JP6231386B2 - リンカーを有する二重アシル化されたglp−1誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年11月9日に出願されたEP10190515.6および2011年6月9日に出願されたEP11169276.0の優先権を主張する。本出願はまた、米国特許法の元で、2010年11月16日に出願された米国特許仮出願第61/414,221号、および2011年6月15日に出願された米国特許仮出願第61/497,123号の利益を主張する。これらの4つの出願のそれぞれは、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
「配列リスト」という表題の配列リストは、1000バイトであり、2011年10月25日に作成され、参照により本明細書中に組み込まれている。
Chem.1:HOOC-(CH2)x-CO-*;およびChem.2:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
(式中、xは、6〜18の範囲の整数であり、yは、3〜17の範囲の整数である)から選択され、リンカーは、Chem.3:*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NH2] -CO-*
(式中、qは、0〜5の範囲の整数であり、wは、0〜5の範囲の整数である)を含む。
「GLP-1アナログ」または「GLP-1のアナログ」という用語は、本明細書において使用する場合、ヒトグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1(7-37))のバリアントであるペプチド、または化合物を意味し、この配列は、配列リストにおいて配列番号1として含まれている。配列番号1の配列を有するペプチドはまた、天然GLP-1と示し得る。
# 1:GLP-1(7-37)
# 2:GLP-1(7-37)アナログ
# マトリックス:EBLOSUM62
# ギャップ_ペナルティ:10.0
# 伸長_ペナルティ:0.5
# 長さ:31
# 同一性:22/31(71.0%)
# 類似性:24/31(77.4%)
# ギャップ:3/31(9.7%)
# スコア:105.0
「誘導体」という用語は、GLP-1ペプチドまたはアナログとの関連で本明細書において使用する場合、化学修飾されたGLP-1ペプチドまたはアナログを意味し、ここで、1個または複数の置換基は、ペプチドに共有結合で付着している。置換基はまた、側鎖と称してもよい。
(式中、xは、6〜18の範囲の整数であり、yは、3〜17の範囲の整数である)。
Chem.36a:
第2のリンカー要素(B):
Chem.12:
Chem.12a:*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*
によって表してもよい。
Chem.14:
Chem.15:
Chem.16:*-NH-(CH2)s-CO-*
(式中、sは、3〜13の範囲の整数である)。
(a)GLP-1アナログの誘導体であって、このアナログは、GLP-1(7-37)(配列番号1)の18位に対応する位置において第1のK残基、GLP-1(7-37)(配列番号1)の26位において第2のK残基、およびGLP-1(7-37)と比較して最大で4個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、延長部分は、Chem.1:HOOC-(CH2)x-CO-*、またはChem.2:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*(式中、xは、12であり、yは9または11である)であり、リンカーは、Chem.3:*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NH2]-CO-*(式中、qは、4であり、wは、0である)を含む、誘導体;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
(b)リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem.14および2回のChem.6からなり、その*-NH末端において延長部分の*-CO末端に結合しており、その*-CO末端においてGLP-1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、(a)の誘導体。
(c)リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem.14、2回のChem.13、およびChem.6からなり、その*-NH末端において延長部分の*-CO末端に結合しており、その*-CO末端においてGLP-1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、(a)の誘導体。
(d)アナログが、変化K18に加えて、Q34をさらに含む、(a)、(b)、または(c)のいずれかの誘導体。
(e)アナログが、Aib8を含む、(a)、(b)、(c)、または(d)のいずれかの誘導体。
(f)アナログが、E22を含む、(a)、(b)、(c)、(d)、または(e)のいずれかの誘導体。
(g)アナログが、式I
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Lys-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
を含み、好ましくは有し、式中、
Xaa7は、Hisまたはデスアミノ-ヒスチジン(イミダゾプロピオニル)であり、Xaa8は、Aibであり、Xaa12は、Pheであり、Xaa16は、Valであり、Xaa19は、Tyrであり、Xaa20は、Leuであり、Xaa22は、GlyまたはGluであり、Xaa23は、Glnであり、Xaa25は、AlaまたはValであり、Xaa26は、Lysであり、Xaa27は、Gluであり、Xaa30は、Alaであり、Xaa31は、Trpであり、Xaa33は、Valであり、Xaa34は、Glnであり、Xaa35は、Glyであり、Xaa36は、Argであり、Xaa37は、Glyであり、Xaa38は、存在しない、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f)のいずれかの誘導体。
(h)Chem.24、Chem.25、Chem.30、Chem.38、Chem.37、およびChem.39から選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
(i)500pM未満、好ましくは、400pM未満、より好ましくは、300pM未満、さらにより好ましくは、200pM未満、または最も好ましくは、100pM未満のEC50に対応する効力を有し、効力は、安定的なトランスフェクトされた細胞系、例えば、BHK467-12A(tk-ts13)を使用して、ヒトGLP-1受容体を含有する培地におけるcAMPの形成の刺激についてのEC50として決定され、cAMPは、例えば、内因的に形成されたcAMPと外因的に加えたビオチン標識cAMPとの間の競合に基づき、かつ、例えば、特異的抗体を使用してcAMPを捕捉する、機能的受容体アッセイ、例えば、実施例59に記載されているような、例えば、AlphaScreen cAMPアッセイを使用して決定される、実施形態(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、または(h)のいずれかの誘導体。
(j)GLP-1受容体結合親和性(IC50)が、0.005%HSA(低アルブミン)の存在下で、10nM未満、好ましくは、8.0nM未満、またより好ましくは、6.0nM未満、さらにより好ましくは、4.0nM未満、または最も好ましくは、2.00nM未満であり、GLP-1受容体への結合親和性が、例えば、SPA結合アッセイを使用して、受容体からの125I-GLP-1の移動によって測定され、GLP-1受容体が、安定的なトランスフェクトされたベビーハムスター腎細胞系、例えば、BHK tk-ts13を使用して調製され、IC50値が、受容体からの125I-GLP-1の50%を移動させる濃度として決定される、実施形態(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、または(i)のいずれかの誘導体。
(k)ラットにおけるi.v.投与後の末端半減期(T1/2)が、セマグルチドの末端半減期の少なくとも3倍であり、半減期は、例えば、実施例65に記載されているように、ラットにおけるインビボの薬物動態研究において決定される、実施形態(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、または(j)のいずれかの誘導体。
(l)ラットにおけるインビボでの経口胃管栄養補給実験において、30〜180分の時点で、用量補正した血漿曝露のAUC((分×pM/pmol)の単位)が、少なくとも20、好ましくは少なくとも40、より好ましくは少なくとも60、または最も好ましくは少なくとも75であり;AUCを、実施例62に記載した通りに決定し得る、実施形態(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、または(k)のいずれかの誘導体。
本発明はまた、GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して下記の変化: (a)7Imp、8Aib、18K、22E、34Q;(b)7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34R;または(c)8Aib、18K、19Q、22E、34Q;を含むGLP-1アナログまたはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステルの形態の中間生成物に関する。
本発明のアナログおよび誘導体は、薬学的に許容される塩、アミド、またはエステルの形態でよい。
第1の態様において、本発明の誘導体は、良好な効力を有する。また、または代わりに、第2の態様において、本発明の誘導体は、延長性の薬物動態プロファイルを有する。また、または代わりに、第3の態様において、本発明の誘導体は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する。また、または代わりに、第4の態様において、本発明の誘導体は、良好な生物物理学的特性を有する。
第1の態様によると、本発明の誘導体、および構成物GLP-1ペプチドそれ自体(K18-GLP-1(7-37)またはそのアナログなど)は、生物活性があり、または強力である。実際は、本発明の誘導体は、驚くほど良好な効力を有する。これは、第2のアシル化位置が、GLP-1(7-37)(配列番号1)の26位前後に対応する位置にあるときに、特にそうであるように思われる。この理論に束縛されるものではないが、これは、特定のリンカーの遊離アミノ基と関連し得ることが意図されている。
第2の態様によると、本発明の誘導体は、延長性である。
第2の態様によると、本発明の誘導体は、延長性である。
第3の態様によると、本発明の誘導体は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する。
第4の態様によると、本発明のペプチド/誘導体は、良好な生物物理学的特性を有する。これらの特性には、これらに限定されないが、物理的安定性および/または溶解性が含まれる。これらおよび他の生物物理学的特性は、タンパク質化学の当技術分野において公知の標準的方法を使用して測定し得る。特定の実施形態において、これらの特性は、天然GLP-1(配列番号1)と比較して改善されている。ペプチド/誘導体の変化したオリゴマー特性は、改善された生物物理学的特性に少なくとも部分的に関与し得る。
ペプチド様GLP-1(7-37)およびGLP-1アナログの生成は、当技術分野で周知である。
本発明の誘導体、またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物は、当技術分野において公知のように調製し得る。
アゴニスト、オキシントモジュリンおよびアナログ、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン形成細胞濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2または3(脱共役タンパク質2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドX受容体)モジュレーター、TRβアゴニスト;ヒスタミンH3アンタゴニスト、胃抑制ポリペプチドアゴニストまたはアンタゴニスト(GIPアナログ)、ガストリンおよびガストリンアナログである。
本発明はまたは、医薬として使用するための本発明の誘導体に関する。
(i)全ての形態の糖尿病、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年者の成人発症型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防および/または治療、ならびに/あるいはHbA1Cの低下;
(ii)糖尿病性疾患の進行(2型糖尿病の進行など)の遅延または予防、耐糖能異常(IGT)からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、および/またはインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β細胞機能の改善、例えば、β細胞のアポトーシスの減少、β細胞機能および/またはβ細胞塊の増加、ならびに/あるいはβ細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害の予防および/または治療;
(v)例えば、食物摂取量を減少させ、体重を低下させ、食欲を抑制し、満腹を誘発し;過食障害、神経性過食症、および/または抗精神病剤もしくはステロイドの投与によって誘発される肥満症を治療または予防し;胃運動性を低下させ;かつ/あるいは胃内容物排出を遅延させることによる、摂食障害、例えば、肥満症の予防および/または治療;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、末梢性ニューロパシーを含めたニューロパシー;ネフロパシー;あるいは網膜症の予防および/または治療;
(vii)脂質パラメーターの改善、例えば、異脂肪血症の予防および/または治療、総血清脂質の低下;HDLの低下;小さく密なLDLの低下;VLDLの低下:トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;HDLの増加;ヒトにおけるリポタンパク質(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロおよび/またはインビボでのアポリポタンパク質(apo(a))の生成の阻害;
(iix)心血管疾患、例えば、症候群X;アテローム性動脈硬化症;心筋梗塞;冠動脈心疾患;脳卒中、脳虚血;早期心臓疾患もしくは早期心血管疾患、例えば、左室肥大;冠動脈疾患;本態性高血圧症;急性高血圧性緊急症;心筋症;心臓不全;運動耐性;慢性心不全;不整脈;心律動異常;失神;アテローム性動脈硬化症;軽度の慢性心不全;狭心症;心臓バイパス再閉塞;間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症);拡張機能障害;および/または収縮機能障害の予防および/または治療;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸症候群;小腸症候群、もしくはクローン病;消化不良;および/または胃潰瘍の予防および/または治療;
(x)重篤疾患の予防および/または治療、例えば、危篤状態の患者、重篤疾患ポリネフロパシー(CIPNP)患者、および/または潜在的CIPNP患者の治療;重篤疾患またはCIPNPの発生の予防;患者における全身性炎症反応症候群(SIRS)の予防、治療および/または治癒;ならびに/あるいは入院の間に菌血症、敗血症、および/または敗血症性ショックを患う患者の可能性の予防または減少のため;ならびに/あるいは
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防および/または治療。
下記は、本発明の特定の実施形態である:
1.GLP-1アナログの誘導体であって、
このアナログは、GLP-1(7-37)(配列番号1)の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP-1(7-37)と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、
この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、
延長部分は、Chem.1、およびChem.2:
Chem.1:HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.2:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
(式中、xは、6〜18の範囲の整数であり、yは、3〜17の範囲の整数である)から選択され、
リンカーは、
Chem.3:*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NH2]-CO-*、
(式中、qは、0〜5の範囲の整数であり、wは、0〜5の範囲の整数である)を含む、誘導体;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
2.リンカーが、z回のChem.3を含み、zが、1〜2の範囲の整数である、実施形態1の誘導体。
3.zが、1である、実施形態2の誘導体。
4.zが、2である、実施形態2の誘導体。
5.zが2であるとき、Chem.3要素は、アミド結合を介して相互結合している、実施形態2および4のいずれかの誘導体。
6.wが、0である、実施形態1〜5のいずれかの誘導体。
7.qが、3〜5の範囲の整数である、実施形態1〜6のいずれかの誘導体。
8.リンカーが、Chem.4:*-NH-(CH2)q-CH(NH2)-CO-*(式中、qは、3〜5の範囲の整数である)を含む、実施形態1〜7のいずれかの誘導体。
9.qが、3である、実施形態1〜8のいずれかの誘導体。
10.qが、4である、実施形態1〜8のいずれかの誘導体。
11.qが、5である、実施形態1〜8のいずれかの誘導体。
12.qが、0である、実施形態1〜5のいずれかの誘導体。
13.wが、3〜5の範囲の整数である、実施形態1〜5、および12のいずれかの誘導体。
14.リンカーが、Chem.5:*-NH-CH[(CH2)w-NH2]-CO-*(式中、wは、3〜5の範囲の整数である)を含む、実施形態1〜5、および12〜13のいずれかの誘導体。
15.wが、3である、実施形態1〜5、および12〜14のいずれかの誘導体。
16.wが、4である、実施形態1〜5、および12〜14のいずれかの誘導体。
17.wが、5である、実施形態1〜5、および12〜14のいずれかの誘導体。
18.Chem.3、Chem.4、またはChem.5が、それぞれ、リシンのジラジカルである、実施形態1〜8、10、12〜14、および16のいずれかの誘導体。
19.リンカーが、
Chem.6:*-NH-(CH2)4-CH(NH2)-CO-*
を含む、実施形態1〜8、10、および18のいずれかの誘導体。
20.リンカーが、
2×Chem.6:*-NH-(CH2)4-CH(NH2)-CO-NH-(CH2)4-CH(NH2)-CO-*
を含む、実施形態1〜2、4〜8、10、および18のいずれかの誘導体。
21.リンカーが、
Chem.7:*-NH-CH[(CH2)4- NH2]-CO- *
を含む、実施形態1〜5、12〜14、16、および18のいずれかの誘導体。
22.リシンが、L-リシンである、実施形態18〜21のいずれかの誘導体。
23.Chem.3、Chem.4、またはChem.5が、それぞれ、オルニチンのジラジカルである、実施形態1〜9、および12〜15のいずれかの誘導体。
