JP6239643B2 - 相乗的消毒作用増強 - Google Patents

Description

本発明は、細菌、真菌、ウイルス、真菌または細菌の胞子、プリオンなどに感染している可能性がある器具、露出面または空間の消毒または滅菌における使用に好適な組成物に関する。

本明細書を通じての先行技術のいかなる考察も、このような先行技術が、当分野において広く知られているまたは共通一般知識の一部を形成するということの承認と決して考えてはならない。

発明の背景
「滅菌」は、あらゆる微生物、胞子およびそれらの病原性産物の破壊プロセスと定義されている。好適な無菌性保証レベルを提供するには、上記病原体の量の６ｌｏｇ減少が一般的に必要とされる。「消毒」は同様のプロセスであるが、結果として生じる殺生物効果の程度が、特に細菌胞子に対して、より低いことが異なっている。従って、消毒は滅菌よりも達成しやすい。

滅菌剤または消毒剤は、通常液体であり、消毒または滅菌を必要とする物品に様々な方法で適用することができる。近年では、滅菌剤または消毒剤を分配する使用ガスまたはエアゾール分配技術が普及している。ガスまたはエアゾール法は、使用する液体の滅菌剤または消毒剤の量が減少するため、特に魅力的である。微量の液体を使用することの主な利点は、立ち上げ工程(rising step)をなくすことができる場合があり、乾燥時間が、例えば、浸漬浴の使用と比べて著しく短縮されることが多いということである。このサイクル時間短縮により、いかなる器具の所要時間も短縮され、次には、このことによって器具に関連する資本支出がはるかに小さくなる。

ガスまたはエアゾール法はまた、閉鎖系で行われる傾向があり、これは、作業者が大量の散開した滅菌剤または消毒液に曝される従来の方法と比べて操作者の安全も高められていることを意味する。

バルク液体の超音波処理によって噴霧化が起こるエアゾールに基づくアプローチが知られており、微量の滅菌剤を用いて高い滅菌効力を達成する特に優れた方法である。

近年では、病院および医療環境において特に問題があると確認されている微生物の数、種類および耐性のレベルが著しく増加し続けている。そのような時に、過酸化水素またはペルオキシ酢酸を消毒剤として使用することが非常に好まれるようになった。１９９０年代より前は、これらの過酸化物はあまりにも不安定で有害であり、使用することができないと考えられていた。

ペルオキシ酢酸は微生物に対して特に効果的である。ペルオキシ酢酸は、好適な条件下で、グラム陰性およびグラム陽性両方の細菌、真菌および酵母およびウイルスに対して効果的な、非常に広範囲にわたる殺菌剤である。ペルオキシ酢酸はまた、殺胞子性であるとも考えられている。ペルオキシ酢酸は、低濃度で有効であり、比較的高い有機負荷の存在下でも依然として極めて効果的である。また、ペルオキシ酢酸の分解生成物、すなわち、酢酸、水および酸素も環境に優しい。

ペルオキシ酢酸は、過酸化水素とは異なり、微生物のカタラーゼまたはペルオキシダーゼによって不活性化されないことから、過酸化水素よりも有利である。また、ペルオキシ酢酸に対する微生物の馴化もほとんどまたは全くない。

ペルオキシ酢酸水溶液は市販されている。ペルオキシ酢酸は、典型的には、下式によって表されるように、過酸化水素と酢酸の平衡水性混合物として存在する：

そのような市販ペルオキシ酢酸溶液の一例が、約５％ペルオキシ酢酸、７．５％酢酸および２４％Ｈ_２Ｏ_２を含有する、Ｓｏｌｖａｙ社製のＰｒｏｘｉｔａｎである。これらの量は、上記平衡混合物で見出される比、すなわち、ペルオキシ酢酸：酢酸：過酸化水素比１：１．５：５の典型である。

