CN103209711B - 双-酰化的glp-1衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQ？ID？NO:1)的18位位置的第一K残基，在另一个位置的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，所述类似物包含最多12个氨基酸改变；所述衍生物包含两个经由接头分别与所述第一和第二K残基连接的延长部分，其中所述延长部分选自Chem.1、Chem.2和Chem.3：Chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-*Chem.2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*Chem.3：R2-C6H4-(CH2)z-CO-*，其中x为6-18范围内的整数，y为3-17范围内的整数，z为1-5范围内的整数，和R2为摩尔质量不高于150？Da的基团；和所述接头包含Chem.4：*-NH-(CH2)2-(O-(CH2)2)k-O-(CH2)n-CO-*，其中k为1-5范围内的整数，和n为1-5范围内的整数。本发明还涉及其药物用途，例如在治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病中的药物用途，以及涉及相应的新肽和侧链中间体。所述衍生物适于口服给药。

Description

双-酰化的GLP-1衍生物
技术领域
本发明涉及胰高血糖素样肽1(GLP-1)的类似物的衍生物，更具体地，涉及在肽的K18处和在另一个K残基处酰化的双-酰化的GLP-1衍生物，及其药物用途。
通过引用并入序列表
2011年6月9日创建的标题为“序列表”的序列表为627个字节，其通过引用并入本文中。
背景
WO99/43706公开了多种单-和双-酰化的GLP-1衍生物，包括一些K18,26和K18,34衍生物。
在本申请的优先权日期之后公布的WO2011/080103公开了多种在K26,37双-酰化的GLP-1衍生物。
WO06/097537公开了多种包括司美鲁肽(Semaglutide)的GLP-1衍生物(实施例4)，司美鲁肽为由NovoNordiskA/S开发的每周给予一次的单-酰化的GLP-1衍生物。
AngewandteChemie国际版本2008，第47卷，第3196-3201页报道了一类4-(对-碘苯基)丁酸衍生物的发现和表征，其声称与小鼠血清白蛋白(MSA)和人血清白蛋白(HSA)二者显示稳定的非共价结合相互作用。
概述
本发明涉及GLP-1肽的衍生物。
所述衍生物在取代18位天然丝氨酸的赖氨酸处被酰化，以及在另一个赖氨酸残基处被酰化。所述其它赖氨酸残基可为天然赖氨酸或取代另一个氨基酸残基的赖氨酸。侧链为白蛋白结合部分。它们包含延长部分，优选选自脂肪二酸，和具有末端或远端苯基或苯氧基的脂肪酸，二者均任选被取代。脂肪酸或脂肪二酸的羧基任选经由接头被酰化为GLP-1肽的赖氨酸残基，优选在其ε-氨基处。GLP-1肽可为GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的类似物，与GLP-1(7-37)比较，具有总计多达12个氨基酸差异，例如一个或多个添加、一个或多个缺失和/或一个或多个取代。延长部分经由接头与肽连接。接头可包含一个或多个乙二醇单元，其可序贯连接在一起作为单或低聚乙二醇单元。
更具体地，本发明涉及GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位位置的第一K残基，在另一个位置的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，所述类似物包含最多12个氨基酸改变；所述衍生物包含两个各自经由接头分别与所述第一和第二K残基连接的延长部分，其中每个延长部分选自Chem.1、Chem.2和Chem.3：
Chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
Chem.3：R2-C6H4-(CH2)z-CO-*，其中x为6-18范围内的整数，y为3-17范围内的整数，z为1-5范围内的整数，和R2为摩尔质量不高于150Da的基团；和所述接头包含
Chem.4：
其中k为1-5范围内的整数，和n为1-5范围内的整数。
本发明还涉及用作药物的这类衍生物，所述衍生物特别用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠疾病、糖尿病并发症、危重病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改进脂质参数、改进β-细胞功能；和/或用于延迟或防止糖尿病进展。
本发明另外涉及呈相应的GLP-1肽和侧链形式的中间产物。
本发明衍生物具有生物活性。此外或备选地，它们具有延长的药代动力学概况。此外或备选地，它们具有高的口服生物利用度。此外或备选地，它们具有良好的生物物理性质。这些性质在开发下一代用于皮下、静脉内和/或特别是口服给予的GLP-1化合物中是重要的。
描述
下文中，可通过其符号或相应的书面名称来表示希腊字母，例如：α＝alpha；β＝beta；ε＝epsilon；γ＝gamma；ω＝omega；等等。同样，希腊字母μ可由″u″来表示，例如在μl＝ul或μM＝uM中。
化学式中的星号(*)指明：i)连接点；ii)基团；和/或iii)非共享电子。
本发明涉及GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位位置的第一K残基，在另一个位置的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，所述类似物包含最多12个氨基酸改变；所述衍生物包含两个经由接头分别与所述第一和第二K残基连接的延长部分，其中所述延长部分选自Chem.1、Chem.2和Chem.3：
Chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
Chem.3：R2-C6H4-(CH2)z-CO-*，
其中x为6-18范围内的整数，y为3-17范围内的整数，z为1-5范围内的整数，和R2为摩尔质量不高于150Da的基团；和所述接头包含
Chem.4：
其中k为1-5范围内的整数，和n为1-5范围内的整数。
GLP-1类似物
本文所用术语“GLP-1类似物”或“GLP-1的类似物”，指为人胰高血糖素样肽-1(GLP-1(7-37))变体的肽或化合物，其序列作为SEQIDNO：1包括在序列表中。具有序列SEQIDNO：1的肽亦可被命名为天然GLP-1。
在序列表中，将SEQIDNO：1(组氨酸)的第一个氨基酸残基指定为1号。然而，在下文中，按照本领域惯例，将该组氨酸残基称为7号，并相应地为随后的氨基酸残基编号，以37号甘氨酸结束。因此，本文任何提及GLP-1(7-37)序列的氨基酸残基编号或位置编号，通常为以7位His开始并以37位Gly结束的序列。
本发明衍生物的GLP-1类似物可参考以下来阐述：i)对应于改变的氨基酸残基的天然GLP-1(7-37)中氨基酸残基的数目(即天然GLP-1的相应位置)；和ii)实际改变。
本发明衍生物的GLP-1类似物包含对应于GLP-1(7-37)的18位位置的第一赖氨酸残基。如果该类似物的氨基酸序列以另外的方式等同于天然GLP-1的序列，则这种类似物可被命名为K18-GLP-1(7-37)。该命名相应地表示其中18位的丝氨酸已被赖氨酸取代的天然GLP-1的氨基酸序列。作为添加的评述，该类似物包含在26位的第二Lys残基，和在34位的第三Lys残基(即GLP-1(7-37)的天然赖氨酸)。
本发明衍生物的GLP-1类似物进一步包含在另一个位置的第二赖氨酸残基，该位置可被命名为“T”。T相应地表示18位以外的任何其它位置。
例如，T可表示26，在这种情况下，除在18位的赖氨酸以外，所述类似物还在对应于天然GLP-1中26位的位置包含赖氨酸。所述类似物仍被命名为K18-GLP-1(7-37)，条件是，除了K18-取代，其氨基酸序列等同于天然GLP-1的序列。
作为另一个实例，T可表示34，在这种情况下，除在18位的赖氨酸以外，所述类似物还在对应于天然GLP-1中34位的位置包含赖氨酸。所述类似物仍被命名为K18-GLP-1(7-37)，条件是，除了K18-取代，其氨基酸序列等同于天然GLP-1的序列。
但是，T也可表示除了18、26或34以外的在7-37范围内的数字。这样的类似物被命名为K18，KT-GLP-1(7-37)，条件是，除了K18-和KT-取代，其氨基酸序列等同于天然GLP-1的序列。
当与天然GLP-1(SEQIDNO：1)比较时，形成本发明衍生物的一部分的GLP-1类似物包含(优选具有)最多12个氨基酸改变，换言之，其为其中当与天然GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)比较时，多个氨基酸残基已改变的GLP-1肽。这些改变可独立表示一种或多种氨基酸取代、添加和/或缺失。
以下为适当类似物命名法的非限制性实例。
例如，类似物[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]-GLP-1-(7-37)指明GLP-1(7-37)肽，其当与天然GLP-1比较时，通过以下取代改变：8位丙氨酸被Aib(α-氨基异丁酸)取代，18位丝氨酸被赖氨酸取代，22位甘氨酸被谷氨酸取代，26位赖氨酸被精氨酸取代，34位赖氨酸被精氨酸取代，和37位甘氨酸被赖氨酸取代。该类似物也可简要地被命名为(8Aib，18K，22E，26R，34R，37K)。
作为另一个实例，类似物[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)指明GLP-1(7-37)肽，其当与天然GLP-1比较时，通过以下取代改变：18位丝氨酸被赖氨酸取代，22位甘氨酸被谷氨酸取代，26位赖氨酸被精氨酸取代，27位谷氨酸被赖氨酸取代，31位色氨酸被组氨酸取代，34位赖氨酸被甘氨酸取代，和在35-36-37位缺失甘氨酸-精氨酸-甘氨酸的C-末端。该类似物也可简要地被命名为(18K，22E，26R，27K，31H，34G、Des35-37)，其中暗指提及GLP-1(7-37)，并且“des”表示缺失。
作为再一实例，包含Imp7和/或(Aib8或S8)的类似物指GLP-1(7-37)肽，其当与天然GLP-1比较时，包含7位组氨酸被咪唑丙酸(Imp)取代；和/或8位丙氨酸被α-氨基异丁酸(Aib)或被丝氨酸取代。与SEQIDNO：1比较，该类似物可包含其它改变。
从以上实例明显看出，可通过其全称、其一个字母的编码和/或其三个字母的编码来识别氨基酸残基。这三种方式完全等同。
可通过参考天然GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)，将表述“等同位置”或“相应位置”用于表征GLP-1序列的改变位点。可通过以下方法容易地推论出等同或相应位置：例如通过简单手写及目测；和/或可使用标准蛋白质或肽比对程序，例如Needleman-Wunsch比对的“比对”。在Needleman，SB.和Wunsch，C.D.，(1970)，JournalofMolecularBiology，48：443-453中阐述算法，由Myers和W.Miller在″OptimalAlignmentsinLinearSpace(线性空间的最佳比对)″CABIOS(生物科学中的计算机应用)(1988)4：11-17中阐述比对程序。为了进行比对，可使用默认记分矩阵(defaultscoringmatrix)BLOSUM62和默认单位矩阵，空隙中的第一个残基罚分可设为-10(负十)，空隙中另外的残基罚分设为-0.5(负零点五)。
下文中插入所述比对的实例，其中1号序列为SEQIDNO：1，2号序列为其类似物(18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37)：
#1：GLP-1(7-37)
#2：GLP-1(7-37)_类似物
#矩阵：EBLOSUM62
#空隙_罚分：10.0
#延伸_罚分：0.5
#长度：31
#同一性：22/31(71.0％)
#类似性：24/31(77.4％)
#空隙：3/31(9.7％)
#记分：105.0
11HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG31
|||||||||||.|||.|||：：|||.||.
21HAEGTFTSDVSKYLEEQAARKFIAHLVG---28
在非天然氨基酸例如在序列中包括Imp和/或Aib的情况下，为比对目的它们可用X置换。若需要后来可手工更正X。
例如在本发明衍生物的GLP-1类似物情境中所用术语“肽”，指包含由酰胺(或肽)键互相连接的一系列氨基酸的化合物。
本发明肽包含由肽键连接的至少五个组分氨基酸。在具体实施方案中，所述肽包含至少10个，优选至少15个，更优选至少20个，甚至更优选至少25个，或最优选至少27个氨基酸。
在具体实施方案中，所述肽由至少五个组分氨基酸组成，优选由至少10个、至少15个、至少20个、至少25个，或最优选由至少27个氨基酸组成。在再另一具体实施方案中，所述肽由至少28个，至少29个，至少30个，至少31个或至少32个氨基酸组成。
在又一具体实施方案中，所述肽由通过肽键互相连接的氨基酸组成。
氨基酸为含有胺基和羧酸基团并任选一个或多个另外的基团的分子，所述另外的基团通常被称为氨基酸侧链。
术语“氨基酸”包括成蛋白质性(proteogenic)氨基酸(由遗传密码编码，包括天然氨基酸和标准氨基酸)以及非成蛋白质性氨基酸(在蛋白质中未发现和/或不能用标准遗传密码编码)和合成氨基酸。因此，所述氨基酸可选自成蛋白质性氨基酸、非成蛋白质性氨基酸和/或合成氨基酸。
不是由遗传密码编码的氨基酸的非限制性实例有γ-羧基谷氨酸、鸟氨酸和磷酸丝氨酸。合成氨基酸的非限制性实例为氨基酸的D-异构体，例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib(α-氨基异丁酸)、β-丙氨酸和脱氨基-组氨酸(desH，备选名称为咪唑丙酸，缩写为Imp)。
在下文中，应该将未阐明光学异构体的所有氨基酸理解为意指L-异构体(除非另外规定)。
本发明GLP-1衍生物和类似物具有GLP-1活性。该术语指与GLP-1受体结合并启动信号转导途径从而导致促胰岛素作用或本领域已知的其它生理效应的能力。例如，可用本文实施例148所述体外效能测定来适宜地测定本发明类似物和衍生物的GLP-1活性。
GLP-1衍生物
本文在GLP-1肽或类似物情境中所用术语“衍生物”，意即化学修饰的GLP-1肽或类似物，其中一个或多个取代基与所述肽共价连接。取代基亦可被称为侧链。
在具体实施方案中，所述侧链能够与白蛋白形成非共价聚集物，由此促进衍生物随血流的循环，并亦具有延长衍生物的作用时间的作用，这是由于以下事实：GLP-1-衍生物和白蛋白的聚集物只能缓慢崩解以释放活性药物成分。因此，取代基或侧链整体来看可被称为白蛋白结合部分。
在另一具体实施方案中，白蛋白结合部分包含对白蛋白结合特别重要并藉此延长作用的部分，所述部分可因此被称为延长部分。该延长部分可相对于其与肽的连接点位于或靠近白蛋白结合部分的相反端。
在又一具体实施方案中，白蛋白结合部分包含在延长部分和与所述肽的连接点之间的部分，所述部分可被称为接头、接头部分、间隔子(spacer)等等。
在具体实施方案中，延长部分为亲脂性的，和/或在生理pH(7.4)时带负电荷。
所述白蛋白结合部分、延长部分或接头可通过酰化与GLP-1肽的赖氨酸残基共价连接。
在优选实施方案中，优选包含延长部分和接头的白蛋白结合部分的活性酯在形成酰胺键过程(该过程被称为酰化)中与赖氨酸残基的氨基(优选其ε氨基)共价连接。
除非另外指出，否则当提及赖氨酸残基的酰化时，应理解为其ε-氨基。
包含两个经由接头与第一和第二K残基(例如，与K18和KT)连接的延长部分的衍生物可称为衍生物，其在第一和第二赖氨酸残基的ε-氨基处酰化2次、双-酰化或双酰化，例如分别在GLP-1肽的18位和T位。
为本目的，术语“白蛋白结合部分”、“延长部分”和“接头”包括分子本身及其基团。从使用所述术语的情境中可明了其意指这种还是另一种形式。在优选实施方案中，这些术语指基团。所述基团优选适于形成一个或多个酰胺键，即与羰基和/或氨基连接的一个或两个非共享电子(*)形成酰胺键。这种基团的实例为Chem.1至Chem.3，它们的结构在以下显示。
在一个方面，每个延长部分包含独立选自Chem.1、Chem.2和Chem.3的延长部分或由其组成：
Chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
Chem.3：R2-C6H4-(CH2)z-CO-*，
其中x为6-18范围内的整数，y为3-17范围内的整数，z为1-5范围内的整数，和R2为摩尔质量不高于150Da的基团。
在一个实施方案中，*-(CH2)x-*指直链或支链亚烷基，优选直链亚烷基，其中x为6-18范围内的整数。
在另一实施方案中，*-(CH2)y-*指直链或支链亚烷基，优选直链亚烷基，其中y为3-11范围内的整数。
在再另一实施方案中，*-(CH2)z-*指直链或支链亚烷基，优选直链亚烷基，其中z为1-5范围内的整数。
在再另一实施方案中，*-(CH2)z-*指环状亚烷基，其中z为1-5范围内的整数，优选3。
命名法如本领域所常用，例如，在上式中，*-COOH指羧基，*-C6H4-*指亚苯基，*-CO-*指羰基(O＝C＜**)。在具体实施方案中，芳族化合物例如苯氧基和亚苯基可独立为邻位、间位或对位。
化学物质(例如基团R2)的摩尔质量(M)是一摩尔该物质的质量。以道尔顿来引用摩尔质量，符号为Da，且定义1Da＝1g/摩尔。
可根据标准原子量计算摩尔质量，其通常列入化学品目录中。通过将形成化合物的原子的标准原子量总和乘以摩尔质量常数Mu，来得到化合物的摩尔质量，Mu等于1g/摩尔。作为一个实例，叔丁基(C4H9)的摩尔质量为M(C4H9)＝([4×12.01]+[9×1.008])×1g/摩尔＝57Da。
国际纯粹化学与应用化学联合会(IUPAC)发布了标准原子量，并亦在多种多样的教科书、商业目录、挂图等中转载。
为本目的，用化合物的每个组分原子的最丰富的同位素的准确质量计算化合物的摩尔质量。准确质量基于碳12标准。在计算化合物的摩尔质量之前，将每个组分原子的准确质量四舍五入为整数。
例如，对于CF3(本发明的R2取代基的一个实例)，如下计算摩尔质量：四舍五入为整数的最丰富的碳同位素(C12)的准确质量为12。四舍五入为整数的最丰富的氟原子(F19)的准确质量为19。因此，CF3的摩尔质量为(12+3×19)×1g/mol＝69Da。如上所解释，本发明GLP-1衍生物为双-酰化的，即两个白蛋白结合部分与GLP-1肽共价连接。
在具体实施方案中，两个白蛋白结合部分(即整个侧链)类似，优选基本相同，或最优选相同。
在另一具体实施方案中，两个延长部分类似，优选基本相同，或最优选相同。
在又一具体实施方案中，两个接头类似，优选基本相同，或最优选相同。
术语“基本相同”包括同一性的差异，这是由于形成一种或多种盐、酯和/或酰胺；优选形成一种或多种盐、甲基酯和简单的酰胺；更优选形成不多于两种盐、甲基酯和/或简单的酰胺；甚至更优选形成不多于一种盐、甲基酯和/或简单的酰胺；或最优选形成不多于一种盐。
在化合物例如白蛋白结合部分、延长部分和接头的情境下，可用本领域已知的任何合适的计算机程序和/或算法来测定类似性和/或同一性。
例如，两个延长部分、两个接头和/或两个整个侧链的类似性适宜用分子指纹测定。指纹为一种表示化学结构的数学方法(参见例如Chemoinformatics：Atextbook，JohannGasteigerandThomasEngel(编辑)，Wiley-VCHVerlag，2003)。
合适的指纹的实例包括但不限于UNITY指纹、MDL指纹和/或ECFP指纹，例如ECFP_6指纹(ECFP代表延伸的-连通性指纹)。
在具体实施方案中，两个延长部分、两个接头和/或两个整个侧链表示为：a)ECFP_6指纹；b)UNITY指纹；和/或c)MDL指纹。
Tanimoto系数优选用于计算两种指纹的类似性，无论使用a)、b)或c)。
在具体实施方案中，无论使用a)、b)或c)，两个延长部分、两个接头和/或两个整个侧链分别具有至少0.5(50％)的类似性；优选至少0.6(60％)；更优选至少0.7(70％)或至少0.8(80％)；甚至更优选至少0.9(90％)；或最优选至少0.99(99％)，例如1.0(100％)的类似性。
可用程序SYBYL(可得自Tripos，1699SouthHanleyRoad，St.Louis，MO63144-2319USA)计算UNITY指纹。可用程序PipelinePilot(可得自AccelrysInc.，10188TelesisCourt，Suite100，SanDiego，CA92121，USA)计算ECFP_6和MDL指纹。
对于更多细节，参见例如J.Chem.Inf.Model.2008，48，542-549；J.Chem.Inf.Comput.Sci.2004，44，170-178；J.Med.Chem.2004，47，2743-2749；J.Chem.Inf.Model.2010，50，742-754；以及SciTegicPipelinePilotChemistryCollection：BasicChemistryUserGuide，2008年3月，SciTegicPipelinePilotDataModelingCollection，2008，均得自AccelrysSoftwareInc.，SanDiego，US，以及指南http://www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/Unity_111408.pdf和http://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdf。
下文插入类似性计算的实例，其中将Chem.36的整个侧链与其甲基酯(Chem36a)相比较：
Chem.36a：
用a)ECFP_6指纹类似性为0.798，用b)UNITY指纹类似性为0.957；和用MDL指纹类似性为0.905。
在两个相同侧链(白蛋白结合部分)的情况下，衍生物可被命名为对称的。
本发明衍生物的两个接头中的每一个包含以下第一接头元件(element)：
Chem.4：
其中k为1-5范围内的整数，和n为1-5范围内的整数。
在具体实施方案中，当k＝1和n＝1时，该接头元件可被命名为OEG或8-氨基-3，6-二氧杂辛酸，和/或其可用下式表示：
Chem.4a：*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*。
在另一具体实施方案中，本发明衍生物的每个接头可进一步独立包含以下第二接头元件：
Chem.5：
其可被包括p次，其中p为1-3范围内的整数。该第二接头元件也可称为γ-Glu或简要地gGlu，由于是氨基酸谷氨酸的γ羧基在此处用于与另一个接头元件或与赖氨酸的ε-氨基连接的事实。Chem.5的结构包括Glu的L-形式以及D-形式。在具体实施方案中，Chem.5为a)L-形式或b)D-形式。
在另一具体实施方案中，本发明衍生物的每个接头可进一步独立包含以下第三接头元件：
Chem.6：*-NH-(CH2)q-CHR3-CO-*，
其中q为2-12范围内的整数，和R3为氢(H)。在Chem.6中，基团*-(CH2)q-*可表示直链或支链亚烷基，优选直链亚烷基，其中q为2-12范围内的整数。
在再另一具体实施方案中，接头具有a)6-41个C原子；和/或b)4-28个杂原子。杂原子的具体和非限制性实例为N-原子和O-原子。H-原子不是杂原子。
在具体实施方案中，每个接头由Chem.5(一次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，因此形成的(组合的/聚集的)接头在其游离氨基(HN-*)末端与延长部分的游离羰基(CO-*)连接，在其游离羰基(CO-*)末端分别与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
在另一具体实施方案中，每个接头由Chem.4(两次)和Chem.5(一次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，因此形成的(组合的/聚集的)接头在其游离氨基(HN-*)末端与延长部分的游离羰基(CO-*)连接，在其游离羰基(CO-*)末端分别与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
不必说，仅为了良好顺序的缘故：此处和下文中，短语“以指定次序”，指第一个-提及的接头元件的*-NH端(此处两次Chem.4的第一个)与延长物(protractor)的*-CO端连接，而最后-提及的接头元件(此处Chem.5)的*-CO端与GLP-1类似物的目的K残基的ε氨基连接。
在再另一具体实施方案中，本发明涉及：
(a)GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位位置的第一K残基，在GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的26位的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，包含最多4个氨基酸改变，所述衍生物包含两个经由接头分别与所述第一和第二K残基连接的延长部分，其中所述延长部分为Chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-*，其中x为12；和所述接头包含Chem.4：
其中k为1，和n为1。
(b)GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位位置的第一K残基，在GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的26位的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，包含最多4个氨基酸改变，所述衍生物包含两个经由接头分别与所述第一和第二K残基连接的延长部分，其中所述延长部分为Chem.2：
HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*，其中y为9；和所述接头包含Chem.4：其中k为1，和n为1。
(c)(a)或(b)的衍生物，其中所述接头由Chem.4(两次)组成，经由酰胺键互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
(d)(a)或(b)的衍生物，其中所述接头由Chem.4(一次)、Chem.5a(一次)和Chem.4(一次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
(e)(a)、(b)、(c)或(d)中任一项的衍生物，其中除K18改变以外，所述类似物还包含Q34。
(f)(a)、(b)、(c)、(d)或(e)中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Aib8。
(g)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中任一项的衍生物，其中所述类似物包含E22。
(h)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)中任一项的衍生物，其中所述类似物包含(优选具有)式I：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Lys-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38，其中
Xaa7为His或脱氨基-组氨酸(咪唑丙酰基)；Xaa8为Aib；Xaa12-为Phe或Leu；Xaa16为Val；Xaa19为Tyr；Xaa20为Leu；Xaa22为Glu；Xaa23为Gln、Glu或Arg；Xaa25为Ala或Val；Xaa26为Lys；Xaa27为Glu、His、Leu或Lys；Xaa30为Ala、Glu或Lys；Xaa31为Trp、Lys或His；Xaa33为Val；Xaa34为Gln；Xaa35为Gly或不存在；Xaa36为Arg或不存在；Xaa37为Gly、Lys或不存在；和Xaa38不存在。
(i)(h)的衍生物，其中Xaa7为His；Xaa12-为Phe；Xaa16为Val；Xaa19为Tyr；Xaa20为Leu；Xaa22为Glu；Xaa23为Gln；Xaa25为Ala；Xaa26为Lys；Xaa27为Glu；Xaa30为Ala；Xaa31为Trp；Xaa33为Val；Xaa34为Gln；Xaa35为Gly；Xaa36为Arg；Xaa37为Gly；和Xaa38不存在。
(j)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)中任一项的衍生物，其中与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)比较，所述类似物包含(优选具有)以下氨基酸改变：8Aib，18K，22E，34Q。
(k)一种化合物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述化合物选自Chem.21、Chem.57、Chem.101、Chem.103、Chem.104、Chem.105、Chem.107和Chem.109。
(l)一种化合物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述化合物由其名称表征并且选自实施例2、38、82、84、85、86、88和90的化合物名称的每一个的列表。
(m)实施方案(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l)中任一项的衍生物，其具有对应于低于500pM的EC50的效能，优选低于400pM，更优选低于300pM，甚至更优选低于200pM，或最优选低于100pM；其中所述效能测定为用稳定转染的细胞系例如BHK467-12A(tk-ts13)在含有人GLP-1受体的培养基中对cAMP形成的刺激的EC50；和其中用功能受体测定来测定cAMP，例如基于内源形成的cAMP和外源添加的生物素-标记的cAMP之间的竞争，和例如用特异性抗体来捕获cAMP，例如AScreencAMP测定，例如在实施例148中描述。
(n)实施方案(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)或(m)中任一项的衍生物，其在0.005％HSA(低白蛋白)存在时GLP-1受体结合亲和力(IC50)低于10nM，优选低于8.0nM，还更优选低于6.0nM，甚至更优选低于4.0nM，或最优选低于2.00nM；其中通过125I-GLP-1从受体中的取代来测量与GLP-1受体的结合亲和力，例如用SPA结合测定；和其中所述GLP-1受体用稳定转染的幼仓鼠肾细胞系(例如BHKtk-ts13)来制备；和其中所述IC50值测定为从受体取代50％125I-GLP-1的浓度。
(o)实施方案(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)或(n)中任一项的衍生物，其中在大鼠中i.v.给予后的终末半衰期(T1/2)为司美鲁肽终末半衰期的至少3倍；其中所述半衰期在大鼠中在体内药代动力学研究中测定，例如在实施例154中描述。
本发明衍生物可以以不同的立体异构形式存在，所述立体异构形式具有相同的分子式和键合原子次序，但仅在其原子的空间三维取向上不同。在实验部分用标准命名法在名称以及结构方面指出本发明例示性衍生物的立体异构现象。除非另外指出，否则本发明涉及要求保护的衍生物的所有立体异构形式。
可用任何合适方法测定本发明GLP-1衍生物的血浆浓度。例如，可使用LC-MS(液相色谱质谱)或免疫测定例如RIA(放射免疫测定)、ELISA(酶联免疫吸附测定)和LOCI(光激化学发光免疫测定(LuminescenceOxygenChannelingImmunoasssay))。用于合适RIA和ELISA测定的一般方案可参见例如WO09/030738第116-118页。优选测定为在本文实施例150中所述的LOCI测定。
中间产物
本发明的一种类型的中间产物采用GLP-1类似物形式或(i)-(xxxxxxv)的任何类似物的药学上可接受的盐、酰胺或酯，与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)比较，其包含以下改变：
1)：(i)8Aib，18K，34R；(ii)8Aib，18K，34Q；(iii)8Aib，18K，22E，34R；(iv)8Aib，18K，22E，34Q；(v)8Aib，12L，18K，34Q；(vi)7Imp，18K，22E，34Q；(vii)18K，34R；(iix)18K，34Q；(ix)18K，22E，34R；(x)18K，22E，34Q；(xi)18K，26R，31K，34R；(xii)18K，26H，31K，34R；(xiii)18K，26H，27K，34Q；(xiv)18K，22K，26R，34Q；(xv)18K，25V，26R，31K，34R；(xvi)18K，22E，26R，31K，34R；(xvii)18K，22E，26H，27K，34R；(iixx)18K，22E，26H，27K，34Q；(ixx)18K，22E，26H，27K，31H，34R；(xx)18K，22E，26H，27K，31H，34Q；(xxi)18K，22E，25V，26R，31K，34R；(xxii)18K，22E，25V，26R，31K，34Q；(xxiii)18K，22E，25V，26R，31K，34G；(xxiv)18K，22E，25V，26R，27K，34R；(xxv)18K，22E，25V，26R，27K，34Q；(xxvi)18K，22E，25V，26R，27K，31H，34R；(xxvii)18K，22E，25V，26R，27K，31H，34Q；(iixxx)18K，22E，23E，25V，26R，27K，34R；(ixxx)18K，22E，23E，25V，26R，27K，34Q；(xxx)18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxi)18K，22E，25V，26R，31H，des35-37；(xxxii)18K，22E，25V，26R，30K，34G，des35-37；(xxxiii)18K，22E，25V，26R，30K，31H，34G，des35-37；(xxxiv)18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37)；(xxxv)18K，22E，26R，31K，34G，des35-37；(xxxvi)18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37；(xxxvii)7Imp，18K，22E，26R，34R，37K；(iixxxx)7Imp，18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37；(ixxxx)7Imp，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxx)7Imp，8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxi)8S，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxii)8Aib，18K，26V，27K，34R；(xxxxiii)8Aib，18K，26H，30K，34R，des36-37；(xxxxiv)8Aib，18K，25V，26R，31K，34R；(xxxxv)8Aib，18K，22E，34R，des36-37；(xxxxvi)8Aib，18K，22E，26R，34R，37K；(xxxxvii)8Aib，18K，22E，26R，31K，34R；(iixxxxx)8Aib，18K，22E，26R，31K，34G，des35-37；(ixxxxx)8Aib，18K，22E，26R，30K，34R，des36-37；(xxxxx)8Aib，18K，22E，26R，30K，34R；(xxxxxi)8Aib，18K，22E，26R，27K，31H，34R，des36-37；(xxxxxii)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，des34-37；(xxxxxiii)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34R；(xxxxxiv)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxxv)8Aib，18K，22E，25V，26R，30E，31K，34G，des35-37；(xxxxxvi)8Aib，18K，22E，25V，26R，27L，des35-37；(xxxxxvii)8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，34Q；(iixxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，31H，34G，des35-37；(ixxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26R，27H，31K，34G，des35-37；(xxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26H，31K，34G，des35-37；(xxxxxxi)8Aib，18K，22E，23R，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxxxii)18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37；(xxxxxxiii)7Imp，18K，22E，26R，27K，34Q；(xxxxxxiv)34H；
和(xxxxxxv)8Aib，18K，34H。
本发明的另一种类型的中间产物采用选自Chem.137-160和Chem.184-188的白蛋白结合部分或侧链中间体的形式，其中R和PG为保护基；或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
在具体实施方案中，保护基为可逆地使得化合物无反应性，并且可选择性去掉的基团。
保护基的非限制性实例为功能化为活化酯的基团，例如但不限于OPfp、OPnp和OSuc。
其它合适的活化酯可例如按照M.Bodanszky，“PrinciplesofPeptideSynthesis”，第2版，SpringerVerlag，1993的教导选择。
药学上可接受的盐、酰胺或酯
本发明衍生物可呈药学上可接受的盐、酰胺或酯的形式。
例如，由碱和酸之间的化学反应形成盐，例如：2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4。
盐可为碱性盐、酸性盐，或其可既不是碱性盐也不是酸性盐(即中性盐)。碱性盐在水中产生氢氧离子而酸性盐产生水合氢离子。
可与所添加的阳离子或阴离子形成本发明衍生物的盐，所述添加的阳离子或阴离子分别与阴离子基团或阳离子基团反应。这些基团可位于本发明衍生物的肽部分和/或侧链中。
本发明衍生物的阴离子基团的非限制性实例包括侧链的游离羧基(如果有的话)以及肽部分的游离羧基。肽部分通常包括C-末端的游离羧酸基团，其亦可包括内部酸性氨基酸残基(例如Asp和Glu)的游离羧基。
肽部分的阳离子基团的非限制性实例包括N-末端的游离氨基(如果存在的话)以及内部碱性氨基酸残基(例如His、Arg和Lys)的任何游离氨基。
可例如让游离羧酸基团与醇或苯酚反应来形成本发明衍生物的酯，这导致由烷氧基或芳氧基置换至少一个羟基。
酯形成可涉及肽C-末端的游离羧基和/或侧链中的任何游离羧基。
可例如通过让活化形式的游离羧酸基团与胺或取代的胺反应，或通过让游离的或取代的氨基与活化形式的羧酸反应，来形成本发明衍生物的酰胺。
酰胺形成可涉及肽C-末端的游离的羧基、侧链中的任何游离的羧基、肽N-末端的游离的氨基和/或肽和/或侧链中的肽的任何游离的或取代的氨基。
在具体实施方案中，所述肽或衍生物呈药学上可接受的盐形式。在另一具体实施方案中，所述衍生物呈药学上可接受的酰胺形式，优选含肽C-末端的酰胺基团。在又一具体实施方案中，所述肽或衍生物呈药学上可接受的酯形式。