24.リンカーが、
Chem.8:*-NH-(CH2)3-CH(NH2)-CO- *
を含む、実施形態1〜9、および23のいずれかの誘導体。
25.リンカーが、
Chem.9:*-NH-CH[(CH2)3- NH2]-CO- *
を含む、実施形態1〜5、12〜15、および23のいずれかの誘導体。
26.リンカーが、L-オルニチンである、実施形態23〜25のいずれかの誘導体。
27.Chem.3、Chem.4、またはChem.5が、それぞれ、ホモリシンのジラジカルである、実施形態1〜8、11〜14、および17のいずれかの誘導体。
28.リンカーが、
Chem.10:*-NH-(CH2)5-CH(NH2)-CO-*
を含む、実施形態1〜8、11、および27のいずれかの誘導体。
29.リンカーが、
Chem.11:*-NH-CH[(CH2)5- NH2]-CO-*
を含む、実施形態1〜5、12〜14、17、および27のいずれかの誘導体。
30.リンカーが、L-ホモリシンを含む、実施形態27〜29のいずれかの誘導体。
31.Chem.3、Chem.4、Chem.5、Chem.6、2×Chem.6、Chem.7、Chem.8、Chem.9、Chem.10、またはChem.11が、それぞれ、第1のリンカー要素である、実施形態1〜30のいずれかの誘導体。
32.リンカーが、第2のリンカー要素、Chem.12:
Chem.12:
33.kが、1である、実施形態32の誘導体。
34.nが、1である、実施形態32〜33のいずれかの誘導体。
35.第2のリンカー要素が、
Chem.13:
36.Chem.13が、m回含まれ、mが、0、または1〜10の範囲の整数である、実施形態32〜35のいずれかの誘導体。
37.mが、0、1または2である、実施形態36の誘導体。
38.mが、0である、実施形態36〜37のいずれかの誘導体。
39.mが、1である、実施形態36〜37のいずれかの誘導体。
40.mが、2である、実施形態36〜37のいずれかの誘導体。
41.mが1と異なるとき、Chem.13要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態36〜37、および40のいずれかの誘導体。
42.リンカーが、Chem.14およびChem.15から選択される第3のリンカー要素を含む、実施形態1〜41のいずれかの誘導体。
Chem.14:
Chem.15:
44.Chem.14が、p回含まれ、pが、0、または1〜3の範囲の整数である、実施形態43の誘導体。
45.pが、0である、実施形態44の誘導体。
46.pが、1である、実施形態44の誘導体。
47.pが、2である、実施形態44の誘導体。
48.pが、3である、実施形態44の誘導体。
49.Chem.14が、L-Gluのジラジカルである、実施形態42〜48のいずれかの誘導体。
50.pが、0と異なり、かつ1と異なるとき、Chem.14要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態42〜44、および47〜49のいずれかの誘導体。
51.リンカーが、第4のリンカー要素:
Chem.16:*-NH-(CH2)s-CO-*
(式中、sは、3〜13の範囲の整数である)を含む、実施形態1〜50のいずれかの誘導体。
52.sが、5、7、または11;好ましくは7である、実施形態51の誘導体。
53.第4のリンカー要素が、
Chem.17:
*-NH-(CH2)7-CO-*である、実施形態52の誘導体。
54.Chem.16が、アミノオクタン酸のジラジカルである、実施形態51〜53のいずれかの誘導体。
55.リンカーおよび延長部分が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態1〜54のいずれかの誘導体。
56.リンカーおよびGLP-1アナログが、アミド結合を介して相互結合している、実施形態1〜55のいずれかの誘導体。
57.リンカーが、第1または第2のK残基のε-アミノ基に付着している、実施形態1〜55のいずれかの誘導体。
58.リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列にあり、その*-NH末端において延長部分の*-CO末端に結合しており、その*-CO末端においてGLP-1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、Chem.14およびChem.6からなる、実施形態1〜3、6〜8、10、18〜19、22、32〜38、42〜44、46、および49のいずれかの誘導体。
59.リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem.14、および2回のChem.6からなり、その*-NH末端において延長部分の*-CO末端に結合しており、その*-CO末端においてGLP-1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜2、4〜5、6〜8、10、18〜20、22、32〜38、42〜44、46、および49のいずれかの誘導体。
60.リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、2回のChem.14、およびChem.6からなり、その*-NH末端において延長部分の*-CO末端に結合しており、その*-CO末端においてGLP-1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜3、6〜8、10、18〜19、22、32〜38、42〜44、47、および49のいずれかの誘導体。
61.リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、3回のChem.14、およびChem.6からなり、その*-NH末端において延長部分の*-CO末端に結合しており、その*-CO末端においてGLP-1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜3、6〜8、10、18〜19、22、32〜38、42〜44、48、および49のいずれかの誘導体。
62.リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem.13、およびChem.6からなり、その*-NH末端において延長部分の*-CO末端に結合しており、その*-CO末端においてGLP-1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜3、6〜8、10、18〜19、22、32〜38、42〜44、48、および49のいずれかの誘導体。
63.リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem.14、Chem.13、およびChem.6からなり、その*-NH末端において延長部分の*-CO末端に結合しており、その*-CO末端においてGLP-1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜3、6〜8、10、18〜19、22、32〜37、39、42〜44、46、および49のいずれかの誘導体。
64.リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem.14、2回のChem.13、およびChem.6からなり、その*-NH末端において延長部分の*-CO末端に結合しており、その*-CO末端においてGLP-1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜3、6〜8、10、18〜19、22、32〜37、40〜44、46、および49のいずれかの誘導体。
65.リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem.13、Chem.14、Chem.13、およびChem.6からなり、その*-NH末端において延長部分の*-CO末端に結合しており、その*-CO末端においてGLP-1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜3、6〜8、10、18〜19、22、32〜37、40、42〜44、46、および49のいずれかの誘導体。
66.リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem.17、Chem.14、および2回のChem.6からなり、その*-NH末端において延長部分の*-CO末端に結合しており、その*-CO末端においてGLP-1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜2、4、6〜8、10、18〜20、22、32〜38、42〜44、46、および49のいずれかの誘導体。
67.延長部分が、Chem.1である、実施形態1〜66のいずれかの誘導体。
68.xが、偶数である、実施形態67の誘導体。
69.xが、10〜18の範囲の整数である、実施形態67〜68のいずれかの誘導体。
70.xが、12である、実施形態67〜69のいずれかの誘導体。
71.xが、14である、実施形態67〜69のいずれかの誘導体。
72.xが、16である、実施形態67〜69のいずれかの誘導体。
73.xが、18である、実施形態67〜69のいずれかの誘導体。
74.延長部分が、Chem.2である、実施形態1〜66のいずれかの誘導体。
75.yが、奇数である、実施形態74の誘導体。
76.yが、7〜11の範囲の整数である、実施形態74〜75のいずれかの誘導体。
77.yが、9である、実施形態74〜76のいずれかの誘導体。
78.yが、11である、実施形態74〜76のいずれかの誘導体。
79.Chem.1が、Chem1aによって表される、実施形態1〜73のいずれかの誘導体。
Chem.1a:
Chem.2a:
82.2つの延長部分が、少なくとも0.5;好ましくは、少なくとも0.6;より好ましくは、少なくとも0.7、または少なくとも0.8;さらにより好ましくは、少なくとも0.9;または最も好ましくは、少なくとも0.99の類似性、例えば、1.0の類似性を有する、実施形態1〜81のいずれかの誘導体。
83.2つのリンカーが、実質的に同一である、実施形態1〜82のいずれかの誘導体。
84.2つのリンカーが、少なくとも0.5;好ましくは、少なくとも0.6;より好ましくは、少なくとも0.7、または少なくとも0.8;さらにより好ましくは、少なくとも0.9;または最も好ましくは、少なくとも0.99の類似性、例えば、1.0の類似性を有する、実施形態1〜83のいずれかの誘導体。
85.延長部分およびリンカーからなる2つの側鎖が、実質的に同一である、実施形態1〜84のいずれかの誘導体。
86.延長部分およびリンカーからなる2つの側鎖が、少なくとも0.5;好ましくは、少なくとも0.6の類似性;より好ましくは、少なくとも0.7の類似性、または少なくとも0.8の類似性;さらにより好ましくは、少なくとも0.9の類似性;または最も好ましくは、少なくとも0.99の類似性、例えば、1.0の類似性を有する、実施形態1〜85のいずれかの誘導体。
87.比較する2つの化学構造が、フィンガープリント、例えば、a)ECFP_6フィンガープリント;b)UNITYフィンガープリント;および/またはc)MDLフィンガープリントとして表され、a)、b)およびc)のそれぞれについて、谷本係数が、2つのフィンガープリントの類似性を計算するために好ましくは使用される、実施形態81〜86のいずれかの誘導体。
88.第1のK残基が、K18と示される、実施形態1〜87のいずれかの誘導体。
89.第2のK残基が、GLP-1(7-37)(配列番号1)のT位に対応する位置にある、実施形態1〜88のいずれかの誘導体。
90.第2のK残基が、KTと示される、実施形態1〜89のいずれかの誘導体。
91.Tが、7〜17の範囲からまたは19〜37の範囲から選択される整数である、実施形態89〜90のいずれかの誘導体。
92.Tが、12〜17の範囲から選択される整数である、実施形態89〜91のいずれかの誘導体。
93.Tが、19〜37の範囲から選択される、実施形態89〜92のいずれかの誘導体。
94.Tが、22、26、27、30、31、34、および37からなる群から選択される、実施形態89〜93のいずれかの誘導体。
95.T=22である、実施形態89〜93のいずれかの誘導体。
96.T=26である、実施形態89〜93のいずれかの誘導体。
97.T=27である、実施形態89〜93のいずれかの誘導体。
98.T=30である、実施形態89〜93のいずれかの誘導体。
99.T=31である、実施形態89〜93のいずれかの誘導体。
100.T=34である、実施形態89〜93のいずれかの誘導体。
101.T=37である、実施形態89〜93のいずれかの誘導体。
102.Tが、26または31である、実施形態89〜93のいずれかの誘導体。
103.GLP-1(7-37)(配列番号1)の18位に対応する位置が、筆記および目視によって同定される、実施形態1〜102のいずれかの誘導体。
104.GLP-1(7-37)(配列番号1)のT位に対応する位置が、筆記および目視によって同定される、実施形態89〜103のいずれかの誘導体。
105.アミノ酸の変化の数が、GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して、筆記および目視によって同定される、実施形態1〜104のいずれかの誘導体。
106.GLP-1(7-37)(配列番号1)の18位に対応する位置が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって同定される、実施形態1〜105のいずれかの誘導体。
107.GLP-1(7-37)(配列番号1)のT位に対応する位置が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって同定される、実施形態89〜106のいずれかの誘導体。
108.アミノ酸の変化の数が、GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって同定される、実施形態1〜107のいずれかの誘導体。
109.アラインメントプログラムが、Needleman-Wunschアラインメントである、実施形態107〜108のいずれかの誘導体。
110.デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態107〜109のいずれかの誘導体。
111.スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態107〜110のいずれかの誘導体。
112.ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、-10(マイナス10)である、実施形態107〜111のいずれかの誘導体。
113.ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、-0.5(マイナスポイント5)である、実施形態107〜112のいずれかの誘導体。
114.アナログが、第1および第2のK残基以外のK残基を含まない、実施形態1〜113のいずれかの誘導体。
115.最大で12個のアミノ酸の変化が、GLP-1(7-37)(配列番号1)における下記の位置(7、8、12、18、19、22、23、25、26、27、30、31、34、35、36、および37)に対応する1つまたは複数の位置にある、実施形態1〜114のいずれかの誘導体。
116.最大で12個のアミノ酸の変化が、GLP-1(7-37)(配列番号1)における下記の位置(7、8、18、19、22、23、25、26、27、30、31、34、35、36、および37)に対応する1つまたは複数の位置にある、実施形態1〜115のいずれかの誘導体。
117.アナログが、K18を含む、実施形態1〜116のいずれかの誘導体。
118.アナログが、下記の変化:Imp7、Aib8またはS8、L12、Q19、K22またはE22、R23またはE23、V25、R26またはH26またはV26、K27またはL27またはH27、K30またはE30、K31またはH31、G34またはR34またはQ34またはDes34またはH34、Des35、Des36、K37またはDes37の少なくとも1つを含む、実施形態1〜117のいずれかの誘導体。
119.第2のK残基が、K22であり、アナログが、変化K18に加えて、i)Des34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにii)R26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1〜118のいずれかの誘導体。
120.第2のK残基が、K22であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびR26をさらに含む、実施形態1〜119のいずれかの誘導体。
121.第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、G34、R34、H34、およびQ34から、好ましくはR34、およびQ34から選択される変化をさらに含む、実施形態1〜118のいずれかの誘導体。
122.第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、R34をさらに含む、実施形態1〜118および121のいずれかの誘導体。
123.第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34をさらに含む、実施形態1〜118および121のいずれかの誘導体。
124.第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、H34をさらに含む、実施形態1〜118および121のいずれかの誘導体。
125.第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、i)Des34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにii)R26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1〜118のいずれかの誘導体。
126.第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびR26をさらに含む、実施形態1〜118および125のいずれかの誘導体。
127.第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1〜118および125のいずれかの誘導体。
128.第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびR26をさらに含む、実施形態1〜118および125のいずれかの誘導体。
129.第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびH26をさらに含む、実施形態1〜118および125のいずれかの誘導体。
130.第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびH26をさらに含む、実施形態1〜118および125のいずれかの誘導体。
131.第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびV26をさらに含む、実施形態1〜118および125のいずれかの誘導体。
132.第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、i)Des34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにii)R26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1〜118のいずれかの誘導体。
133.第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1〜118および132のいずれかの誘導体。
134.第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびR26をさらに含む、実施形態1〜118および132のいずれかの誘導体。