ペルオキシ酢酸溶液は、かなり酸性であり、腐食性が強い。滅菌分野でこれらを使用する場合には、腐食を低減するため、およびはるかに一般的に生理学上許容可能なｐＨをもたらすために、ｐＨを下げる緩衝成分を添加することが通常必要である。リン酸バッファーは、典型的には、この目的のために使用される。

本発明の目的は、先行技術の欠点の少なくとも１つを克服もしくは改良すること、または有用な代替案を提供することである。

概要
第１の面によれば、本発明は、
ペルオキシ酢酸と、
界面活性剤と
を含んでなる水性消毒液を提供する。

文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通じて、「含んでなる(comprise)」、「含んでなる(comprising)」などの単語は、排他的または網羅的な意味ではなく包括的な意味で、つまり、「含むが、それらに限定されない(including, but not limited to)」という意味に解釈されるべきである。

第２の面によれば、本発明は、
ペルオキシ酢酸と、
界面活性剤と、
範囲５〜８のｐＨを提供するためのバッファーと
を含んでなる水性消毒液を提供する。

第３の面によれば、本発明は、
ペルオキシ酢酸と、
過酸化水素と、
界面活性剤と、
範囲５〜８のｐＨを提供するためのバッファーと
を含んでなる水性消毒液を提供する。

第４の面によれば、本発明は、
ペルオキシ酢酸と、
過酸化水素と、
酢酸と、
界面活性剤と、
範囲５〜８のｐＨを提供するためのバッファーと
を含んでなる増強された水性消毒液を提供する。

好ましくは、ペルオキシ酢酸の濃度は０．１重量％より高いが、別の実施態様では、０．１５重量％より高くてよくまたは０．２重量％より高くてよい。ペルオキシ酢酸の量が０．１０〜０．３０重量％である場合が一般的に好ましい。

好ましくは、過酸化水素が存在する場合には、過酸化水素：ペルオキシ酢酸の比は５：１以上であるが、別の実施形態では、過酸化水素：ペルオキシ酢酸の比は、１０：１以上、１５：１以上、あるいは３０：１以上である。

１つの好ましい実施態様では、前記界面活性剤はアミンオキシドである。好適なアミンオキシドの例としては、コカミドプロピルアミンオキシド(cocamidopropylamine oxide)（ＲＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_２）_２→Ｏ）（式中、Ｒはココアルキル基である）；ドデシルジメチルアミンオキシド（Ｃ_１４Ｈ_３１Ｎ→Ｏ）；（（ＣＨ_２）_１３（ＣＨ_２）_２Ｎ→Ｏ）；または（（ＣＨ_２）_{１２−１８}（ＣＨ_２）_２Ｎ→Ｏ）が挙げられる。

別の好ましい実施態様では、前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えば、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、（ポリエチレングリコール ｐ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニルエーテル）またはＴｗｅｅｎ−８０（ポリエチリエン（２０）ソルビタンモノオレエート(polyethlyene (20) sorbitan monooleate)）である。

別の好ましい実施態様では、前記界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤である。これには、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウムまたはヘキサデシルピリジニウムブロミドが含まれる。

さらに別の好ましい実施態様では、前記界面活性剤は、リン酸エステル系陰イオン性界面活性剤である。そのような化合物としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテルフォスフェート、例えば、Ｍｏｎａｆａｘ Ｍ１２１４またはＭｕｌｔｉｔｒｏｐｅ １２１４という商品名でＣｒｏｄａ社によって販売されているもの；リン酸エステル（リン酸と、鎖長Ｃ_１〜Ｃ_２２の脂肪族アルコールならびに／または鎖長Ｃ_２〜Ｃ_２２の脂肪族ジオールおよび／もしくは脂肪族ポリオールとのモノエステルおよび／またはジエステル）、例えば、リン酸と、ブタノールおよびエチレングリコールそれぞれとのジエステルである、Clariant社製のＨｏｒｄａｐｈｏｓ １３０６またはＨｏｒｄａｐｈｏｓ ＭＤＧＢ；ならびに化学メーカーであるＷｈｅｗｅｌｌ社から入手可能な、エチルヘキシルホスファートエステルおよびアルコールエトキシラートホスファートエステルカリウム塩とのブレンドであるＥｘｃｅｌｌｅｎｅ Ｔ５ ＮＦが挙げられる。