功能性质
在第一方面，本发明衍生物具有良好的效能。此外或备选地，在第二方面，它们具有延长的药代动力学概况。此外或备选地，在第三方面，它们具有高的口服生物利用度。此外或备选地，在第四方面，它们具有良好的生物物理性质。
生物活性(效能)
按照第一个方面，本发明衍生物以及原样组分GLP-1肽(例如K18-GLP-1(7-37)或其类似物)具有生物活性或有效。
在具体实施方案中，效能和/或活性指体外效能，即在功能GLP-1受体测定中的性能，更具体地指在表达克隆的人GLP-1受体的细胞系中刺激cAMP形成的能力。
可优选用以下方法测定在含有人GLP-1受体的培养基中对cAMP形成的刺激：用稳定转染的细胞系例如BHK467-12A(tk-ts13)；和/或用测定cAMP的功能受体测定，例如基于内源形成的cAMP和外源添加的生物素-标记的cAMP之间的竞争，其中测定cAMP更优选用特异性抗体来捕获，和/或其中甚至更优选的测定为AlphaScreencAMP测定，最优选在实施例148中所述的测定。
术语半数最大有效浓度(EC50)通常指通过参考剂量反应曲线诱导基线和最大值之间的一半反应的浓度。将EC50用作化合物效能的量度，且EC50代表其中观察到其最大效应的50％的浓度。
可如上文所述测定本发明衍生物的体外效能，并测定目的衍生物的EC50。EC50越低，则效能越高。
在具体实施方案中，培养基具有以下组成(测定中的最终浓度)：50mMTRIS-HCl；5mMHEPES；10mMMgCl2，6H2O；150mMNaCl；0.01％吐温；0.1％BSA；0.5mMIBMX；1mMATP；1uMGTP。第一备用培养基为：50mMTRIS-HCl；5mMHEPES；10mMMgCl2，6H2O；150mMNaCl；0.01％吐温。第二备用培养基为：50mMTris-HCl、1mMEGTA、1.5mMMgSO4、1.7mMATP、20mMGTP、2mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、0.01％吐温-20、pH7.4。
在又一具体实施方案中，本发明衍生物具有对应于以下EC50的体外效能：10000pM或低于10000pM，更优选低于5000pM，甚至更优选低于1000pM，或最优选低于500pM。
本发明衍生物与GLP-1受体结合的能力也可用作GLP-1活性(受体亲和力)的量度。该能力可如实施例149中所述的测定。通常在低白蛋白浓度时与GLP-1受体结合应该尽可能良好，其对应于低IC50值。
在另一具体实施方案中，本发明衍生物在体内有效，其可如本领域已知在任何合适的动物模型以及在临床试验中测定。
糖尿病db/db小鼠是合适动物模型的一个实例，在所述小鼠体内可测定降低血糖的作用以及降低体重的作用，其例如如实施例151所述。
此外或备选地，可在猪药效学研究中体内测定对食物摄取(foodintake)或进食量(feedintake)的作用，其例如如实施例153所述。
延长-受体结合/低和高白蛋白
按照第二方面，本发明衍生物具有延长的作用。
可如实施例149所述分别测定在低和高浓度白蛋白存在时本发明衍生物与GLP-1受体结合的能力。
通常在低白蛋白浓度时与GLP-1受体结合应该尽可能良好，其对应于低IC50值。
高白蛋白浓度时的IC50值是白蛋白对衍生物与GLP-1受体结合的影响的量度。如已知的，GLP-1衍生物亦结合白蛋白。通常这是所期需的作用，这延长了其在血浆中的寿命。因此，高白蛋白时的IC50值通常比低白蛋白时的IC50值高，对应于与GLP-1受体的结合降低，这是由白蛋白结合与GLP-1受体结合之间的竞争引起的。
因此，可将高比率(IC50值(高白蛋白)/IC50值(低白蛋白))作为以下的指征：目的衍生物与白蛋白良好的结合(可具有长半衰期)，且所述衍生物本身亦与GLP-1受体良好的结合(IC50值(高白蛋白)高和IC50值(低白蛋白)低)。在另一方面，白蛋白结合可能并不总是所期需的，或与白蛋白的结合可能太强。因此，IC50(低白蛋白)、IC50(高白蛋白)/和比率(高/低)的所期需范围可因化合物不同而改变，这视所预期的用途及围绕所述用途的情况并视可能感兴趣的其它化合物性质而定。
作为一个实例，在一个具体实施方案中，比率(高/低)，即[在2.0％人血清白蛋白(HSA)存在时的GLP-1受体结合亲和力(IC50)除以在存在0.005％HSA时的GLP-1受体结合亲和力(IC50)]，为至少1，优选至少10，更优选至少20，甚至更优选至少30，或最优选至少50。
延长-小型猪体内半衰期
按照第二方面，本发明衍生物具有延长的作用。
延长可测定为在i.v.给予大鼠后作为体内终末半衰期(T1/2)，如在实施例154中所述。在具体实施方案中，大鼠半衰期为至少7小时，优选至少10小时，甚至更优选至少20小时，或最优选至少30小时。
或者，延长可在另一个动物物种中测定，例如在i.v.给予小型猪后作为体内终末半衰期(T1/2)来测定，如在实施例152中所述。在具体实施方案中，终末半衰期为至少8小时，优选至少24小时，甚至更优选至少40小时，或最优选至少60小时。
意想不到地，本发明人鉴定了新类型的GLP-1衍生物，为本发明的目的，其具有高的效能，同时优选具有良好的半衰期。
口服生物利用度
按照第三方面，本发明衍生物具有高的口服生物利用度.
市售GLP-1衍生物的口服生物利用度非常低。开发中用于i.v.或s.c给予的GLP-1衍生物的口服生物利用度亦低。
因此，本领域需要已改进口服生物利用度的GLP-1衍生物。所述衍生物可为口服给药的合适候选物，只要主要其效能总体上令人满意，和/或只要其半衰期总体上亦令人满意即可。
意想不到地，本发明人鉴定了新类型的GLP-1衍生物，为本发明的目的，其具有意外高的口服生物利用度，同时具有令人满意的效能和/或半衰期。
术语生物利用度通常指给予的活性药物成分(API)例如本发明衍生物的剂量不变地到达体循环的部分。根据定义，当静脉内给予API时，其生物利用度为100％。然而，当经由其它途径(例如经口)给予时，其生物利用度降低(由于不完全吸收和首过代谢)。当计算用于非静脉内给药途径的剂量时，了解生物利用度是重要的。
口服绝对生物利用度比较口服给药后API在体循环中的生物利用度(估测为曲线下面积或AUC)与静脉内给予同一API后的生物利用度。其为与相应的静脉内给予同一API比较，通过非静脉内给予所吸收的API的部分。如果使用不同剂量，应该使剂量标准化来比较；因此，每一AUC都通过除以相应的给予剂量来校正。
在口服和静脉内给予后二者用血浆API浓度对时间作图。绝对生物利用度(F)是剂量校正的口服AUC除以静脉内AUC。
在具体实施方案中，本发明衍生物具有高于司美鲁肽的口服绝对生物利用度；优选高至少10％，更优选高至少20％，甚至更优选高至少30％，或最优选高至少40％。在另外的具体实施方案中，其口服绝对生物利用度为司美鲁肽口服绝对生物利用度的至少1.5倍，优选至少2.0倍，更优选至少3.0倍，甚至更优选至少4.0倍，或最优选司美鲁肽口服绝对生物利用度的至少5.0倍。
在测试口服生物利用度之前，可如促胰岛素化合物的口服制剂领域所知，合适地配制本发明衍生物，其例如用WO2008/145728中所述的任何一种或多种配方。
如实施例150所述开发测试，发现所述测试给出口服生物利用度可接受的预测。按照该测试，在将GLP-1衍生物直接注射到大鼠肠腔后，测定其在血浆中的浓度(暴露)，计算t＝30分钟的血浆浓度(pmol/l)除以给药溶液的浓度(μmol/l)的比率。该比率是肠生物利用度的量度，其预期与实际口服生物利用度数据相关。
生物物理性质
按照第四方面，本发明肽/衍生物具有良好的生物物理性质。这些性质包括但不限于物理稳定性和/或溶解性。这些和其它生物物理性质可用蛋白质化学领域已知的标准方法来测量。在具体实施方案中，与天然GLP-1(SEQIDNO：1)比较，这些性质得到改进。肽/衍生物的改变的寡聚性质可至少部分导致改进的生物物理性质。
本发明衍生物的另外的具体实施方案阐述于实验部分之前标题为“具体实施方案”和“另外的具体实施方案”的部分。
生产方法
肽例如GLP-1(7-37)和GLP-1类似物的生产在本领域众所周知。
本发明衍生物的GLP-1部分，即K18-GLP-1(7-37)或其类似物可例如通过经典的肽合成，例如用t-Boc或Fmoc化学的固相肽合成或其它充分建立的技术来产生，参见例如Greene和Wuts，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，JohnWiley&Sons，1999；FlorencioZaragoza“OrganicSynthesisonsolidPhase”，Wiley-VCHVerlagGmbH，2000；和“FmocSolidPhasePeptideSynthesis”，由W.C.Chan和P.D.White编辑，OxfordUniversityPress，2000。
此外或备选地，其可由重组方法产生，即通过培养含有编码该类似物的DNA序列并能够在允许表达该肽的条件下于合适营养培养基中表达所述肽的宿主细胞来实现。适于表达这些肽的宿主细胞的非限制性实例为大肠杆菌(Escherichiacoli)、酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)以及哺乳动物BHK或CHO细胞系。
可例如如实验部分所述来产生包括非天然氨基酸和/或共价连接的N-末端单-或二肽模拟物的本发明的那些衍生物。或参见例如Hodgson等：“Thesynthesisofpeptidesandproteinscontainingnon-naturalaminoacids(含有非天然氨基酸的肽和蛋白质的合成)”，ChemicalSocietyReviews，第33卷，第7期(2004)，第422-430页；和标题为“Semi-recombinantpreparationofGLP-1analogues(GLP-1类似物的半重组制备)”的WO2009/083549A1″。
制备多种本发明衍生物的方法的具体实例包括在实验部分。
药物组合物
可如本领域所知制备药物组合物，其包含本发明衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯及药学上可接受的赋形剂。
术语“赋形剂”广泛指活性治疗成分以外的任何组分。赋形剂可为惰性物质、非活性物质和/或无医药活性的物质。
赋形剂可满足不同目的，例如作为载体、溶媒、稀释剂、片剂助剂和/或改进活性物质的给予和/或吸收。
药物活性成分与各种赋形剂的配制为本领域已知，参见例如Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(例如第19版(1995)和任何以后的版本)。
赋形剂的非限制性实例为：溶剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、张度调节剂、螯合剂和稳定剂。
制剂实例包括液体制剂，即水性制剂，即包含水的制剂。液体制剂可为溶液剂或混悬剂。水性制剂通常包含至少50％w/w的水或至少60％、70％、80％或甚至至少90％w/w的水。
或者，药物组合物可为固态制剂，例如冻干或喷干组合物，其可原样使用，或医生或患者在临用前向其中加入溶剂和/或稀释剂使用。
水性制剂的pH可为pH3-pH10之间的任何值，例如约7.0-约9.5；或约3.0-约7.0。
药物组合物可包含缓冲剂。缓冲剂可例如选自：乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟甲基)-氨基甲烷、N-二(羟乙基)甘氨酸(bicine)、曲辛(tricine)、苹果酸、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、酒石酸、天冬氨酸及其混合物。
药物组合物可包含防腐剂。防腐剂可例如选自苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苄醇、氯丁醇和硫柳汞、溴硝丙二醇(bronopol)、苯甲酸、咪脲、氯己定(chlorohexidine)、脱氢乙酸钠、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、苄索氯铵、氯苯甘醚(chlorphenesine)(3p-氯苯氧基丙烷-1，2-二醇)及其混合物。防腐剂可以以0.1mg/ml-20mg/ml的浓度存在。
药物组合物可包含等渗剂。等渗剂可例如选自盐(例如氯化钠)、糖或糖醇(sugaralcohol)、氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)、糖醇(aldito1)(例如丙三醇(甘油)、1，2-丙烷二醇(丙二醇)、1，3-丙烷二醇、1，3-丁烷二醇)、聚乙二醇(例如PEG400)及其混合物。可使用任何糖，例如单糖、二糖或多糖或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、支链淀粉、糊精、环糊精、α和βHPCD、可溶淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素-Na。糖醇(sugaralcohol)定义为具有至少一个-OH基团的C4-C8烃，包括例如甘露醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、卫矛醇、木糖醇和阿拉伯糖醇。
药物组合物可包含螯合剂。螯合剂可例如选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸和天冬氨酸的盐及其混合物。
药物组合物可包含稳定剂。稳定剂可例如为一种或多种氧化抑制剂、聚集抑制剂、表面活性剂和/或一种或多种蛋白酶抑制剂。
术语“聚集物形成”指多肽分子之间导致形成寡聚物的物理相互作用，其可保持可溶性或从溶液沉淀为可见的大聚集物。在液态药物组合物储存期间由多肽形成聚集物可有害影响该多肽的生物活性，导致损失药物组合物的治疗功效。此外，聚集物形成可产生其它问题，例如当将含多肽的药物组合物用输注系统给予时堵塞管、膜或泵。
药物组合物可包含足以在组合物储存期间降低肽的聚集物形成的氨基酸碱的量。术语“氨基酸碱”指一种或多种氨基酸(例如甲硫氨酸、组氨酸、咪唑、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)或其类似物。任何氨基酸可以以其游离碱形式或以其盐形式存在。可存在氨基酸碱的任何立体异构体(即L、D或其混合物)。
当肽为包含对下述氧化易感的至少一个甲硫氨酸残基的多肽时，可加入甲硫氨酸(或其它含硫氨基酸或氨基酸类似物)以抑制甲硫氨酸残基氧化为亚砜甲硫氨酸。可使用甲硫氨酸的任何立体异构体(L或D)或其组合。
药物组合物可包含选自高分子量聚合物或低分子化合物的稳定剂。稳定剂可例如选自聚乙二醇(例如PEG3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、羧基-/羟基纤维素或其衍生物(例如HPC、HPC-SL、HPC-L和HPMC)、环糊精、含硫物质如一硫代甘油、硫代乙醇酸和2-甲基硫代乙醇和不同的盐(例如氯化钠)。
药物组合物可包含：另外的稳定剂，例如但不限于甲硫氨酸和EDTA，其保护多肽免于甲硫氨酸氧化；和非离子表面活性剂，其保护多肽免于与冻融或机械剪切相关的聚集。
药物组合物可包含一种或多种表面活性剂，例如一种表面活性剂、至少一种表面活性剂或两种不同的表面活性剂。术语“表面活性剂”指由水溶性(亲水)部分和脂溶性(亲脂)部分组成的任何分子或离子。表面活性剂可例如选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和/或两性离子表面活性剂。
药物组合物可包含一种或多种蛋白酶抑制剂，例如EDTA(乙二胺四乙酸)和/或苄脒HCl。
药物组合物的另外的任选成分包括例如：湿润剂、乳化剂、抗氧化剂、填充剂、金属离子、油性溶媒、蛋白质(例如人血清白蛋白、明胶)和/或两性离子(例如氨基酸例如甜菜碱、牛磺酸、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸和组氨酸)。
可进一步如促胰岛素化合物的口服制剂领域所知配制药物组合物，例如用WO2008/145728中所述的任何一种或多种配方。
给予的剂量可含有0.01mg-100mg的衍生物，或0.01-50mg或0.01-20mg或0.01mg-10mg的衍生物。
可呈药物组合物形式给予所述衍生物。可在若干位点将其给予有需要的患者，例如在局部位点，例如皮肤或粘膜位点；在旁路吸收位点，例如在动脉、静脉或心脏中；和在涉及吸收的位点，例如在皮肤中，在皮下、在肌肉中或在腹部。
给药途径可例如为：经舌给药；舌下给药；含服给药；经口给药；口服给药；经胃给药；经肠给药；经鼻给药；经肺给药，例如通过细支气管、肺泡或其组合；胃肠外给药、表皮给药；皮肤给药；透皮给药；结膜给药；输尿管给药；阴道给药；直肠给药；和/或经眼给药。在具体实施方案中，给药途径为口服。
组合物可以以若干剂型给予，例如作为溶液剂；混悬剂；乳剂；微乳剂；复合型乳剂；泡沫剂；药膏；糊剂；硬膏剂；软膏剂；片剂；包衣片剂；口香糖；冲洗剂(rinse)；胶囊剂，例如硬或软明胶胶囊剂；栓剂；直肠胶囊剂；滴剂；凝胶剂；喷雾剂；粉剂；气雾剂；吸入剂；滴眼液；眼膏剂；眼用冲洗剂(ophthalmicrinse)；阴道栓剂；阴道环；阴道软膏剂；注射溶液剂；原位转化溶液剂，例如原位凝胶剂、沉降剂、沉淀剂和原位结晶剂；输注溶液剂；或作为植入剂。组合物可进一步在药物载体或药物递送系统中配混(compound)，例如，以便改进稳定性、生物利用度和/或溶解性。组合物可通过共价、疏水和/或静电相互作用与所述系统连接。所述配混的目的可为例如降低有害作用、实现时间治疗和/或提高患者的依从性。
组合物亦可用于控释、持续释放、延长释放、延迟释放和/或缓慢释放药物递送系统的制剂中。
胃肠外给药可通过借助注射器(任选笔式注射器)或借助输注泵在皮下、肌肉内、腹膜内或静脉内注射来实施。
组合物可呈溶液剂、混悬剂或粉剂形式经鼻给予；或其可呈液体或粉末喷雾剂形式经肺给予。
透皮给药是再另一选择，例如通过无针注射，自贴剂例如离子导入贴剂，或经由透粘膜途径例如经含服。
组合物可为稳定制剂。术语“稳定制剂”指具有提高的物理和/或化学稳定性(优选二者都提高)的制剂。一般而言，制剂必须在使用和储存(依从推荐的使用和储存条件)期间稳定，直到到达其有效期。
术语“物理稳定性”指多肽因暴露于热-机械应力和/或与去稳定界面及表面(例如疏水表面)相互作用而形成生物学非活性和/或不可溶的聚集物的趋势。水性多肽制剂的物理稳定性可通过在不同温度下暴露于机械/物理应力(例如搅拌)达不同时间后，借助目视检查和/或通过浊度测量来评估。或者，可用多肽构象状态的光谱试剂或探针例如硫黄素T或“疏水块(hydrophobicpatch)”探针来评估物理稳定性。
术语“化学稳定性”指导致形成化学降解产物的多肽结构中的化学(尤其是共价)改变，所述降解产物与完整多肽比较可能具有降低的生物学效能和/或增加的免疫原性作用。化学稳定性可通过在暴露于不同的环境条件后于不同时间点(例如通过SEC-HPLC和/或RP-HPLC)测量化学降解产物的量来评估。
用本发明衍生物的治疗亦可与一种或多种另外的药理活性物质联合，所述药理活性物质例如选自抗糖尿病剂、抗肥胖剂、食欲调节剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防因糖尿病而产生的并发症或与糖尿病有关的并发症的药剂和用于治疗和/或预防因肥胖症而产生的并发症和病症或与肥胖症有关的并发症和病症的药剂。这些药理活性物质实例为：胰岛素、磺酰脲、双胍类、氯茴苯酸类、糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖吸收调节剂、改变脂质代谢的化合物，例如降高血脂药剂如HMGCoA抑制剂(他汀类)、胃抑制性多肽(GIP类似物)、降低食物摄取的化合物、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂；消胆胺(Cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、氯贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普罗布考(probucol)、右旋甲状腺素、那格列奈(neteglinide)、瑞格列奈(repaglinide)；β-阻断剂，例如阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)和美托洛尔(metoprolol)；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、alatriopril、喹那普利(quinapril)和雷米普利(ramipril)；钙通道阻断剂，例如硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、伊拉地平(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、地尔硫卓(diltiazem)和维拉帕米(verapamil)；和α-阻断剂，例如多沙唑嗪(doxazosin)、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪(prazosin)和特拉唑嗪(terazosin)；CART(可卡因苯丙胺调节的转录物)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、PYY激动剂、Y2受体激动剂、Y4受体激动剂、混合型Y2/Y4受体激动剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、阿立新(orexin)拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRFBP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿皮质素(urocortin)激动剂、β3激动剂、泌酸调节肽和类似物、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、MCH(黑素细胞浓集激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊素)激动剂、血清素再吸收抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂、混合的血清素和去甲肾上腺素能化合物、5HT(血清素)激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂、瘦蛋白激动剂、DA激动剂(溴隐亭(bromocriptin)、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR(类视黄醇x受体)调节剂、TRβ激动剂；组胺H3拮抗剂、胃抑制性多肽激动剂或拮抗剂(GIP类似物)、胃泌素和胃泌素类似物。
用本发明衍生物的治疗亦可与影响葡萄糖水平和/或脂质稳态的手术联合，所述手术例如胃囊带术或胃旁路术。
药物适应症
本发明亦涉及用作药物的本发明衍生物。
在具体实施方案中，本发明衍生物可用于以下医药治疗，所有医药治疗都优选以一种方式或另一种方式与糖尿病有关：
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY(青春晚期糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延迟或防止糖尿病进展，例如2型糖尿病进展；延迟糖耐量减低(IGT)发展为需要胰岛素的2型糖尿病，和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病发展为需要胰岛素的2型糖尿病；
(iii)改进β-细胞功能，例如降低β-细胞的细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞质量和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；
(iv)预防和/或治疗认知障碍；
(v)预防和/或治疗进食障碍，例如肥胖症，例如通过降低食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱满感；治疗或预防暴食症(bingeeatingdisorder)、神经性贪食症和/或通过给予抗精神病药物或类固醇诱导的肥胖症；降低胃能动性；和/或延迟胃排空；
(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，例如包括外周神经病在内的神经病；肾病；或视网膜病；
(vii)改进脂质参数，例如预防和/或治疗血脂障碍、降低总血清脂质；降低HDL；降低小、密LDL；降低VLDL：降低甘油三酯；降低胆固醇；增加HDL；降低人载脂蛋白a(Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制脂蛋白a(apo(a))的产生；
(iix)预防和/或治疗心血管疾病，例如：综合征x；动脉粥样硬化；心肌梗塞；冠心病；中风、脑缺血；早期心脏疾病或早期心血管疾病，例如左心室肥厚；冠状动脉病；原发性高血压；急性高血压急症；心肌病；心功能不全；运动耐量；慢性心力衰竭；心律失常；心律紊乱；晕厥(syncopy)；动脉粥样硬化；轻度慢性心力衰竭；心绞痛；心脏分流再封堵(cardiacbypassreocclusion)；间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)；舒张功能障碍；和/或收缩功能障碍；
(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，例如炎性肠病综合征；小肠综合征或克罗恩病；消化不良；和/或胃溃疡；
(x)预防和/或治疗危重病，例如治疗病危患者、重症多发性肾病(criticalillnesspoly-nephropathy，CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防CIPNP危重病或发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；和/或用于预防或降低患者在住院期间患菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或
(xi)预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)。
在具体实施方案中，适应症选自：(i)-(iii)和(v)-(iix)，例如适应症(i)、(ii)和/或(iii)；或适应症(v)、适应症(vi)、适应症(vii)和/或适应症(iix)。
在另一具体实施方案中，适应症为(i)。在又一具体实施方案中，适应症为(v)。在再一具体实施方案中，适应症为(iix)。
特别优选以下适应症：2型糖尿病和/或肥胖症。
具体实施方案
以下为本发明具体实施方案：
1.GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位位置的第一K残基，在另一个位置的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，所述类似物包含最多12个氨基酸改变，
所述衍生物包含两个分别与所述第一和第二K残基连接的白蛋白结合部分，其中
所述白蛋白结合部分包含延长部分，其选自Chem.1、Chem.2和Chem.3：
Chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
Chem.3：R2-C6H4-(CH2)z-CO-*，
其中x为6-18范围内的整数，y为3-17范围内的整数，z为1-5范围内的整数，和R2为摩尔质量不高于150Da的基团；
条件是，当延长部分为Chem.1时，白蛋白结合部分进一步包含式Chem.4的接头：
Chem4：
其中k为1-5范围内的整数，和n为1-5范围内的整数。
2.GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位位置的第一K残基，在另一个位置的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，所述类似物包含最多12个氨基酸改变，
所述衍生物包含两个分别与所述第一和第二K残基连接的白蛋白结合部分，其中
所述白蛋白结合部分包含延长部分，其中
所述延长部分为Chem.2：
Chem.2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
其中y为3-17范围内的整数。
3.GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位位置的第一K残基，在另一个位置的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，所述类似物包含最多12个氨基酸改变，
所述衍生物包含两个分别与所述第一和第二K残基连接的白蛋白结合部分，其中
所述白蛋白结合部分包含延长部分，其中
所述延长部分为Chem.3：
Chem.3：R2-C6H4-(CH2)z-CO-*，
其中z为1-5范围内的整数，和R2为摩尔质量不高于150Da的基团。
4.实施方案2-3中任一项的衍生物，其中所述白蛋白结合部分进一步包含接头。
5.实施方案4的衍生物，其中所述接头包含i)Glu二-基团；和/或ii)式Chem.4的接头：
Chem4：
其中k为1-5范围内的整数，和n为1-5范围内的整数。
6.实施方案5的衍生物，其中所述Glu二-基团选自Chem.5a和/或Chem.5b：
Chem.5a：
Chem.5b：
优选Chem.5a。
7.GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位位置的第一K残基，在另一个位置的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，所述类似物包含最多12个氨基酸改变，
所述衍生物包含两个经由接头分别与所述第一和第二K残基连接的白蛋白结合部分，其中所述白蛋白结合部分包含
i)式Chem.1的延长部分：
Chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-*
其中x为6-18范围内的整数；和
ii)包含Chem.4的接头：
Chem.4
其中k为1-5范围内的整数，和n为1-5范围内的整数。
8.GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位位置的第一K残基，在另一个位置的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，所述类似物包含最多12个氨基酸改变，
所述衍生物包含两个经由接头分别与所述第一和第二K残基连接的延长部分，其中
所述延长部分选自Chem.1、Chem.2和Chem.3：
Chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
Chem.3：R2-C6H4-(CH2)z-CO-*，
其中x为6-18范围内的整数，y为3-17范围内的整数，z为1-5范围内的整数，和R2为摩尔质量不高于150Da的基团；和
所述接头包含
Chem.4：
其中k为1-5范围内的整数，和n为1-5范围内的整数。
9.实施方案1-8中任一项的衍生物，其中Chem.4为第一接头元件。
10.实施方案9的衍生物，其中k为1。
11.实施方案9-10中任一项的衍生物，其中n为1。
12.实施方案9-11中任一项的衍生物，其中Chem.4被包括m次，其中m为1-10范围内的整数。
13.实施方案12的衍生物，其中m为1-6范围内的整数。
14.实施方案12-13中任一项的衍生物，其中m为1、2、4或6。
15.实施方案12-14中任一项的衍生物，其中m为1。
16.实施方案12-14中任一项的衍生物，其中m为2。
17.实施方案12-14中任一项的衍生物，其中m为4。
18.实施方案12-14中任一项的衍生物，其中m为6。
19.实施方案12-14和16-18中任一项的衍生物，其中，当m不同于1时，Chem.4元件经由酰胺键互相连接。
20.实施方案8-19中任一项的衍生物，其中所述接头包含第二任选的接头元件。
21.实施方案20的衍生物，其中所述第二接头元件选自Chem.5a和Chem.5b：
Chem.5a：
22.实施方案20-21中任一项的衍生物，其中所述第二接头元件为Chem.5a。
23.实施方案22的衍生物，其中Chem.5a被包括p次，其中p为0或1-3范围内的整数。
24.实施方案23的衍生物，其中p为0。
25.实施方案23的衍生物，其中p为1。
26.实施方案23的衍生物，其中p为2。
27.实施方案23的衍生物，其中p为3。
28.实施方案21-27中任一项的衍生物，其中Chem.5a为L-Glu或D-Glu的二-基团。
29.实施方案28的衍生物，其中Chem.5a为L-Glu的二-基团。
30.实施方案23-29中任一项的衍生物，其中，当p不同于0并且不同于1时，Chem.5a元件经由酰胺键互相连接。
31.实施方案23-30中任一项的衍生物，其中所述接头包含第三任选的接头元件。
32.实施方案31的衍生物，其中所述第三接头元件为
Chem.6：*-NH-(CH2)q-CHR3-CO-*，
其中q为2-12范围内的整数，和R3为氢(H)。
33.实施方案32的衍生物，其中q为4。
34.实施方案32的衍生物，其中q为6。
35.实施方案32的衍生物，其中q为10。
36.实施方案32-35中任一项的衍生物，其中R3为氢(H)。
37.实施方案32-36中任一项的衍生物，其中Chem.6为氨基己酸、氨基辛酸或氨基十二烷酸的二-基团。
38.实施方案23-30中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(m次)和Chem.5a(p次)组成。
39.实施方案38的衍生物，其中(m，p)为(2，0)；(2，2)；(2，1)；(2，3)；(4，0)；(4，1)；(6，1)；(1，1)；或(1，2)。
40.实施方案38-39中任一项的衍生物，其中(m，p)为(2，0)。
41.实施方案38-39中任一项的衍生物，其中(m，p)为(2，2)。
42.实施方案38-39中任一项的衍生物，其中(m，p)为(2，1)。
43.实施方案38-39中任一项的衍生物，其中(m，p)为(2，3)。
44.实施方案38-39中任一项的衍生物，其中(m，p)为(4，0)。
45.实施方案38-39中任一项的衍生物，其中(m，p)为(4，1)。
46.实施方案38-39中任一项的衍生物，其中(m，p)为(6，1)。
47.实施方案38-39中任一项的衍生物，其中(m，p)为(1，1)。
48.实施方案38-39中任一项的衍生物，其中(m，p)为(1，2)。
49.实施方案38-39-48中任一项的衍生物，其中所述m个Chem.4元件和p个Chem.5a元件经由酰胺键互相连接。
50.实施方案32-37中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(m次)、Chem.5a(p次)和Chem.6组成。
51.实施方案50的衍生物，其中所述m个Chem.4元件、p个Chem.5a元件和Chem.6元件经由酰胺键互相连接。
52.实施方案1、4-7和8-51中任一项的衍生物，其中所述接头和延长部分经由酰胺键互相连接。
53.实施方案1、4-7和8-52中任一项的衍生物，其中所述接头和GLP-1类似物经由酰胺键互相连接。
54.实施方案1、4-7和8-53中任一项的衍生物，其中所述接头与第一或第二K残基的ε-氨基连接。
55.实施方案1、4-7和8-54中任一项的衍生物，其中所述接头具有6-41个C-原子。
56.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有11个C-原子。
57.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有12个C-原子。
58.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有16个C-原子。
59.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有17个C-原子。
60.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有22个C-原子。
61.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有24个C-原子。
62.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有27个C-原子。
63.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有28个C-原子。
64.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有29个C-原子。
65.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有30个C-原子。
66.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有34个C-原子。
67.实施方案1、4-7和8-55中任一项的衍生物，其中所述接头具有41个C-原子。
68.实施方案1、4-7和8-67中任一项的衍生物，其中所述接头具有4-28个杂原子；优选8-28个杂原子；例如8、11、12、16、17、18、20或28个杂原子。
69.实施方案1、4-7和8-67中任一项的衍生物，其中所述接头具有8个杂原子。
70.实施方案1、4-7和8-67中任一项的衍生物，其中所述接头具有11个杂原子。
71.实施方案1、4-7和8-67中任一项的衍生物，其中所述接头具有12个杂原子。
72.实施方案1、4-7和8-67中任一项的衍生物，其中所述接头具有16个杂原子。
73.实施方案1、4-7和8-67中任一项的衍生物，其中所述接头具有17个杂原子。
74.实施方案1、4-7和8-67中任一项的衍生物，其中所述接头具有18个杂原子。
75.实施方案1、4-7和8-67中任一项的衍生物，其中所述接头具有20个杂原子。
76.实施方案1、4-7和8-67中任一项的衍生物，其中所述接头具有28个杂原子。
77.实施方案1、4-7和8-67中任一项的衍生物，其中所述杂原子为N-原子和/或O-原子。
78.实施方案1、4-7和8-77中任一项的衍生物，其中所述接头具有1-7个N-原子。
79.实施方案1、4-7和8-78中任一项的衍生物，其中所述接头具有2、3、4、5或7个N-原子。
80.实施方案1、4-7和8-78中任一项的衍生物，其中所述接头具有2个N-原子。
81.实施方案1、4-7和8-78中任一项的衍生物，其中所述接头具有3个N-原子。
82.实施方案1、4-7和8-78中任一项的衍生物，其中所述接头具有4个N-原子。
83.实施方案1、4-7和8-78中任一项的衍生物，其中所述接头具有5个N-原子。
84.实施方案1、4-7和8-78中任一项的衍生物，其中所述接头具有7个N-原子。
85.实施方案1、4-7和8-84中任一项的衍生物，其中所述接头具有3-21个O-原子；优选6-21个O-原子；例如6、7、9、12、13、15或21个O-原子。
86.实施方案1、4-7和8-85中任一项的衍生物，其中所述接头具有6个O-原子。
87.实施方案1、4-7和8-85中任一项的衍生物，其中所述接头具有7个O-原子。
88.实施方案1、4-7和8-85中任一项的衍生物，其中所述接头具有9个O-原子。
89.实施方案1、4-7和8-85中任一项的衍生物，其中所述接头具有12个O-原子。
90.实施方案1、4-7和8-85中任一项的衍生物，其中所述接头具有13个O-原子。
91.实施方案1、4-7和8-85中任一项的衍生物，其中所述接头具有15个O-原子。
92.实施方案1、4-7和8-85中任一项的衍生物，其中所述接头具有21个O-原子。
93.实施方案1、4-7、8-14、16、19、20-24、39-41、50、53-56、58、68-69、77-80和85-86中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(两次)组成，经由酰胺键互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