135.第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびH26をさらに含む、実施形態1〜118および132のいずれかの誘導体。
136.第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、i)Des34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにii)R26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1〜118および132のいずれかの誘導体。
137.第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、Des34およびR26をさらに含む、実施形態1〜118のいずれかの誘導体。
138.第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびR26をさらに含む、実施形態1〜118および137のいずれかの誘導体。
139.第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1〜118および137のいずれかの誘導体。
140.第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびR26をさらに含む、実施形態1〜118および137のいずれかの誘導体。
141.第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびH26をさらに含む、実施形態1〜118および137のいずれかの誘導体。
142.第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびH26をさらに含む、実施形態1〜118および137のいずれかの誘導体。
143.第2のK残基が、K34であり、アナログが、変化K18に加えて、R26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1〜118のいずれかの誘導体。
144.第2のK残基が、K34であり、アナログが、変化K18に加えて、R26をさらに含む、実施形態1〜118および143のいずれかの誘導体。
145.第2のK残基が、K37であり、アナログが、変化K18に加えて、i)Des34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにii)R26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1〜118のいずれかの誘導体。
146.第2のK残基が、K37であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1〜118および145のいずれかの誘導体。
147.アナログが、下記の変化:Imp7、Aib8もしくはS8、L12、Q19、E22、R23もしくはE23、V25、L27またはH27、E30、H31、Des34、Des35、Des36、またはDes37の少なくとも1つを含む、実施形態1〜146のいずれかの誘導体。
148.アナログが、下記の変化:Imp7、Aib8、Q19、E22、R23もしくはE23、V25、L27またはH27、E30、H31、Des34、Des35、Des36、またはDes37の少なくとも1つ、好ましくは下記の変化: Imp7、Aib8、Q19、E22、またはV25の少なくとも1つを含む、実施形態1〜147のいずれかの誘導体。
149.34位に対応する位置におけるアミノ酸残基が欠失している場合(Des34)、35〜37位に対応する位置におけるアミノ酸残基がまた欠失している(Des35、Des36、およびDes37)、実施形態115〜148のいずれかの誘導体。
150.35位に対応する位置におけるアミノ酸残基が欠失している場合(Des35)、36〜37位に対応する位置におけるアミノ酸残基がまた欠失している(Des36およびDes37)、実施形態115〜148のいずれかの誘導体。
151.36位に対応する位置におけるアミノ酸残基が欠失している場合(Des36)、37位に対応する位置におけるアミノ酸残基がまた欠失している(Des37)、実施形態115〜148のいずれかの誘導体。
152.アナログが、Imp7を含む、実施形態1〜151のいずれかの誘導体。
153.アナログが、Aib8を含む、実施形態1〜152のいずれかの誘導体。
154.アナログが、S8を含む、実施形態1〜152のいずれかの誘導体。
155.アナログが、L12を含む、実施形態1〜154のいずれかの誘導体。
156.アナログが、Q19を含む、実施形態1〜155のいずれかの誘導体。
157.アナログが、E22を含む、実施形態1〜156のいずれかの誘導体。
158.アナログが、R23を含む、実施形態1〜157のいずれかの誘導体。
159.アナログが、E23を含む、実施形態1〜156のいずれかの誘導体。
160.アナログが、V25を含む、実施形態1〜159のいずれかの誘導体。
161.アナログが、L27を含む、実施形態1〜160のいずれかの誘導体。
162.アナログが、H27を含む、実施形態1〜161のいずれかの誘導体。
163.アナログが、E30を含む、実施形態1〜162のいずれかの誘導体。
164.アナログが、H31を含む、実施形態1〜163のいずれかの誘導体。
165.アナログにおける変化の決定のために、アナログのアミノ酸配列を、天然GLP-1(7-37)(配列番号1)のアミノ酸配列と比較する、実施形態1〜164のいずれかの誘導体。
166.天然GLP-1(7-37)(配列番号1)における特定の位置に対応するアナログにおける位置を決定するために、アナログのアミノ酸配列を、天然GLP-1(7-37)(配列番号1)のアミノ酸配列と比較する、実施形態1〜165のいずれかの誘導体。
167.アナログのアミノ酸配列と、GLP-1(7-37)(配列番号1)のアミノ酸配列との比較が、筆記および目視によって行われる、実施形態1〜166のいずれかの誘導体。
168.アナログのアミノ酸配列と、GLP-1(7-37)(配列番号1)のアミノ酸配列との比較が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって行われる、実施形態1〜167のいずれかの誘導体。
169.アラインメントプログラムが、Needleman-Wunschアラインメントである、実施形態168の誘導体。
170.デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態168〜169のいずれかの誘導体。
171.スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態168〜170のいずれかの誘導体。
172.ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、-10(マイナス10)である、実施形態168〜171のいずれかの誘導体。
173.ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、-0.5(マイナスポイント5)である、実施形態168〜172のいずれかの誘導体。
174.GLP-1(7-37)(配列番号1)の示した位置のいずれかに対応する位置を、筆記および目視によって同定する、実施形態168〜173のいずれかの誘導体。
175.GLP-1(7-37)(配列番号1)の示した位置のいずれかに対応する位置を、実施形態103〜111のいずれかにおいて18位およびT位について記載されているように同定する、実施形態168〜173のいずれかの誘導体。
176.GLP-1(7-33)の誘導体(配列番号1のアミノ酸1〜27)である、実施形態1〜175のいずれかの誘導体。
177.GLP-1(7-34)の誘導体(配列番号1のアミノ酸1〜28)である、実施形態1〜175のいずれかの誘導体。
178.GLP-1(7-35)の誘導体(配列番号1のアミノ酸1〜29)である、実施形態1〜175のいずれかの誘導体。
179.アナログが、最大で11個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
180.アナログが、最大で10個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
181.アナログが、最大で9個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
182.アナログが、最大で8個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
183.アナログが、最大で7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
184.アナログが、最大で6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
185.アナログが、最大で5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
186.アナログが、最大で4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
187.アナログが、最大で3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
188.アナログが、最大で2個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
189.アナログが、最小で1個のアミノ酸の修飾を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
190.アナログが、最小で2個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
191.アナログが、最小で3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
192.アナログが、最小で4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
193.アナログが、最小で5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
194.アナログが、最小で6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
195.アナログが、最小で7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
196.アナログが、最小で8個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
197.アナログが、最小で9個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
198.アナログが、最小で10個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
199.アナログが、最小で11個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
200.アナログが、1個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
201.アナログが、2個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
202.アナログが、3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
203.アナログが、4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
204.アナログが、5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
205.アナログが、6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
206.アナログが、7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
207.アナログが、8個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
208.アナログが、9個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
209.アナログが、10個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
210.アナログが、11個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1〜178のいずれかの誘導体。
211.変化が、独立に、置換、付加、および/または欠失である、実施形態1〜210のいずれかの誘導体。
212.変化が、独立に、置換、および/または欠失である、実施形態1〜210のいずれかの誘導体。
213.変化が、置換である、実施形態1〜212のいずれかの誘導体。
214.変化が、欠失である、実施形態1〜213のいずれかの誘導体。
215.アナログが、a)式IのGLP-1アナログを含み、かつ/またはb)式IのGLP-1アナログ
式I:Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Lys-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
であり、式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α-ヒドロキシ-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、または4-ピリジルアラニンであり、
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり、
Xaa12-は、PheまたはLeuであり、
Xaa16は、ValまたはLeuであり、
Xaa19は、TyrまたはGlnであり、
Xaa20は、LeuまたはMetであり、
Xaa22は、Gly、Glu、Lys、またはAibであり、
Xaa23は、Gln、Glu、またはArgであり、
Xaa25は、AlaまたはValであり、
Xaa26は、Val、His、Lys、またはArgであり、
Xaa27は、Glu、Leu、またはLysであり、
Xaa30は、Ala、Glu、Lys、またはArgであり、
Xaa31は、Trp、Lys、またはHisであり、
Xaa33は、ValまたはLysであり、
Xaa34は、Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、Arg、His、または存在せず、
Xaa35は、Gly、Aib、または存在せず、
Xaa36は、Arg、Gly、Lys、または存在せず、
Xaa37は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在せず、
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在しない、実施形態1〜214のいずれかの誘導体。
216.式Iのペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号1)のアナログである、実施形態215の誘導体。
217.Xaa37が存在しない場合、Xaa38もまた存在しない、実施形態215〜216のいずれかの誘導体。
218.Xaa36が存在しない場合、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態215〜217のいずれかの誘導体。
219.Xaa35が存在しない場合、Xaa36、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態215〜218のいずれかの誘導体。
220.Xaa34が存在しない場合、Xaa35、Xaa36、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態215〜219のいずれかの誘導体。
221.Xaa7が、Hisまたはデスアミノ-ヒスチジン(イミダゾプロピオニル)であり、Xaa8が、Ala、SerまたはAibであり、Xaa12-が、PheまたはLeuであり、Xaa16が、Valであり、Xaa19が、Tyrであり、Xaa20が、Leuであり、Xaa22が、Gly、Glu、またはLysであり、Xaa23が、Gln、Glu、またはArgであり、Xaa25が、AlaまたはValであり、Xaa26が、Val、His、Lys、またはArgであり、Xaa27が、Glu、Leu、またはLysであり、Xaa30が、Ala、Glu、またはLysであり、Xaa31が、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33が、Valであり、Xaa34が、Lys、Gly、Gln、Arg、His、または存在せず、Xaa35が、Glyまたは存在せず、Xaa35が、Argまたは存在せず、Xaa37が、Gly、Lys、または存在せず、Xaa38が、存在しない、実施形態215〜220のいずれかの誘導体。
222.Xaa7が、Hisまたはデスアミノ-ヒスチジンであり、Xaa8が、AlaまたはAibであり、Xaa12が、Pheであり、Xaa16が、Valであり、Xaa19が、Tyrであり、Xaa20が、Leuであり、Xaa22が、Gly、Glu、またはLysであり、Xaa23が、Gln、Glu、またはArgであり、Xaa25が、AlaまたはValであり、Xaa26が、Val、His、Lys、またはArgであり、Xaa27が、Glu、Leu、またはLysであり、Xaa30が、Ala、Glu、またはLysであり、Xaa31が、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33が、Valであり、Xaa34が、Lys、Gly、Gln、Arg、His、または存在せず、Xaa35が、Glyまたは存在せず、Xaa36が、Argまたは存在せず、Xaa37が、Gly、Lys、または存在せず、Xaa38が、存在しない、実施形態215〜221のいずれかの誘導体。
223.Xaa7が、Hisまたはデスアミノ-ヒスチジンであり、Xaa8が、AlaまたはAibであり、Xaa12が、Pheであり、Xaa16が、Valであり、Xaa19が、TyrまたはGlnであり、Xaa20が、Leuであり、Xaa22が、GlyまたはGluであり、Xaa23が、Glnであり、Xaa25が、AlaまたはValであり、Xaa26が、LysまたはArgであり、Xaa27が、Gluであり、Xaa30が、Alaであり、Xaa31が、TrpまたはLysであり、Xaa33が、Valであり、Xaa34が、Lys、Gln、またはArgであり、Xaa35が、Glyであり、Xaa36が、Argであり、Xaa37が、Glyであり、Xaa38が、存在しない、実施形態215〜222のいずれかの誘導体。
224.Xaa7が、Hisである、実施形態215〜223のいずれかの誘導体。
225.Xaa7が、デスアミノ-ヒスチジン(イミダゾプロピオニル)である、実施形態215〜223のいずれかの誘導体。
226.Xaa8が、Alaである、実施形態215〜225のいずれかの誘導体。
227.Xaa8が、Serである、実施形態215〜225のいずれかの誘導体。
228.Xaa8が、Aibである、実施形態215〜225のいずれかの誘導体。
229.Xaa12が、Pheである、実施形態215〜228のいずれかの誘導体。
230.Xaa12が、Leuである、実施形態215〜228のいずれかの誘導体。
231.Xaa16が、Valである、実施形態215〜230のいずれかの誘導体。
232.Xaa19が、Tyrである、実施形態215〜231のいずれかの誘導体。
233.Xaa20が、Leuである、実施形態215〜232のいずれかの誘導体。
