでありながら標準の織物織機に類似したマイクロウィービングデバイスの使用を含んでいてもよい。その結果、実質的に秩序正しい織物材料になる。不織方法は、とりわけ鋳込みを含んでいてもよい。鋳込みは、一定容量の可溶化フィブロイン溶液を鋳込み容器に入れて液体を蒸発させること、フィブロイン蛋白質の固形鋳物を放置すること、を含む。エレクトロスピニングは、電荷を利用して、蛋白質の液体溶液から非常に微細な(マイクロまたはナノスケール)フィブロイン繊維を引き出す。それは、大きく複雑な分子を利用して繊維を製造するのに、特に適する。デバイスを作製するためのこれらの方法では、デバイスの内部および表面に孔が生成される。孔の形状およびサイズは、デバイスを作製するのに用いられた方法に応じて変動する(図2B)。本発明のデバイス上の好ましい孔径は、およそ0.001μm径〜およそ1μm径の範囲内であるが、より小さなまたは大きな孔径が、本発明のデバイス中で用いられてもよい。適切な孔径を選択することは、デバイスのいたるところでの効率的細胞発育および増殖のための細胞接着を容易にし、同時に使用の際に、真珠腫を促進し得る角質細胞によるデバイスから中耳への浸潤を防ぐのに、重要である。より好ましくは本発明のデバイスの中間層における孔は、中間層の細胞浸潤および組織形成を容易にするために、およそ20μm〜およそ200μmの径を有する。
デバイスの好ましい形態において、1〜3つの膜が、互いに隣接して層をなす。しかし本は爪のデバイスは、3層を超える層を含んでいてもよい。
本発明のデバイスは、薬用化合物を含む1つ以上の生物活性分子を含んでいてもよく、例えば含浸またはコーティングされていてもよい。これらの生物活性分子は、とりわけ、ビタミン、蛋白質、ペプチド、酵素、炭水化物、補因子、ヌクレオチド(DNAもしくはRNAまたはそれらの誘導体)、有機小分子(例えば、薬物)、抗生物質、抗ウイルス薬、抗微生物薬、抗炎症薬、増殖抑制剤、サイトカイン、蛋白質阻害剤、抗ヒスタミン薬またはこれらの任意の組み合わせを含んでいてもよい。本発明のデバイスの好ましい生物活性分子は、上皮成長因子(EGF)、TGF−α、ヘパリン結合性上皮成長因子(HB−EGF)、アンフィレグリン、エピゲン、エピレグリン、ベータセルリンをはじめとする上皮成長因子;酸性線維芽細胞増殖因子(FGF−1/aFGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(FGF−2/bFGF)をはじめとする線維芽細胞増殖因子;角質細胞増殖因子1(KGF−1/FGF−7)、角質細胞増殖因子2(KGF−2/FGF−10)をはじめとする角質細胞増殖因子;インスリン様成長因子1(IGF−1)、インスリン様成長因子2(IGF−2)をはじめとするインスリン様成長因子;血管内皮成長因子165(VEGF165)、血小板由来成長因子−BB(PDGF−BB)をはじめとする血小板由来成長因子;IL−6、IL−19、IL−24をはじめとするサイトカイン;ヒアルロン酸、フィブロネクタチン、ビトロネクチン、ラミニンをはじめとする細胞外マトリックス蛋白質;およびトランスレチノイン酸(ビタミンA)、L−アスコルビン酸(ビタミンC)、(+)−α−トコフェロール(ビタミンE)をはじめとするビタミン類、を含む群の1つ以上を含んでいてもよい。上記の生物活性分子は、好ましくはデバイス内でおよそ5ng/mL〜およそ150μg/mLの範囲内の濃度で使用される。より好ましくはデバイスは、ヒアルロン酸;ビトロネクチン;フィブロネクチン;トランスフォーミング成長因子−α(TGF−α);インターロイキン19(IL−19);インターロイキン24(IL−24)のうちの少なくとも1つでコーティングまたは含浸されている。