94.实施方案1、4-7、8-14、17、20-24、38-39、44、49、52-55、61、68、73、77-79、83、85和89中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(四次)组成，经由酰胺键互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
95.实施方案1、4-7、8-14、16、19、20-23、26、28-30、38-39、41、49、52-55、60、68、72、77-79、82和89中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5a(两次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
96.实施方案1、4-7、8-14、16、19、20-23、25、28-30、38-39、48、49、52-55、59、68、71、77-79、81、85和88中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(两次)和Chem.5a(一次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
97.实施方案1、4-7、8-14、16、19、20-23、27、28-30、38-39、43、49、52-55、62、68、75、77-79、83、85和91中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5a(三次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
98.实施方案1、4-7、8-14、16、19、20-23、25、28-30、38-39、42、49、52-55、59、68、71、77-79、81、85和88中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5a(一次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
99.实施方案1、4-7、8-14、16、19、20-23、26、28-30、38-39、41、49、52-55、60、68、72、77-79、82、85和89中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5a(一次)、Chem.4(两次)和Chem.5a(一次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
100.实施方案1、4-7、8-14、17、19、20-23、25、38-39、45、49、52-55、64、68、75、77-79、83、85和91中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5a(一次)和Chem.4(四次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
101.实施方案1、4-7、8-14、18-19、20-23、25、28-29、38-39、46、49、52-55、67、68、76、77-79、84、85和92中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5a(一次)和Chem.4(六次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
102.实施方案1、4-7、8-15、20-23、25、28-29、38-39、47、49、52-55、57、68-69、77-80和85-86中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5a(一次)和Chem.4(一次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
103.实施方案1、4-7、8-14、16、19、20-23、25、28-29、38-39、42、49、52-55、59、68、71、77-79、81、85和88中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(一次)、Chem.5a(一次)和Chem.4(一次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
104.实施方案1、4-7、8-15、20-23、26、28-30、38-39、41、49、52-55、58、68、71、77-79、81、85和88中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5a(一次)、Chem.4(一次)和Chem.5a(一次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
105.实施方案1、4-7、8-14、16、19、20-23、26、28-32、35-36、37、50-55、66、68、74、77-79、83、85和90中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5a(一次)、Chem.6(一次)(其中q为10并且R3为H)、Chem.5a(一次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
106.实施方案1、4-7、8-14、16、19、20-23、26、28-33、36、37、50-55、63、68、74、77-79、83、85和90中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5a(一次)、Chem.6(一次)(其中q为4并且R3为H)、Chem.5a(一次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
107.实施方案1、4-7、8-14、16、19、20-23、26、28-32、34、36、37、50-55、65、68、74、77-79、83、85和90中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5a(一次)、Chem.6(一次)(其中q为6并且R3为H)、Chem.5a(一次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其*-NH端与延长部分的*-CO端连接，在其*-CO端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
108.实施方案1、7和8-107中任一项的衍生物，其中所述延长部分为Chem.1。
109.实施方案108的衍生物，其中x为偶数。
110.实施方案108-109中任一项的衍生物，其中x为10-16范围内的整数。
111.实施方案108-110中任一项的衍生物，其中x为10。
112.实施方案108-110中任一项的衍生物，其中x为12。
113.实施方案108-110中任一项的衍生物，其中x为14。
114.实施方案108-110中任一项的衍生物，其中x为16。
115.实施方案1-107中任一项的衍生物，其中所述延长部分为Chem.2。
116.实施方案115的衍生物，其中y为奇数。
117.实施方案115-116中任一项的衍生物，其中y为7-11范围内的整数。
118.实施方案115-118中任一项的衍生物，其中y为7-9范围内的整数。
119.实施方案115-118中任一项的衍生物，其中y为7。
120.实施方案115-118中任一项的衍生物，其中y为8。
121.实施方案115-118中任一项的衍生物，其中y为9。
122.实施方案1-107中任一项的衍生物，其中所述延长部分为Chem.3。
123.实施方案122的衍生物，其中z为奇数。
124.实施方案122-123中任一项的衍生物，其中z为1。
125.实施方案122-123中任一项的衍生物，其中z为3。
126.实施方案122-123中任一项的衍生物，其中z为5。
127.实施方案122-126中任一项的衍生物，其中*-(CH2)z-*指线性亚烷基。
128.实施方案122-126中任一项的衍生物，其中*-(CH2)z-*指环状亚烷基。
129.实施方案122-128中任一项的衍生物，其中R2为摩尔质量不高于127Da的基团。
130.实施方案122-129中任一项的衍生物，其中R2为摩尔质量在1-127Da(均包括)范围内的基团。
131.实施方案122-130中任一项的衍生物，其中R2为摩尔质量在1-111Da(均包括)范围内的基团。
132.实施方案122-130中任一项的衍生物，其中R2为摩尔质量在1-69Da(均包括)范围内的基团。
133.实施方案122-130中任一项的衍生物，其中R2为摩尔质量在1-46Da(均包括)范围内的基团。
134.实施方案122-130中任一项的衍生物，其中R2为摩尔质量在1-35Da(均包括)范围内的基团。
135.实施方案122-134中任一项的衍生物，其中R2为*-H。
136.实施方案122-133中任一项的衍生物，其中R2为*-NO2。
137.实施方案122-132中任一项的衍生物，其中R2包含卤素原子。
138.实施方案122-132和137中任一项的衍生物，其中R2为*CF3。
139.实施方案122-131和137中任一项的衍生物，其中R2为*-O-(C6H4)-F。
140.实施方案122-131、137和139中任一项的衍生物，其中R2为4-氟苯氧基。
141.实施方案122-134和137中任一项的衍生物，其中R2为卤素基团。
142.实施方案122-130、137和141中任一项的衍生物，其中R2为*-I。
143.实施方案122-134、137和141中任一项的衍生物，其中R2为*-Cl。
144.实施方案1、7和8-114中任一项的衍生物，其中Chem.1由Chem.1a表示：
Chem.1a：
145.实施方案1-107和115-121的衍生物，其中Chem.2由Chem.2a表示：
Chem.2a：
146.实施方案1-107和122-143中任一项的衍生物，其中Chem.3由Chem.3a表示：
Chem.3a：
147.实施方案1-146中任一项的衍生物，其中所述两个延长部分基本相同。
148.实施方案1-147中任一项的衍生物，其中所述两个延长部分具有至少0.5的类似性；优选至少0.6；更优选至少0.7或至少0.8；甚至更优选至少0.9；或最优选至少0.99，例如1.0的类似性。
149.实施方案1-148中任一项的衍生物，其中所述两个接头基本相同。
150.实施方案1-149中任一项的衍生物，其中所述两个接头具有至少0.5的类似性；优选至少0.6；更优选至少0.7或至少0.8；甚至更优选至少0.9；或最优选至少0.99，例如1.0的类似性。
151.实施方案1-150中任一项的衍生物，其中由延长部分和接头组成的两个侧链基本相同。
152.实施方案1-151中任一项的衍生物，其中由延长部分和接头组成的两个侧链具有至少0.5的类似性；优选至少0.6；更优选至少0.7或至少0.8；甚至更优选至少0.9；或最优选至少0.99，例如1.0的类似性。
153.实施方案147-152中任一项的衍生物，其中待比较的两种化学结构用指纹表示，例如a)ECFP_6指纹；b)UNITY指纹；和/或c)MDL指纹；和其中对于a)、b)和c)中的每一种，Tanimoto系数优选用于计算两种指纹的类似性。
154.实施方案1-153中任一项的衍生物，其中所述第一K残基被命名为K18。
155.实施方案1-154中任一项的衍生物，其中所述第二K残基在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的T位的位置。
156.实施方案1-155中任一项的衍生物，其中所述第二K残基被命名为KT。
157.实施方案155-156中任一项的衍生物，其中T为选自7-17范围或19-37范围的整数。
158.实施方案155-157中任一项的衍生物，其中T为选自12-17范围的整数。
159.实施方案155-157中任一项的衍生物，其中T选自19-37的范围。
160.实施方案155-157和159中任一项的衍生物，其中T选自22、26、27、30、31、34和37。
161.实施方案155-157和159-160中任一项的衍生物，其中T＝22。
162.实施方案155-157和159-160中任一项的衍生物，其中T＝26。
163.实施方案155-157和159-160中任一项的衍生物，其中T＝27。
164.实施方案155-157和159-160中任一项的衍生物，其中T＝30。
165.实施方案155-157和159-160中任一项的衍生物，其中T＝31。
166.实施方案155-157和159-160中任一项的衍生物，其中T＝34。
167.实施方案155-157和159-160中任一项的衍生物，其中T＝37。
168.实施方案1-167中任一项的衍生物，其中通过手写和目测确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位的位置。
169.实施方案155-168中任一项的衍生物，其中通过手写和目测确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的T位的位置。
170.实施方案1-169中任一项的衍生物，其中通过手写和目测确定与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)比较的氨基酸改变的数量。
171.实施方案1-170中任一项的衍生物，其中通过使用标准蛋白质或肽比对程序确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位的位置。
172.实施方案155-171中任一项的衍生物，其中通过使用标准蛋白质或肽比对程序确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的T位的位置。
173.实施方案1-172中任一项的衍生物，其中通过使用标准蛋白质或肽比对程序确定与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)比较的氨基酸改变的数量。
174.实施方案171-173中任一项的衍生物，其中所述比对程序为Needleman-Wunsch比对。
175.实施方案171-174中任一项的衍生物，其中使用默认记分矩阵和默认单位矩阵。
176.实施方案171-174中任一项的衍生物，其中所述记分矩阵为BTOSUM62。
177.实施方案171-174中任一项的衍生物，其中空隙中第一个残基的罚分为-10(负十)。
178.实施方案171-174中任一项的衍生物，其中空隙中另外的残基的罚分为-0.5(负零点五)。
179.实施方案1-178中任一项的衍生物，其中所述类似物不含除第一和第二K残基以外的K残基。
180.实施方案1-179中任一项的衍生物，其中所述最多12个氨基酸改变在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的以下位置的一个或多个位置：7、8、12、18、22、23、25、26、27、30、31、34、35、36和37。
181.实施方案1-179中任一项的衍生物，其中所述最多12个氨基酸改变在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的以下位置的一个或多个位置：7、8、18、22、23、25、26、27、30、31、34、35、36和37。
182.实施方案1-181中任一项的衍生物，其中所述类似物包含K18。
183.实施方案1-180和182中任一项的衍生物，其中所述类似物包含以下改变中的至少一个：Imp7，Aib8或S8，L12，K22或E22，R23或E23，V25，R26或H26或V26，K27或L27或H27，K30或E30，K31或H31，G34或R34或Q34或Des34或H34，Des35，Des36，K37或Des37。
184.实施方案1-183中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K22，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含i)选自Des34、G34、R34和Q34的改变，和ii)选自R26、H26和V26的改变。
185.实施方案1-184中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K22，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含Q34和R26改变。
186.实施方案1-183中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K26，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含选自G34、R34、H34和Q34的改变。
187.实施方案1-183和186中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K26，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含R34改变。
188.实施方案1-183和186中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K26，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含Q3改变4。
189.实施方案1-183和186中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K26，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含H34改变。
190.实施方案1-183中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K27，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含i)选自Des34、G34、R34和Q34的改变，和ii)选自R26、H26和V26的改变。
191.实施方案1-183和190中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K27，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含Q34和R26改变。
192.实施方案1-183和190中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K27，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含R34和R26改变。
193.实施方案1-183和190中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K27，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含G34和R26改变。
194.实施方案1-183和190中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K27，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含Q34和H26改变。
195.实施方案1-183和190中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K27，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含R34和H26改变。
196.实施方案1-183和190中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K27，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含R34和V26改变。
197.实施方案1-183中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K30，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含i)选自Des34、G34、R34和Q34的改变，和ii)选自R26、H26和V26的改变。
198.实施方案1-183和197中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K30，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含R34和R26改变。
199.实施方案1-183和197中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K30，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含G34和R26改变。
200.实施方案1-183和197中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K30，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含R34和H26改变。
201.实施方案1-183中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K31，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含i)选自Des34、G34、R34和Q34的改变，和ii)选自R26、H26和V26的改变。
202.实施方案1-183和201中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K31，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含Des34和R26改变。
203.实施方案1-183和201中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K31，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含Q34和R26改变。
204.实施方案1-183和201中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K31，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含R34和R26改变。
205.实施方案1-183和201中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K31，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含G34和R26改变。
206.实施方案1-183和201中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K31，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含R34和H26改变。
207.实施方案1-183和201中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K31，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含G34和H26改变。
208.实施方案1-183中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K34，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含选自R26、H26和V26的改变。
209.实施方案1-183和208中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K34，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含R26改变。
210.实施方案1-183中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K37，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含i)选自Des34、G34、R34和Q34的改变，和ii)选自R26、H26和V26的改变。
211.实施方案1-183和210中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K37，并且其中除K18改变以外，所述类似物还包含R34和R26改变。
212.实施方案1-211中任一项的衍生物，其中所述类似物包含以下改变中的至少一个：Imp7，Aib8或S8，L12，E22，R23或E23，V25，L27或H27，E30，H31，Des34，Des35，Des36或Des37。
213.实施方案1-212中任一项的衍生物，其中所述类似物包含以下改变中的至少一个：Imp7，Aib8，E22，R23或E23，V25，L27或H27，E30，H31，Des34，Des35，Des36或Des37。
214.实施方案183-213中任一项的衍生物，其中如果在对应于34位位置的氨基酸残基缺失(Des34)，则在对应于35-37位位置的氨基酸残基也缺失(Des35，Des36和Des37)。
215.实施方案183-213中任一项的衍生物，其中如果在对应于35位位置的氨基酸残基缺失(Des35)，则在对应于36-37位位置的氨基酸残基也缺失(Des36和Des37)。
216.实施方案183-213中任一项的衍生物，其中如果在对应于36位位置的氨基酸残基缺失(Des36)，则在对应于37位位置的氨基酸残基也缺失(Des37)。
217.实施方案1-216中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Imp7。
218.实施方案1-217中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Aib8。
219.实施方案1-212和214-218中任一项的衍生物，其中所述类似物包含S8。
220.实施方案1-212和214-219中任一项的衍生物，其中所述类似物包含L12。
221.实施方案1-183中和187-220中任一项的衍生物，其中所述类似物包含E22。
222.实施方案1-221中任一项的衍生物，其中所述类似物包含R23。
223.实施方案1-221中任一项的衍生物，其中所述类似物包含E23。
224.实施方案1-223中任一项的衍生物，其中所述类似物包含V25。
225.实施方案1-188和197-224中任一项的衍生物，其中所述类似物包含L27。
226.实施方案1-188和197-224中任一项的衍生物，其中所述类似物包含H27。
227.实施方案1-196和201-226中任一项的衍生物，其中所述类似物包含E30。
228.实施方案1-200和208-227中任一项的衍生物，其中所述类似物包含H31。
229.实施方案1-228中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Imp7和/或(Aib8或S8)。
230.实施方案1-229中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Imp7和/或Aib8。
231.实施方案1-186、189-191、194、197、201、203、210和217-230中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Q34。
232.实施方案1-184、186-187、190、192、195-198、200-201、204、206、210-211和217-230中任一项的衍生物，其中所述类似物包含R34。
233.实施方案1-184、186、190、193、197、199、201、205、207、210和217-230中任一项的衍生物，其中所述类似物包含G34。
234.实施方案1-184、186、190、193、197、199、201、205、207、210和217-230中任一项的衍生物，其中所述类似物包含H34。
235.实施方案1-185、190-193、197-199、201-205、208-234中任一项的衍生物，其中所述类似物包含R26。
236.实施方案1-184、190、194-195、197、200、201、206-208、210和212-233中任一项的衍生物，其中所述类似物包含H26。
237.实施方案1-184、190、196-197、201、208、210和212-233中任一项的衍生物，其中所述类似物包含V26。
238.实施方案1-209和212-237中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Des37。
239.实施方案1-208和212-238中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Des37和Des36。
240.实施方案1-208和212-239中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Des37、Des36和Des35。
241.实施方案1-184、190、197、201-202、210和212-240中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Des37、Des36、Des35和Des34。
242.实施方案1-241中任一项的衍生物，其中，为了确定在类似物中的改变，将类似物的氨基酸序列与天然GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的氨基酸序列比较。
243.实施方案1-242中任一项的衍生物，其中，为了确定在对应于天然GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的特定位置的类似物中的位置，将类似物的氨基酸序列与天然GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的氨基酸序列比较。
244.实施方案1-243中任一项的衍生物，其中通过手写和目测进行类似物的氨基酸序列与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的氨基酸序列的所述比较。
245.实施方案1-244中任一项的衍生物，其中通过使用标准蛋白质或肽比对程序进行类似物的氨基酸序列与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的氨基酸序列的所述比较。
246.实施方案245的衍生物，其中所述比对程序为Needleman-Wunsch比对。
247.实施方案245-246中任一项的衍生物，其中使用默认记分矩阵和默认单位矩阵。
248.实施方案245-246中任一项的衍生物，其中所述记分矩阵为BLOSUM62。
249.实施方案245-248中任一项的衍生物，其中空隙中第一个残基的罚分为-10(负十)。
250.实施方案245-249中任一项的衍生物，其中空隙中另外的残基的罚分为-0.5(负零点五)。
251.实施方案1-250中任一项的衍生物，其中通过手写和目测确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的任何指定位置的位置。
252.实施方案1-251中任一项的衍生物，其中如对实施方案171-172和174-178中任一项的18位和T位所述，确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的任何指定位置的位置。
253.实施方案1-184、190、197、20-202、210和212-252中任一项的衍生物，其为GLP-1(7-33)(SEQIDNO：1的氨基酸1-27)的衍生物。
254.实施方案1-252中任一项的衍生物，其为GLP-1(7-34)(SEQIDNO：1的氨基酸1-28)的衍生物。
255.实施方案1-252中任一项的衍生物，其为GLP-1(7-35)(SEQIDNO：1的氨基酸1-29)的衍生物。
256.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多11个氨基酸改变，优选最多10个氨基酸改变。
257.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多9个氨基酸改变。
258.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多8个氨基酸改变。
259.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多7个氨基酸改变。
260.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多6个氨基酸改变。
261.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多5个氨基酸改变。
262.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多4个氨基酸改变。
263.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多3个氨基酸改变。
264.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多2个氨基酸改变。
265.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少1个氨基酸修饰。
266.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少2个氨基酸改变。
267.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少3个氨基酸改变。
268.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少4个氨基酸改变。
269.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少5个氨基酸改变。
270.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少6个氨基酸改变。
271.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少7个氨基酸改变。
272.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少8个氨基酸改变。
273.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少9个氨基酸改变。
274.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少10个氨基酸改变。
275.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少11个氨基酸改变。
276.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有1个氨基酸改变。
277.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有2个氨基酸改变。
278.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有3个氨基酸改变。
279.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有4个氨基酸改变。
280.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有5个氨基酸改变。
281.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有6个氨基酸改变。
282.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有7个氨基酸改变。
283.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有8个氨基酸改变。
284.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有9个氨基酸改变。
285.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有10个氨基酸改变。
286.实施方案1-255中任一项的衍生物，其中所述类似物具有11个氨基酸改变。
287.实施方案1-286中任一项的衍生物，其中所述改变独立为取代、添加和/或缺失。
288.实施方案1-287中任一项的衍生物，其中所述改变独立为取代和/或缺失。
289.实施方案1-288中任一项的衍生物，其中所述改变为取代。
290.实施方案1-287中任一项的衍生物，其中所述改变为缺失。
291.实施方案1-286中任一项的衍生物，其中所述类似物a)包含式I的GLP-1类似物；和/或b)为式I的GLP-1类似物：
式I：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Lys-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38，其中
Xaa7为L-组氨酸、咪唑丙酰基、α-羟基-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸，Nα-乙酰基-组氨酸、Nα-甲酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；
Xaa8为Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-氨基环丙基)羧酸、(1-氨基环丁基)羧酸、(1-氨基环戊基)羧酸、(1-氨基环己基)羧酸、(1-氨基环庚基)羧酸或(1-氨基环辛基)羧酸；
Xaa12-为Phe或Leu；
Xaa16为Val或Leu；
Xaa19为Tyr或Gln；
Xaa20为Leu或Met；
Xaa22为Gly、Glu、Lys或Aib；
Xaa23为Gln、Glu或Arg；
Xaa25为Ala或Val；
Xaa26为Val、His、Lys或Arg；
Xaa27为Glu、His、Leu或Lys；
Xaa30为Ala、Glu、Lys或Arg；
Xaa31为Trp、Lys或His；
Xaa33为Val或Lys；
Xaa34为Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、Arg、His或不存在；
Xaa35为Gly、Aib或不存在；
Xaa36为Arg、Gly、Lys或不存在；
Xaa37为Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg或不存在；和
Xaa38为Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg或不存在。
292.实施方案291的衍生物，其中式I的肽为GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的类似物。
293.实施方案291-292中任一项的衍生物，其中如果Xaa37不存在，则Xaa38也不存在。
294.实施方案291-293中任一项的衍生物，其中如果Xaa36不存在，则Xaa37和Xaa38也不存在。
295.实施方案291-294中任一项的衍生物，其中如果Xaa35不存在，则Xaa36、Xaa37和Xaa38也不存在。