234.Xaa22が、Glyである、実施形態215〜233のいずれかの誘導体。
235.Xaa22が、Gluである、実施形態215〜233のいずれかの誘導体。
236.Xaa22が、Lysである、実施形態215〜233のいずれかの誘導体。
237.Xaa23が、Glnである、実施形態215〜236のいずれかの誘導体。
238.Xaa23が、Gluである、実施形態215〜236のいずれかの誘導体。
239.Xaa23が、Argである、実施形態215〜236のいずれかの誘導体。
240.Xaa25が、Alaである、実施形態215〜239のいずれかの誘導体。
241.Xaa25が、Valである、実施形態215〜239のいずれかの誘導体。
242.Xaa26が、Hisである、実施形態215〜241のいずれかの誘導体。
243.Xaa26が、Lysである、実施形態215〜241のいずれかの誘導体。
244.Xaa26が、Argである、実施形態215〜241のいずれかの誘導体。
245.Xaa27が、Gluである、実施形態215〜244のいずれかの誘導体。
246.Xaa27が、Leuである、実施形態215〜244のいずれかの誘導体。
247.Xaa27が、Lysである、実施形態215〜244のいずれかの誘導体。
248.Xaa30が、Alaである、実施形態215〜247のいずれかの誘導体。
249.Xaa30が、Gluである、実施形態215〜247のいずれかの誘導体。
250.Xaa30が、Lysである、実施形態215〜247のいずれかの誘導体。
251.Xaa31が、Trpである、実施形態215〜250のいずれかの誘導体。
252.Xaa31が、Lysである、実施形態215〜250のいずれかの誘導体。
253.Xaa31が、Hisである、実施形態215〜250のいずれかの誘導体。
254.Xaa33が、Valである、実施形態215〜253のいずれかの誘導体。
255.Xaa34が、Lysである、実施形態215〜254のいずれかの誘導体。
256.Xaa34が、Glyである、実施形態215〜254のいずれかの誘導体。
257.Xaa34が、Glnである、実施形態215〜254のいずれかの誘導体。
258.Xaa34が、Argである、実施形態215〜254のいずれかの誘導体。
259.Xaa34が、Hisである、実施形態215〜254のいずれかの誘導体。
260.Xaa34が、存在しない、実施形態215〜254のいずれかの誘導体。
261.Xaa35が、Glyである、実施形態215〜260のいずれかの誘導体。
262.Xaa35が、存在しない、実施形態215〜260のいずれかの誘導体。
263.Xaa36が、Argである、実施形態215〜262のいずれかの誘導体。
264.Xaa36が、存在しない、実施形態215〜262のいずれかの誘導体。
265.Xaa37が、Glyである、実施形態215〜264のいずれかの誘導体。
266.Xaa37が、Lysである、実施形態215〜265のいずれかの誘導体。
267.Xaa37が、存在しない、実施形態215〜266のいずれかの誘導体。
268.Xaa38が、存在しない、実施形態215〜267のいずれかの誘導体。
269.アナログが、GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して、下記のアミノ酸の変化:
(i)8Aib、18K、34R;(ii)8Aib、18K、34Q;(iii)8Aib、18K、22E、34R;(iv)8Aib、18K、22E、34Q;(v)8Aib、12L、18K、34Q;(vi)7Imp、18K、22E、34Q;(vii)18K、34R;(iix)18K、34Q;(ix)18K、22E、34R;(x)18K、22E、34Q;(xi)18K、26R、31K、34R;(xii)18K、26H、31K、34R;(xiii)18K、26H、27K、34Q;(xiv)18K、22K、26R、34Q;(xv)18K、25V、26R、31K、34R;(xvi)18K、22E、26R、31K、34R;(xvii)18K、22E、26H、27K、34R;(iixx)18K、22E、26H、27K、34Q;(ixx)18K、22E、26H、27K、31H、34R;(xx)18K、22E、26H、27K、31H、34Q;(xxi)18K、22E、25V、26R、31K、34R;(xxii)18K、22E、25V、26R、31K、34Q;(xxiii)18K、22E、25V、26R、31K、34G;(xxiv)18K、22E、25V、26R、27K、34R;(xxv)18K、22E、25V、26R、27K、34Q;(xxvi)18K、22E、25V、26R、27K、31H、34R;(xxvii)18K、22E、25V、26R、27K、31H、34Q;(iixxx)18K、22E、23E、25V、26R、27K、34R;(ixxx)18K、22E、23E、25V、26R、27K、34Q;(xxx)18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxi)18K、22E、25V、26R、31H、des35-37;(xxxii)18K、22E、25V、26R、30K、34G、des35-37;(xxxiii)18K、22E、25V、26R、30K、31H、34G、des35-37;(xxxiv)18K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des35-37);(xxxv)18K、22E、26R、31K、34G、des35-37;(xxxvi)18K、22E、26R、27K、31H、34G、des35-37;(xxxvii)7Imp、18K、22E、26R、34R、37K;(iixxxx)7Imp、18K、22E、26R、27K、31H、34G、des35-37;(ixxxx)7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxx)7Imp、8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxxi)8S、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxxii)8Aib、18K、26V、27K、34R;(xxxxiii)8Aib、18K、26H、30K、34R、des36-37;(xxxxiv)8Aib、18K、25V、26R、31K、34R;(xxxxv)8Aib、18K、22E、34R、des36-37;(xxxxvi)8Aib、18K、22E、26R、34R、37K;(xxxxvii)8Aib、18K、22E、26R、31K、34R;(iixxxxx)8Aib、18K、22E、26R、31K、34G、des35-37;(ixxxxx)8Aib、18K、22E、26R、30K、34R、des36-37;(xxxxx)8Aib、18K、22E、26R、30K、34R;(xxxxxi)8Aib、18K、22E、26R、27K、31H、34R、des36-37;(xxxxxii)8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、des34-37;(xxxxxiii)8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R;(xxxxxiv)8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxxxv)8Aib、18K、22E、25V、26R、30E、31K、34G、des35-37;(xxxxxvi)8Aib、18K、22E、25V、26R、27L、des35-37;(xxxxxvii)8Aib、18K、22E、25V、26R、27K、34Q;(iixxxxxx)8Aib、18K、22E、25V、26R、27K、31H、34G、des35-37;(ixxxxxx)8Aib、18K、22E、25V、26H、31K、34G、des35-37;(xxxxxx)8Aib、18K、22E、23R、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxxxxi)18K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des35-37;(xxxxxxii)7Imp、18K、22E、26R、27K、34Q;(xxxxxxiii)8Aib、18K、34H;(xxxxxxiv)7Imp、8Aib、18K、22E、34Q;(xxxxxxv)7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34R;または(xxxxxxvi)8Aib、18K、19Q、22E、34Qを含む、実施形態1〜268のいずれかの誘導体。
270.アナログが、GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して、下記のアミノ酸の変化:
(i)8Aib、18K、34R;(ii)8Aib、18K、34Q;(iii)8Aib、18K、22E、34R;(iv)8Aib、18K、22E、34Q;(v)8Aib、12L、18K、34Q;(vi)7Imp、18K、22E、34Q;(vii)18K、34R;(iix)18K、34Q;(ix)18K、22E、34R;(x)18K、22E、34Q;(xi)18K、26R、31K、34R;(xii)18K、26H、31K、34R;(xiii)18K、26H、27K、34Q;(xiv)18K、22K、26R、34Q;(xv)18K、25V、26R、31K、34R;(xvi)18K、22E、26R、31K、34R;(xvii)18K、22E、26H、27K、34R;(iixx)18K、22E、26H、27K、34Q;(ixx)18K、22E、26H、27K、31H、34R;(xx)18K、22E、26H、27K、31H、34Q;(xxi)18K、22E、25V、26R、31K、34R;(xxii)18K、22E、25V、26R、31K、34Q;(xxiii)18K、22E、25V、26R、31K、34G;(xxiv)18K、22E、25V、26R、27K、34R;(xxv)18K、22E、25V、26R、27K、34Q;(xxvi)18K、22E、25V、26R、27K、31H、34R;(xxvii)18K、22E、25V、26R、27K、31H、34Q;(iixxx)18K、22E、23E、25V、26R、27K、34R;(ixxx)18K、22E、23E、25V、26R、27K、34Q;(xxx)18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxi)18K、22E、25V、26R、31H、des35-37;(xxxii)18K、22E、25V、26R、30K、34G、des35-37;(xxxiii)18K、22E、25V、26R、30K、31H、34G、des35-37;(xxxiv)18K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des35-37);(xxxv)18K、22E、26R、31K、34G、des35-37;(xxxvi)18K、22E、26R、27K、31H、34G、des35-37;(xxxvii)7Imp、18K、22E、26R、34R、37K;(iixxxx)7Imp、18K、22E、26R、27K、31H、34G、des35-37;(ixxxx)7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxx)7Imp、8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxxi)8S、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxxii)8Aib、18K、26V、27K、34R;(xxxxiii)8Aib、18K、26H、30K、34R、des36-37;(xxxxiv)8Aib、18K、25V、26R、31K、34R;(xxxxv)8Aib、18K、22E、34R、des36-37;(xxxxvi)8Aib、18K、22E、26R、34R、37K;(xxxxvii)8Aib、18K、22E、26R、31K、34R;(iixxxxx)8Aib、18K、22E、26R、31K、34G、des35-37;(ixxxxx)8Aib、18K、22E、26R、30K、34R、des36-37;(xxxxx)8Aib、18K、22E、26R、30K、34R;(xxxxxi)8Aib、18K、22E、26R、27K、31H、34R、des36-37;(xxxxxii)8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、des34-37;(xxxxxiii)8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R;(xxxxxiv)8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxxxv)8Aib、18K、22E、25V、26R、30E、31K、34G、des35-37;(xxxxxvi)8Aib、18K、22E、25V、26R、27L、des35-37;(xxxxxvii)8Aib、18K、22E、25V、26R、27K、34Q;(iixxxxxx)8Aib、18K、22E、25V、26R、27K、31H、34G、des35-37;(ixxxxxx)8Aib、18K、22E、25V、26H、31K、34G、des35-37;(xxxxxx)8Aib、18K、22E、23R、25V、26R、31K、34G、des35-37;(xxxxxxi)18K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des35-37;(xxxxxxii)7Imp、18K、22E、26R、27K、34Q;(xxxxxxiii)8Aib、18K、34H;(xxxxxxiv)7Imp、8Aib、18K、22E、34Q;(xxxxxxv)7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34R;または(xxxxxxvi)8Aib、18K、19Q、22E、34Qを有する、実施形態1〜269のいずれかの誘導体。
271.アナログが、C末端アミドを含むように修飾されている、実施形態1〜270のいずれかの誘導体。
272.アナログのC末端アミノ酸のカルボン酸基が、カルボン酸アミドに変換されている、実施形態1〜271のいずれかの誘導体。
273.カルボン酸アミドに変換されたカルボン酸基が、C末端アミノ酸の側鎖中に存在しない、実施形態272の誘導体。
274.アナログが、C末端カルボン酸を有する、実施形態1〜270のいずれかの誘導体。
275.下記から選択される、好ましくは、実施形態1〜275のいずれかによる化合物:Chem.20、Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、Chem.29、Chem.30、Chem.31、Chem.32、Chem.33、Chem.34、Chem.35、Chem.36、Chem.37、Chem.38、Chem.39、Chem.40、Chem.41、Chem.42、Chem.43、Chem.44、Chem.45、Chem.46、Chem.47、Chem.48、Chem.49、Chem.50、Chem.51、Chem.52、Chem.53、Chem.54、Chem.55、Chem.56、Chem.57、Chem.58、Chem.59、Chem.60、Chem.61、Chem.62、Chem.63、Chem.64、Chem.65、Chem.66、Chem.67、Chem.68、Chem.69、Chem.70、Chem.71、Chem.72、Chem.73、Chem.74、Chem.75、Chem.76、またはChem.77;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
276.下記から選択される、好ましくは、実施形態1〜275のいずれかによる化合物:Chem.20、Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.29、Chem.30、Chem.31、Chem.32、Chem.33、Chem.34、Chem.38、またはChem.39;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
277.その名称によって特徴付けられ、本明細書において実施例1〜58の化合物の名称のそれぞれのリストから選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
278.その名称によって特徴付けられ、本明細書において実施例1〜8、10〜15、および19〜20の化合物の名称のそれぞれのリストから選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
279.実施形態275の化合物である、実施形態277の化合物。
280.実施形態276の化合物である、実施形態278の化合物。
281.GLP-1活性を有する、実施形態1〜280のいずれかの誘導体。
282.GLP-1活性が、ヒトGLP-1受容体を活性化する能力を意味する、実施形態281の誘導体。
283.ヒトGLP-1受容体の活性化が、cAMP生成の効力としてインビトロのアッセイにおいて測定される、実施形態282の誘導体。
284.a)18000pM未満、好ましくは、10000pM未満、より好ましくは、5000pM未満、さらにより好ましくは、4000pM未満、または最も好ましくは、3000pM未満;
b)2000pM未満、好ましくは、1200pM未満、より好ましくは、1000pM未満、さらにより好ましくは、800pM未満、または最も好ましくは、600pM未満;
c)400pM未満、好ましくは、300pM未満、より好ましくは、200pM未満、さらにより好ましくは、150pM未満、または最も好ましくは、100pM未満;あるいは
d)80pM未満、好ましくは、60pM未満、より好ましくは、50pM未満、さらにより好ましくは、40pM未満、または最も好ましくは、30pM未満
のEC50に対応する効力を有する、実施形態1〜283のいずれかの誘導体。
285.効力が、好ましくは、安定的なトランスフェクトされた細胞系、例えば、BHK467-12A(tk-ts13)を使用して、かつ/またはcAMPの決定のために、例えば、内因的に形成されたcAMPと外因的に加えたビオチン標識cAMPとの間の競合に基づいた機能的受容体アッセイを使用して、ヒトGLP-1受容体を含有する培地におけるcAMPの形成の刺激についてのEC50として決定され、アッセイにおいて、cAMPはより好ましくは、特異的抗体を使用して捕捉され、かつ/またはさらにより好ましいアッセイが、AlphaScreen cAMPアッセイ、最も好ましくは、実施例59において記載したものである、実施形態284の誘導体。
286.比[2.0%HSA(高アルブミン)の存在下でのGLP-1受容体結合親和性(IC50、nM)を、0.005%HSA(低アルブミン)の存在下でのGLP-1受容体結合親和性(IC50、nM)で割った商]が、
a)少なくとも1、好ましくは、少なくとも10、より好ましくは、少なくとも20、さらにより好ましくは、少なくとも30、または最も好ましくは、少なくとも40;
b)少なくとも50、好ましくは、少なくとも60、より好ましくは、少なくとも70、さらにより好ましくは、少なくとも80、または最も好ましくは、少なくとも90;
c)少なくとも100、好ましくは、少なくとも200、より好ましくは、少なくとも300、またより好ましくは、少なくとも400、さらにより好ましくは、少なくとも500、または最も好ましくは、少なくとも600;
d)少なくとも700、好ましくは、少なくとも800、より好ましくは、少なくとも900、またより好ましくは、少なくとも1000、さらにより好ましくは、少なくとも1200、または最も好ましくは、少なくとも1400;あるいは
e)少なくとも1500、好ましくは、少なくとも1800、より好ましくは、少なくとも2000、またより好ましくは、少なくとも2300、さらにより好ましくは、少なくとも2500、または最も好ましくは、少なくとも2800である、実施形態1〜285のいずれかの誘導体。