好ましくは、前記バッファーは、範囲６〜７、最も好ましくは、５．５〜６．５の間のｐＨを提供する。

好ましくは、前記溶液は、リン酸バッファー；水酸化物；炭酸塩(carbonate)；重炭酸塩(bicarbonate)；炭酸塩および水酸化物の組合せ；または炭酸塩および重炭酸塩の組合せからなる群から選択されるｐＨ調整剤によって範囲５〜８のｐＨを提供するように調整される。

好ましくは、前記溶液は、炭酸水素アニオンおよび水酸化物アニオンまたは炭酸水素アニオンおよび炭酸アニオンを含んでなる炭酸バッファーによって調整される。

また、前記消毒液は、腐食防止剤、例えば、ベンゾトリアゾールまたは尿素、も含むことができる。

前記消毒液は、好ましくは、消泡剤を含むことができる。

第５の面によれば、本発明は、これまでの面による水性消毒液と物品を接触させる工程を含む、物品の消毒方法を提供する。

好ましくは、前記方法は、１５〜４０℃、より好ましくは、２０〜３５℃の温度範囲で、最も好ましくは、周囲温度で実施される。

必要な時間は、好ましくは、物品の意図される使用に許容される微生物負荷を結果として達成するための時間である。言い換えると、本発明の水性消毒剤によって室温で微生物負荷の６ｌｏｇ減少を達成するのに必要な時間は、好ましくは、５分未満、あるいはより好ましくは、４分未満である。

本発明は、小消毒室、生物学的安全キャビネット、アイソレーター、グローブボックス、インキュベーター、マテリアルエアロック(materials airlocks)などに入れられた器具および物品の消毒または滅菌の両方に適用可能である。また、本発明は、食品容器などおよび製造機械の消毒または滅菌に適用可能であり、非常に大きな空間の消毒にも適用可能である。

発明の具体的説明

説明
ペルオキシ酢酸は、過酸化水素またはペルオキシ塩などの過酸化剤に酢酸を添加することによって生成される。ペルオキシ酢酸を生成するために使用される最も一般的で安価な方法は、酢酸と過酸化水素水の組合せを使用することであり、その場合、ペルオキシ酢酸は、示すように、複数の他の種と平衡状態にある：

述べたように、そのような平衡混合物で見出される天然の割合は、典型的には、ペルオキシ酢酸：酢酸：過酸化水素比１：１．５：５を与える。つまり、このような系における活性消毒剤種、ペルオキシ酢酸および過酸化水素の比は、典型的には、約１：５である。

また、ペルオキシ酢酸は、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過酸化カルバミド（過酸化尿素）またはフッ化カリウムペルオキソソルベート(potassium fluoride peroxosolvate)などの固体過酸化物前駆体から、ペルオキシ酢酸を生成するための酢酸と組み合わせて、生成することもできる。酢酸／過酸化水素アプローチよりも少し費用がかかるが、これらのペルオキシ酢酸源は、ペルオキシ酢酸よりも作用が弱い殺生物剤と考えられている過酸化水素を大量に含まないことから、望ましいとみられている。

場合によって、固体過酸化物前駆体を過酸化水素／酢酸系と組み合わせて使用することができる。

生成方法にかかわらず、ペルオキシ酢酸のｐＨは非常に低く、約２．８である。このような低ｐＨは、ペルオキシ酢酸は腐食性が強いということを意味する。また、このような低ｐＨは、患者と密接に接触して使用されるシステムと基本的に不適合であるということも意味する。高感度医療機器に使用するためには、ｐＨ調整剤、例えば、塩基性薬剤またはバッファーによってｐＨを調節すること(controlled)が一般的に望ましいということをこれは意味する。腐食を最小限に抑えるとともにヒトの接触に対して最大限の適合性をもたらす理想的なｐＨ範囲は、約ｐＨ５．５〜ｐＨ７の間、さらに特に、約ｐＨ５．５〜ｐＨ６．５の間である。