296.实施方案291-295中任一项的衍生物，其中如果Xaa34不存在，则Xaa35、Xaa36、Xaa37和Xaa38也不存在。
297.实施方案291-296中任一项的衍生物，其中Xaa7为His或脱氨基-组氨酸(咪唑丙酰基)；Xaa8为Ala、Ser或Aib；Xaa12-为Phe或Leu；Xaa16为Val；Xaa19为Tyr；Xaa20为Leu；Xaa22为Gly、Glu或Lys；Xaa23为Gln、Glu或Arg；Xaa25为Ala或Val；Xaa26为Val、His、Lys或Arg；Xaa27为Glu、His、Leu或Lys；Xaa30为Ala、Glu或Lys；Xaa31为Trp、Lys或His；Xaa33为Val；Xaa34为Lys、Gly、Gln、Arg、His或不存在；Xaa35为Gly或不存在；Xaa36为Arg或不存在；Xaa37为Gly、Lys或不存在；和Xaa38不存在。
298.实施方案291-297中任一项的衍生物，其中Xaa7为His或脱氨基-组氨酸；Xaa8为Ala或Aib；Xaa12-为Phe；Xaa16为Val；Xaa19为Tyr；Xaa20为Leu；Xaa22为Gly、Glu或Lys；Xaa23为Gln、Glu或Arg；Xaa25为Ala或Val；Xaa26为Val、His、Lys或Arg；Xaa27为Glu、His、Leu或Lys；Xaa30为Ala、Glu或Lys；Xaa31为Trp、Lys或His；Xaa33为Val；Xaa34为Lys、Gly、Gln、Arg、His或不存在；Xaa35为Gly或不存在；Xaa36为Arg或不存在；Xaa37为Gly、Lys或不存在；和Xaa38不存在。
299.实施方案291-298中任一项的衍生物，其中Xaa7为His。
300.实施方案291-298中任一项的衍生物，其中Xaa7为脱氨基-组氨酸(咪唑丙酰基)。
301.实施方案291-300中任一项的衍生物，其中Xaa8为Ala。
302.实施方案291-300中任一项的衍生物，其中Xaa8为Ser。
303.实施方案291-300中任一项的衍生物，其中Xaa8为Aib。
304.实施方案291-303中任一项的衍生物，其中Xaa12为Phe。
305.实施方案291-303中任一项的衍生物，其中Xaa12为Leu。
306.实施方案291-305中任一项的衍生物，其中Xaa16为Val。
307.实施方案291-306中任一项的衍生物，其中Xaa19为Tyr。
308.实施方案291-307中任一项的衍生物，其中Xaa20为Leu。
309.实施方案291-308中任一项的衍生物，其中Xaa22为Gly。
310.实施方案291-308中任一项的衍生物，其中Xaa22为Glu。
311.实施方案291-308中任一项的衍生物，其中Xaa22为Lys。
312.实施方案291-311中任一项的衍生物，其中Xaa23为Gln。
313.实施方案291-311中任一项的衍生物，其中Xaa23为Glu。
314.实施方案291-311中任一项的衍生物，其中Xaa23为Arg。
315.实施方案291-314中任一项的衍生物，其中Xaa25为Ala。
316.实施方案291-314中任一项的衍生物，其中Xaa25为Val。
317.实施方案291-316中任一项的衍生物，其中Xaa26为His。
318.实施方案291-316中任一项的衍生物，其中Xaa26为Lys。
319.实施方案291-316中任一项的衍生物，其中Xaa26为Arg。
320.实施方案291-319中任一项的衍生物，其中Xaa27为Glu。
321.实施方案291-319中任一项的衍生物，其中Xaa27为His。
322.实施方案291-319中任一项的衍生物，其中Xaa27为Leu。
323.实施方案291-319中任一项的衍生物，其中Xaa27为Lys。
324.实施方案291-323中任一项的衍生物，其中Xaa30为Ala。
325.实施方案291-323中任一项的衍生物，其中Xaa30为Glu。
326.实施方案291-323中任一项的衍生物，其中Xaa30为Lys。
327.实施方案291-326中任一项的衍生物，其中Xaa31为Trp。
328.实施方案291-326中任一项的衍生物，其中Xaa31为Lys。
329.实施方案291-326中任一项的衍生物，其中Xaa31为His。
330.实施方案291-329中任一项的衍生物，其中Xaa33为Val。
331.实施方案291-330中任一项的衍生物，其中Xaa34为Lys。
332.实施方案291-330中任一项的衍生物，其中Xaa34为Gly。
333.实施方案291-330中任一项的衍生物，其中Xaa34为Gln。
334.实施方案291-330中任一项的衍生物，其中Xaa34为Arg。
335.实施方案291-330中任一项的衍生物，其中Xaa34为His。
336.实施方案291-330中任一项的衍生物，其中Xaa34不存在。
337.实施方案291-336中任一项的衍生物，其中Xaa35为Gly。
338.实施方案291-336中任一项的衍生物，其中Xaa35不存在。
339.实施方案291-338中任一项的衍生物，其中Xaa36为Arg。
340.实施方案291-338中任一项的衍生物，其中Xaa36不存在。
341.实施方案291-340中任一项的衍生物，其中Xaa37为Gly。
342.实施方案291-340中任一项的衍生物，其中Xaa37为Lys。
343.实施方案291-340中任一项的衍生物，其中Xaa37不存在。
344.实施方案291-343中任一项的衍生物，其中Xaa38不存在。
345.实施方案1-183、242-252和291-298中任一项的衍生物，其中与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)比较，所述类似物包含以下氨基酸改变：
(i)8Aib，18K，34R；(ii)8Aib，18K，34Q；(iii)8Aib，18K，22E，34R；(iv)8Aib，18K，22E，34Q；(v)8Aib，12L，18K，34Q；(vi)7Imp，18K，22E，34Q；(vii)18K，34R；(iix)18K，34Q；(ix)18K，22E，34R；(x)18K，22E，34Q；(xi)18K，26R，31K，34R；(xii)18K，26H，31K，34R；(xiii)18K，26H，27K，34Q；(xiv)18K，22K，26R，34Q；(xv)18K，25V，26R，31K，34R；(xvi)18K，22E，26R，31K，34R；(xvii)18K，22E，26H，27K，34R；(iixx)18K，22E，26H，27K，34Q；(ixx)18K，22E，26H，27K，31H，34R；(xx)18K，22E，26H，27K，31H，34Q；(xxi)18K，22E，25V，26R，31K，34R；(xxii)18K，22E，25V，26R，31K，34Q；(xxiii)18K，22E，25V，26R，31K，34G；(xxiv)18K，22E，25V，26R，27K，34R；(xxv)18K，22E，25V，26R，27K，34Q；(xxvi)18K，22E，25V，26R，27K，31H，34R；(xxvii)18K，22E，25V，26R，27K，31H，34Q；(iixxx)18K，22E，23E，25V，26R，27K，34R；(ixxx)18K，22E，23E，25V，26R，27K，34Q；(xxx)18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxi)18K，22E，25V，26R，31H，des35-37；(xxxii)18K，22E，25V，26R，30K，34G，des35-37；(xxxiii)18K，22E，25V，26R，30K，31H，34G，des35-37；(xxxiv)18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37)；(xxxv)18K，22E，26R，31K，34G，des35-37；(xxxvi)18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37；(xxxvii)7Imp，18K，22E，26R，34R，37K；(iixxxx)7Imp，18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37；(ixxxx)7Imp，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxx)7Imp，8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxi)8S，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxii)8Aib，18K，26V，27K，34R；(xxxxiii)8Aib，18K，26H，30K，34R，des36-37；(xxxxiv)8Aib，18K，25V，26R，31K，34R；(xxxxv)8Aib，18K，22E，34R，des36-37；(xxxxvi)8Aib，18K，22E，26R，34R，37K；(xxxxvii)8Aib，18K，22E，26R，31K，34R；(iixxxxx)8Aib，18K，22E，26R，31K，34G，des35-37；(ixxxxx)8Aib，18K，22E，26R，30K，34R，des36-37；(xxxxx)8Aib，18K，22E，26R，30K，34R；(xxxxxi)8Aib，18K，22E，26R，27K，31H，34R，des36-37；(xxxxxii)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，des34-37；(xxxxxiii)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34R；(xxxxxiv)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxxv)8Aib，18K，22E，25V，26R，30E，31K，34G，des35-37；(xxxxxvi)8Aib，18K，22E，25V，26R，27L，des35-37；(xxxxxvii)8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，34Q；(iixxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，31H，34G，des35-37；(ixxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26R，27H，31K，34G，des35-37；(xxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26H，31K，34G，des35-37；(xxxxxxi)8Aib，18K，22E，23R，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxxxii)18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37；(xxxxxxiii)7Imp，18K，22E，26R，27K，34Q或(xxxxxxiv)8Aib，18K，34H。
346.实施方案1-183、242-252和291-298中任一项的衍生物，其中与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)比较，所述类似物具有以下氨基酸改变：
(i)8Aib，18K，34R；(ii)8Aib，18K，34Q；(iii)8Aib，18K，22E，34R；(iv)8Aib，18K，22E，34Q；(v)8Aib，12L，18K，34Q；(vi)7Imp，18K，22E，34Q；(vii)18K，34R；(iix)18K，34Q；(ix)18K，22E，34R；(x)18K，22E，34Q；(xi)18K，26R，31K，34R；(xii)18K，26H，31K，34R；(xiii)18K，26H，27K，34Q；(xiv)18K，22K，26R，34Q；(xv)18K，25V，26R，31K，34R；(xvi)18K，22E，26R，31K，34R；(xvii)18K，22E，26H，27K，34R；(iixx)18K，22E，26H，27K，34Q；(ixx)18K，22E，26H，27K，31H，34R；(xx)18K，22E，26H，27K，31H，34Q；(xxi)18K，22E，25V，26R，31K，34R；(xxii)18K，22E，25V，26R，31K，34Q；(xxiii)18K，22E，25V，26R，31K，34G；(xxiv)18K，22E，25V，26R，27K，34R；(xxv)18K，22E，25V，26R，27K，34Q；(xxvi)18K，22E，25V，26R，27K，31H，34R；(xxvii)18K，22E，25V，26R，27K，31H，34Q；(iixxx)18K，22E，23E，25V，26R，27K，34R；(ixxx)18K，22E，23E，25V，26R，27K，34Q；(xxx)18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxi)18K，22E，25V，26R，31H，des35-37；(xxxii)18K，22E，25V，26R，30K，34G，des35-37；(xxxiii)18K，22E，25V，26R，30K，31H，34G，des35-37；(xxxiv)18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37)；(xxxv)18K，22E，26R，31K，34G，des35-37；(xxxvi)18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37；(xxxvii)7Imp，18K，22E，26R，34R，37K；(iixxxx)7Imp，18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37；(ixxxx)7Imp，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxx)7Imp，8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxi)8S，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxii)8Aib，18K，26V，27K，34R；(xxxxiii)8Aib，18K，26H，30K，34R，des36-37；(xxxxiv)8Aib，18K，25V，26R，31K，34R；(xxxxv)8Aib，18K，22E，34R，des36-37；(xxxxvi)8Aib，18K，22E，26R，34R，37K；(xxxxvii)8Aib，18K，22E，26R，31K，34R；(iixxxxx)8Aib，18K，22E，26R，31K，34G，des35-37；(ixxxxx)8Aib，18K，22E，26R，30K，34R，des36-37；(xxxxx)8Aib，18K，22E，26R，30K，34R；(xxxxxi)8Aib，18K，22E，26R，27K，31H，34R，des35-37；(xxxxxii)8Aib，18K，22E，2bV，26R，31K，des34-37；(xxxxxiii)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34R；(xxxxxiv)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxxv)8Aib，18K，22E，25V，26R，30E，31K，34G，des35-37；(xxxxxvi)8Aib，18K，22E，25V，26R，27L，des35-37；(xxxxxvii)8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，34Q；(iixxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，31H，34G，des35-37；(ixxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26R，27H，31K，34G，des35-37；(xxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26H，31K，34G，des35-37；(xxxxxxi)8Aib，18K，22E，23R，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxxxii)18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37；(xxxxxxiii)7Imp，18K，22E，26R，27K，34Q或(xxxxxxiv)8Aib，18K，34H。
347.实施方案1-346中任一项的衍生物，其中所述类似物被修饰以便包含C-末端酰胺。
348.实施方案1-347中任一项的衍生物，其中类似物的C-末端氨基酸的羧酸基团转化为羧酸酰胺。
349.实施方案347的衍生物，其中转化为羧酸酰胺的所述羧酸基团不在C-末端氨基酸的侧链中。
350.实施方案1-346中任一项的衍生物，其中所述类似物具有C-末端羧酸。
351.一种化合物，优选实施方案1-350中任一项的化合物，其选自以下：Chem.20、Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、Chem.29、Chem.30、Chem.31、Chem.32、Chem.33、Chem.34、Chem.35、Chem.36、Chem.37、Chem.38、Chem.39、Chem.40、Chem.41、Chem.42、Chem.43、Chem.44、Chem.45、Chem.46、Chem.47、Chem.48、Chem.49、Chem.50、Chem.51、Chem.52、Chem.53、Chem.54、Chem.55、Chem.56、Chem.57、Chem.58、Chem.59、Chem.60、Chem.61、Chem.62、Chem.63、Chem.64、Chem.65、Chem.66、Chem.67、Chem.68、Chem.69、Chem.70、Chem.71、Chem.72、Chem.73、Chem.74、Chem.75、Chem.76、Chem.77、Chem.78、Chem.79、Chem.80、Chem.81、Chem.82、Chem.83、Chem.84、Chem.85、Chem.86、Chem.87、Chem.88、Chem.89、Chem.90、Chem.91、Chem.92、Chem.93、Chem.94、Chem.95、Chem.96、Chem.97、Chem.98、Chem.99、Chem.100、Chem.101、Chem.102、Chem.103、Chem.104、Chem.105、Chem.106、Chem.107、Chem.108、Chem.109、Chem.110、Chem.111、Chem.112、Chem.113、Chem.114、Chem.115、Chem.116、Chem.117、Chem.118、Chem.119、Chem.120、Chem.121、Chem.122、Chem.123、Chem.124、Chem.125、Chem.126、Chem.127、Chem.128、Chem.129、Chem.130、Chem.131、Chem.132、Chem.133、Chem.134、Chem.135、Chem.161、Chem.162、Chem.163、Chem.164、Chem.165、Chem.166、Chem.167、Chem.168、Chem.169、Chem.170、Chem.171、Chem.172、Chem.173、Chem.174、Chem.175、Chem.176、Chem.177、Chem.178、Chem.179、Chem.180、Chem.181、Chem.182、Chem.183、Chem.189、Chem.190、Chem.191、Chem.192、Chem.193、Chem.194和Chem.195；或Chem.20-135、Chem.161-183和Chem.189-195中任一项的药学上可接受的盐、酰胺或酯。
352.一种化合物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述化合物由其名称表征并且选自本文实施例1-116、118-140和141-147的化合物名称的每一个的列表。
353.实施方案352的化合物，其为实施方案351的化合物。
354.实施方案1-353中任一项的衍生物，其具有GLP-1活性。
355.实施方案354的衍生物，其中GLP-1活性指激活人GLP-1受体的能力。
356.实施方案355的衍生物，其中激活人GLP-1受体在体外测定中作为cAMP产生的效能来测量。
357.实施方案1-356中任一项的衍生物，其具有对应于以下EC50的效能：
a)低于18000pM，优选低于10000pM，更优选低于5000pM，甚至更优选低于4000pM，或最优选低于3000pM；
b)低于2000pM，优选低于1200pM，更优选低于1000pM，甚至更优选低于800pM，或最优选低于600pM；
c)低于400pM，优选低于300pM，更优选低于200pM，甚至更优选低于150pM，或最优选低于100pM；或
d)低于80pM，优选低于60pM，更优选低于50pM，甚至更优选低于40pM，或最优选低于30pM。
358.实施方案357的衍生物，其中所述效能测定为在含有人GLP-1受体的培养基中对cAMP形成的刺激的EC50，优选用稳定转染的细胞系例如BHK467-12A(tk-ts13)和/或用测定cAMP的功能受体测定，例如基于内源形成的cAMP和外源添加的生物素-标记的cAMP之间的竞争，其中测定cAMP更优选用特异性抗体来捕获和/或其中甚至更优选的测定为AScreencAMP测定，最优选在实施例148中所述的测定。
359.实施方案1-358中任一项的衍生物，其中比率[在2.0％HSA(高白蛋白)存在时的GLP-1受体结合亲和力(IC50，以nM计)除以在0.005％HSA(低白蛋白)存在时的GLP-1受体结合亲和力(IC50，以nM计)]为：
a)至少1，优选至少10，更优选至少20，甚至更优选至少30，或最优选至少40；
b)至少50，优选至少60，更优选至少70，甚至更优选至少80，或最优选至少90；
c)至少100，优选至少200，更优选至少300，还更优选至少400，甚至更优选至少500，或最优选至少600；或
d)至少700，优选至少800，更优选至少900，还更优选至少1000，甚至更优选至少1200，或最优选至少1400。
360.实施方案1-359中任一项的衍生物，其在0.005％HSA(低白蛋白)存在时的GLP-1受体结合亲和力(IC50)为
a)低于1000nM，优选低于500nM，更优选低于100nM，或最优选低于50nM；
b)低于10nM，优选低于8.0nM，还更优选低于6.0nM，甚至更优选低于5.0nM，或最优选低于2.00nM；或
c)低于1.00nM，优选低于0.50nM，甚至更优选低于0.25nM，或最优选低于0.15nM。
361.实施方案1-360中任一项的衍生物，其在2.0％HSA(高白蛋白)存在时的GLP-1受体结合亲和力(IC50)为
a)低于1000nM；
b)低于800nM，优选低于700nM，更优选低于500nM；或
c)低于300nM，优选低于200nM，甚至更优选低于100nM，或最优选低于50nM。
362.实施方案359-361中任一项的衍生物，其中通过从受体取代125I-GLP-1来测量与GLP-1受体的结合亲和力，优选用SPA结合测定。
363.实施方案362的衍生物，其中所述GLP-1受体用稳定转染的细胞系来制备，所述细胞系优选仓鼠细胞系，更优选幼仓鼠肾细胞系，例如BHKtk-ts13。
364.实施方案359-363中任一项的衍生物，其中所述IC50值测定为从受体取代50％125I-GLP-1的浓度。
365.实施方案1-364中任一项的衍生物，其具有口服生物利用度，优选口服绝对生物利用度，其高于司美鲁肽的生物利用度。
366.实施方案1-365中任一项的衍生物，其具有口服生物利用度，优选口服绝对生物利用度，其高于利拉糖肽的生物利用度。
367.实施方案365-366中任一项的衍生物，其中在大鼠体内将口服生物利用度测量为直接注射到肠腔后在血浆中的暴露。
368.实施方案1-367中任一项的衍生物，其中在大鼠空肠中注射所述衍生物溶液后30分钟测定的衍生物的血浆浓度(pM)除以注射溶液的浓度(μM)(30分钟时剂量校正的暴露)为
a)至少20，优选至少40，更优选至少45，甚至更优选至少50，或最优选至少60；或
b)至少70，优选至少80，或最优选至少100。
369.实施方案1-367中任一项的衍生物，其中在大鼠空肠中注射所述衍生物溶液后30分钟测定的衍生物的血浆浓度(pM)除以注射溶液的浓度(μM)(30分钟时剂量校正的暴露)为至少110，优选至少120，更优选至少130，还更优选至少140，甚至更优选至少150，或最优选至少160。
370.实施方案1-367中任一项的衍生物，其中在大鼠空肠中注射所述衍生物溶液后30分钟测定的衍生物的血浆浓度(pM)除以注射溶液的浓度(μM)(30分钟时剂量校正的暴露)为至少180，优选至少190，更优选至少200，还更优选至少210，甚至更优选至少220，或最优选至少230。
371.实施方案1-367中任一项的衍生物，其中在大鼠空肠中注射所述衍生物溶液后30分钟测定的衍生物的血浆浓度(pM)除以注射溶液的浓度(μM)(30分钟时剂量校正的暴露)为至少240，优选至少250，更优选至少260，或最优选至少270。
372.实施方案368-371中任一项的衍生物，其中GLP-1衍生物以1000uM浓度在55mg/ml癸酸钠溶液中测试。
373.实施方案368-372中任一项的衍生物，其中使用雄性SpragueDawley大鼠，优选体重达到大约240g。
374.实施方案368-373中任一项的衍生物，其中在实验前让大鼠禁食大约18小时。
375.实施方案368-374中任一项的衍生物，其中在让大鼠禁食后并在空肠中注射衍生物之前对其施行全身麻醉。
376.实施方案368-375中任一项的衍生物，其中所述衍生物在空肠近心端(离十二指肠10cm的远端)或中肠中(离盲肠50cm的近端)给予。
377.实施方案368-376中任一项的衍生物，其中用1ml注射器通过导管将100μl所述衍生物注入空肠腔中，随后用另一注射器将200μl空气推进空肠腔中，然后让注射器与导管保持连接以防止回流到导管中。
378.实施方案368-377中任一项的衍生物，其中在所期需的时间间隔从尾静脉采集血样(200ul)到EDTA管中，例如在0、10、30、60、120和240分钟的时间，并在20分钟内以10000G于4℃离心5分钟。
379.实施方案368-378中任一项的衍生物，其中将血浆(例如75ul)分离，立即冷冻并保持在-20℃，直到对衍生物的血浆浓度进行分析。
380.实施方案368-379中任一项的衍生物，其中用LOCI(光激化学发光免疫测定)来分析衍生物的血浆浓度。
381.实施方案1-380中任一项的衍生物，其中所述衍生物在体内有效降低db/db小鼠血糖。
382.实施方案1-380中任一项的衍生物，其中所述衍生物在体内有效降低db/db小鼠体重。
383.实施方案381-382中任一项的衍生物，其中用合适范围的GLP-1衍生物剂量s.c处理db/db小鼠，以合适间隔来测定血糖和/或体重。
384.实施方案381-383中任一项的衍生物，其中GLP-1衍生物剂量为0.3nmol/kg、1.0nmol/kg、3.0nmol/kg、10nmol/kg、30nmol/kg和100nmol/kg，其中kg指小鼠体重。
385.实施方案381-384中任一项的衍生物，其中用溶媒s.c处理对照组，优选GLP-1衍生物溶解于其中的培养基例如具以下组成：50mM磷酸钠、145mM氯化钠、0.05％吐温80、pH7.4。
386.实施方案381-385中任一项的衍生物，其中在-1/2h(给药(t＝0)前半小时)和1、2、4和8小时时测定血糖和/或给小鼠称重。
387.实施方案381-386中任一项的衍生物，其中葡萄糖浓度用葡萄糖氧化酶方法来测量。
388.实施方案381-387中任一项的衍生物，其中
(i)ED50(体重(BW))计算为皮下给予所述衍生物后8小时引起对Δ(例如降低)BW的半最大效应的剂量；和/或
(ii)ED50(血糖(BG))为皮下给予所述类似物后8小时和/或24小时引起对AUC(曲线下面积)Δ(例如降低)BG的半最大效应的剂量。
389.实施方案381-388中任一项的衍生物，其中存在S形剂量-反应关系，优选具有明确定义的最大反应。
390.实施方案381-389中任一项的衍生物，其中ED50(BG)8小时低于5.0nmol/kg，优选低于4.0nmol/kg，更优选低于3.0nmol/kg，甚至更优选低于2.0nmol/kg，或最优选低于1.0nmol/kg。
391.实施方案381-390中任一项的衍生物，其中ED50(BW)8小时为
a)低于10nmol/kg，优选低于8nmol/kg，甚至更优选低于6.0nmol/kg，或最优选低于5.0nmol/kg；或
b)低于4.0nmol/kg，优选低于3.0nmol/kg，甚至更优选低于2.0nmol/kg，或最优选低于1.0nmol/kg。
392.实施方案1-391中任一项的衍生物，其具有比利拉糖肽更延长的作用概况。
393.实施方案392的衍生物，其中延长意即在相关动物物种的体内半衰期，所述动物物种例如db/db小鼠、大鼠、猪和/或优选小型猪；其中所述衍生物如下给予：i)s.c和/或ii)i.v；优选ii)i.v。
394.实施方案1-393中任一项的衍生物，其中在大鼠中i.v.给予后的终末半衰期(T1/2)高于司美鲁肽的终末半衰期。
395.实施方案1-394中任一项的衍生物，其中在大鼠中i.v.给予后的终末半衰期(T1/2)为司美鲁肽终末半衰期的至少2倍。
396.实施方案1-395中任一项的衍生物，其中在大鼠中i.v.给予后的终末半衰期(T1/2)为司美鲁肽终末半衰期的至少3倍。
397.实施方案1-396中任一项的衍生物，其中在大鼠中i.v.给予后的终末半衰期(T1/2)为司美鲁肽终末半衰期的至少4倍。
398.实施方案1-397中任一项的衍生物，其中在大鼠中i.v.给予后的终末半衰期(T1/2)为司美鲁肽终末半衰期的至少5倍。
399.实施方案1-398中任一项的衍生物，其中所述半衰期在大鼠中在体内药代动力学研究中测定，例如如实施例154中所述。
400.实施方案1-399中任一项的衍生物，其中在小型猪中i.v给予后的终末半衰期(T1/2)为
a)至少8小时，优选至少16小时，更优选至少24小时，甚至更优选至少32小时，或最优选至少40小时；或
b)至少50小时，优选至少58小时，更优选至少70小时，甚至更优选至少80小时，或最优选至少84小时。
401.实施方案393-400中任一项的衍生物，其中所述小型猪为雄性小型猪。
402.实施方案393-401中任一项的衍生物，其中所述小型猪为7-14个月龄，优选重16-35kg。
403.实施方案393-402中任一项的衍生物，其中将小型猪单独饲养，每天一次或两次喂食，优选用SDS小型猪饮食。
404.实施方案393-403中任一项的衍生物，其中所述衍生物在适应至少2周后i.v给药。
405.实施方案393-404中任一项的衍生物，其中在给药前让动物禁食大约18小时和给药后让动物禁食至少4小时，在整个期间动物可随意饮水。
406.实施方案393-405中任一项的衍生物，其中将所述GLP-1衍生物溶于50mM磷酸钠、145mM氯化钠、0.05％吐温80、pH7.4中到合适的浓度，优选20-60nmol/ml。
407.实施方案393-406中任一项的衍生物，其中静脉内注射衍生物以对应于1-2nmol/kg的体积来给予。
408.实施方案1-407中任一项的衍生物，其在猪中相对于对照(优选溶媒处理或不作处理)引起食物摄取减少；
任选食物摄取(0-24h)可相对于经溶媒处理的对照为90％或更低，优选80％或更低，更优选70％或更低，甚至更优选60％或更低，或最优选50％或更低；
其中食物摄取(0-24小时)指给予衍生物或溶媒后的第一个24小时。
409.实施方案408的衍生物，其中所述猪为雌性LandraceYorkshireDuroc(LYD)猪。
410.实施方案408-409中任一项的衍生物，其中所述LYD猪为3个月龄，优选具有30-35kg的重量。
411.实施方案408-410中任一项的衍生物，其中让动物在小组中适应饲养1-2周。
412.实施方案408-411中任一项的衍生物，其中在实验期间，从星期一上午到星期五下午将动物安置在单独的图中用于测量单个食物摄取。
413.实施方案408-412中任一项的衍生物，其中用猪饲料(例如Svinefoder，Antonio)随意喂养动物。
414.实施方案408-413中任一项的衍生物，其中通过每15分钟记录饲料重量在线监测食物摄取，优选用Mpigwin系统。
415.实施方案408-414中任一项的衍生物，其以0.3、1.0、3.0、10或30nmol/kg来给药，优选溶于磷酸盐缓冲液(50mM磷酸盐、145mM氯化钠、0.05％吐温80、pH8)，更优选以12、40、120、400或1200nmol/ml的浓度。
416.实施方案408-415中任一项的衍生物，其中将磷酸盐缓冲液用作溶媒。
417.实施方案408-416中任一项的衍生物，其中在第1天上午给予动物单个皮下剂量的衍生物或溶媒(优选用0.025ml/kg的剂量体积)，给药后测量食物摄取达4天。
418.GLP-1类似物形式的中间产物，与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)比较，所述类似物包含以下改变：
(i)8Aib，18K，34R；(ii)8Aib，18K，34Q；(iii)8Aib，18K，22E，34R；(iv)8Aib，18K，22E，34Q；(v)8Aib，12L，18K，34Q；(vi)7Imp，18K，22E，34Q；(vii)18K，34R；(iix)18K，34Q；(ix)18K，22E，34R；(x)18K，22E，34Q；(xi)18K，26R，31K，34R；(xii)18K，26H，31K，34R；(xiii)18K，26H，27K，34Q；(xiv)18K，22K，26R，34Q；(xv)18K，25V，26R，31K，34R；(xvi)18K，22E，26R，31K，34R；(xvii)18K，22E，26H，27K，34R；(iixx)18K，22E，26H，27K，34Q；(ixx)18K，22E，26H，27K，31H，34R；(xx)18K，22E，26H，27K，31H，34Q；(xxi)18K，22E，25V，26R，31K，34R；(xxii)18K，22E，25V，26R，31K，34Q；(xxiii)18K，22E，25V，26R，31K，34G；(xxiv)18K，22E，25V，26R，27K，34R；(xxv)18K，22E，25V，26R，27K，34Q；(xxvi)18K，22E，25V，26R，27K，31H，34R；(xxvii)18K，22E，25V，26R，27K，31H，34Q；(iixxx)18K，22E，23E，25V，26R，27K，34R；(ixxx)18K，22E，23E，25V，26R，27K，34Q；(xxx)18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxi)18K，22E，25V，26R，31H，des35-37；(xxxii)18K，22E，25V，26R，30K，34G，des35-37；(xxxiii)18K，22E，25V，26R，30K，31H，34G，des35-37；(xxxiv)18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37)；(xxxv)18K，22E，26R，31K，34G，des35-37；(xxxvi)18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37；(xxxvii)7Imp，18K，22E，26R，34R，37K；(iixxxx)7Imp，18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37；(ixxxx)7Imp，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxx)7Imp，8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxi)8S，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxii)8Aib，18K，26V，27K，34R；(xxxxiii)8Aib，18K，26H，30K，34R，des36-37；(xxxxiv)8Aib，18K，25V，26R，31K，34R；(xxxxv)8Aib，18K，22E，34R，des36-37；(xxxxvi)8Aib，18K，22E，26R，34R，37K；(xxxxvii)8Aib，18K，22E，26R，31K，34R；(iixxxxx)8Aib，18K，22E，26R，31K，34G，des35-37；(ixxxxx)8Aib，18K，22E，26R，30K，34R，des36-37；(xxxxx)8Aib，18K，22E，26R，30K，34R；(xxxxxi)8Aib，18K，22E，26R，27K，31H，34R，des36-37；(xxxxxii)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，des34-37；(xxxxxiii)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34R；(xxxxxiv)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxxv)8Aib，18K，22E，25V，26R，30E，31K，34G，des35-37；(xxxxxvi)8Aib，18K，22E，25V，26R，27L，des35-37；(xxxxxvii)8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，34Q；(iixxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，31H，34G，des35-37；(ixxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26R，27H，31K，34G，des35-37；(xxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26H，31K，34G，des35-37；(xxxxxxi)8Aib，18K，22E，23R，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxxxii)18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37；(xxxxxxiii)7Imp，18K，22E，26R，27K，34Q；(xxxxxxiv)34H或(xxxxxxv)8Aib，18K，34H；或(i)-(xxxxxxv)的类似物中任一个的药学上可接受的盐、酰胺或酯。
419.GLP-1类似物形式的中间产物，所述GLP-1类似物选自GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的以下类似物：