本発明のデバイス内で用いられ得るヒアルロン酸の濃度は、好ましくはおよそ1μg/mL〜およそ10μg/mL、より好ましくはおよそ5μg/mLの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るビトロネクチンの濃度は、好ましくはおよそ0.1μg/mL〜およそ1.0μg/mL、より好ましくはおよそ0.5μg/mLの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るアンフィレグリンの濃度は、好ましくはおよそ20ng/mL〜およそ100ng/mL、より好ましくはおよそ60ng/mLの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るIL−19の濃度は、好ましくはおよそ20ng/mL〜およそ100ng/mL、より好ましくはおよそ60ng/mLの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るIL−24の濃度は、好ましくはおよそ20ng/mL〜およそ100ng/mL、より好ましくはおよそ60ng/mLの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るTGF−αの濃度は、好ましくはおよそ20ng/mL〜およそ140ng/mL、より好ましくはおよそ80ng/mLの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るVEGFの濃度は、好ましくはおよそ60ng/mL〜およそ200ng/mL、より好ましくはおよそ100ng/mLの濃度である。前記好ましい生物活性分子と類似の機能を実施する生物活性分子が、前記好ましい生物活性分子に加えて、またはその代わりに用いられてもよい。これらの分子の濃度は、存在する組み合わせに応じて、増殖、遊走またはリモデリングを最適化するように変動させてもよく、好ましくは鼓膜穿孔または外耳道の欠損部分の処置に効果的な量である。本発明の好ましい実施形態において、先に記載されたものを含む生物活性分子の濃度が、デバイスの鋳込み、織込みまたは紡糸の前に可溶化シルクフィブロインに添加されてもよい。別の実施例において、生物活性分子は、埋め込みの前に膜の表面に溶液として塗布されてもよい。そのような含浸またはコーティングは、当該技術分野で公知の任意の手段により遂行されてもよく、デバイスの一部または全体が、そのように含浸またはコーティングされてもよい。
本発明のデバイスが、1〜12ヶ月のインビボ生物学的寿命を有することが好ましいが、インビボ生物学的寿命がより短いまたは長い1つ以上の膜を、デバイス内で用いてもよい。完全または実質的に完全な創傷閉鎖が起こるそのような時間まで、デバイスを適所に留置しなければならないため、1〜12ヶ月のインビボ生物学的寿命が好ましい。典型的には再生医学においては、嚢胞形成など可能性のある長期合併症を予防するために、デバイスをインビボに最小時間有することが有利となり得る。例えば小さな穿孔は、比較的短期間(およそ2週間で閉鎖し、完全なリモデリングのために更に4〜6週間)で治癒するが、大きな穿孔はかなり長期間かかり、新生鼓室の完全な細胞リモデリングには最大12ヶ月が必要となる。デバイスの生物機械的性質は、デバイスを用いて処置された対象において真珠腫をはじめとする萎縮および陥凹を実質的に予防するように選択された。
本発明のデバイスは、鼓膜修復または外耳道再建を容易にするために、キットの形態で提供されてもよい。これに関連してキット内のデバイスは、ラッピングまたはコンテナ内で滅菌形態で提供されてもよい。キットは、同一または異なるサイズのデバイス1種以上と、鼓膜または外耳道の修復を容易にする任意の他の医療デバイス、ディスポーザブル品または薬物を含んでいてもよい。好ましくはキット内のデバイスは、キットの内容物の残りとは別の滅菌コンテナまたはラッピング内で提供される。キットは、天然または合成材料、例えばとりわけプラスチックフィルムまたはシートのデバイスの支持体を含んでいてもよい。