287.0.005%HSA(低アルブミン)の存在下でのGLP-1受容体結合親和性(IC50)が、
a)1000nM未満、好ましくは、500nM未満、より好ましくは、100nM未満、または最も好ましくは、50nM未満;
b)10nM未満、好ましくは、8.0nM未満、またより好ましくは、6.0nM未満、さらにより好ましくは、5.0nM未満、または最も好ましくは、2.00nM未満;あるいは
c)1.00nM未満、好ましくは、0.50nM未満、さらにより好ましくは、0.25nM未満、または最も好ましくは、0.15nM未満である、実施形態1〜286のいずれかの誘導体。
288.2.0%HSA(高アルブミン)の存在下でのGLP-1受容体結合親和性(IC50)が、
a)1000nM未満、好ましくは800nM未満;
b)700nM未満、好ましくは、500nM未満、より好ましくは、300nM未満;あるいは
c)200nM未満、好ましくは、100nM未満、またはより好ましくは、50nM未満である、実施形態1〜287のいずれかの誘導体。
289.GLP-1受容体への結合親和性を、好ましくは、SPA結合アッセイを使用して、受容体からの125I-GLP-1の移動によって測定する、実施形態286〜288のいずれかの誘導体。
290.GLP-1受容体を、安定的なトランスフェクトされた細胞系、好ましくは、ハムスター細胞系、より好ましくは、ベビーハムスター腎細胞系、例えば、BHK tk-ts13を使用して調製する、実施形態289の誘導体。
291.IC50値が、受容体からの125I-GLP-1の50%を移動させる濃度として決定される、実施形態286〜290のいずれかの誘導体。
292.セマグルチドの経口バイオアベイラビリティーより高い、経口バイオアベイラビリティー、好ましくは、絶対的経口バイオアベイラビリティーを有する、実施形態1〜291のいずれかの誘導体。
293.リラグルチドの経口バイオアベイラビリティーより高い、経口バイオアベイラビリティー、好ましくは、絶対的経口バイオアベイラビリティーを有する、実施形態1〜292のいずれかの誘導体。
294.経口バイオアベイラビリティーを、ラットにおいて腸管腔中への直接の注入後の血漿中曝露としてインビボで測定する、実施形態292〜293のいずれかの誘導体。
295.ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度(pM)を、注入した溶液の濃度(μM)(30分での用量補正した曝露)で割った商が、
a)少なくとも20、好ましくは、少なくとも40、より好ましくは、少なくとも45、さらにより好ましくは、少なくとも50、または最も好ましくは、少なくとも60;あるいは
b)少なくとも70、好ましくは、少なくとも80、または最も好ましくは、少なくとも100である、実施形態1〜294のいずれかの誘導体。
296.ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度(pM)を、注入した溶液の濃度(μM)(30分での用量補正した曝露)で割った商が、少なくとも110、好ましくは、少なくとも120、より好ましくは、少なくとも130、またより好ましくは、少なくとも140、さらにより好ましくは、少なくとも150、または最も好ましくは、少なくとも160である、実施形態1〜295のいずれかの誘導体。
297.ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度(pM)を、注入した溶液の濃度(μM)(30分での用量補正した曝露)で割った商が、少なくとも180、好ましくは、少なくとも190、より好ましくは、少なくとも200、またより好ましくは、少なくとも210、さらにより好ましくは、少なくとも220、または最も好ましくは、少なくとも230である、実施形態1〜296のいずれかの誘導体。
298.ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度(pM)を、注入した溶液の濃度(μM)(30分での用量補正した曝露)で割った商が、少なくとも240、好ましくは、少なくとも250、より好ましくは、少なくとも260、または最も好ましくは、少なくとも270である、実施形態1〜297のいずれかの誘導体。
299.GLP-1誘導体を、55mg/mlのカプリン酸ナトリウムの溶液中で1000uMの濃度で試験する、実施形態292〜298のいずれかの誘導体。
300.30〜180分の時点の、用量補正した(すなわち、注入した誘導体の用量(pmol)で割った)血漿曝露曲線(すなわち、血漿中濃度(pM)対時間)のAUCを決定する(すなわち、結果を、(分×pM/pmol)で、または単純に分/Lで示す)、実施形態1〜294のいずれかの誘導体。
301.用量補正した血漿曝露曲線のAUCが、
a)少なくとも50分/L、好ましくは少なくとも100分/L、またはより好ましくは少なくとも150分/L;
b)少なくとも200分/L、好ましくは少なくとも250分/L、より好ましくは少なくとも300分/L、または最も好ましくは少なくとも320分/L;あるいは
c)セマグルチドについての対応するAUC値の、少なくとも1.5倍、好ましくは少なくとも2倍、より好ましくは少なくとも3倍、または最も好ましくは少なくとも4倍
である、実施形態300の誘導体。
302.経口バイオアベイラビリティーを、ラットにおいて、経口胃管栄養補給後の血漿中曝露としてインビボで測定する、実施形態1〜293のいずれかの誘導体。
303.30〜180分の時点の、用量補正した(すなわち、投与した誘導体の用量(pmol)で割った)血漿曝露曲線(すなわち、血漿中濃度(pM)対時間)のAUCを決定する(すなわち、結果を、(分×pM/pmol)で、または単純に分/Lで示し得る)、実施形態302の誘導体。
304.用量補正した血漿曝露曲線のAUCが、
a)少なくとも10分/L、好ましくは少なくとも20分/L、またはより好ましくは少なくとも30分/L;
b)少なくとも40分/L、好ましくは少なくとも50分/L、より好ましくは少なくとも60分/L、または最も好ましくは少なくとも70分/L;あるいは
c)セマグルチドについての対応するAUC値の少なくとも1.5倍、好ましくは少なくとも2倍、より好ましくは少なくとも3倍、または最も好ましくは少なくとも4倍
である、実施形態303の誘導体。
305.GLP-1誘導体を、250mg/mlのN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸ナトリウム(SNAC)の溶液において約1000uMの濃度で試験する、実施形態300〜304のいずれかの誘導体。
306.好ましくは、概ね240gの到着時の体重を有する雄性Sprague-Dawleyラットを使用する、実施形態292〜305のいずれかの誘導体。
307.ラットを、実験の前に概ね18時間絶食させる、実施形態292〜306のいずれかの誘導体。
308.絶食させた後、およびそれぞれ、空腸中への誘導体の注入、または経口胃管栄養補給の前に、ラットに全身麻酔をかける、実施形態292〜307のいずれかの誘導体。
309.腸管腔中への注入のために、誘導体を、空腸の近位部(十二指腸について10cm遠位)または中腸(盲腸について50cm近位)に、好ましくは空腸の近位部に投与する、実施形態292〜308のいずれかの誘導体。
310.100μlの誘導体を、1mlのシリンジを有するカテーテルを通して空腸管腔中に注入し、続いて200μlの空気を、別のシリンジで空腸管腔中に押し入れ、次いでカテーテルへの逆流を防止するために、これをカテーテルに結合したままとする、実施形態292〜309のいずれかの誘導体。
311.血液試料(200ul)を、尾静脈からEDTAチューブ中に所望の間隔(0分、10分、30分、60分、120分および240分などの時点)で集め、5分遠心分離する(10000G、4℃で20分以内)、実施形態292〜310のいずれかの誘導体。
312.血漿(例えば、75ul)を分離し、直ちに冷凍し、誘導体の血漿濃度について分析するまで-20℃で保持する、実施形態292〜311のいずれかの誘導体。
313.LOCI(発光酸素チャネリング免疫アッセイ)を、誘導体の血漿濃度を分析するために使用する、実施形態292〜312のいずれかの誘導体。
314.誘導体が、db/dbマウスにおいて血中グルコースをインビボで低下させるのに有効である、実施形態1〜313のいずれかの誘導体。
315.誘導体が、db/dbマウスにおいて体重をインビボで低下させるのに有効である、実施形態1〜314のいずれかの誘導体。
316.db/dbマウスを、適切な範囲の用量のGLP-1誘導体でs.c.処置し、血中グルコースおよび/または体重を適正な間隔で決定する、実施形態314〜316のいずれかの誘導体。
317.GLP-1誘導体の用量が、0.3nmol/kg、1.0nmol/kg、3.0nmol/kg、10nmol/kg、30nmol/kg、および100nmol/kgであり、kgが、マウスの体重を意味する、実施形態313〜316のいずれかの誘導体。
318.対照群を、ビヒクル(s.c.)、好ましくは、GLP-1誘導体が溶解される培地(例えば、下記の組成(50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、0.05%Tween80、pH7.4)を有する)で処置する、実施形態313〜317のいずれかの誘導体。
319.-1/2時間の時点(投与(t=0)の30分前)で、ならびに1時間、2時間、4時間、および8時間の時点で、血中グルコースを決定し、かつ/またはマウスを秤量する、実施形態313〜318のいずれかの誘導体。
320.グルコースオキシダーゼ法を使用して、グルコース濃度を測定する、実施形態313〜319のいずれかの誘導体。
321.(i)ED50(体重(BW))を、誘導体の皮下投与の8時間後の、δ(例えば、減少)BWに対する最大半量効果を生じさせる用量として計算し;かつ/または
(ii)ED50(血中グルコース(BG))を、アナログの皮下投与の8時間および/または24時間後の、AUC(曲線下面積)δ(例えば、減少)BGに対して最大半量効果を生じさせる用量として計算する、実施形態313〜320のいずれかの誘導体。
322.好ましくは、最大反応を明確に定義して、シグモイド用量反応関係が存在する、実施形態313〜321のいずれかの誘導体。
323.ED50(BG)8時間が、5.0nmol/kg未満、好ましくは、4.0nmol/kg未満、より好ましくは、3.0nmol/kg未満、さらにより好ましくは、2.0nmol/kg未満、または最も好ましくは、1.0nmol/kg未満である、実施形態313〜322のいずれかの誘導体。
324.ED50(BW)8時間が、
a)10nmol/kg未満、好ましくは、8nmol/kg未満、さらにより好ましくは、6.0nmol/kg未満、または最も好ましくは、5.0nmol/kg未満;あるいは
b)4.0nmol/kg未満、好ましくは、3.0nmol/kg未満、さらにより好ましくは、2.0nmol/kg未満、または最も好ましくは、1.0nmol/kg未満
である、実施形態313〜323のいずれかの誘導体。
325.ブタにおけるPD研究において、誘導体の単回用量のs.c.投与後、ビヒクル処置対照群と比較して、1日目、2日目、3日目、および/または4日目に食物摂取量を減少させる、実施形態1〜324のいずれかの誘導体。
326.実施例64に記載されているように、研究を行い、データを収集および分析する、実施形態325の誘導体。
327.リラグルチドより延長性の作用プロファイルを有する、実施形態1〜326のいずれかの誘導体。
328.延長とは、関連する動物種、例えば、db/dbマウス、ラット、ブタ、および/または、好ましくは、ミニブタにおけるインビボでの半減期を意味し;誘導体を、i)s.c.、および/または、ii)i.v.;好ましくは、ii)i.v.で投与する、実施形態327の誘導体。
329.ラットにおけるi.v.投与後の末端半減期(T1/2)が、セマグルチドの末端半減期(T1/2)より高い、実施形態1〜328のいずれかの誘導体。
330.ラットにおけるi.v.投与後の末端半減期(T1/2)が、セマグルチドの末端半減期(T1/2)の少なくとも2倍である、実施形態1〜329のいずれかの誘導体。
331.ラットにおけるi.v.投与後の末端半減期(T1/2)が、セマグルチドの末端半減期(T1/2)の少なくとも3倍である、実施形態1〜330のいずれかの誘導体。
332.ラットにおけるi.v.投与後の末端半減期(T1/2)が、セマグルチドの末端半減期(T1/2)の少なくとも4倍である、実施形態1〜331のいずれかの誘導体。
333.ラットにおけるi.v.投与後の末端半減期(T1/2)が、セマグルチドの末端半減期(T1/2)の少なくとも5倍である、実施形態1〜332のいずれかの誘導体。
334.例えば、実施例65に記載されているように、半減期をラットにおいてインビボの薬物動態研究において決定する、実施形態1〜333のいずれかの誘導体。
335.ミニブタにおけるi.v.投与後の末端半減期(T1/2)が、
a)少なくとも8時間、好ましくは、少なくとも16時間、より好ましくは、少なくとも24時間、さらにより好ましくは、少なくとも32時間、または最も好ましくは、少なくとも40時間;あるいは
b)少なくとも50時間、好ましくは、少なくとも58時間、より好ましくは、少なくとも70時間、さらにより好ましくは、少なくとも80時間、または最も好ましくは、少なくとも84時間
である、実施形態1〜334のいずれかの誘導体。
336.ミニブタが、雄性Gottingenミニブタである、実施形態335の誘導体。
337.ミニブタが、7〜14カ月齢であり、好ましくは、16〜35kgの体重である、実施形態335〜336のいずれかの誘導体。
338.ミニブタを、個々に収容し、好ましくは、SDSミニブタ食餌を1日1回または2回摂食させる、実施形態335〜337のいずれかの誘導体。
339.少なくとも2週間の順化の後に、誘導体をi.v.で投与する、実施形態335〜338のいずれかの誘導体。
340.動物を投与の前に概ね18時間、および投与の後に少なくとも4時間絶食させ、全期間の間に水に自由にアクセスさせる、実施形態335〜339のいずれかの誘導体。
341.GLP-1誘導体が、50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、0.05%Tween80、pH7.4に、適切な濃度、好ましくは、20〜60nmol/mlで溶解している、実施形態335〜340のいずれかの誘導体。
342.誘導体の静脈内注射が、1〜2nmol/kgに対応する容量で与えられる、実施形態335〜341のいずれかの誘導体。
343.GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して下記の変化: (a)7Imp、8Aib、18K、22E、34Q;(b)7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34R;もしくは(c)8Aib、18K、19Q、22E、34Qを含む、GLP-1アナログの形態の中間生成物;または(a)〜(c)のアナログのいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
344.GLP-1(7-37)(配列番号1)の下記のアナログ:(a)7Imp、8Aib、18K、22E、34Q;(b)7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34R;もしくは(c)8Aib、18K、19Q、22E、34Qから選択されるGLP-1アナログの形態の中間生成物;または(a)〜(c)のアナログのいずれか薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
345.C末端アミドを含む、実施形態343〜344のいずれかのアナログ。
346.アナログのC末端アミノ酸のカルボン酸基が、カルボン酸アミドに変換されている、実施形態343〜345のいずれかのアナログ。
347.カルボン酸アミドに変換されたカルボン酸基が、C末端アミノ酸の側鎖中に存在しない、実施形態346のアナログ。
348.C末端カルボン酸を含む、実施形態343〜344のいずれかのアナログ。
349.GLP-1(7-37)(配列番号1)との比較が、筆記および目視によって行われる、実施形態343〜348のいずれかのアナログ。
350.GLP-1(7-37)(配列番号1)との比較が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって行われる、実施形態343〜349のいずれかのアナログ。
351.アラインメントプログラムが、Needleman-Wunschアラインメントである、実施形態350のアナログ。
352.デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態350〜351のいずれかのアナログ。
353.スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態350〜352のいずれかのアナログ。
354.ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、-10(マイナス10)である、実施形態350〜353のいずれかのアナログ。
355.ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、-0.5(マイナスポイント5)である、実施形態350〜354のいずれかのアナログ。
356.医薬として使用するための、実施形態1〜342のいずれかの誘導体。
357.全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防において使用するため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、実施形態1〜342のいずれかの誘導体。
358.全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防のため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための医薬の製造における、実施形態1〜342のいずれかの誘導体の使用。
359.医薬的活性量の実施形態1〜342のいずれかに記載の誘導体を投与することにより、全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群を治療もしくは予防するための、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための方法。
下記(A)は、本発明のさらなる特定の実施形態である。
1. GLP-1アナログの誘導体であって、
GLP-1(7-37)(配列番号1)の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP-1(7-37)と比較して最大で12個のアミノ酸の修飾を含み、
誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、
前記延長部分は、Chem.A、Chem.B、およびChem.C:
Chem.A:HOOC-(CH2)x-CO-
Chem.B: R1-CO-C6H4-O-(CH2)y-CO-
Chem.C:R2-C6H4-(CH2)z-CO-
(式中、xは、6〜18の範囲の整数であり、yは、3〜11の範囲の整数であり、zは、1〜5の範囲の整数であり、R1は、-OHであり、R2は、150Da以下のモル質量を有する基である)から選択され、
前記リンカーは、
Chem.D:
2.Chem.Dが、第1のリンカー要素である、実施形態1の誘導体。
3.kが、1である、実施形態1〜2のいずれか1つの誘導体。
4.nが、1である、実施形態1〜3のいずれか1つの誘導体。
5.Chem.Dが、m回含まれ、mが、1〜10の範囲の整数である、実施形態1〜4のいずれか1つの誘導体。
6.mが、1〜6の範囲の整数であり、好ましくは、mが、1、2、4、または6であり、より好ましくは、mが、1、2、または4であり、さらにより好ましくは、mが、1または4であり、または最も好ましくは、mが、2である、実施形態5の誘導体。