(i)8Aib，18K，34R；(ii)8Aib，18K，34Q；(iii)8Aib，18K，22E，34R；(iv)8Aib，18K，22E，34Q；(v)8Aib，12L，18K，34Q；(vi)7Imp，18K，22E，34Q；(vii)18K，34R；(iix)18K，34Q；(ix)18K，22E，34R；(x)18K，22E，34Q；(xi)18K，26R，31K，34R；(xii)18K，26H，31K，34R；(xiii)18K，26H，27K，34Q；(xiv)18K，22K，26R，34Q；(xv)18K，25V，26R，31K，34R；(xvi)18K，22E，26R，31K，34R；(xvii)18K，22E，26H，27K，34R；(iixx)18K，22E，26H，27K，34Q；(ixx)18K，22E，26H，27K，31H，34R；(xx)18K，22E，26H，27K，31H，34Q；(xxi)18K，22E，25V，26R，31K，34R；(xxii)18K，22E，25V，26R，31K，34Q；(xxiii)18K，22E，25V，26R，31K，34G；(xxiv)18K，22E，25V，26R，27K，34R；(xxv)18K，22E，25V，26R，27K，34Q；(xxvi)18K，22E，25V，26R，27K，31H，34R；(xxvii)18K，22E，25V，26R，27K，31H，34Q；(iixxx)18K，22E，23E，25V，26R，27K，34R；(ixxx)18K，22E，23E，25V，26R，27K，34Q；(xxx)18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxi)18K，22E，25V，26R，31H，des35-37；(xxxii)18K，22E，25V，26R，30K，34G，des35-37；(xxxiii)18K，22E，25V，26R，30K，31H，34G，des35-37；(xxxiv)18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37)；(xxxv)18K，22E，26R，31K，34G，des35-37；(xxxvi)18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37；(xxxvii)7Imp，18K，22E，26R，34R，37K；(iixxxx)7Imp，18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37；(ixxxx)7Imp，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxx)7Imp，8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxi)8S，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxii)8Aib，18K，26V，27K，34R；(xxxxiii)8Aib，18K，26H，30K，34R，des36-37；(xxxxiv)8Aib，18K，25V，26R，31K，34R；(xxxxv)8Aib，18K，22E，34R，des36-37；(xxxxvi)8Aib，18K，22E，26R，34R，37K；(xxxxvii)8Aib，18K，22E，26R，31K，34R；(iixxxxx)8Aib，18K，22E，26R，31K，34G，des35-37；(ixxxxx)8Aib，18K，22E，26R，30K，34R，des36-37；(xxxxx)8Aib，18K，22E，26R，30K，34R；(xxxxxi)8Aib，18K，22E，26R，27K，31H，34R，des36-37；(xxxxxii)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，des34-37；(xxxxxiii)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34R；(xxxxxiv)8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxxv)8Aib，18K，22E，25V，26R，30E，31K，34G，des35-37；(xxxxxvi)8Aib，18K，22E，25V，26R，27L，des35-37；(xxxxxvii)8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，34Q；(iixxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，31H，34G，des35-37；(ixxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26R，27H，31K，34G，des35-37；(xxxxxx)8Aib，18K，22E，25V，26H，31K，34G，des35-37；(xxxxxxi)8Aib，18K，22E，23R，25V，26R，31K，34G，des35-37；(xxxxxxii)18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37；(xxxxxxiii)7Imp，18K，22E，26R，27K，34Q；(xxxxxxiv)34H和(xxxxxxv)8Aib，18K，34H；或(i)-(xxxxxxv)的类似物中任一个的药学上可接受的盐、酰胺或酯。
420.实施方案418-419中任一项的类似物，所述类似物包含C-末端酰胺。
421.实施方案418-420中任一项的类似物，其中类似物的C-末端氨基酸的羧酸基团转化为羧酸酰胺。
422.实施方案421的类似物，其中转化为羧酸酰胺的所述羧酸基团不在C-末端氨基酸的侧链中。
423.实施方案418-419中任一项的类似物，所述类似物包含C-末端羧酸。
424.实施方案418-420中任一项的类似物，其中通过手写和目测进行与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的所述比较。
425.实施方案418-424中任一项的类似物，其中通过使用标准蛋白质或肽比对程序进行与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的所述比较。
426.实施方案425的类似物，其中所述比对程序为Needleman-Wunsch比对。
427.实施方案425-426中任一项的类似物，其中使用默认记分矩阵和默认单位矩阵。
428.实施方案425-427中任一项的类似物，其中所述记分矩阵为BLOSUM62。
429.实施方案425-428中任一项的类似物，其中空隙中第一个残基的罚分为-10(负十)。
430.实施方案425-429中任一项的类似物，其中空隙中另外的残基的罚分为-0.5(负零点五)。
431.中间产物，其选自以下：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-氨基-4-羧基丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-氨基-4-羧基丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Val26，Lys27，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽；
Chem.137：
其中R和PG为保护基；
或Chem.137-160和Chem.184-188中任一个的药学上可接受的盐、酰胺或酯。
432.实施方案431的中间产物，其中R为氢、低级烷基或低级烷基的芳烷基。
433.实施方案431-432中任一项的中间产物，其中R为氢。
434.实施方案431-432中任一项的中间产物，其中R为低级烷基。
435.实施方案431-432中任一项的中间产物，其中R为低级烷基的芳烷基。
436.实施方案431-432和434-435中任一项的中间产物，其中所述低级烷基为直链、环状或支链C1-C6烷基，优选支链C3-C6烷基。
437.实施方案431-432、434-436中任一项的中间产物，其中所述低级烷基为直链、环状或支链C1-C4烷基，优选支链C3-C4烷基。
438.实施方案431-432和434-437中任一项的中间产物，其中所述低级烷基为甲基。
439.实施方案431-432和434-438中任一项的中间产物，其中所述芳烷基包含(优选具有)1-3个芳族基团。
440.实施方案431-432、434-439中任一项的中间产物，其中R为叔丁基、苄基或三苯甲基。
441.实施方案431-440中任一项的中间产物，其中*-CO-PG为*-CO-OH或活性酯。
442.实施方案431-441中任一项的中间产物，优选根据实施方案434-440中任一项的中间产物，其中*-CO-PG为*CO-OH。
443.实施方案431-441中任一项的中间产物，优选根据实施方案432-440中任一项的中间产物，其中*-CO-PG为活性酯。
444.实施方案441-443中任一项的中间产物，其中所述活性酯为以下物质的酯：对硝基苯酚；2，4，5-三氯苯酚；N-羟基琥珀酰亚胺；N-羟基磺基琥珀酰亚胺；3，4-二氢-3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4-酮；5-氯-8-羟基喹啉；N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸酰亚胺；五氟苯酚；对磺基四氟苯酚；N-羟基邻苯二甲酰亚胺；1-羟基苯并三唑；1-羟基-7-氮杂苯并三唑；N-羟基马来酰亚胺；4-羟基-3-硝基苯磺酸；或本领域已知的任何其它活性酯。
445.实施方案1-417中任一项的衍生物，其用作药物。
446.实施方案1-417中任一项的衍生物，其用于以下用途：用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠疾病、糖尿病并发症、危重病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改进脂质参数、改进β-细胞功能；和/或用于延迟或防止糖尿病进展。
447.实施方案1-417中任一项的衍生物用于制备用于以下的药物的用途：用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠疾病、糖尿病并发症、危重病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改进脂质参数、改进β-细胞功能；和/或用于延迟或防止糖尿病进展。
448.一种方法，所述方法用于治疗或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠疾病、糖尿病并发症、危重病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改进脂质参数、改进β-细胞功能；和/或用于延迟或防止糖尿病进展，所述方法通过给予药学上活性量的实施方案1-417中任一项的衍生物来进行。
另外的具体实施方案
以下为本发明另外的具体实施方案：
1.GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位位置的第一K残基，在另一个位置的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，所述类似物包含最多12个氨基酸修饰，
所述衍生物包含两个经由接头分别与所述第一和第二K残基连接的延长部分，其中
所述延长部分选自Chem.1、Chem.2和Chem.3：
Chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-
Chem.2：R1-CO-C6H4-O-(CH2)y-CO-
Chem.3：R2-C6H4-(CH2)z-CO-，
其中x为6-18范围内的整数，y为3-11范围内的整数，z为1-5范围内的整数，R1-为-OH，和R2为摩尔质量不高于150Da的基团；和
所述接头包含
Chem.4：
其中k为1-5范围内的整数，和n为1-5范围内的整数。
2.实施方案1的衍生物，其中Chem.4为第一接头元件。
3.实施方案1-2中任一项的衍生物，其中k为1。
4.实施方案1-3中任一项的衍生物，其中n为1。
5.实施方案1-4中任一项的衍生物，其中Chem.4被包括m次，其中m为1-10范围内的整数。
6.实施方案5的衍生物，其中m为1-6范围内的整数；优选m为1、2、4或6；更优选m为1、2或4；甚至更优选m为1或4；或最优选m为2。
7.实施方案5-6中任一项的衍生物，其中，当m不同于1时，Chem.4元件经由酰胺键互相连接。
8.实施方案1-7中任一项的衍生物，其中所述接头进一步包含第二接头元件。
9.实施方案8的衍生物，其中所述第二接头元件为
Chem.5：
10.实施方案9的衍生物，其中Chem.5被包括p次，其中p为1-3范围内的整数。
11.实施方案10的衍生物，其中p为1、2或3；优选2或3，或最优选1。
12.实施方案9-11中任一项的衍生物，其中Chem.5为L-Glu或D-Glu的基团，优选L-Glu的基团。
13.实施方案10-12中任一项的衍生物，其中，当p不同于1时，Chem.5元件经由酰胺键互相连接。
14.实施方案1-13中任一项的衍生物，其中所述接头进一步包含第三接头元件。
15.实施方案的衍生物14，其中所述第三接头元件为
Chem.6：-NH-(CH2)q-CHR3-CO-，
其中q为2-12范围内的整数，和R3为氢(H)。
16.实施方案15的衍生物，其中q为4、6或10。
17.实施方案15-16中任一项的衍生物，其中Chem.6为氨基己酸、氨基辛酸或氨基十二烷酸的基团。
18.实施方案17的衍生物，其中所述基团化的氨基在ε位。
19.实施方案10-12中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(m次)和Chem.5(p次)组成。
20.实施方案19的衍生物，其中(m，p)为(2，2)、(2，1)、(2，3)、(4，1)、(6，1)、(1，1)或(1，2)；优选(2，1)、(2，2)、(1，2)或(2，3)；或最优选(2，1)。
21.实施方案19-20中任一项的衍生物，其中所述m个Chem.4元件和p个Chem.5元件经由酰胺键互相连接。
22.实施方案15-18中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(m次)、Chem.5(p次)和Chem.6组成。
23.实施方案22的衍生物，其中(m，p)为(2，1)或(1，1)；优选(2，1)。
24.实施方案22-23中任一项的衍生物，其中所述m个Chem.4元件、p个Chem.5元件和Chem.6元件经由酰胺键互相连接。
25.实施方案1-24中任一项的衍生物，其中所述接头和延长部分经由酰胺键互相连接。
26.实施方案1-25中任一项的衍生物，其中所述接头和GLP-1类似物经由酰胺键互相连接。
27.实施方案26的衍生物，其中所述接头与第一或第二K残基的ε-氨基连接。
28.实施方案1-27中任一项的衍生物，其中所述接头具有6-41个C-原子；优选11-41个C-原子；例如11、12、17、22、24、27、28、29、30、34或41个C-原子；更优选12、17、22、27或29个C-原子；或11、24、28、30、34或41个C-原子；甚至更优选12、17或22个C-原子；或最优选17个C-原子。
29.实施方案1-28中任一项的衍生物，其中所述接头具有4-28个杂原子；优选8-28个杂原子；例如8、11、12、16、17、18、20或28个杂原子；更优选8、12、16、18或20个杂原子；甚至更优选8、16、18或20个杂原子；或最优选12个杂原子。
30.实施方案29的衍生物，其中所述杂原子为N-原子和/或O-原子。
31.实施方案28-30中任一项的衍生物，其中所述接头具有1-7个N-原子；优选2-7个N-原子；例如2、3、4、5或7个N-原子；优选2、3、4或5个N-原子；甚至更优选3、4或5个N-原子；例如4或5个N-原子；或最优选3个N-原子。
32.实施方案28-31中任一项的衍生物，其中所述接头具有3-21个O-原子；优选6-21个O-原子；例如6、7、9、12、13、15或21个O-原子；优选6、9、12、13或15个O-原子；例如6、12、13或15个O-原子；或最优选9个O-原子。
33.实施方案1-7中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(两次)组成，经由酰胺键互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
34.实施方案1-7中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(四次)组成，经由酰胺键互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
35.实施方案9-13中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5(两次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
36.实施方案9-13中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(两次)和Chem.5(一次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
37.实施方案9-13中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5(三次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
38.实施方案9-13中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5(一次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
39.实施方案9-13中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5(一次)、Chem.4(两次)和Chem.5(一次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
40.实施方案9-13中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5(一次)和Chem.4(四次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
41.实施方案9-13中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5(一次)和Chem.4(六次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
42.实施方案9-13中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5(一次)和Chem.4(一次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
43.实施方案9-13中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.4(一次)、Chem.5(一次)和Chem.4(一次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
44.实施方案15-18中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5(一次)、Chem.6(一次)(其中优选q为10并且R3为H)、Chem.5(一次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
45.实施方案15-18中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5(一次)、Chem.6(一次)(其中优选q为4并且R3为H)、Chem.5(一次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
46.实施方案15-18中任一项的衍生物，其中所述接头由Chem.5(一次)、Chem.6(一次)(其中优选q为6并且R3为H)、Chem.5(一次)和Chem.4(两次)组成，经由酰胺键并以指定次序互相连接，所述接头在其游离氨基端与延长部分的游离羰基连接，在其游离羰基端与GLP-1类似物的第一或第二K残基的ε氨基连接。
48.实施方案1-46中任一项的衍生物，其中所述延长部分为Chem.3。
49.实施方案1-46中任一项的衍生物，其中所述延长部分为Chem.1或Chem.2。
50.实施方案49的衍生物，其中所述延长部分为Chem.2。
51.实施方案49的衍生物，其中所述延长部分为Chem.1。
52.实施方案1-46、49和51中任一项的衍生物，其中x为偶数。
53.实施方案1-46、49和51-52中任一项的衍生物，其中x为10-16范围内的整数。
54.实施方案53的衍生物，其中x为16。
55.实施方案53的衍生物，其中x为10或12。
56.实施方案55的衍生物，其中x为10。
57.实施方案55的衍生物，其中x为12。
58.实施方案1-46和49-50中任一项的衍生物，其中y为奇数。
59.实施方案1-46、49-50和58中任一项的衍生物，其中y为7-9范围内的整数。
60.实施方案59的衍生物，其中y为7或8。
61.实施方案60的衍生物，其中y为8。
62.实施方案59的衍生物，其中y为7或9。
63.实施方案62的衍生物，其中y为7。
64.实施方案62的衍生物，其中y为9。
65.实施方案1-48中任一项的衍生物，其中z为3。
66.实施方案1-48和65中任一项的衍生物，其中R2为摩尔质量不高于127Da的基团。
67.实施方案66的衍生物，其中R2为摩尔质量在1-127Da范围内的基团。
68.实施方案67的衍生物，其中R2为-H。
69.实施方案67的衍生物，其中R2为卤素基团。
70.实施方案69的衍生物，其中R2为-I。
71.实施方案1-46、49和51-57中任一项的衍生物，其中Chem.1由Chem.1a表示：
Chem.1a：
其中x如实施方案1和52-57中任一项所定义。
72.实施方案1-46、49-50和58-64中任一项的衍生物，其中Chem.2由Chem.2a表示：
Chem.2a：
其中R1和y如实施方案1和58-64中任一项所定义。
73.实施方案1-48和65-70中任一项的衍生物，其中Chem.3由Chem.3a表示：
Chem.3a：
其中R2和z如实施方案1和65-70中任一项所定义。
74.实施方案1-73中任一项的衍生物，其中所述两个延长部分基本相同。
75.实施方案1-74中任一项的衍生物，其中所述两个延长部分具有至少0.5的类似性；优选至少0.6；更优选至少0.7或至少0.8；甚至更优选至少0.9；或最优选至少0.99，例如1.0的类似性。
76.实施方案1-75中任一项的衍生物，其中所述两个接头基本相同。
77.实施方案1-76中任一项的衍生物，其中所述两个接头具有至少0.5的类似性；优选至少0.6；更优选至少0.7或至少0.8；甚至更优选至少0.9；或最优选至少0.99，例如1.0的类似性。
78.实施方案1-77中任一项的衍生物，其中由延长部分和接头组成的两个侧链基本相同。
79.实施方案1-78中任一项的衍生物，其中由延长部分和接头组成的两个侧链具有至少0.5的类似性；优选至少0.6；更优选至少0.7或至少0.8；甚至更优选至少0.9；或最优选至少0.99，例如1.0的类似性。
80.实施方案75、77和79中任一项的衍生物，其中待比较的两种化学结构用指纹表示，例如a)ECFP_6指纹；b)UNITY指纹；和/或c)MDL指纹；和其中对于a)、b)和c)中的每一种，Tanimoto系数优选用于计算两种指纹的类似性。
81.实施方案1-80中任一项的衍生物，其中所述第一K残基被命名为K18。
82.实施方案1-81中任一项的衍生物，其中所述第二K残基在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的T位的位置。
83.实施方案1-82中任一项的衍生物，其中所述第二K残基被命名为KT。
84.实施方案82-83中任一项的衍生物，其中T为选自1-17范围或19-37范围的整数。
85.实施方案84的衍生物，其中T选自19-37的范围。
86.实施方案85的衍生物，其中T选自26、27、30、31、34和37。
87.实施方案86的衍生物，其中T选自26、27、30和31。
88.实施方案87的衍生物，其中T选自26、27或31。
89.实施方案88的衍生物，其中T为26或27；26或31；或27或31。
90.实施方案86的衍生物，其中T＝26。
91.实施方案86的衍生物，其中T＝27。
92.实施方案86的衍生物，其中T＝30。
93.实施方案86的衍生物，其中T＝31。
94.实施方案86的衍生物，其中T＝34。
95.实施方案86的衍生物，其中T＝37。
96.实施方案1-95中任一项的衍生物，其中通过手写和目测确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位的位置。
97.实施方案82-96中任一项的衍生物，其中通过手写和目测确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的T位的位置。
98.实施方案1-95中任一项的衍生物，其中通过使用标准蛋白质或肽比对程序确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的18位的位置。
99.实施方案82-96中任一项的衍生物，其中通过使用标准蛋白质或肽比对程序确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的T位的位置。
100.实施方案98和99中任一项的衍生物，其中所述比对程序为Needleman-Wunsch比对。
101.实施方案98-100中任一项的衍生物，其中使用默认记分矩阵和默认单位矩阵。
102.实施方案101的衍生物，其中所述记分矩阵为BLOSUM62
103.实施方案98-102中任一项的衍生物，其中空隙中第一个残基的罚分为-10(负十)。
104.实施方案98-103中任一项的衍生物，其中空隙中另外的残基的罚分为-0.5(负零点五)。
105.实施方案1-104中任一项的衍生物，其中所述类似物不含除第一和第二K残基以外的K残基。
106.实施方案1-105中任一项的衍生物，其中所述最多12个氨基酸修饰在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的以下位置的一个或多个位置：7、8、18、22、23、25、26、27、30、31、34、35、36和37。
107.实施方案106的衍生物，其中通过手写和目测确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的任何指定位置的位置。
108.实施方案106的衍生物，其中如对实施方案98-104中任一项中的18位和T位所述确定对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)的任何指定位置的位置。
109.实施方案83-90和96-108中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K26，并且其中除K18修饰以外，所述类似物还包含选自Des34、G34、Q34和R34的修饰；和更进一步，任选以下另外的修饰中的至少一个：Imp7，(Aib8或S8)，E22，(E23或R23)，V25，(H27或L27)，E30，Des35，Des36和/或Des37，其中在包括Des35和/或Des36的情况下，它们优选包括在选自(Des35，Des36和Des37)和(Des36和Des37)的组合中。
110.实施方案83-86、94和96-108中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K34，并且其中除K18修饰以外，所述类似物还包含选自H26、R26、V26的修饰；和更进一步，任选以下另外的修饰中的至少一个：Imp7，(Aib8或S8)，E22，(E23或R23)，V25，(H27或L27)，E30，Des35，Des36和/或Des37，其中在包括Des35和/或Des36的情况下，它们优选包括在选自(Des35，Des36和Des37)和(Des36和Des37)的组合中。
111.实施方案83-89、91和96-108中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K27，并且其中除K18修饰以外，所述类似物还包含选自H26、R26和V26的修饰，以及选自Des34、G34、Q34和R34的修饰；和更进一步，任选以下另外的修饰中的至少一个：Imp7，(Aib8或S8)，E22，(E23或R23)，V25，E30，Des35，Des36和/或Des37，其中在包括Des35和/或Des36的情况下，它们优选包括在选自(Des35，Des36和Des37)和(Des36和Des37)的组合中。
112.实施方案83-873、92和96-108中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K30，并且其中除K18修饰以外，所述类似物还包含选自H26、R26和V26的修饰，以及选自Des34、G34、Q34和R34的修饰；和更进一步，任选以下另外的修饰中的至少一个：Imp7，(Aib8或S8)，E22，(E23或R23)，V25，(H27或L27)，Des35，Des36和/或Des37，其中在包括Des35和/或Des36的情况下，它们优选包括在选自(Des35，Des36和Des37)和(Des3b和Des37)的组合中。
113.实施方案83-89、93和96-108中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K31，并且其中除K18修饰以外，所述类似物还包含选自H26、R26和V26的修饰，以及选自Des34、G34、Q34和R34的修饰；和更进一步，任选以下另外的修饰中的至少一个：Imp7，(Aib8或S8)，E22，(E23或R23)，V25，(H27或L27)，E30，Des35，Des36和/或Des37，其中在包括Des35和/或Des36的情况下，它们优选包括在选自(Des35，Des36和Des37)和(Des36和Des37)的组合中。
114.实施方案83-86、95和96-108中任一项的衍生物，其中所述第二K残基为K37，并且其中除K18修饰以外，所述类似物还包含选自H26、R26和V26的修饰，以及选自Des34、G34、Q34和R34的修饰；和更进一步，任选以下另外的修饰中的至少一个：Imp7，(Aib8或S8)，E22，(E23或R23)，V25，(H27或L27)，E30、Des35和/或Des36，其中在包括Des35的情况下，其优选包括在与Des36的组合中；更优选Imp7，Aib8，S8，E22，E23，R23，V25，H27，L27和/或E30。
115.实施方案1-114中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Imp7和/或(Aib8或S3)。
116.实施方案1-115中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Imp7和/或Aib8。
117.实施方案1-116中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Aib8。
118.实施方案1-117中任一项的衍生物，其中所述类似物包含E22。
119.实施方案1-118中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Q34或R34；优选R34。
120.实施方案1-119中任一项的衍生物，其中所述类似物包含V25。
121.实施方案1-120中任一项的衍生物，其中所述类似物包含R26。
122.实施方案1-121中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Des37。
123.实施方案1-122中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Des37和Des36。
124.实施方案1-123中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Des37、Des36和Des35。
125.实施方案1-124中任一项的衍生物，其中所述类似物包含Des37、Des36、Des35和Des34。
126.实施方案1-125中任一项的衍生物，其为GLP-1(7-33)(SEQIDNO：1的氨基酸1-27)的衍生物。
127.实施方案1-126中任一项的衍生物，其为GLP-1(7-34)(SEQIDNO：1的氨基酸1-28)的衍生物。
128.实施方案1-127中任一项的衍生物，其为GLP-1(7-35)(SEQIDNO：1的氨基酸1-29)的衍生物。
129.实施方案1-128中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多11个氨基酸修饰。
130.实施方案1-129中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多10个氨基酸修饰。
131.实施方案1-130中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多9个氨基酸修饰。
132.实施方案1-131中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多8个氨基酸修饰。
133.实施方案1-132中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多7个氨基酸修饰。
134.实施方案1-133中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多6个氨基酸修饰。
135.实施方案1-134中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多5个氨基酸修饰。
136.实施方案1-135中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多4个氨基酸修饰。
137.实施方案1-136中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多3个氨基酸修饰。
138.实施方案1-137中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多2个氨基酸修饰。
139.实施方案1-138中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最多1个氨基酸修饰。
140.实施方案1-139中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少1个氨基酸修饰。
141.实施方案1-140中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少2个氨基酸修饰。
142.实施方案1-141中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少3个氨基酸修饰。
143.实施方案1-142中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少4个氨基酸修饰。
144.实施方案1-143中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少5个氨基酸修饰。
145.实施方案1-144中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少6个氨基酸修饰。
146.实施方案1-145中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少7个氨基酸修饰。
147.实施方案1-146中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少8个氨基酸修饰。
148.实施方案1-147中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少9个氨基酸修饰。
149.实施方案1-148中任一项的衍生物，其中所述类似物具有最少10个氨基酸修饰。
150.实施方案1-149中任一项的衍生物，其中所述类似物具有1个氨基酸修饰。
151.实施方案1-150中任一项的衍生物，其中所述类似物具有2个氨基酸修饰。
152.实施方案1-151中任一项的衍生物，其中所述类似物具有3个氨基酸修饰。
153.实施方案1-152中任一项的衍生物，其中所述类似物具有4个氨基酸修饰。
154.实施方案1-153中任一项的衍生物，其中所述类似物具有5个氨基酸修饰。
155.实施方案1-154中任一项的衍生物，其中所述类似物具有6个氨基酸修饰。
156.实施方案1-155中任一项的衍生物，其中所述类似物具有7个氨基酸修饰。
157.实施方案1-156中任一项的衍生物，其中所述类似物具有8个氨基酸修饰。
158.实施方案1-157中任一项的衍生物，其中所述类似物具有9个氨基酸修饰。
159.实施方案1-158中任一项的衍生物，其中所述类似物具有10个氨基酸修饰。
160.实施方案1-159中任一项的衍生物，其中所述类似物具有11个氨基酸修饰。
161.实施方案1-160中任一项的衍生物，其中所述修饰独立为取代、添加和/或缺失。
162.实施方案1-161中任一项的衍生物，其中所述修饰独立为取代和/或缺失。
163.实施方案1-162中任一项的衍生物，其中所述修饰为取代。
164.实施方案1-163中任一项的衍生物，其中所述修饰为缺失。
165.一种化合物，其选自以下：Chem.20、Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、Chem.29、Chem.30、Chem.31、Chem.32、Chem.33、Chem.34、Chem.35、Chem.36、Chem.37、Chem.38、Chem.39、Chem.40、Chem.41、Chem.42、Chem.43、Chem.44、Chem.45、Chem.46、Chem.47、Chem.48、Chem.49、Chem.50、Chem.51、Chem.52、Chem.53、Chem.54、Chem.55、Chem.56、Chem.57、Chem.58、Chem.59、Chem.60、Chem.61、Chem.62、Chem.63、Chem.64、Chem.65、Chem.66、Chem.67、Chem.68、Chem.69、Chem.70、Chem.71、Chem.72、Chem.73、Chem.74、Chem.75、Chem.76、Chem.77、Chem.78、Chem.79、Chem.80、Chem.81、Chem.82、Chem.83、Chem.84、Chem.85、Chem.86、Chem.87、Chem.88、Chem.89、Chem.90、Chem.91、Chem.92、Chem.93、Chem.94、Chem.95、Chem.96、Chem.97、Chem.98、Chem.100、Chem.101、Chem.102、Chem.103、Chem.104、Chem.105、Chem.106、Chem.107、Chem.108、Chem.109、Chem.110、Chem.111、Chem.112、Chem.113、Chem.114、Chem.115、Chem.116、Chem.117、Chem.118、Chem.119、Chem.120、Chem.121、Chem.122、Chem.123、Chem.124、Chem.125、Chem.126、Chem.127、Chem.128、Chem.129、Chem.130、Chem.131、Chem.132、Chem.133、Chem.134和Chem.135。