前記ディスポーザブル品は、包帯、鼓膜および周囲の皮膚を滅菌するための滅菌手段、手袋、滅菌シート、綿棒、抗生物質クリームまたは軟膏のうちの1種以上を含んでいてもよい。一実施形態において、前記キットは、少なくとも1つのデバイスおよび1つ以上の生物活性分子を含む。キットは、対象への埋め込みまたは移植の前にデバイスに塗布される生物活性分子を含んでいてもよい。生物活性分子は、1つ以上の溶液の形態であってもよい。加えて、または代わりに、生物活性分子は、デバイスが埋め込まれた、または移植された後にデバイスで処置されている対象の鼓膜に塗布されてもよい。これは、処置の直後に、および/または処置に続いて埋め込み後数時間または数日かけてもよい。
本発明は、本明細書に記載された本発明のデバイスを使用することを含む、処置を必要とする対象において鼓膜穿孔を修復する方法を更に提供する。
Claims (13)
- 処置を必要とする対象において鼓膜の修復に適し、
(a)およそ12.5〜40MPaの引張強さを有し;
(b)1つ以上の、シルクフィブロインを含む膜層を含み、そのうち少なくとも1つの膜層が複数の孔を含み、
デバイスの内部およびデバイスの表面上において孔径がおよそ0.001μM〜およそ1μMであって、これによりデバイスのいたるところでの細胞の接着および細胞の増殖を促進する一方で、角質細胞によるデバイスを通る浸潤を防ぎ、
(c)前記1つ以上の膜層が、およそ10〜およそ600μMの合計厚さを有し、
(i)デバイスが20Hz〜20KHzの音波を伝達し、
(ii)前記1つ以上の膜層を形成する材料がデバイスで処置される対象にとって非自家性であり、かつ生体適合性であり、
(iii)前記デバイスが、角質細胞、線維芽細胞、血管細胞、粘膜上皮細胞、および幹細胞のうちの少なくとも任意の1つ以上を含む群から選択される細胞の増殖、遊走および/または接着を支持する、
デバイス。 - 前記1種以上の材料が、シルクフィブロイン;ヒアルロン酸を基剤とするヒドロゲルおよびフィルム;アルギン酸カルシウム;アルギン酸;Pluronic 127;ポリ(グリセロセバシン酸塩);コラーゲン(I/III型);水溶性および不溶性キトサン;ゼラチン;ポリエチレングリコール;または鼓膜、心膜、骨膜、真皮および筋膜をはじめとする哺乳類膜由来の脱細胞化組織を含む群のうちの1つ以上から選択される添加剤1種以上をも含む、請求項1に記載のデバイス。
- およそ15〜およそ37MPaの引張強さを有する、請求項1に記載のデバイス。
- およそ25〜およそ35MPaの引張強さを有する、請求項1に記載のデバイス。
- デバイスを乾燥状態において操作できるようにする添加剤を含む、請求項2に記載のデバイス。
- 細胞の発育を支援または促進する生物活性分子を含む、請求項1に記載のデバイス。
- 外耳道の欠損部分のサイズに適合させるように膜が折り畳まれる、請求項1に記載のデバイス。
- 鼓膜穿孔の修復、欠損のある弛緩部、上鼓室および/または周囲の上鼓室外側壁骨(scutum bone)を含む外耳道の再建、または乳突削開鼓室形成術を含む乳突削開術の使用に適する、請求項1に記載のデバイス。
- 少なくとも部分的に半透明である、請求項1に記載のデバイス。
- 前記デバイスの一方または両方の面の表面を刻み込む、または溝を切り込んで、前記デバイスの可撓性を改善することができる、請求項1に記載のデバイス。
- 前記デバイスがエレクトロスピニングをはじめとする紡糸;マイクロウィービングをはじめとする織込み;または鋳込み、のうちの少なくとも任意の1つ以上により形成される、請求項1に記載のデバイス。
- 請求項1に記載のデバイスを含む、鼓膜の修復または外耳道の再建に使用するためのキット。
- 請求項6に記載の1種以上の生物活性分子の溶液を含み、前記溶液が、前記デバイスで対象を処置する前に前記デバイスに塗布される、請求項12に記載のキット。
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