ペルオキシ酢酸系のｐＨを調節するためには、リン酸バッファーを使用することができる。しかしながら、水酸化物または炭酸塩などの他の一般的な塩基も、ペルオキシ酢酸のｐＨを調整するために使用されている。

炭酸水素アニオンおよび水酸化物アニオンを含んでなるバッファーでは、炭酸水素塩：水酸化物のモル比は、約０．９：１〜約１．１：１、より好ましくは、約１：１である。好ましいナトリウム塩形態では、炭酸水素塩：水酸化物のｗ：ｗ比は、約２．５：１〜２：１、より好ましくは、約２．３：１、または炭酸塩：水酸化物の比は、約２．９：１〜２．４：１、より好ましくは、約２．６５：１である。

炭酸水素アニオンおよび炭酸アニオンを含んでなるバッファーでは、炭酸水素塩：炭酸塩のモル比は、約０．１５：１〜約０．２５：１、より好ましくは、約０．１８：１である。好ましいナトリウム塩形態では、炭酸水素塩：炭酸塩のｗ：ｗ比は、約０．１：１〜約０．２：１、より好ましくは、約０．１４：１である。

「バッファー」という用語を使用しているが、前記成分が真の緩衝系を形成している必要はないことを理解することが重要であり、すなわち、重要な考慮すべき事項は、最終希釈液におけるペルオキシ酢酸のｐＨ６．３〜６．８の間への調整である。バッファーは、ｐＨ５．５〜ｐＨ７の間、可能ならば約６〜６．５に維持する量で添加することが最も有利であることが判明している。

驚くべきことに、本出願人は、ペルオキシ酢酸の殺生物活性は、胞子に対しても、界面活性剤の存在によって増強されることを見出した。これは、濃度が非常に低い場合にもあてはまる。この効果は、生理学的ｐＨに調整された溶液中で起こることも認められている。

界面活性剤の存在によって上記消毒液の殺生物効力も高めることができることは驚くべきことである。

緩衝化した過酢酸に対する広範囲の界面活性剤の添加効果を枯草菌(Bacillus subtilis)に対して試験した。

試験するアミンオキシド界面活性剤には、コカミドプロピルアミンオキシド（ＲＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_２）_２→Ｏ）（式中、Ｒはココアルキル基である）；ドデシルジメチルアミンオキシド（Ｃ_１４Ｈ_３１Ｎ→Ｏ）；（（ＣＨ_２）_１３（ＣＨ_２）_２Ｎ→Ｏ）；または（（ＣＨ_２）_{１２−１８}（ＣＨ_２）_２Ｎ→Ｏ）を含めた。

試験する非イオン性界面活性剤には、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、（ポリエチレングリコール ｐ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニルエーテル）またはＴｗｅｅｎ−８０（ポリエチリエン（２０）ソルビタンモノオレアート(polyethlyene (20) sorbitan monooleate)）を含めた。

試験する陽イオン性界面活性剤には、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウムまたはヘキサデシルピリジニウムブロミドを含めた。