166.一种化合物，其由其名称表征并选自本文实施例1-79和81-116的化合物名称的每一个的列表。
167.实施方案166的化合物，其为实施方案165的化合物。
168.实施方案165和166中任一项的化合物，其为实施方案1-164中任一项的衍生物。
169.实施方案1-168中任一项的衍生物，其选自以下：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽；
Chem.21：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽；
Chem.22：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽；
Chem.38：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽；
Chem.62：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽；
Chem.63：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽；
Chem.93：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽；
Chem.94：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽；
Chem.95：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε26-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽；
Chem.101：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽；
和
Chem.130：
170.实施方案1-169中任一项的衍生物，其具有以下效能(EC50)
a)10000pM或低于10000pM，优选低于10000pM，更优选低于5000pM，甚至更优选低于4000pM，或最优选低于3000pM；
b)低于2000pM，优选低于1000pM，更优选低于800pM，甚至更优选低于600pM，或最优选低于500pM；
c)低于400pM，优选低于300pM，更优选低于200pM，甚至更优选低于150pM，或最优选低于100pM；或
d)低于80pM，优选低于60pM，更优选低于50pM，甚至更优选低于40pM，或最优选低于30pM。
171.实施方案1-170中任一项的衍生物，其中所述效能测定为在含有人GLP-1受体的培养基中对cAMP形成的刺激，优选用稳定转染的细胞系例如BHK467-12A(tk-ts13)和/或用测定cAN4P的功能受体测定，例如基于内源形成的cAMP和外源添加的生物素-标记的cAN4P之间的竞争，其中测定cAMP更优选用特异性抗体来捕获，和/或其中甚至更优选的测定为AScreencAN4P测定，最优选在实施例148中所述的测定。
172.实施方案1-171中任一项的衍生物，其中比率[在2.0％HSA(高白蛋白)存在时的GLP-1受体结合亲和力(IC50)除以在0.005％HSA(低白蛋白)存在时的GLP-1受体结合亲和力(IC50)]为：
a)至少1，优选至少10，更优选至少20，甚至更优选至少30，或最优选至少40；
b)至少50，优选至少60，更优选至少70，甚至更优选至少80，或最优选至少90；或
c)至少100，优选至少200，更优选至少300，还更优选至少400，甚至更优选至少500，或最优选至少600。
173.实施方案1-172中任一项的衍生物，其在0.005％HSA(低白蛋白)存在时的GLP-1受体结合亲和力(IC50)为
a)低于1000.00nM，优选低于500.00nM，更优选低于100.00nM，或最优选低于50.00nM；或
b)低于10.00nM，优选低于5.00nM，或更优选低于1.00nM。
174.实施方案1-173中任一项的衍生物，其在2.0％HSA(高白蛋白)存在时的GLP-1受体结合亲和力(IC50)为
a)低于1000.00nM；或
b)低于500.00nM，优选低于100.00nM，或更优选低于50.00nM。
175.实施方案172-174中任一项的衍生物，其中通过从受体取代125I-GLP-1来测量与GLP-1受体的结合亲和力，优选用SPA结合测定。
176.实施方案172-175中任一项的衍生物，其中所述GLP-1受体用稳定转染的细胞系来制备，所述细胞系优选仓鼠细胞系，更优选幼仓鼠肾细胞系，例如BHKtk-ts13。
177.实施方案172-176中任一项的衍生物，其中所述IC50值测定为从受体取代50％125I-GLP-1的浓度。
178.实施方案1-177中任一项的衍生物，其中在大鼠空肠中注射所述衍生物溶液后30分钟测定的衍生物的血浆浓度(pM)除以注射溶液的浓度(μM)(30分钟时剂量校正的暴露)为至少40，优选至少50，更优选至少60，还更优选至少70，甚至更优选至少80，或最优选至少100。
179.实施方案1-178中任一项的衍生物，其中在大鼠空肠中注射所述衍生物溶液后30分钟测定的衍生物的血浆浓度(pM)除以注射溶液的浓度(μM)(30分钟时剂量校正的暴露)为至少110，优选至少120，更优选至少130，还更优选至少140，甚至更优选至少150，或最优选至少160。
180.实施方案1-179中任一项的衍生物，其中在大鼠空肠中注射所述衍生物溶液后30分钟测定的衍生物的血浆浓度(pM)除以注射溶液的浓度(μM)(30分钟时剂量校正的暴露)为至少180，优选至少190，更优选至少200，还更优选至少210，甚至更优选至少220，或最优选至少230。
181.实施方案1-180中任一项的衍生物，其中在大鼠空肠中注射所述衍生物溶液后30分钟测定的衍生物的血浆浓度(pM)除以注射溶液的浓度(μM)(30分钟时剂量校正的暴露)为至少240，优选至少250，更优选至少260，或最优选至少270。
182.实施方案178-181中任一项的衍生物，其中所述GLP-1衍生物以1000uM浓度与55mg/ml癸酸钠混合来测定。
183.实施方案178-182中任一项的衍生物，其中使用雄性SpragueDawley大鼠，优选体重达到大约240g。
184.实施方案178-183中任一项的衍生物，其中在实验前让大鼠禁食大约18小时。
185.实施方案178-184中任一项的衍生物，其中在让大鼠禁食后并在空肠中注射衍生物之前对其施行全身麻醉。
186.实施方案178-185中任一项的衍生物，其中所述衍生物在空肠近心端(离十二指肠10cm的远端)或中肠中(离盲肠50cm的近端)给予。
187.实施方案178-186中任一项的衍生物，其中用1ml注射器通过导管将100μl所述衍生物注入空肠腔中，随后用另一注射器将200μl空气推进空肠腔中，然后让注射器与导管保持连接以防止回流到导管中。
188.实施方案178-187中任一项的衍生物，其中在所期需的时间间隔从尾静脉采集血样(200u1)到EDTA管中，例如在0、10、30、60、120和240分钟的时间，并在20分钟内以10000G于4℃离心5分钟。
189.实施方案178-188中任一项的衍生物，其中将血浆(75ul)分离，立即冷冻并保持在-20℃，直到对衍生物的血浆浓度进行分析。
190.实施方案178-189中任一项的衍生物，其中用LOCI(光激化学发光免疫测定)来分析衍生物的血浆浓度。
191.实施方案1-190中任一项的衍生物，其中所述衍生物在体内有效降低db/db小鼠血糖。
192.实施方案1-191中任一项的衍生物，其中所述衍生物在体内有效降低db/db小鼠体重。
193.实施方案191和192中任一项的衍生物，其中用合适范围的GLP-1衍生物剂量s.c处理db/db小鼠，以合适间隔来测定血糖和/或体重。
194.实施方案193的衍生物，其中GLP-1衍生物剂量为0.3nmol/kg、1.0nmol/kg、3.0nmol/kg、10nmol/kg、30nmol/kg和100nmol/kg，其中kg指小鼠体重。
195.实施方案191-194中任一项的衍生物，其中用溶媒s.c处理对照组，优选GLP-1衍生物溶解于其中的培养基例如具以下组成：50mM磷酸钠、145mM氯化钠、0.05％吐温80、pH7.4。
196.实施方案191-195中任一项的衍生物，其中在-1/2h(给药(t＝0)前半小时)和在1、2、4、8、24、48、72和96小时时测定血糖和/或给小鼠称重。
197.实施方案191-196中任一项的衍生物，其中葡萄糖浓度用葡萄糖氧化酶方法来测量。
198.实施方案191-197中任一项的衍生物，其中
(i)ED50(体重(BW))计算为在皮下给予所述衍生物后24小时引起对Δ(例如降低)BW的半最大效应的剂量；和/或
(ii)ED50(血糖(BG))计算为在皮下给予所述类似物后8小时引起对AUC(曲线下面积)Δ(例如降低)BG的半最大效应的剂量。
199.实施方案191-198中任一项的衍生物，其中存在S形剂量-反应关系，优选具有明确定义的最大反应。
200.实施方案191-199中任一项的衍生物，其中ED50(BG)低于5.00nmol/kg，优选低于4.00nmol/kg，更优选低于3.00nmol/kg，甚至更优选低于2.00nmol/kg，或最优选低于1.00nmol/kg。
201.实施方案191-200中任一项的衍生物，其中ED50(BW)低于5.00nmol/kg，优选低于4.00nmol/kg，更优选低于3.00nmol/kg，甚至更优选低于2.00nmol/kg，或最优选低于1.00nmol/kg。
202.实施方案1-201中任一项的衍生物，其中在小型猪中i.v给予后的终末半衰期(T1/2)为
a)至少8小时，优选至少16小时，更优选至少24小时，甚至更优选至少32小时，或最优选至少40小时；或
b)至少48小时，优选至少60小时，更优选至少72小时，甚至更优选至少80小时，或最优选至少84小时。
203.实施方案202的衍生物，其中所述小型猪为雄性小型猪。
204.实施方案202-203中任一项的衍生物，其中所述小型猪为7-14个月龄，优选重16-35kg。
205.实施方案202-204中任一项的衍生物，其中将小型猪单独饲养，每天一次或两次喂食，优选用SDS小型猪饮食。
206.实施方案202-205中任一项的衍生物，其中所述衍生物在适应至少2周后i.v给药。
207.实施方案202-206中任一项的衍生物，其中在给药前让动物禁食大约18小时和给药后让动物禁食至少4小时，在整个期间动物可随意饮水。
208.实施方案202-207中任一项的衍生物，其中将所述GLP-1衍生物溶于50mM磷酸钠、145mM氯化钠、0.05％吐温80、pH7.4中到合适的浓度，优选20-60nmol/ml。
209.实施方案202-208中任一项的衍生物，其中静脉内注射衍生物以对应于1-2nmol/kg的体积来给予。
210.实施方案1-209中任一项的衍生物，其在小型猪内提高葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
211.实施方案210的衍生物，其中所述小型猪为雄性小型猪。
212.实施方案210-211中任一项的衍生物，其中所述小型猪为7-14个月龄。
213.实施方案210-212中任一项的衍生物，其中所述小型猪在单独猪圈中饲养，每天一次或两次喂食，优选用SDS小型猪饲料。
214.实施方案202-213中任一项的衍生物，其中任选在渐增剂量期间后，在耳后薄皮肤中i.v.或s.c给予单剂量。
215.实施方案202-214中任一项的衍生物，其中在给药前让动物禁食大约18小时。
216.实施方案202-215中任一项的衍生物，其中测试了基线组和对应于2-6个不同的血浆浓度水平的多种衍生物给药组，其中所述基线组为a)溶媒处理或b)不处理。
217.实施方案202-216中任一项的衍生物，其中所述血浆浓度水平为3000-80000pM。
218.实施方案202-217中任一项的衍生物，其中实施1或2小时静脉内葡萄糖耐量试验(IVGTT)。
219.实施方案202-218中任一项的衍生物，其中经30秒时间i.v.给予0.3g/kg葡萄糖，在合适时间点采取血样，例如以下时间点(t＝0对应于葡萄糖推注)：-10、-5、0、2、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120分钟。
220.实施方案219的衍生物，其中测定衍生物、葡萄糖和胰岛素的血浆浓度。
221.实施方案220的衍生物，其中所述衍生物浓度在t＝0分钟并任选在测试结束时(t＝60分钟或t＝120分钟)测量。
222.实施方案202-221中任一项的衍生物，其中葡萄糖用葡萄糖氧化酶方法分析。
223.实施方案202-222中任一项的衍生物，其中计算胰岛素曲线下面积(AUC胰岛素)，并将其用作胰岛素分泌的量度。
224.实施方案202-223中任一项的衍生物，其中对于其至少一个浓度，AUC胰岛素比基线AUC胰岛素高，优选至少为其110％，更优选至少为其120％，甚至更优选为其130％，或最优选为其140％。
225.实施方案1-224中任一项的衍生物，其在猪中相对于对照(优选溶媒处理或不作处理)引起进食量减少；
任选进食量(0-24小时)可相对于经溶媒处理的对照为90％或更低，优选80％或更低，更优选70％或更低，甚至更优选60％或更低，或最优选50％或更低；
其中进食量(0-24小时)指给予衍生物或溶媒后的第一个24小时。
226.实施方案225的衍生物，其中所述猪为雌性LandraceYorkshireDuroc(LYD)猪。
227.实施方案226的衍生物，其中所述LYD猪为3个月龄，优选具有30-35kg的重量。
228.实施方案225-227中任一项的衍生物，其中让动物在小组中适应饲养1-2周。
229.实施方案225-228中任一项的衍生物，其中在实验期间，从星期一上午到星期五下午将动物安置在单独的图中用于测量单个食物摄取。
230.实施方案225-229中任一项的衍生物，其中用猪饲料(例如Svinefoder，Antonio)随意喂养动物。
231.实施方案225-230中任一项的衍生物，其中通过每15分钟记录饲料重量在线监测食物摄取，优选用Mpigwin系统。
232.实施方案225-231中任一项的衍生物，其以0.3、1.0、3.0、10或30nmol/kg来给药，优选将其溶于磷酸盐缓冲液(50mM磷酸盐、0.05％吐温80、pH8)，更优选以12、40、120、400或1200nmol/ml的浓度。
233.实施方案225-232中任一项的衍生物，其中将磷酸盐缓冲液用作溶媒。
234.实施方案225-233中任一项的衍生物，其中在第1天上午给予动物单个皮下剂量的衍生物或溶媒(优选用0.025ml/kg的剂量体积)，给药后测量食物摄取达4天。
235.GLP-1类似物形式的中间产物，与GLP-1(7-37)(SEQIDNO：1)比较，所述类似物包含以下修饰：
(A)(i)(8Aib，18K，22E，26R，34R，37K)；(ii)(8Aib，18K，22E，26R，31K，34R)；(iii)(7Imp，18K，22E，26R，34R，37K)；(iv)(8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(v)(8Aib，18K，22E，25V，26R，30E，31K，34G，des35-37)；(vi)(8Aib，18K，22E，25V，26H，31K，34G，des35-37)；(vii)(8Aib，18K，22E，26R，27K，31H，34R，des36-37)；(iix)(18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(ix)(18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(x)(7Imp，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(xi)(8S，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(xii)(18K，22E，26R，31K，34G，des35-37)；(xiii)(8Aib，18K，22E，26R，31K，34G，des35-37)；(xiv)(8Aib，18K，22E，23R，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(xv)(8Aib，18K，22E，25V，26R，27H，31K，34G，des35-37)；(xvi)(7Imp，8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(xvii)(18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37)；(iixx)(7Imp，18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37)；(ixx)(18K，34Q)；(xx)(18K，22E，26H，27K，34Q)；(xxi)(8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，des34-37)；(xxii)(18K，22E，34Q)(xxiii)；(8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，34Q)；(xxiv)(18K，22E，25V，26R，27K，34Q)；(xxv)(18K，22E，25V，26R，31K，34R)；(xxvi)(18K，22E，25V，26R，31K，34Q)；(xxvii)(18K，22E，25V，26R，31K，34G)；(iixxx)(18K，22E，25V，26R，27K，34R)；(ixxx)(18K，22E，25V，26R，27K，31H，34R)；(xxx)(18K，22E，25V，26R，30K，34G，des35-37)；(xxxi)(8Aib，18K，22E，26R，30K，34R)；(xxxii)(18K，22E，25V，26R，30K，31H，34G，des35-37)；(xxxiii)(18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37)；(xxxiv)(18K，22E，23E，25V，26R，27K，34R)；(xxxv)(18K，22E，23E，25V，26R，27K，34Q)；(xxxvi)(18K，22E，26H，27K，34R)；(xxxvii)(18K，22E，26H，27K，31H，34R)；(iixxxx)(8Aib，18K，22E，25V，26R，27L，des35-37)；(ixxxx)(18K，22E，25V，26R，31H，des35-37)；(xxxx)(18K，26H，27K，34Q)；(xxxxi)(8Aib，18K，26V，27K，34R)；(xxxxii)(18K，26H，31K，34R)；(xxxxiii)(8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34R)；(xxxxiv)(18K，25V，26R，31K，34R)；(xxxxv)(18K，22E，26R，31K，34R)；(xxxxvi)(8Aib，18K，26H，30K，34R，des36-37)；(xxxxvii)(8Aib，18K，22E，26R，30K，34R，des36-37)；(iixxxxx)(8Aib，18K，22E，34R)；(ixxxx)(8Aib，18K，34Q)；(xxxxx)(8Aib，18K，22E，34R)和(xxxxxi)(8Aib，18K，25V，26R，31K，34R)；
其中所述类似物优选选自以下GLP-1(7-37)(SEQIDNO；1)的类似物：
(B)(i-a)(8Aib，18K，22E，26R，34R，37K)；(ii-a)(8Aib，18K，22E，26R，31K，34R)；(iii-a)(7Imp，18K，22E，26R，34R，37K)；(iv-a)(8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(v-a)(8Aib，18K，22E，25V，26R，30E，31K，34G，des35-37)；(vi-a)(8Aib，18K，22E，25V，26H，31K，34G，des35-37)；(vii-a)(8Aib，18K，22E，26R，27K，31H，34R，des36-37)；(iix-a)(18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(ix-a)(18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(x-a)(7Imp，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(xi-a)(8S，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(xii-a)(18K，22E，26R，31K，34G，des35-37)；(xiii-a)(8Aib，18K，22E，26R，31K，34G，des35-37)；(xiv-a)(8Aib，18K，22E，23R，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(xv-a)(8Aib，18K，22E，25V，26R，27H，31K，34G，des35-37)；(xvi-a)(7Imp，8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34G，des35-37)；(xvii-a)(18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37)；(iixx-a)(7Imp，18K，22E，26R，27K，31H，34G，des35-37)；(ixx-a)(18K，34Q)；(xx-a)(18K，22E，26H，27K，34Q)；(xxi-a)(8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，des34-37)；(xxii-a)(18K，22E，34Q)(xxiii-a)；(8Aib，18K，22E，25V，26R，27K，34Q)；(xxiv-a)(18K，22E，25V，26R，27K，34Q)；(xxv-a)(18K，22E，25V，26R，31K，34R)；(xxvi-a)(18K，22E，25V，26R，31K，34Q)；(xxvii-a)(18K，22E，25V，26R，31K，34G)；(iixxx-a)(18K，22E，25V，26R，27K，34R)；(ixxx-a)(18K，22E，25V，26R，27K，31H，34R)；(xxx-a)(18K，22E，25V，26R，30K，34G，des35-37)；(xxxi-a)(8Aib，18K，22E，26R，30K，34R)；(xxxii-a)(18K，22E，25V，26R，30K，31H，34G，des35-37)；(xxxiii-a)(18K，22E，25V，26R，27L，30K，34G，des35-37)；(xxxiv-a)(18K，22E，23E，25V，26R，27K，34R)；(xxxv-a)(18K，22E，23E，25V，26R，27K，34Q)；(xxxvi-a)(18K，22E，26H，27K，34R)；(xxxvii-a)(18K，22E，26H，27K，31H，34R)；(iixxxx-a)(8Aib，18K，22E，25V，26R，27L，des35-37)；(ixxxx-a)(18K，22E，25V，26R，31H，des35-37-a)；(xxxx-a)(18K，26H，27K，34Q)；(xxxxi-a)(8Aib，18K，26V，27K，34R)；(xxxxii-a)(18K，26H，31K，34R)；(xxxxiii-a)(8Aib，18K，22E，25V，26R，31K，34R)；(xxxxiv-a)(18K，25V，26R，31K，34R)；(xxxxv-a)(18K，22E，26R，31K，34R)；(xxxxvi-a)(8Aib，18K，26H，30K，34R，des36-37)；(xxxxvii-a)(8Aib，18K，22E，26R，30K，34R，des36-37)；(iixxxxx-a)(8Aib，18K，22E，34R)；(ixxxx-a)(8Aib，18K，34Q)；(xxxxx-a)(8Aib，18K，22E，34R)；(xxxxxi-a)(8Aib，18K，25V，26R，31K，34R)；(xxxxxii-a)(8Aib，18K，34R)；和(xxxxxiii-a)(18K，34R)；
或(A)或(B)的类似物中任一个的药学上可接受的盐、酰胺或酯。
236.一种中间产物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，其选自以下：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-氨基-4-羧基丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-氨基-4-羧基丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Val26，Lys27，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽；
Chem.137：
和
其中*表示离去基团，例如i)-OH或ii)活性酯，例如O-琥珀酰亚氨基酯(OSu)或iii)类似基团，可能后来与例如目的肽的赖氨酸残基的氨基连接。
237.实施方案1-236中任一项的衍生物，其用作药物。
238.实施方案1-236中任一项的衍生物，其用于以下用途：用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠疾病、糖尿病并发症、危重病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改进脂质参数、改进β-细胞功能；和/或用于延迟或防止糖尿病进展。
239.实施方案1-236中任一项的衍生物用于制备用于以下的药物的用途：用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠疾病、糖尿病并发症、危重病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改进脂质参数、改进β-细胞功能；和/或用于延迟或防止糖尿病进展。
实施例
本实验部分以缩写列表开始，接着包括用于合成及表征本发明类似物和衍生物的通用方法的部分。然后是涉及制备特定GLP-1衍生物的多个实施例，最后是包括涉及这些类似物和衍生物的活性和性质的多个实施例(标题为药理学方法的部分)。
实施例用于阐明本发明。
缩写列表
Aib：α-氨基异丁酸
API：活性药物成分
AUC：曲线下面积
BG：血糖
BHK：幼仓鼠肾
BW：体重
Boc：叔丁氧基羰基
Bom：苄氧基甲基
BSA：牛血清白蛋白
Bzl：苄基
CAS：化学文摘服务
Clt：2-氯三苯甲基
collidine：2，4，6-三甲基吡啶
DCM：二氯甲烷
Dde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚环己基)乙基
DesH：脱氨基组氨酸(也可称为咪唑丙酸，Imp)
DIC：二异丙基碳二亚胺
DIPEA：二异丙基乙胺
DMEM：Dulbecco改良Eagle氏培养基(DMEM)
EDTA：乙二胺四乙酸
EGTA：乙二醇四乙酸
FCS：胎牛血清
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
HATU：(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
HBTU：(2-(1H-苯并三唑-1-基-)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HFIP：1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇或六氟异丙醇
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt：1-羟基苯并三唑
HPLC：高效液相色谱
HSA：人血清白蛋白
IBMX：3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
Imp：咪唑丙酸(亦被称为脱氨基组氨酸，DesH)
i.v.：静脉内
ivDde：1-(4，4-二甲基-2，6--二氧代环亚环己基)-3-甲基丁基
IVGTT：静脉葡萄糖耐量试验
LCMS：液相色谱质谱
LYD：LandraceYorkshireDuroc
MALDI-MS：参见MALDI-TOFMS
MALDI-TOFMS：基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱
MeOH：甲醇
Mmt：4-甲氧基三苯甲基
Mtt：4-甲基三苯甲基
NMP：N-甲基吡咯烷酮
OBz：苯甲酰酯
OEG：8-氨基-3，6-二氧杂辛酸
OPfp：五氟苯氧基
OPnp：对硝基苯氧基
OSu：O-琥珀酰亚氨基酯(羟基琥珀酰亚胺酯)
OtBu：叔丁酯
Pbf：2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
PBS：磷酸盐缓冲盐水
PD：药效动力学
Pen/Strep：青霉素/链霉素
PK：药代动力学
RP：反相
RP-HPLC：反相高效液相色谱
RT：室温
Rt：保留时间
s.c.：皮下
SD：标准偏差
SEC-HPLC：尺寸排阻高效液相色谱
SEM：均值的标准差
SPA：闪烁邻近测定
SPPS：固相肽合成
tBu：叔丁基
TFA：三氟乙酸
TIS：三异丙基硅烷
TLC：薄层色谱
Tos：甲苯磺酸酯(或对甲苯磺酰基)
Tris：三(羟甲基)氨基甲烷或2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1，3-二醇
Trt：三苯基甲基(三苯甲基)
Trx：氨甲环酸
UPLC：超高效液相色谱
材料和方法
材料
N-α，N-β-二-Fmoc-L-2，3-二氨基丙酸(CAS201473-90-7)
3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸(CAS1421-49-4)
3，5-二-叔丁基苯甲酸(CAS16225-26-6)
Fmoc-8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(CAS166108-71-0)
17-(9-芴基甲氧基羰基-氨基)-9-氮杂-3，6，12，15-四氧杂-10-on-十七烷酸(IRISBiotechGmbH)
Fmoc-L-谷氨酸1-叔丁酯(CAS84793-07-7)
2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(CAS16024-56-9)
N-α，N-ε-双(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸(CAS78081-87-5)
1-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]哌啶-4-羧酸(CAS148928-15-8)
FMOC-8-氨基辛酸(CAS126631-93-4)
4-苯基丁酸(CAS1716-12-7)
4-(4-硝基苯基)丁酸(CAS5600-62-4)
4-(4-氯苯基)丁酸(CAS4619-18-5)
FMOC-6-氨基己酸(CAS88574-06-5)
FMOC-12-氨基十二烷酸(CAS128917-74-8)
4-(9-羧基-壬氧基)-苯甲酸叔丁酯(如在WO2006/082204的实施例25，步骤1和2中所述制备)
4-(8-羧基-辛氧基)-苯甲酸叔丁酯(M.p.：71-72℃。
1HNMR(300mHz，CDCl3，δH)：7.93(d，J＝8.9Hz，2H)；6.88(d，J＝8.9Hz，2H)；4.00(t，J＝6.4Hz，2H)；2.36(t，J＝7.4Hz，2H)；1.80(m，2H)；1.65(m，2H)；1.59(s，9H)；1.53-1.30(m，8H)(如在WO2006/082204的实施例25，步骤1和2中所述制备，用9-溴壬酸乙酯(CAS28598-81-4)代替10-溴癸酸甲酯)
4-(7-羧基-庚氧基)-苯甲酸叔丁酯(1HNMR波谱(300mHz，CDCl3，δH)：7.93(d，J＝9.0Hz，2H)；6.88(d，J＝9.0Hz，2H)；4.00(t，J＝6.5Hz，2H)；2.37(t，J＝7.4Hz，2H)；1.80(m，2H)；1.64(m，2H)；1.59(s，9H)；1.53-1.33(m，6H))(如在WO2006/082204的实施例25，步骤1和2中所述制备，用7-溴庚酸乙酯(CAS29823-18-5)代替10-溴癸酸甲酯)
化学方法
本部分分成两部分：部分A和部分B，部分A涉及通用方法(制备(A1)；和检测和表征(A2))，在部分B中描述多种具体实施例化合物的制备和表征。
A.通用方法
A1.制备方法
本部分涉及用于固相肽合成(SPPS方法，包括用于脱去氨基酸保护的方法、用于从树脂裂解肽及用于其纯化的方法)的方法，以及用于检测和表征得到的肽(LCMS、MALDI和UPLC方法)的方法。在某些情况下，可通过利用二-肽酰胺键上受保护的二-肽与在酸性条件下可被裂解的基团来改进肽的固相合成，所述酸性条件下可被裂解的基团例如但不限于2-Fmoc-氧基-4-甲氧基苄基或2，4，6-三甲氧基苄基。在其中肽中存在丝氨酸或苏氨酸的情况下，可使用假脯氨酸二-肽(可例如自Novabiochem获得，亦参见W.R.Sampson(1999)，J.Pep.Sci.5，403)。所用的Fmoc-保护的氨基酸衍生物为由例如Anaspec、Bachem、IrisBiotech或NovabioChem供应的推荐的标准物：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH或Fmoc-Val-OH等。如果没有另外指定，则使用氨基酸的天然L-形式。N-末端氨基酸在α氨基上受到Boc保护(例如用于N-末端含His的肽的Boc-His(Boc)-OH或Boc-His(Trt)-OH)。在用SPPS模块(modular)白蛋白结合部分连接的情况下，使用以下适宜保护的结构单元，例如但不限于Fmoc-8-氨基-3，6-二氧杂辛酸、Fmoc-氨甲环酸、Fmoc-Glu-OtBu、十八烷二酸单-叔丁酯、十九烷二酸单-叔丁酯、十四烷二酸单-叔丁酯或4-(9-羧基壬氧基)苯甲酸叔丁酯。以下所述所有操作在250-μmol合成规模下实施。
1.结合树脂的保护的肽主链的合成
方法：SPPS_P
在得自ProteinTechnologies(Tucson，Az85714U.S.A.)的Prelude固相肽合成仪上实施SPPS_P，以250-μmol规模，相对于树脂装载量，用6倍过量的Fmoc-氨基酸(在NMP中300mM，具有300mMHOAt)，例如低载量Fmoc-Gly-Wang(0.35mmol/g)。用20％吡啶/NMP实施Fmoc-脱保护。用3∶3∶3∶4氨基酸/HOAt/DIC/collidine在NMP中实施偶联。在脱保护和偶联步骤之间实施NMP和DCM顶部洗涤(7ml，0.5分钟，每次2×2)。偶联时间通常为60分钟。一些氨基酸(包括但不限于Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH或Boc-His(Trt)-OH)为“双偶联”，意即在第一次偶联(例如60分钟)之后，耗尽树脂并加入更多试剂(氨基酸、HOAt、DIC和collidine)，让混合物再次反应(例如60分钟)。
方法：SPPS_L
在得自CEMCorp.(Matthews，NC28106，U.S.A.)的基于微波的Liberty肽合成仪上实施SPPS_L，以250-μmol或100-μmol规模，相对于树脂装载量，用6倍过量的Fmoc-氨基酸(在NMP中300mM，具有300mMHOAt)，例如低载量Fmoc-Gly-Wang(0.35mmol/g)。用5％吡啶/NMP在高达75℃实施Fmoc-脱保护30秒，其中在树脂耗尽并用NMP洗涤后，这次在75℃下重复Fmoc-脱保护2分钟。用1∶1∶1氨基酸/HOAt/DIC在NMP中实施偶联。偶联时间和温度通常为在高达75℃下5分钟。对于较大规模的反应，使用较长的偶联时间，例如10分钟。组氨酸氨基酸在50℃时为双偶联，或若前面的氨基酸有空间位阻(例如Aib)为四偶联。精氨酸氨基酸在RT偶联25分钟，然后加热到75℃达5分钟。一些氨基酸例如但不限于Aib为“双偶联”，意即在第一次偶联(例如75℃时5分钟)后，耗尽树脂并加入更多试剂(氨基酸、HOAt和DIC)，并再次加热混合物(例如75℃时5分钟)。在脱保护和偶联步骤之间实施NMP洗涤(5×10ml)。
方法：SPPS_A
受保护的肽基树脂按照Fmoc策略在AppliedBiosystems433肽合成仪上合成，以250-μmol或1000μmol规模，使用3倍或4倍过量的Fmoc-氨基酸，用制造商供应的FastMocUV方案，其采用在NMP中HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基-)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)或HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)介导的偶联，用UV监测Fmoc保护基的脱保护，在一些情况下，使用双偶联，意即在第一次偶联后，耗尽树脂并加入更多的Fmoc-氨基酸和试剂。用于合成肽酰胺的起始树脂为Rink-酰胺树脂和预装载的Wang(例如低载量Fmoc-Gly-Wang或Fmoc-Lys(Mtt)-wang)或氯三苯甲基树脂(对于具有羧基C-末端的肽)。所用的受保护的氨基酸衍生物为标准Fmoc-氨基酸(例如由Anaspec或Novabiochem供应)，其在适于ABI433A合成仪的预称重的筒中供应，非天然氨基酸例如Fmoc-Aib-OH(Fmoc-氨基异丁酸)例外。N-末端氨基酸在α氨基上受到Boc保护(例如Boc-His(Boc)-OH或Boc-His(Trt)-OH用于N-末端含His的肽)。用Mtt、Mmt、Dde、ivDde或Boc来保护序列中赖氨酸的ε氨基，这视用于连接白蛋白结合部分和间隔子的途径而定。在某些情况下，可通过利用二肽酰胺键上受保护的二肽与在酸性条件下可被裂解的基团来改进肽的合成，所述在酸性条件下可被裂解的基团例如但不限于2-Fmoc-氧基-4-甲氧基苄基或2，4，6-三甲氧基苄基。在其中肽中存在丝氨酸或苏氨酸的情况下，可使用假脯氨酸二肽(参见例如得自Novobiochem2009/2010或更新版本的目录或W.R.Sampson(1999)，J.Pep.Sci.5，403)。
方法：SPPS_M
SPPS_M指用手动Fmoc化学合成受保护的肽基树脂。偶联化学为在4-10倍摩尔过量NMP中的DIC/HOAt/collidine。偶联条件为室温1-6小时。Fmoc-脱保护如下实施：用20-25％吡啶/NMP(3×20ml，每次10分钟)，接着NMP洗涤(4×20mL)。
2.合成侧链
脂肪二酸单酯
在甲苯中让C8、C10、C12、C14、C16和C18二酸与Boc-酐、DMAP和叔丁醇过夜回流，主要产生单叔丁酯。在处理(work-up)单酸、二酸和二酯混合物后收获。通过洗涤、短柱二氧化硅过滤和结晶来纯化。
合成中间体
参见实施例117。
3.侧链与结合树脂的受保护的肽主链的连接
当在赖氨酸侧链上存在酰化时，待酰化的赖氨酸的ε氨基被Mtt、Mmt、Dde、ivDde或Boc保护，视延长部分与接头的连接途径而定。Dde-或ivDde-脱保护如下实施：用2％肼/NMP(2×20ml，每次10分钟)，接着NMP洗涤(4×20ml)。Mtt-或Mmt-脱保护如下实施：用DCM中的2％TFA和2-3％TIS(5×20ml，每次10分钟)，接着DCM(2×20ml)、DCM中的10％MeOH和5％DIPEA(2×20ml)和NMP(4×20ml)洗涤，或通过用六氟异丙醇/DCM(75∶25，5×20ml，每次10分钟)处理，接着如上洗涤。在一些情况下，Mtt基团通过自动化步骤在Liberty肽合成仪上被去掉。Mtt脱保护如下实施：用六氟异丙醇或六氟异丙醇/DCM(75∶25)在室温下30分钟，接着用DCM(7mi×5)洗涤，接着用NMP(7ml×5)洗涤。可通过结合树脂的肽的酰化或在未保护的肽溶液中的酰化让延长部分和/或接头与肽连接。在延长部分和/或接头与受保护的肽基树脂连接的情况下，用SPPS和合适的受保护的结构单元，所述连接可为模块的。