7.mが1と異なるときに、Chem.4要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態5〜6のいずれか1つの誘導体。
8.リンカーが、第2のリンカー要素をさらに含む、実施形態1〜7のいずれか1つの誘導体。
9.第2のリンカー要素が、
Chem.E:
10.Chem.Eが、p回含まれ、pが、1〜3の範囲の整数である、実施形態9の誘導体。
11.pが、1、2、または3であり、好ましくは、2または3であり、または最も好ましくは、1である、実施形態10の誘導体。
12.Chem.Eが、L-GluまたはD-Gluの、好ましくは、L-Gluのラジカルである、実施形態9〜11のいずれか1つの誘導体。
13.pが1と異なるとき、Chem.E要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態10〜12のいずれか1つの誘導体。
14.リンカーが、第3のリンカー要素をさらに含む、実施形態1〜13のいずれか1つの誘導体。
15.第3のリンカー要素が、Chem.F:-NH-(CH2)q-CHR3-CO-
(式中、qは、2〜12の範囲の整数であり、R3は、アミノ(NH2)である)である、実施形態14の誘導体。
16.qが、4、6、または10である、実施形態15の誘導体。
17.Chem.Fが、リシンのラジカルである、実施形態15〜16のいずれか1つの誘導体。
18.ラジカル化されたアミノ基が、ε位にある、実施形態17の誘導体。
下記(B)は、本発明のまたさらにさらなる特定の実施形態である:
B
8.GLP-1アナログの誘導体であって、
このアナログは、GLP-1(7-37)(配列番号1)の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP-1(7-37)と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、
この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、
延長部分は、Chem.A、Chem.B、およびChem.C:
Chem.A:HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.B:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
Chem.C:R2-C6H4-(CH2)z-CO-*
(式中、xは、6〜18の範囲の整数であり、yは、3〜17の範囲の整数であり、zは、1〜5の範囲の整数であり、R2は、150Da以下のモル質量を有する基である)から選択され、
リンカーは、
Chem.D:
9.Chem.Dが、第1のリンカー要素である、実施形態1、および4〜8のいずれかの誘導体。
10.kが、1である、実施形態9の誘導体。
11.nが、1である、実施形態9〜10のいずれかの誘導体。
12.Chem.Dが、m回含まれ、mが、1〜10の範囲の整数である、実施形態9〜11のいずれかの誘導体。
13.mが、1〜6の範囲の整数である、実施形態12の誘導体。
14.mが、1、2、4、または6である、実施形態12〜13のいずれかの誘導体。
15.mが、1である、実施形態12〜14のいずれかの誘導体。
16.mが、2である、実施形態12〜14のいずれかの誘導体。
17.mが、4である、実施形態12〜14のいずれかの誘導体。
18.mが、6である、実施形態12〜14のいずれかの誘導体。
19.mが、1と異なるとき、Chem.D要素は、アミド結合を介して相互結合している、実施形態12〜14、および16〜18のいずれかの誘導体。
20.リンカーが、第2の任意選択のリンカー要素を含む、実施形態8〜19のいずれかの誘導体。
21.第2のリンカー要素が、Chem.E1およびChem.E2:
Chem.E1:
22.第2のリンカー要素が、Chem.E1である、実施形態20〜21のいずれかの誘導体。
23.Chem.E1が、p回含まれ、pが、0、または1〜3の範囲の整数である、実施形態22の誘導体。
24.pが、0である、実施形態23の誘導体。
25.pが、1である、実施形態23の誘導体。
26.pが、2である、実施形態23の誘導体。
27.pが、3である、実施形態23の誘導体。
28.Chem.E1が、L-GluまたはD-Gluのジラジカルである、実施形態21〜27のいずれかの誘導体。
29.Chem.E1が、L-Gluのジラジカルである、実施形態28の誘導体。
30.pが、0と異なり、かつ1と異なるとき、Chem.E1要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態23〜29のいずれかの誘導体。
31.リンカーが、第3の任意選択のリンカー要素を含む、実施形態23〜30のいずれかの誘導体。
32.第3のリンカー要素が、
Chem.F:*-NH-(CH2)q-CHR3-CO-*
(式中、qは、2〜12の範囲の整数であり、R3は、アミノ(NH2)である)である、実施形態31の誘導体。
33.qが、4である、実施形態32の誘導体。
34.qが、6である、実施形態32の誘導体。
35.qが、10である、実施形態32の誘導体。
37.R3が、アミノ(NH2)である、実施形態32〜35のいずれかの誘導体。
38.Chem.Fが、リシンのジラジカルである、実施形態32〜37のいずれかの誘導体。
この実験パートは、略語のリストから開始し、本発明のアナログおよび誘導体を合成し特徴付けるための一般の方法を含むセクションが続く。次いで、特定のGLP-1誘導体の調製に関するいくつかの実施例が続き、最後に、これらのアナログおよび誘導体の活性および特性に関するいくつかの実施例が含まれる(薬理学的方法と見出しがあるセクション)。
Aib:α-アミノイソ酪酸
API:活性医薬成分
AUC:曲線下面積
BG:血中グルコース
BHK:ベビーハムスター腎臓
BW:体重
Boc:t-ブチルオキシカルボニル
Bom:ベンジルオキシメチル
BSA:ウシ血清アルブミン
Bzl:ベンジル
CAS:化学情報検索サービス機関
Clt:2-クロロトリチル
コリジン:2,4,6-トリメチルピリジン
DCM:ジクロロメタン
Dde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル
DesH:デス-アミノヒスチジン(イミダゾプロピオン酸、Impともまた称してよい)
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EGTA:エチレングリコール四酢酸
FCS:ウシ胎仔血清
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU:(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HBTU:(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HFIP:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノール
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HSA:ヒト血清アルブミン
IBMX:3-イソブチル-1-メチルキサンチン
Imp:イミダゾプロピオン酸(デス-アミノヒスチジン、DesHともまた称してよい)
i.v:静脈内
ivDde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル
IVGTT:静脈内グルコース負荷試験
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
LYD:Landrace Yorkshire Duroc
MALDI-MS:MALDI-TOF MSを参照されたい
MALDI-TOF MS:マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析
MeOH:メタノール
Mmt:4-メトキシトリチル
Mtt:4-メチルトリチル
NMP:N-メチルピロリドン
OBz:ベンゾイルエステル
OEG:8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
OPfp:ペンタフルオロフェノキシ
OPnp:パラ-ニトロフェノキシ
OSu:O-スクシンイミジルエステル(ヒドロキシスクシンイミドエステル)
OtBu:tertブチルエステル
Pbf:2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PD:薬力学
Pen/Strep:ペニシリン/ストレプトマイシン
PK:薬物動態学
RP:逆相
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
RT:室温
Rt:保持時間
s.c.:皮下
SD:標準偏差
SEC-HPLC:サイズ排除高速液体クロマトグラフィー
SEM:平均の標準誤差
SPA:シンチレーション近接アッセイ
SPPS:固相ペプチド合成
tBu:tertブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Tos:トシレート(または、パラ-トルエンスルホニル)
Tris:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたは2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール
Trt:トリフェニルメチル(トリチル)
Trx:トラネキサム酸
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
材料
N-α,N-β-ジ-Fmoc-L-2,3-ジアミノプロピオン酸(CAS201473-90-7)
3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸(CAS1421-49-4)
3,5-ジ-tert-ブチル安息香酸(CAS16225-26-6)
Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(CAS166108-71-0)
17-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル-アミノ)-9-アザ-3,6,12,15-テトラオキサ-10-オン-ヘプタデカン酸(IRIS Biotech GmbH)
Fmoc-L-グルタミン酸1-tert-ブチルエステル(CAS84793-07-7)
2-(2-メトキシエトキシ)酢酸(CAS16024-56-9)
N-α,N-ε-ビス(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)-L-リシン(CAS78081-87-5)
1-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-カルボン酸(CAS148928-15-8)
FMOC-8-アミノカプリル酸(CAS126631-93-4)
4-フェニル酪酸(CAS1716-12-7)
4-(4-ニトロフェニル)酪酸(CAS5600-62-4)
4-(4-クロロフェニル)酪酸(CAS4619-18-5)
FMOC-6-アミノヘキサン酸(CAS88574-06-5)
FMOC-12-アミノドデカン酸(CAS128917-74-8)
4-(9-カルボキシ-ノニルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステル(WO2006/082204の実施例25、ステップ1および2に記載されているように調製)
4-(8-カルボキシ-オクチルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステル(M.p.:71〜72℃。
4-(7-カルボキシ-ヘプチルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステル(
このセクションは、2つに分かれる:一般の方法に関するセクションA(調製(A1);ならびに検出および特徴付け(A2))、ならびにセクションB(いくつかの特定の実施例の化合物の調製および特徴付けが記載されている)。
A1、調製方法
このセクションは、固相ペプチド合成のための方法(アミノ酸の脱保護のための方法、樹脂からペプチドを切断する方法、およびその精製の方法を含めた、SPPS法)、ならびにこのように得られたペプチドを検出し特徴付けるための方法(LCMS、MALDI、およびUPLC法)に関する。ペプチドの固相合成は、場合によっては、ジペプチドアミド結合上で酸性条件下にて切断することができる基(これらに限定されないが、2-Fmoc-オキシ-4-メトキシベンジル、または2,4,6-トリメトキシベンジルなど)で保護されたジペプチドを使用することによって改善し得る。セリンまたはトレオニンがペプチド中に存在する場合、疑似プロリンジペプチドを使用し得る(例えば、Novabiochemから入手可能、W.R. Sampson(1999年)、J. Pep. Sci.、5、403をまた参照されたい)。使用されるFmoc保護されたアミノ酸誘導体は、推奨される標準であった:Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、または、Fmoc-Val-OHなど(例えば、Anaspec、Bachem、Iris Biotech、またはNovabiochemから供給)。これ以上特定されない場合、アミノ酸の天然L型を使用する。N末端アミノ酸は、αアミノ基においてBoc保護されていた(例えば、N末端においてHisを有するペプチドについて、Boc-His(Boc)-OH、またはBoc-His(Trt)-OH)。SPPSを使用するモジュールアルブミン結合部分付着の場合、下記の適切に保護された構造単位(これらに限定されないが、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-トラネキサム酸、Fmoc-Glu-OtBu、オクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、ノナデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、テトラデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、または4-(9-カルボキシノニルオキシ)安息香酸tert-ブチルエステルなど)を使用した。下記で述べた全ての操作は、250μmolの合成スケールで行った。
方法:SPPS_P
SPPS_Pを、樹脂充填に対して6倍過剰なFmoc-アミノ酸(300mMのHOAtを有するNMP中300mM)、例えば、低充填Fmoc-Gly-Wang(0.35mmol/g)を使用して、Protein Technologies(Tucson、AZ85714、U.S.A.)からのPrelude固相ペプチド合成機で250μmolスケールにて行った。NMP中の20%ピペリジンを使用して、Fmoc脱保護を行った。NMP中の3:3:3:4のアミノ酸/HOAt/DIC/コリジンを使用して、カップリングを行った。脱保護およびカップリングステップの間に、NMPおよびDCMのトップ洗浄(7ml、0.5分、それぞれ2×2)を行った。カップリング時間は一般に、60分であった。これらに限定されないが、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OHまたはBoc-His(Trt)-OHを含めたいくつかのアミノ酸を、「二重カップリング」させた。これは、最初のカップリングの後(例えば、60分)、樹脂から液体を排出させ、さらなる試薬を加え(アミノ酸、HOAt、DIC、およびコリジン)、混合物を再び反応させる(例えば、60分)ことを意味する。
SPPS_Lを、樹脂充填に対して6倍過剰なFmoc-アミノ酸(300mMのHOAtを有するNMP中300mM)、例えば、低充填Fmoc-Gly-Wang(0.35mmol/g)を使用して、CEM Corp.(Matthews、NC28106、U.S.A.)からのマイクロ波ベースのLibertyペプチド合成機で250μmolまたは100μmolスケールにて行った。75℃までで30秒間、NMP中の5%ピペリジンを使用してFmoc脱保護を行ったが、樹脂から液体を排出させ、NMPで洗浄した後、Fmoc脱保護を、今回は75℃で2分間繰り返した。NMP中の1:1:1のアミノ酸/HOAt/DICを使用して、カップリングを行った。カップリング時間および温度は一般に、75℃までで5分であった。より大きなスケールの反応のためにより長いカップリング時間、例えば、10分を使用した。ヒスチジンアミノ酸を、50℃で二重カップリングし、または前のアミノ酸に立体障害があった場合(例えば、Aib)、四重カップリングした。アルギニンアミノ酸をRTで25分間カップリングし、次いで、75℃に5分間加熱した。これらに限定されないがAibなどのいくつかのアミノ酸を、「二重カップリング」したが、これは最初のカップリング(例えば、75℃で5分)後に、樹脂から液体を排出させ、さらなる試薬(アミノ酸、HOAtおよびDIC)を加え、混合物を再び加熱する(例えば、75℃で5分)ことを意味する。脱保護およびカップリングステップの間に、NMP洗浄(5×10ml)を行った。
保護されたペプチジル樹脂を、Fmoc保護基の脱保護のNMPおよびUVモニタリングにおけるHBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)またはHATU(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)を媒介するカップリングを用いる、メーカーが供給するFastMoc UVプロトコルを使用して、Applied Biosystems433ペプチド合成機でFmoc戦略に従って、3倍または4倍過剰なFmoc-アミノ酸で、250μmolまたは1000μmolスケールにて合成した。場合によっては二重カップリングを使用したが、これは、最初のカップリングの後に、樹脂から液体を排出させ、さらなるFmoc-アミノ酸および試薬を加えることを意味する。ペプチドアミドの合成のために使用される出発樹脂は、Rink-アミド樹脂および事前充填Wang(例えば、低充填Fmoc-Gly-WangもしくはFmoc-Lys(Mtt)-wang)、またはカルボキシC末端を有するペプチドについてクロロトリチル樹脂であった。使用された保護されたアミノ酸誘導体は、非天然アミノ酸、例えば、Fmoc-Aib-OH(Fmoc-アミノイソ酪酸)を例外として、ABI433A合成機に適した事前秤量したカートリッジ中で供給される標準的Fmoc-アミノ酸(例えば、Anaspec、またはNovabiochemから供給)であった。N末端アミノ酸を、αアミノ基においてBoc保護した(例えば、N-末端においてHisを有するペプチドについて、Boc-His(Boc)-OHまたはBoc-His(Trt)-OHを使用した)。配列中のリシンのεアミノ基を、アルブミン結合部分およびスペーサーの付着のための経路によって、Mtt、Mmt、Dde、ivDde、またはBocで保護した。ペプチドの合成は、場合によっては、ジペプチドアミド結合上で酸性条件下にて切断することができる基(これらに限定されないが、2-Fmoc-オキシ-4-メトキシベンジル、または2,4,6-トリメトキシベンジルなど)で保護されたジペプチドを使用することによって改善し得る。セリンまたはトレオニンがペプチド中に存在する場合、疑似プロリンジペプチドの使用を使用し得る(例えば、Novobiochem2009/2010からのカタログ、もしくはより新しいバージョン、またはW.R. Sampson(1999年)、J. Pep. Sci.、5、403を参照されたい)。
SPPS_Mは、手作業のFmoc化学を使用した保護されたペプチジル樹脂の合成を意味する。カップリング化学は、4〜10倍モル過剰の、NMP中のDIC/HOAt/コリジンであった。カップリング条件は、室温で1〜6時間であった。NMP中の20〜25%ピペリジン(3×20ml、各10分)、それに続くNMP洗浄(4×20mL)によってFmoc脱保護を行った。
脂肪二酸のモノエステル