試験するリン酸エステル系陰イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレンアルキルエーテルフォスフェート、例えば、Ｍｏｎａｆａｘ Ｍ１２１４またはＭｕｌｔｉｔｒｏｐｅ １２１４という商品名でＣｒｏｄａ社によって販売されているもの；リン酸エステル（リン酸と、鎖長Ｃ_１〜Ｃ_２２の脂肪族アルコールならびに／または鎖長Ｃ_２〜Ｃ_２２の脂肪族ジオールおよび／もしくは脂肪族ポリオールとのモノエステルおよび／またはジエステル）、例えば、リン酸と、ブタノールおよびエチレングリコールそれぞれとのジエステルである、Ｃｌａｒｉａｎｔ社製のＨｏｒｄａｐｈｏｓ １３０６またはＨｏｒｄａｐｈｏｓ ＭＤＧＢ；ならびに化学メーカーであるＷｈｅｗｅｌｌ社から入手可能な、エチルヘキシルホスフェートエステルおよびアルコールエトキシレートホスフェートエステルカリウム塩とのブレンドであるＥｘｃｅｌｌｅｎｅ Ｔ５ ＮＦを含めた。

界面活性剤は、必ずしも総ての場合ではないが、大部分はリン酸バッファーと組み合わせて試験した。過酢酸の正確な濃度、ｐＨ、および枯草菌の初期個体数は、試験した界面活性剤の範囲全体で標準化しなかったため、定量化した相対的効力を述べることはできない。しかしながら、各界面活性剤を適当な対照系（界面活性剤が不在である点のみ異なる）と比べて試験したため、どの場合においても、界面活性剤を添加した場合に効力の増加が認められたことを確実に述べることができる。試験の結果を最適化した。

性能の改善を与える界面活性剤の特に好ましい種類は、リン酸塩系陰イオン性界面活性剤、特にポリオキシエチレンアルキルエーテルフォスフェート、例えば、Ｍｏｎａｆａｘ Ｍ１２１４またはＭｕｌｔｉｔｒｏｐｅ １２１４という商品名でＣｒｏｄａ社によって販売されているものであった。この種類の化合物についての結果をさらに調査し、下の実施例に示す。

試験方法
採用した下記試験方法は、生物学的負荷を測定するために本発明において使用する総ての試験方法の典型である。

前記使用液(working solution)を、適当な生物の胞子に対して室温で試験した。培地は、ＴＳＢ＋１％チオ硫酸Ｎａ＋１０％Ｔｗｅｅｎ ８０＋１ｍｌカタラーゼであった。

試験方法には、サンプル９ｍｌを採取し、培養物（５％ウマ血清含有）１ｍｌを添加し、その後、必要であれば、所望の温度でインキュベートすることが含まれた。次に、各時点において、インキュベートしたサンプル１ｍｌを取り出し、中和剤９ｍｌで中和した。結果として得られたものを、生理食塩水で希釈し、プレーティングし、プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。次に、結果をｌｏｇ減少で表すことができた。当技術分野では通常であるように、ｌｏｇ減少はｌｏｇ_１０減少である。４ｌｏｇ減少は１０^４生物中１生物が生存したことを意味し、５ｌｏｇ減少は１０^５生物中１生物の生存に相当するなど。高レベル消毒は、広く定義され、６ｌｏｇ以上の減少と理解される、すなわち(than is)、その処理に耐えるのは１，０００，０００微生物中１微生物以下である。

結果
表１は、酢酸および過酸化水素も含有するｐＨ調節した過酢酸水溶液（０．２％）に界面活性剤を添加することによって達成された、枯草菌胞子に対する殺生物効果を示している。界面活性剤の添加は、溶液のｐＨに対して、ごく最小限の効果しか与えず、約０．０〜０．５のｐＨ単位の変化しかなかったことが分かる。

しかしながら、殺生物効力に対する効果は極めて劇的であった。わずか０．２５％の界面活性剤の添加によって両者間に１〜１．６ｌｏｇ_１０の間の殺生物効力の増加がもたらされた、すなわち、界面活性剤によって過酢酸の効力が１０〜約４０倍の間に増加した。

表２は、ペルオキシ酢酸の重量％を０．１％に減少させたことを除いて、表１のものと同様の試験を例示している。０．３０％での界面活性剤は、混合物のｐＨに対して悪影響を及ぼさなかった。