方法：SC_P
如上所述去掉N-ε-赖氨酸保护基，用如上所述合适的受保护的结构单元，在Prelude肽合成仪上，通过一个或多个自动化步骤实施赖氨酸的化学修饰。如在SPPS_P中所述实施双偶联，每次偶联3小时。
方法：SC_L
如上所述去掉N-ε-赖氨酸保护基，用如上所述合适的受保护的结构单元，在Liberty肽合成仪上，通过一个或多个自动化步骤实施赖氨酸的化学修饰。如在SPPS_L中所述实施双偶联。
方法：SC_A
如上所述去掉N-ε-赖氨酸保护基，用在SPPS_A中所述的合适的受保护的结构单元，在ABI肽合成仪上，通过一个或多个自动化步骤实施赖氨酸的化学修饰。
方法：SC_M1
如上所述去掉N-ε-赖氨酸保护基。将活化的(活性酯或对称酸酐)延长部分或接头例如十八烷二酸单-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯(Ebashi等，EP511600，相对于结合树脂的肽为4摩尔当量)溶于NMP(25mL)中，加到树脂中，室温振荡过夜。过滤反应混合物，用NMP、DCM、2-丙醇、甲醇和二乙醚彻底洗涤树脂。
方法：SC_M2
如上所述去掉N-ε-赖氨酸保护基。将延长部分溶于NMP/DCM(1∶1，10ml)中。加入活化试剂例如HOBt(相对于树脂为4摩尔当量)和DIC(相对于树脂为4摩尔当量)，将溶液搅拌达15分钟。将溶液加到树脂中，加入DIPEA(相对于树脂为4摩尔当量)。在室温将树脂振荡2-24小时。用NMP(2×20ml)、NMP/DCM(1∶1，2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。
方法：SC_M3
将活化的(活性酯或对称酸酐)延长部分或接头例如十八烷二酸单-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯(Ebashi等，EP511600)以相对于肽为1-1.5摩尔当量溶于有机溶剂(例如乙腈、THF、DMF、DMSO)或水/有机溶剂混合物(1-2ml)中，将其连同10摩尔当量DIPEA加入到肽的水溶液(10-20ml)中。在延长部分上的保护基为例如叔丁基的情况下，过夜冻干反应混合物，此后将分离的粗肽脱保护。在叔丁基保护基情况下，通过让肽溶解在三氟乙酸、水和三异丙基硅烷(90∶5∶5)混合物中实施脱保护。30分钟后真空中蒸发混合物，如后所述通过制备型HPLC纯化粗肽。
4.裂解含有或不含连接的侧链的结合树脂的肽和纯化
方法：CP_M1
合成后用DCM洗涤树脂，如下从树脂裂解肽：通过用TFA/TIS/水(95/2.5/2.5或92.5/5/2.5)处理2-3小时，接着用二乙醚沉淀。让肽溶于合适的溶剂(例如30％乙酸)中，通过标准RP-HPLC在C18，5μM柱上用乙腈/水/TFA纯化。通过联合UPLC、MALDI和LCMS方法来分析流分，合并合适的流分并冻干。
方法：CP_L1
合成后用DCM洗涤树脂，通过使用CEMAccent微波裂解系统(CEMCorp.，NorthCarolina)由树脂裂解肽。如下实施在38℃从树脂裂解30分钟：用TFA/TIS/水(95/2.5/2.5)处理，接着用二乙醚沉淀。让肽溶于合适的溶剂(例如30％乙酸)中，通过标准RP-HPLC在C18，5μM柱上用乙腈/水/TFA纯化。通过联合UPLC、MALDI和LCMS方法来分析流分，合并合适的流分并冻干。
A2.检测和表征的通用方法
1.LC-MS方法
方法：LCMS_1
从Agilent1200seriesHPLC系统洗脱后，用AgilentTechnologiesLC/MSDTOF(G1969A)质谱仪鉴定样品质量。用Agilent的蛋白质确认软件计算蛋白质波谱的去卷积。洗脱液：A：0.1％三氟乙酸/水；B：0.1％三氟乙酸/乙腈。柱：zorbax5u，300SB-C3，4.8×50mm。梯度：经15分钟25％-95％B。
方法：LCMS_2
自PerkinElmerSeries200HPLC系统洗脱后，用PerkinElmerSciexAPI3000质谱仪鉴定样品的质量。洗脱液：A：0.05％三氟乙酸/水；B：0.05％三氟乙酸/乙腈。柱：WatersXterraMSC-18×3mm内径5μm。梯度：经7.5分钟以1.5ml/分钟5％-90％B。
方法：LCMS_3
自WatersAllianceHTHPLC系统洗脱后，用WatersMicromasszQ质谱仪鉴定样品的质量。洗脱液：A：0.1％三氟乙酸/水；B：0.1％三氟乙酸/乙腈。柱：Phenomenex，JupiterC450×4.60mm内径5μm。梯度：经7.5分钟以1.0ml/分钟10％-90％B。
方法：LCMS_4
在由WatersAcquityUPLC系统和来自Micromass的LCTPremierXE质谱仪组成的装置上实施LCMS4。洗脱液：A：0.1％蚁酸/水；B：0.1％蚁酸/乙腈。于RT通过将合适的样品体积(优选2-10μl)注入柱来实施分析，其用A和B的梯度洗脱。UPLC条件、检测仪设置和质谱仪设置为：柱：WatersAcquityUPLCBEH，C-18，1.7μm，2.1mm×50mm。梯度：4.0分钟(或者8.0分钟)期间以0.4ml/分钟线性5％-95％乙腈。检测：214nm(从TUV(可调UV检测仪)模拟输出)。MS电离方式：API-ES。扫描：100-2000amu(或者500-2000amu)，步长0.1amu。
方法：LCMS_AP
自由Waters2525二元梯度模块、Waters2767样品处理器、Waters2996光电二极管排列检测器和Waters2420ELS检测器组成的HPLC系统洗脱后，MicromassQuatromicroAPI质谱仪用于鉴定样品的质量。洗脱液：A：0.1％三氟乙酸/水；B：0.1％三氟乙酸/乙腈。柱：PhenomenexSynergiMAXRP，4um，75×4.6mm。梯度：经7分钟以1.0ml/分钟5％-95％B。
2.UPLC方法
方法：05_B5_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：0.2MNa2SO4、0.04MH3PO4、10％CH3CN(pH3.5)；B：70％CH3CN、30％H2O。使用以下线性梯度：经8分钟以流速0.40ml/分钟实现60％A、40％B到30％A、70％B。
方法：05_B7_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACOUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：0.2MNa2SO4、0.04MH3PO4、10％CH3CN(pH3.5)；B：70％CH3CN、30％H2O。使用以下线性梯度：经8分钟以流速0.40ml/分钟实现80％A、20％B到40％A、60％B。
方法：05_B9_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：0.2MNa2SO4、0.04MH3PO4、10％CH3CN(pH3.5)；B：70％CH3CN、30％H2O。使用以下线性梯度：经8分钟以流速0.40ml/分钟实现70％A、30％B到20％A、80％B。
方法：04_A2_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：90％H2O、10％CH3CN、0.25M碳酸氢铵；B：70％CH3CN、30％H2O。使用以下线性梯度：经16分钟以流速0.40ml/分钟实现90％A、10％B到60％A、40％B。
方法：04_A3_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：90％H2O、10％CH3CN、0.25M碳酸氢铵；B：70％CH3CN、30％H2O。使用以下线性梯度：经16分钟以流速0.40ml/分钟实现75％A、25％B到45％A、55％B。
方法：04_A4_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：90％H2O、10％CH3CN、0.25M碳酸氢铵；B：70％CH3CN、30％H2O。使用以下线性梯度：经16分钟以流速0.40ml/分钟实现65％A、35％B到25％A、65％B。
方法：04_A6_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：10mMTRIS、15mM硫酸铵、80％H2O、20％CH3CN、pH7.3；B：80％CH3CN、20％H2O。使用以下线性梯度：经16分钟经以流速0.35ml/分钟实现95％A、5％B到10％A、90％B。
方法：04_A7_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：10mMTRIS、15mM硫酸铵、80％H2O、20％CH3CN、pH7.3；B：80％CH3CN、20％H2O。使用以下线性梯度：经16分钟经以流速0.40ml/分钟实现95％A、5％B到40％A、60％B。
方法：B2_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：99.95％H2O、0.05％TFA；B：99.95％CH3CN、0.05％TFA。使用以下线性梯度：经16分钟经以流速0.40ml/分钟实现95％A、5％B到40％A、60％B。
方法：B4_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：99.95％H2O、0.05％TFA；B：99.95％CH3CN、0.05％TFA。使用以下线性梯度：经16分钟经以流速0.40ml/分钟实现95％A、5％B到95％A、5％B。
方法：05_B10_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：0.2MNa2SO4、0.04MH3PO4、10％CH3CN(pH3.5)；B：70％CH3CN、30％H2O。使用以下线性梯度：经8分钟以流速0.40ml/分钟实现40％A、60％B到20％A、80％B。
方法：10_B14_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEHShieldRP18，1.7um，2.1mm×150mm柱于50℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：99.95％H2O、0.05％TFA；B：99.95％CH3CN、0.05％TFA。使用以下线性梯度：经12分钟经以流速0.40ml/分钟实现70％A、30％B到40％A、60％B。
方法：05_B8_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：0.2MNa2SO4、0.04MH3PO4、10％CH3CN(pH3.5)；B：70％CH3CN、30％H2O。使用以下线性梯度：经8分钟以流速0.40ml/分钟实现50％A、50％B到20％A、80％B。
方法：08_B29_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用kinetex1.7uC18，100A2.1×150mm柱于60℃采集215nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：90％水和10％CH3CN含有0.045M(NH4)2HPO4、pH3.6，B：20％异丙醇、20％水和60％CH3CN。使用以下步进梯度：以流速0.5ml/分钟实现经2分钟35％B和65％A，接着经15分钟35％B、65％A到65％B、35％A，接着经3分钟65％B、35％A到80％B、20％A。
方法：10_B29_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用kinetex1.7uC18，100A2.1×150mm柱于60℃采集215nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：90％水和10％CH3CN含有0.045M(NH4)2HPO4、pH3.6，B：20％异丙醇、20％水和60％CH3CN。使用以下步进梯度：以流速0.5ml/分钟实现经2分钟35％B和65％A，接着经15分钟35％B、65％A到65％B、35％A，接着经3分钟65％B、35％A到80％B、20％A。
方法：10_B31_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用kinetex1.7uC18，100A2.1×150mm柱于60℃采集215nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：90％水和10％MeCN含有0.045M(NH4)2HPO4、pH3.6，B：20％异丙醇、20％水和60％CH3CN。使用以下步进梯度：以流速0.5ml/分钟实现经2分钟25％B和75％A，接着经15分钟25％B、75％A到55％B、45％A，接着经3分钟55％B、45％A到80％B、20％A。
方法：AP_B4_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于30℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：99.95％H2O、0.05％TFA；B：99.95％CH3CN、0.05％TFA。使用以下线性梯度：经16分钟经以流速0.30ml/分钟实现95％A、5％B到5％A、95％B。
方法：04_A9_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEHShieldRP18，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于60℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：200mMNa2SO4+20mMNa2HPO4+20mMNaH2PO4在90％H2O/10％CH3CN中、pH7.2；B：70％CH3CN、30％H2O。使用以下步进梯度：以流速0.40ml/分钟实现经3分钟90％A、10％B到80％A、20％B，经17分钟80％A、20％B到50％A、50％B。
方法：B2_1
用装配双波段检测仪的WatersUPLC系统实施RP-分析。用ACQUITYUPLCBEH130，C18，1.7um，2.1mm×150mm柱于40℃采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统与含有以下物质的两个洗脱液池连接：A：99.95％H2O、0.05％TFA；B：99.95％CH3CN、0.05％TFA。使用以下线性梯度：经16分钟经以流速0.40ml/分钟实现95％A、5％B到40％A、60％B。
3.MALDI-MS方法
方法：MALDL_MS
用基质辅助激光解吸和电离飞行时间质谱测定分子量，在Microflex或Autoflex(Bruker)上记录。使用基质α-氰基-4-羟基肉桂酸。
B.具体实施例化合物
实施例1
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.20：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝2.15分钟；m/z：5029.7；M/3：1677；M/4：1258；M/5：1006
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.45分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝8.55分钟
实施例2
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.21：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.29分钟，m/z：4902.3
UPLC方法：B4_1Rt＝8.83分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝4.77分钟
实施例3
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.22：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.18分钟；m/z：4900.5；M/3：1634；M/4：1226；M/5：980
UPLC：方法：B4_1：Rt＝7.90分钟
UPLC：方法：04_A3_1：Rt＝5.68分钟
实施例4
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.23：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.53分钟；m/z：5000.6；M/5：1001；M/4：1250；M/3：1667
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.56分钟
UPLC：方法：04_A3_1，Rt＝8.19分钟
实施例5
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.24：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
通过方法：MALDI_MS证实4459.1Da的理论分子量：m/z：4457
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.1分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝7.3分钟
实施例6
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Glu30，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.25：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝3.14分钟，m/z：4516.0
UPLC方法：B2_1：Rt＝14.25分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝6.20分钟
实施例7
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，His26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.26：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.93分钟，m/z：4439.0
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.91分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝6.67分钟
实施例8
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.27：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.87分钟；m/z：4401.8；M/3：1468.07；M/4：1101.3
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.4分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝5.3分钟
实施例9
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Arg34]-GLP-1-(7-35)-肽
Chem.28：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.66分钟；m/z：4594.3；M/3：1532.1；M/4：1149.33；M/5：914.9
UPLC方法：B4_1：Rt＝7.9分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝5.5分钟
实施例10
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.29：
制备方法：SPPS_L；SPPS_M；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.60分钟；m/3：1481；m/4：1111；m/5：889
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.67分钟
UPLC方法：04_A2_1：Rt＝14.96分钟
实施例11
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.30：
制备方法：SPPS_L；SPPS_M；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.60分钟；m/z：m/3：1463；m/4：1097；m/5：877
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.64分钟
UPLC方法：04_A2_1：Rt＝13.65分钟
实施例12
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.31：
制备方法：SPPS_L；SPPS_M；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.65分钟；m/z：m/3：1476；m/4：1107；m/5：886
UPLC方法：B2_1：Rt＝14.11分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝7.06分钟
实施例13
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.32：
制备方法：SPPS_L；SPPS_M；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.53分钟；m/3＝1458；m/4＝1093；m/5＝874
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.01分钟
实施例14
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Ser8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.33：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.70分钟；m/z：m/3＝1487m/4＝1115m/5＝892
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.92分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝6.88分钟
实施例15
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.34：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.63分钟；m/3＝1472；m/4＝1104；m/5＝883
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.39分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝5.95分钟
实施例16
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.35：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.67分钟；m/z：m/3＝1477；m/4＝1107；m/5＝886
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.42分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝6.10分钟
实施例17
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg23，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.36：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_2：Rt＝4.32分钟；m/z：m/3＝1496
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.72分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝7.96分钟
实施例18
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，His27，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem37：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.73分钟；m/z：M/3：1489.0；M/4：1116.8
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.69分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝7.95分钟
实施例19
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.38：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.91分钟，m/z：m/3＝1520.0；m/4＝1140.3；m/5＝912.7
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.85分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝7.68分钟
实施例20
Nε18-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.39：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.93分钟；m/3：1389；m/4：1042；m/5：833
UPLC方法：B2_1：Rt＝14.07分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝8.39分钟
实施例21
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.40：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.80分钟；m/3：1481；m/4：1111；m/5：888
UPLC方法：B2_1：Rt＝14.32分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝8.38分钟
实施例22
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.41：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt=2.70分钟；m/3=1462m/4=1097m/5=877
UPLC方法：B2_1：Rt=6.87分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt=13.30分钟
实施例23
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，G1u22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.42：
制备方法：SPPS_L；SC_L；SC_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.78分钟；m/3：1638；m/4：1228；m/5：983
UPLC方法：B4_1：Rt＝10.40分钟
UPLC方法：04_A4_1：Rt＝5.66分钟
实施例24
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.43：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.65分钟，m/z：m/3＝1470.7m/4＝1103.0m/5＝882.9
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.27分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝6.50分钟
实施例25
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Ser8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.44：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.69分钟，m/z：1/3＝1468.7；1/4＝1101.8
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.80分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝5.97分钟
实施例26
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.45：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
通过方法：MALDI_MS证实4467.13Da的理论分子量：m/z：4466.3
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.52分钟
UPLC方法：04_A3_1：Rt＝7.06分钟
实施例27
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，His26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.46：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
通过MALDI-MS(α-氰基)证实4383.9Da的理论分子量；m/z：4382.6
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.8分钟
实施例28
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.47：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_2：Rt＝4.22分钟；m/z：4166.8；M/3：1390；M/4：1043
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.81分钟
UPLC：方法：05_B8_1：Rt＝4.64分钟
UPLC：方法：04_A3_1：Rt＝8.52分钟
实施例29
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε27-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.48：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_2：Rt＝4.13分钟；m/z：4425.0；M/3：1476；M/4：1108：
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.43分钟
UPLC：方法：05_B8_1：Rt＝4.20分钟
实施例30
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.49：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝1.96分钟；m/z：4525.1；M/3：1509；M/4：1132
UPLC：方法：05_B5_1：Rt＝5.29分钟
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.18分钟
实施例31
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.50：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.17分钟；m/z：4151.8；M/3：1385；M/4：1039
UPLC：方法：05_B8_1：Rt＝4.45分钟
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.88分钟
UPLC：方法：04_A3_1：Rt＝8.96分钟
实施例32
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，N827-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.51：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.12分钟；m/z：4410.0；M/3：1470；M/4：1103
UPLC：方法：05_B5_1：Rt＝6.57分钟
UPLC：方法：05_B8_1：Rt＝3.81分钟
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.59分钟
UPLC：方法：04_A3_1：Rt＝6.60分钟
实施例33
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.52：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.04分钟；m/z：4510.1；M/3：1504；M/4：1128
UPLC：方法：05_B5_1：Rt＝5.79分钟
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.36分钟
UPLC：方法：04_A3_1：Rt＝5.57分钟
实施例34
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.53：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
通过MALDI_MS证实4816.4Da的理论分子量：m/z：4819.5
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.85分钟
UPLC方法：05_B8_1：Rt＝3.42分钟
实施例35
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，His26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.54：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
通过MALDI_MS证实4896.5Da的理论分子量：m/z：4896
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.65分钟
UPLC方法：05_B8_1：Rt＝2.98分钟
实施例36
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.55：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
通过MALDI_MS证实4459.1Da的理论分子量：m/z：4458.8
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.28分钟
UPLC方法：05_B8_1：Rt＝5.6分钟
实施例37
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31]-GLP-1-(7-33)-肽酰胺
Chem.56：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
通过MALDI_MS证实4401.1Da的理论分子量：m/z：4401.3
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.65分钟
UPLC方法：05_B8_1：Rt＝4.47分钟
实施例38
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.57：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.23分钟，m/z：4888.5
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.59分钟
UPLC方法：04_A7_1：Rt＝5.03分钟
实施例39
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.58：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.03分钟；m/z：4744.8；m/3：1582；m/4：1187；m/5：950
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.80分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝5.64分钟
实施例40
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Ne26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.59：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.03分钟；m/3：1577；m/4：1183；m/5：946(1A)
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.76分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝5.54
实施例41
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.60：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.51分钟，m/z：4957.6
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.57分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝6.50分钟
实施例42