トルエン中のBoc-無水DMAP t-ブタノールによるC8、C10、C12、C14、C16およびC18二酸の一晩の還流によって、主にt-ブチルモノエステルを得る。得られるのは、後処理後の一酸、二酸およびジエステルの混合物である。洗浄、ショートプラグシリカ濾過および結晶化によって、精製を行う。
アシル化がリシン側鎖上に存在するとき、アシル化されるリシンのεアミノ基を、延長部分およびリンカーの付着のための経路によって、Mtt、Mmt、Dde、ivDde、またはBocで保護した。NMP中の2%ヒドラジン(2×20ml、各10分)、それに続くNMP洗浄(4×20ml)によって、Dde-脱保護またはivDde-脱保護を行った。DCM中の2%TFAおよび2〜3%TIS(5×20ml、各10分)、それに続くDCM(2×20ml)、DCM中の10%MeOHおよび5%DIPEA(2×20ml)、およびNMP(4×20ml)洗浄によって、またはヘキサフルオロイソプロパノール/DCM(75:25、5×20ml、各10分)による処理、続いて上記のような洗浄によって、Mtt-またはMmt-脱保護を行った。場合によっては、Mtt基を、Libertyペプチド合成機の自動化ステップによって除去した。室温で30分間ヘキサフルオロイソプロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノール/DCM(75:25)によって、それに続くDCM(7ml×5)による洗浄、それに続くNMP洗浄(7m1×5)によって、Mtt脱保護を行った。延長部分および/またはリンカーは、樹脂結合ペプチドのアシル化によって、または保護されていないペプチドの溶液中のアシル化によって、ペプチドに付着させることができる。保護されたペプチジル樹脂への延長部分および/またはリンカーの付着の場合、付着は、SPPSを使用したモジュールおよび適切に保護された構造単位でよい。
N-ε-リシン保護基を、上記のように除去し、上記のような適切に保護された構造単位を使用して、Preludeペプチド合成機による1つまたは複数の自動化ステップによってリシンの化学修飾を行った。二重カップリングを、SPPS_Pに記載されているようにカップリング毎に3時間行った。
N-ε-リシン保護基を、上記のように除去し、上記のような適切に保護された構造単位を使用して、Libertyペプチド合成機による1つまたは複数の自動化ステップによってリシンの化学修飾を行った。二重カップリングを、SPPS_Lに記載されているように行った。
N-ε-リシン保護基を上記のように除去し、SPPS_Aに記載されているように、適切に保護された構造単位を使用して、ABIペプチド合成機による1つまたは複数の自動化ステップによってリシンの化学修飾を行った。
N-ε-リシン保護基を、上記のように除去した。活性化された(活性エステルまたは対称性無水物)延長部分またはリンカー、例えば、オクタデカン二酸モノ-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステル(Ebashiら、EP511600、樹脂結合ペプチドに対して4モル当量)を、NMP(25mL)に溶解し、樹脂に加え、室温で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をNMP、DCM、2-プロパノール、メタノールおよびジエチルエーテルで十分に洗浄した。
N-ε-リシン保護基を、上記のように除去した。延長部分を、NMP/DCM(1:1、10ml)に溶解した。活性化試薬、例えば、HOBt(樹脂に対して4モル当量)およびDIC(樹脂に対して4モル当量)を加え、溶液を15分間撹拌した。溶液を樹脂に加え、DIPEA(樹脂に対して4モル当量)を加えた。樹脂を室温で2〜24時間振盪した。樹脂をNMP(2×20ml)、NMP/DCM(1:1、2×20ml)およびDCM(2×20ml)で洗浄した。
活性化された(活性エステルまたは対称性無水物)延長部分またはリンカー、例えば、オクタデカン二酸モノ-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステル(Ebashiら、EP511600)(ペプチドに対して1〜1.5モル当量)を、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOまたは水/有機溶媒の混合物(1〜2ml)に溶解し、10モル当量のDIPEAと一緒に、ペプチドの水溶液(10〜20ml)に加えた。延長部分上の保護基、例えば、tert-ブチルの場合、反応混合物を一晩凍結乾燥し、単離した粗ペプチドをその後脱保護した。tert-ブチル保護基の場合、トリフルオロ酢酸、水およびトリイソプロピルシランの混合物(90:5:5)にペプチドを溶解することによって脱保護を行った。30分後、混合物を真空中で蒸発させ、粗ペプチドを下記で記載するように分取HPLCによって精製した。
方法:CP_M1
合成後、樹脂をDCMで洗浄し、TFA/TIS/水(95/2.5/2.5または92.5/5/2.5)による2〜3時間の処理、それに続くジエチルエーテルによる沈殿によって、ペプチドを樹脂から切断した。ペプチドを適切な溶媒(例えば、30%酢酸など)に溶解し、アセトニトリル/水/TFAを使用するC18、5μMのカラム上での標準的RP-HPLCによって精製した。画分を、UPLC、MALDIおよびLCMS法の組合せによって分析し、適正な画分をプールし、凍結乾燥した。
合成後、樹脂をDCMで洗浄し、CEM Accent Microvawe切断システム(CEM Corp.、North Carolina)を使用することによってペプチドを樹脂から切断した。樹脂からの切断を、TFA/TIS/水(95/2.5/2.5)による処理、それに続くジエチルエーテルによる沈殿によって38℃で30分間行った。ペプチドを適切な溶媒(例えば、30%酢酸など)に溶解し、アセトニトリル/水/TFAを使用して、C18、5μMカラム上の標準的RP-HPLCによって精製した。画分を、UPLC、MALDIおよびLCMS法の組合せによって分析し、適正な画分をプールし、凍結乾燥した。
1.LC-MS法
方法:LCMS_1
Agilent1200シリーズHPLCシステムからの溶出の後、Agilent Technologies LC/MSD TOF(G1969A)質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。タンパク質スペクトルのデコンボリューションを、Agilentのタンパク質確認ソフトウェアで計算した。溶離液:A:水中の0.1%トリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中の0.1%トリフルオロ酢酸。カラム:Zorbax5u、300SB-C3、4.8×50mm。勾配:15分に亘り25%〜95%B。
Perkin Elmerシリーズ200HPLCシステムからの溶出の後、Perkin Elmer Sciex API3000質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。溶離液:A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸。カラム:Waters Xterra MS C-18×3mm、id、5μm。勾配:1.5ml/分で7.5分に亘り5%〜90%B。
Waters Alliance HT HPLCシステムからの溶出の後、Waters Micromass ZQ質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。溶離液:A:水中の0.1%トリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中の0.1%トリフルオロ酢酸。カラム:Phenomenex、Jupiter C4 50×4.60mm、id、5μm。勾配:7.5分に亘り1.0ml/分で10%〜90%B。
LCMS_4を、Waters Acquity UPLCシステムおよびMicromassからのLCT Premier XE質量分析計からなる設定で行った。溶離液:A:水中の0.1%ギ酸、B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸。分析は、適正な容量の試料(好ましくは、2〜10μl)をカラム(AおよびBの勾配で溶出した)に注入することによってRTで行った。UPLC条件、検出器の設定および質量分析計の設定は、カラム:Waters Acquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mmであった。勾配:4.0分(代わりに、8.0分)の間、0.4ml/分で直線状の5%〜95%アセトニトリル。検出:214nm(TUV(チューナブル紫外吸光検出器)からのアナログの結果)MSイオン化モード:API-ESスキャン:100〜2000原子質量単位(代わりに、500〜2000原子質量単位)、ステップ0.1原子質量単位。
Micromass Quatro micro API質量分析計を使用して、Waters2525二成分勾配モジュール、Waters2767サンプルマネージャー、Waters2996フォトダイオードアレイ検出器およびWaters2420ELS検出器から構成されるHPLCシステムからの溶出の後、試料の質量を同定した。溶離液:A:水中の0.1%トリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中の0.1%トリフルオロ酢酸。カラム:Phenomenex Synergi MAXRP、4um、75×4,6mm。勾配:7分に亘り1.0ml/分で5%〜95%B。
方法:B5_1
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%CH3CN(pH3.5);B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。60%A、40%Bから30%A、70%B、8分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%CH3CN(pH3.5);B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。80%A、20%Bから40%A、60%B、8分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%CH3CN(pH3.5);B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。70%A、30%Bから20%A、80%B、8分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:90%H2O、10%CH3CN、0.25Mの炭酸水素アンモニウム;B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。90%A、10%Bから60%A、40%B、16分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:90%H2O、10%CH3CN、0.25Mの炭酸水素アンモニウム;B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。75%A、25%Bから45%A、55%B、16分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:90%H2O、10%CH3CN、0.25Mの炭酸水素アンモニウム;B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。65%A、35%Bから25%A、65%B、16分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:10mMのTRIS、15mMの硫酸アンモニウム、80%H2O、20%CH3CN、pH7.3;B:80%CH3CN、20%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95%A、5%Bから10%A、90%B、16分に亘り0.35ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:10mMのTRIS、15mMの硫酸アンモニウム、80%H2O、20%CH3CN、pH7.3;B:80%CH3CN、20%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95%A、5%Bから40%A、60%B、16分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:99.95%H2O、0.05%TFA;B:99.95%CH3CN、0.05%TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95%A、5%Bから40%A、60%B、16分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:99.95%H2O、0.05%TFA;B:99.95%CH3CN、0.05%TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95%A、5%Bから95%A、5%B、16分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%CH3CN(pH3.5);B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。40%A、60%Bから20%A、80%B、8分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH Shield RP18、1.7um、2.1mm×150mmカラム、50℃を使用して集めた。UPLCシステムを、A:99.95%H2O、0.05%TFA;B:99.95%CH3CN、0.05%TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。70%A、30%Bから40%A、60%B、12分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%CH3CN(pH3.5);B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。50%A、50%Bから20%A、80%B、8分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。215nmおよび254nmでのUV検出を、kinetex1.7u C18、100A、2.1×150mmカラム、60℃を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.045Mの(NH4)2HPO4を有する90%水および10% CH3CN、pH3.6、B:20%イソプロパノール、20%水および60%CH3CNを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した:2分に亘り35%Bおよび65%A、次いで、15分に亘り35%B、65%Aから65%B、35%A、次いで、3分に亘り65%B、35%Aから80%B、20%A、0.5ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。215nmおよび254nmでのUV検出を、kinetex1.7u C18、100A、2.1×150mmカラム、60℃を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.045Mの(NH4)2HPO4を有する90%水および10%MeCN、pH3.6、B:20%イソプロパノール、20%水および60%CH3CNを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した:2分に亘り25%Bおよび75%A、次いで、15分に亘り25%B、75%Aから55%B、45%A、次いで、3分に亘り55%B、45%Aから80%B、20%A、0.5ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、30℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:99.95%H2O、0.05%TFA;B:99.95%CH3CN、0.05%TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95%A、5%Bから5%A、95%B、16分に亘り0.30ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH Shield RP18(C18、1.7um、2.1mm×150mmカラム、60℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:90%H2O/10%CH3CN中の200mMのNa2SO4+20mMのNa2HPO4+20mMのNaH2PO4、pH7.2;B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した:3分に亘り90%A、10%Bから80%A、20%B、17分に亘り80%A、20%Bから50%A、50%B、0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。215nmおよび254nmでのUV検出を、kinetex 1.7u(C18、100A 2.1×150mmカラム、60℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.09M (NH4)2HPO4および10%MeCN、pH3.6;B:20%イソプロパノール、20%水、および60%CH3CNを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した。2分に亘り45%Bおよび55%A、次いで、15分に亘り45%B、55%Aから75%B、25%A、次いで3分に亘り75%B、25%Aから90%B、10%A、0.5ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH(C18、1.7um、2.1mm×50mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:99.95%H2O、0.05%TFA;B:99.95%CH3CN、0.05%TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。70%A、30%Bから50%A、50%B、3.5分に亘り0.450ml/分の流量。
方法:MALDI_MS
分子量を、マトリックス支援レーザー脱離およびイオン化飛行時間型質量分析を使用して決定し、MicroflexまたはAutoflex(Bruker)に記録した。α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸のマトリックスを使用した。
(実施例1)
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.20:
LCMS法(LCMS_4):Rt=2.11分、m/z:4754.6;M/3:1585;M/4:1189;M/5:951
UPLC法(B4_1): Rt=8.25
UPLC法(A9_1): Rt=9.95
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.21:
UPLC法(B4_1): Rt=8.49分
UPLC法(B9_1): Rt=4.99分
Nε18-[2-[2-[2-[[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],Nε26-[2-[2-[2-[[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.22:
UPLC法(B4_1): Rt=8.53分
UPLC法(A6_1): Rt=5.02分
LCMS法(LCMS_4): Rt=2.22分;m/3=1715;m/4=1286;m/5=1030