しかしながら、殺生物効力に対する効果はまだ極めて顕著であった。０．３０％界面活性剤の添加によって両者間に０．４〜０．９ｌｏｇ_１０の間の殺生物効力の増加がもたらされた、すなわち、界面活性剤によって過酢酸の効力が３〜約８倍の間に増加した。

表３は、酢酸および過酸化水素も含有するｐＨ調節した過酢酸水溶液（０．０５％）に界面活性剤を添加することによって得られた、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)胞子に対する殺生物効果を示している。界面活性剤の添加は、溶液のｐＨに対して、ごく最小限の効果しか与えず、約０．０〜０．５のｐＨ単位の変化しかなかったことが分かる。

この場合も、殺生物効力に対する効果は極めて劇的であった。わずか０．２３％の界面活性剤の添加によって両者間に０．７〜１．６ｌｏｇ_１０の間の殺生物効力の増加がもたらされた、すなわち、界面活性剤によって過酢酸の効力が５〜約４０倍の間に増加した。

表４は、酢酸および過酸化水素も含有するｐＨ調節した過酢酸水溶液（０．２％）への界面活性剤添加についての、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)に対する殺真菌効果を示している。界面活性剤の添加は、溶液のｐＨに対して、ごく最小限の効果しか与えなかったことが分かる。

しかしながら、殺真菌効力に対する効果は極めて劇的であった。わずか０．３０％の界面活性剤の添加によって両者間に０．５〜０．９ｌｏｇ_１０の間の殺生物効力の増加がもたらされた、すなわち、界面活性剤によって過酢酸の効力が３〜約８倍の間に増加した。

要約すると、界面活性剤の添加によってペルオキシ酢酸の効力において驚くべき増加が達成された。界面活性剤はそれ自体では著しい殺生物活性を示さないことがよく知られている。

Claims (17)

1. ０．１０〜０．３０重量％のペルオキシ酢酸と、
   過酸化水素と、
   酢酸と、
   リン酸エステル系陰イオン性界面活性剤である界面活性剤と
   を含んでなる水性消毒液であって、
   過酸化水素：ペルオキシ酢酸の比が５：１以上であり、
   リン酸バッファー；水酸化物；炭酸塩；重炭酸塩；炭酸塩および水酸化物の組合せ；または炭酸塩および重炭酸塩の組合せからなる群から選択されるｐＨ調整剤によって、５〜８の範囲のｐＨを提供するように調整されてなる、水性消毒液。
2. ペルオキシ酢酸の濃度が０．２重量％より高い、請求項１に記載の水性消毒液。
3. 過酸化水素：ペルオキシ酢酸の比が１０：１以上である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の水性消毒液。
4. 過酸化水素：ペルオキシ酢酸の比が１５：１以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性消毒液。
5. 過酸化水素：ペルオキシ酢酸の比が３０：１以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の水性消毒液。
6. 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンアルキルエーテルフォスフェート、（ポリエチレングリコール ｐ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニルエーテル）およびココアミドプロピルアミノオキシドからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水性消毒液。
7. 前記界面活性剤がポリオキシエチレンアルキルエーテルフォスフェートである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の水性消毒液。
8. 前記界面活性剤の濃度が０．２３〜０．３重量％である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の水性消毒液。
9. ６〜７の範囲のｐＨを提供するように調整されてなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の水性消毒液。
10. ５．５〜６．５の範囲のｐＨを提供するように調整されてなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の水性消毒液。
11. 腐食防止剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の水性消毒液。
12. 前記腐食防止剤がベンゾトリアゾールである、請求項１１に記載の水性消毒液。
13. 消泡剤を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の水性消毒液。
14. 物品の消毒のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水性消毒液。
15. 消毒が１５〜４０℃の温度範囲で実施される、請求項１４に記載の、物品の消毒のための水性消毒液。
16. 消毒が２０〜３５℃の温度範囲で実施される、請求項１４または１５に記載の、物品の消毒のための水性消毒液。
17. 消毒が周囲温度で実施される、請求項１４に記載の、物品の消毒のための水性消毒液。