Nε18-[2-[2-[2-[[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],Nε31-[2-[2-[2-[[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Lys18,Glu22,Val25,Arg26,Lys31,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.23:
UPLC法(B4_1): Rt=7.72分
UPLC法(A9_1): Rt=11.71分
LCMS法(LCMS_4): Rt=2.22分;m/4=1289;m/5=1031;m/6=860
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.24:
UPLC法(A9_1): Rt=10.7分
UPLC法(A6_1): Rt=5.6分
4834.5Daの理論的分子量を、方法:Maldi_MSによって確認した:m/z 4833.5
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.25:
UPLC法(B31_1): Rt=14.0分
UPLC法(A6_1): Rt=6.2分
4762Daの理論的分子量を、方法:Maldi_MSによって確認した:m/z 4759
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[8-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]オクタノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[8-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]オクタノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.26:
UPLC法(B31_1): Rt=17.1分
UPLC法(A6_1): Rt=5.9分
5116.9Daの理論的分子量を、方法:Maldi_MSによって確認した:m/z 5114
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.27:
UPLC法(B31_1): Rt=17.0分
UPLC法(A6_1): Rt=6.9分
4818.6Daの理論的分子量を、方法:Maldi_MSによって確認した:m/z 4817
上記の一般法を使用して、実施例の化合物と同様に、下記の化合物を調製し、特徴付ける。
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε31-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Val25,Arg26,Lys31,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.28:
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln19,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.29:
UPLC法(B31_1): Rt=14.5分
UPLC法(A6_1): Rt=5.2分
4799.4Daの理論的分子量を、方法:Maldi_MSによって確認した:m/z 4799.6
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.30:
UPLC法(B31_1): Rt=17.9分
UPLC法(A6_1): Rt=7.6分
4718.5Daの理論的分子量を、方法:Maldi_MSによって確認した:m/z 4716.98
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.31:
UPLC法(B31_1): Rt=19.4分
UPLC法(A6_1): Rt=8.5分
4774.6Daの理論的分子量を、方法:Maldi_MSによって確認した:m/z 4773.8
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.32:
UPLC法(AP_B4_1): Rt=9.04分
LCMS法(LCMS_AP): Rt=5.61分;m/3=1488;m/4=1116
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.33:
UPLC法(AP_B4_1):Rt=9.35分
LCMS法(LCMS_AP):Rt=5.71分;m/3=1499;m/4=1124
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.34:
UPLC法(AP_B4_1): Rt=9.00分
LCMS法(LCMS_AP): Rt=5.57分;m/3=1585;m/4=1189
上記の一般法を使用して、実施例の化合物と同様に、下記の化合物を調製し、特徴付ける。
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.35:
上記の一般法を使用して、実施例の化合物と同様に、下記の化合物を調製し、特徴付ける。
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.36:
上記の一般法を使用して、実施例の化合物と同様に、下記の化合物を調製し、特徴付ける。
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.37:
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.38:
UPLC法(A6_1): Rt=8.8分
5142.8Daの理論的分子量を、方法:Maldi_MSによって確認した:m/z 5140.6
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.39:
LCMS法(LCMS_AP): Rt=6.44分;m/3=1662;m/4=1247
Nε18}-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.40:
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.41:
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.42:
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.43:
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.44:
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.45:
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.46:
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.47:
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.48:
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.49:
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Chem.50:
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Chem.51:
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Chem.52:
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Chem.75:
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Chem.76:
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Chem.77:
(実施例59)
インビトロでの効力
この実施例の目的は、GLP-1誘導体のインビトロでの活性または効力を試験することである。
ヒトGLP-1受容体を発現している安定的なトランスフェクトされた細胞系、BHK467-12A(tk-ts13)からの精製した形質膜を、当該のGLP-1誘導体で刺激し、cAMP生成の効力を、Perkin Elmer Life SciencesからのAlphaScreenTM cAMPアッセイキットを使用して測定した。AlphaScreenアッセイの基本的原理は、内因性cAMPと外因的に加えたビオチン-cAMPとの間の競合である。cAMPの捕捉は、アクセプタービーズに結合している特異的抗体を使用することによって達成される。
安定的なトランスフェクトされた細胞系および高発現しているクローンを、スクリーニングのために選択した。細胞を、5%CO2で、DMEM、10%FCS、1%Pen/Strep(ペニシリン/ストレプトマイシン)および1.0mg/mlの選択マーカーG418中で増殖させた。
Perkin Elmer Life SciencesからのAlphaScreen cAMPアッセイキット(カタログ番号:6760625M);抗-cAMPアクセプタービーズ(10U/μl)、ストレプトアビジンドナービーズ(10U/μl)およびビオチン化-cAMP(133U/μl)を含有。
cAMP標準(アッセイにおける希釈係数=5):cAMP溶液:5μLのcAMP-ストック(5mM)+495μLのAlphaScreen緩衝液。
hGLP-1/BHK467-12A膜を使用;0.6mg/mlに対応する3μg/ウェル(ウェル毎に使用する膜の量は変化し得る)
1.AlphaScreen緩衝液を作製する。
2.GLP-1誘導体/cAMP標準をAlphaScreen緩衝液に溶解および希釈する。
3.ドナービーズ溶液を作製する(ストレプトアビジンドナービーズ(2単位/ウェル)およびビオチン化cAMP(1.2単位/ウェル)を混合し、暗中RTで20〜30分インキュベートすることによって)。
4.cAMP/GLP-1誘導体を、プレートに加える:ウェル毎に10μl。
5.膜/アクセプタービーズ溶液を調製し、これをプレートに加える:ウェル毎に10μl。
6.ドナービーズを加える:ウェル毎に30μl。
7.プレートをアルミホイルで包み、振盪機上でRTにて3時間(非常にゆっくりと)インキュベートする。
8.AlphaScreenで計数する。各プレートをAlphaScreenにおいて計数の前に3分間プレインキュベートする。
EC50[nM]値は、Graph-Pad Prismソフトウェア(バージョン5)を使用して計算した。
GLP-1受容体結合
この実験の目的は、GLP-1受容体へのGLP-1誘導体の結合、および結合がアルブミンの存在によってどのように潜在的に影響されるかを調査することである。これは、インビトロの実験で下記のように行われる。
種(インビトロ):ハムスター
生物学的エンドポイント:受容体結合
アッセイ法:SPA
受容体:GLP-1受容体
細胞系:BHK tk-ts13
安定的なトランスフェクトされた細胞系および高発現しているクローンを、スクリーニングのために選択した。細胞を、5%CO2で、DMEM、10%FCS、1%Pen/Strep(ペニシリン/ストレプトマイシン)および1.0mg/mlの選択マーカーG418中で増殖させた。
試験化合物、膜、SPA-粒子および[125I]-GLP-1(7-36)NH2を、アッセイ緩衝液に希釈した。25ul(マイクロリットル)の試験化合物を、Optiplateに加える。HSA(2%HSAを含有する「高アルブミン」実験)、または緩衝液(0.005%HSAを含有する「低アルブミン」実験)を加えた(50ul)。0.1〜0.2mgのタンパク質/ml(各膜調製のために好ましくは、最適化される)に対応する5〜10ugのタンパク質/試料を、加えた(50u1)。SPA-粒子(コムギ胚芽凝集素SPAビーズ、Perkin Elmer、#RPNQ0001)を、0.5mg/ウェル(50ul)の量で加えた。インキュベーションを、[125I]-GLP-1(7-36)NH2(49.880DPM、25ulに対応する最終濃度0.06nM)と共に開始した。プレートをPlateSealerで密封し、振盪しながら30℃で120分間インキュベートした。プレートを遠心分離(1500rpm、10分)し、Topcounterで計数した。
50mMのHEPES
5mMのEGTA
5mMのMgC12
0.005%Tween20
pH7.4
HSAは、SIGMA A1653であった。
IC50値は、受容体からの125I-GLP-1の50%を移動させる濃度として曲線から読み取り、[(IC50/nM)高HSA]/[(IC50/nM)低HSA]の比を決定した。
下記の結果を得たが、「比」とは、[(IC50/nM)高HSA]/[(IC50/nM)低HSA]を意味する。
経口バイオアベイラビリティーの推定-ラットにおける消化管注入(カプリン酸ナトリウム)
この実験の目的は、GLP-1誘導体の経口バイオアベイラビリティーを推定することである。この目的のために、GLP-1誘導体の腸管腔中への直接の注入後の血漿中曝露を、下記に記載されているように、ラットにおいてインビボで研究した。GLP-1誘導体を、55mg/mlのカプリン酸ナトリウムの溶液中で1000uMの濃度で試験した。
経口バイオアベイラビリティーの推定-ラットにおける消化管注入および経口胃管栄養補給(SNAC)
この実験の目的は、ラットモデルにおけるGLP-1誘導体の経口バイオアベイラビリティーを推定することである。手短に言えば、GLP-1誘導体のN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸ナトリウム(SNAC)溶液を、消化管注入によって(腸に)、または経口胃管栄養補給によって(胃に)投与し、それに続くGLP-1誘導体の血漿中曝露を測定する。
血中グルコースおよび体重に対する作用-PD db/dbマウス
研究の目的は、糖尿病性の状態における血中グルコース(BG)および体重(BW)に対するGLP-1誘導体の作用を検証することである。
1:ビヒクル、s.c.
2:GLP-1誘導体、0.3nmol/kg、s.c.
3:GLP-1誘導体、1.0nmol/kg、s.c.
4:GLP-1誘導体、3.0nmol/kg、s.c.
5:GLP-1誘導体、10nmol/kg、s.c.
6:GLP-1誘導体、30nmol/kg、s.c.
7:GLP-1誘導体、100nmol/kg、s.c.
ビヒクル:50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、0.05%Tween80、pH7.4。
食物摂取量に対する作用-PD LYDブタ
この実験の目的は、ブタにおいて食物摂取量に対するGLP-1誘導体の作用を調査することである。これは、下記のような薬力学的(PD)研究において行う。食物摂取量を、ビヒクル処置対照群と比較して、単回用量のGLP-1誘導体の投与の1日、2日、3日、および4日後に測定する。
ラットにおける半減期-PKラット
この実施例の目的は、ラットにおけるインビボでの半減期を調査することである。
ミニブタにおける半減期-PKミニブタ
この研究の目的は、ミニブタへのi.v.投与の後のGLP-1誘導体のインビボでの延長、すなわち、これらの作用時間の延長を決定することである。これは、当該の誘導体の末端半減期を決定する薬物動態学的(PK)研究において行われる。末端半減期とは一般に、最初の分布相の後に測定して、特定の血漿濃度を半減させるのにかかる期間を意味する。
Claims (11)
- GLP-1アナログの誘導体であって、
アナログは、GLP-1(7-37)(配列番号1)の18位に対応する位置において第1のK残基、GLP-1(7-37)(配列番号1)の26位または31位に対応する位置において第2のK残基、およびGLP-1(7-37)と比較して最大で7個のアミノ酸の変化を含み、
前記アナログが、式I
式I:Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Lys-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
のGLP-1アナログであり、式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、またはデスアミノ-ヒスチジンであり、
Xaa8は、AlaまたはAibであり、
Xaa12は、Pheであり、
Xaa16は、Valであり、
Xaa19は、TyrまたはGlnであり、
Xaa20は、Leuであり、
Xaa22は、GlyまたはGluであり、
Xaa23は、Glnであり、
Xaa25は、AlaまたはValであり、
Xaa26は、LysまたはArgであり、
Xaa27は、Gluであり、
Xaa30は、Alaであり、
Xaa31は、TrpまたはLysであり、
Xaa33は、Valであり、
Xaa34は、Lys、Gln、またはArgであり、
Xaa35は、Glyであり、
Xaa36は、Argであり、
Xaa37は、Glyであり、
Xaa38は、存在せず、
誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、
前記延長部分は、Chem.2、およびChem.1:
Chem.2:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
Chem.1:HOOC-(CH2)x-CO-*
(式中、xは、12、14、16または18であり、yは、7〜11の範囲の整数であり、
-C6H4-は、フェニレンを意味する)から選択され、
前記リンカーは、以下のリンカー要素(1)および(2):
(1)Chem.3:*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NH2] -CO-*
(式中、qは、4であり、wは、0である)、
のリンカー要素、ならびに、
(2)以下から選択される1以上のリンカー要素;
(式中、sは、3〜13の範囲の整数である)
のみからなり、前記リンカーはリンカー要素Chem. 12またはChem. 14を少なくとも一つ含む、誘導体、またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。 - kが、1であり、nが、1である、請求項1に記載の誘導体。
- sが、7である、請求項1または2に記載の誘導体。
- xが、12、14または16である、請求項1から3のいずれか一項に記載の誘導体。
- yが、9または11である、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
- 前記アナログが、前記第1および前記第2のK残基以外のK残基を含まない、請求項1から5のいずれか一項に記載の誘導体。
- 前記アナログのC末端アミノ酸のカルボン酸基が、カルボン酸アミドに変換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体または請求項8もしくは9に記載の化合物を含む医薬。
- 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年者の成人発症型糖尿病)、妊娠糖尿病、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患ポリネフロパシー(CIPNP)、および/もしくは潜在的CIPNP、全身性炎症反応症候群(SIRS)、入院中の菌血症、敗血症、および/もしくは敗血症性ショックおよび/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防において使用するため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、請求項10に記載の医薬。
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