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.61：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.31分钟，m/z：4942.3
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.53分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝6.34分钟
实施例43
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.62：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝1.92分钟；m/z：4815；m/3：1605；m/4：1204；m/5：963
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.32分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝5.28分钟
实施例44
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.63：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.03分钟；m/3：1595；m/4：1197；m/6：957
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.99分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝5.48分钟
实施例45
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.64：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.03分钟；m/3＝1572；m/4＝1179；m/5＝943；
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.19分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝5.00分钟
实施例46
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，Arg34]-GLP-l-(7-37)-肽
Chem.65：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.05分钟；m/3：1624；m/4：1218；m/5：975；
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.08分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝6.32分钟
实施例47
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，His31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.66：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝1.87分钟；m/3：1608；m/4：1206；m/5：965；m/6：804
UPLC方法：B2_1：Rt＝11.79分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝7.23分钟
实施例48
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.67：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.13分钟；m/3：1615；m/4：1211；m/5：969
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝6.59分钟
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.55分钟
实施例49
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε27-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.68：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.12分钟；m/z：4525.1；M/3：1509；M/4：1132
UPLC：方法：05_B5_1：Rt＝5.54分钟
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.50分钟
UPLC：方法：04_A7_1：Rt＝7.02分钟
UPLC：方法：04_A3_1：Rt＝7.83分钟
实施例50
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε30-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lysl8，Glu22，Val25，Arg26，Lys30，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.69：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
通过MALDI_MS证实4560.2Da的理论分子量：m/z：4559
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.89分钟
实施例51
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε30-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys30，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.70：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.05分钟；m/z：4916.5；M/3：1639；M/4：1229；M/5：983
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.38分钟
实施例52
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，N830-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys30，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.71：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.27分钟，m/z：4510.9
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.51分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝7.42分钟
实施例53
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε30-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Leu27，Lys30，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.72：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.72分钟，m/z：4544.0
UPLC方法：B4_1：Rt＝10.34分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝10.24分钟
实施例54
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.73：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.29分钟，m/z：4788.1
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.98分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝7.94分钟
实施例55
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.74：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.01分钟；m/z：m/3：1605；m/4：1204；m/5：963
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.82分钟
UPLC方法：05_B7_1：Rt＝9.18分钟
UPLC方法：05-B9_1：Rt＝7.16分钟
实施例56
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.75：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝1.86分钟；m/z：4785.6；m/3：1596；m/4：1197；m/5：958
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.22分钟
UPLC方法：04_A7_1：Rt＝7.05分钟
实施例57
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Glu23，Val25，Arg26，Lys27，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.76：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.06分钟；m/3：1624；m/4：1218；m/5：974
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.12分钟
实施例58
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Glu23，Val25，Arg26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.77：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝1.86分钟；m/3：1614；m/4：1211；m/5：969
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.60分钟
实施例59
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Ns27-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.78：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.10分钟；m/z：4393.0；M/3：1465；M/4：1099
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.25分钟
UPLC：方法：05_B5_1：Rt＝4.28分钟
UPLC：方法：04_A7_1：Rt＝5.03分钟
实施例60
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，His26，Lys27，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.79：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.00分钟；m/3：1608；m/4：1206；m/5：965
UPLC方法B2_1：Rt＝12.62分钟
UPLC方法05_B5_1：Rt＝4.61分钟
实施例61
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，His26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.80：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.05分钟；m/3：1598；m/4：1199；m/5：960
UPLC方法B2_1：Rt＝12.98分钟
实施例62
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，His26，Lys27，His31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.81：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.11分钟；m/3：1592；m/4：1194；m/5：956
UPLC方法B2_1：Rt＝l1.35分钟
实施例63
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Leu27]-GLP-l-(7-34)-肽
Chem.82：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.67分钟，m/z：4572.0
UPLC方法：B4_1：Rt＝10.23分钟
实施例64
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[9-(4-羧基苯氧基)壬酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[9-(4-羧基苯氧基)壬酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.83：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.01分钟；m/z：4497.0；M/3：1500；M/4：1125
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.10分钟
UPLC：方法：05_B5_1：Rt＝4.37分钟
UPLC：方法：04_A7_1：Rt＝4.83分钟
实施例65
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε26-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.84：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.40分钟；m/z：4802；M/3＝1601；M/4＝1201
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.11分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.76分钟
实施例66
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，His31]-GLP-1-(7-34)-肽
Chem.85：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.06分钟，m/z：4469.3
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.07分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝6.40分钟
实施例67
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，His26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.86：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.13分钟，m/z：4823.8
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.41分钟
实施例68
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-碘苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-碘苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Val26，Lys27，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.87：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.22分钟；m/z：m/31597；m/41198；m/5959
UPLC方法B4_1：Rt＝8.96
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝6.05
实施例69
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.88：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.22分钟，m/z：5480.9
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.64分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝4.22分钟
实施例70
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.89：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.12分钟，m/z：4714.3
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.03分钟
UPLC方法：04_A7_1：Rt＝6.61分钟
实施例71
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.90：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.29分钟，m/z：5224.9
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.01分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.48分钟
实施例72
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，His26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.91：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝1.96分钟，m/z：4693.9
UPLC方法：B4_1：Rt＝7.88分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝4.90分钟
实施例73
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.92：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.03分钟；m/z：4800.48；m/3＝1600m/4＝1200m/5＝960
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.785分钟
实施例74
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.93：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝1.97分钟；m/3：1609；m/4：1207；m/5：965
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.45分钟
UPLC方法：04_A7_1：Rt＝6.68分钟
实施例75
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.94：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝1.95分钟；m/3：1638；m/4：1228；m/5：983
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.45分钟
UPLC方法：04_A7_1：Rt＝7.3分钟
实施例76
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.95：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.07分钟；m/z＝4928.0；m/3＝1643；m/4＝1232；m/5＝986
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.45分钟
实施例77
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.96：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.10分钟，m/z：4742.5
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.18分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.57分钟
实施例78
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.97：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝1.80分钟，m/z：4785.9
UPLC方法：B4_1：Rt＝7.90分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝4.31分钟
实施例79
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[(2-苯基环丙烷羰基)氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[(2-苯基环丙烷羰基)氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.98：
制备方法：SSPS_L：SC_L，具有如方法SC_M2所述的连接的反式-2-苯基-1-环丙烷羧酸，修改之处在于使用8当量的HOBt/DIC和反式-2-苯基-1-环丙烷羧酸；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.16，m/z：m/31537；m/41152；m/5922
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.37分钟。
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝4.61分钟。
实施例80
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，N826-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.99：
制备方法：SPPS_P；SC_L；CP_M1
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.917分钟
UPLC方法：04_A9_1：Rt＝9.996分钟
LCMS方法：LCMS_2：Rt＝6.99分钟；m/3＝1603，m/4＝1202
实施例81
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε30-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，His26，Lys30，Arg34]-GLP-1-(7-35)-肽
Chem.100：
制备方法：SPPS_P，SC_P，CP_M1
通过MALDI-MS(α-氰基)证实4611Da的理论分子量；m/z：4610
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.7分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.7分钟
实施例82
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε26-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.101：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.64分钟，m/z：4902.3
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.97分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.01分钟
实施例83
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε30-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys30，Arg34]-GLP-1-(7-35)-肽
Chem.102：
制备方法：SPPS_P，SC_P，CP_M1
通过MALDI_MS证实4702Da的理论分子量：m/z：4701
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.0分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝4.6分钟
实施例84
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.103：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
通过MALDI_MS证实理论分子量：m/z：4544
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.4分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝6.2分钟
实施例85
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Lys26，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.104：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.33分钟；m/z：4644：M/3＝1549；M/4＝1162；
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.31分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.85分钟
实施例86
Nε18-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.105：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.27分钟；m/z：M/3＝1601；M/4＝1201；
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.01分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.08分钟
实施例87
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-(4-羧基苯氧基)辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-(4-羧基苯氧基)辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.106：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
通过MALDI_MS证实4846.4Da的理论分子量：m/z：4846.3
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.26分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝3.93分钟
实施例88
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.107：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.03分钟，m/z：4930.6
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.63分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.31分钟
实施例89
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-(4-羧基苯氧基)辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-(4-羧基苯氧基)辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.108：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LC/MS_4：Rt＝2.13分钟；m/z：4832.3；M/3：1611；M/4：1209
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.23分钟
UPLC：方法：04_A6_1：Rt＝3.77分钟
UPLC：方法：04_A7_1：Rt＝4.90分钟
实施例90
Nε18-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.109：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.32分钟，m/z：4902.4
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.95分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝4.97分钟
实施例91
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lysl8，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.110：
制备方法：SPPS_P，SC_P，CP_M1
通过MALDI_MS证实5230Da的理论分子量：m/z：5230
UPLC方法：B4_1：Rt＝7.56分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝3.9分钟
实施例92
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.111：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.29分钟，m/z：4829.2
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.90分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.39分钟
实施例93
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.112：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.18分钟，m/z：4858.4
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.56分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.26分钟
实施例94
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.113：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.17分钟，m/z：4916.5
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.51分钟
实施例95
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.114：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
通过MALDI-MS(α-氰基)证实4448.5Da的理论分子量：m/z：4448.9
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.53分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.73分钟
实施例96
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.115：
制备方法：SPPS_L，SC_L，CP_M1
LCMS：方法LC-MS_4：Rt＝2.23分钟；m/z：4816.10(计算值4816.4766Da)
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝5.803分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.847分钟
实施例97
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.116：
制备方法：SPPS_L，SC_L，CP_M1
LCMS_4：Rt＝2.22分钟；m/z：5073.50，
UPLC方法：B4_1：Rt＝11.06分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝4.77分钟
实施例98
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Ar34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.117：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.03分钟；m/z：5395；M/4＝1350；M/5＝l080
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.08分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝4.59分钟
实施例99
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.118：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.08分钟；m/z：5975.8；M/4：1494.5；M/5：1195.6
UPLC：方法：B4_1：Rt＝7.89分钟
UPLC：方法：04_A6_1：Rt＝5.51分钟
实施例100
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，N826-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.119：
制备方法：SPPS_L：SC_L；CP_M1
LCMS_4：Rt＝5.8分钟；m/z：1610(M3+)、1208(M4+)和966(M5+)
UPLC方法：10_B14_1：Rt＝6.653分钟
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.713分钟
实施例101
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.120：
制备方法：SPPS_P，SC_P，CP_M1
通过MALDI_MS证实5331Da的理论分子量；m/z：5330
UPLC方法：B4_1：Rt＝7.8分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝4.03分钟
实施例102
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.121：
制备方法：SPPS_P，SC_P，CP_M1
通过MALDI_MS证实5345Da的理论分子量：m/z：5344
UPLC方法B4_1：Rt＝7.8分钟
UPLC方法04_A6_1：Rt＝4.1分钟
实施例103
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.122：
制备方法：SPPS_A，SC_A，CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.22分钟；m/z：5016，M/4：1254.6；M/5：1004.1
UPLC方法：10_B14_1：Rt＝5.07分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝4.71分钟
实施例104
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.123：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.27分钟，m/z：4742.5
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.47分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝8.19分钟
实施例105
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4R)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4R)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.124：
制备方法：SPPS_L，SC-L，CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.34分钟；m/z：m/z：5060.27(计算值5060.6795)
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.811分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝5.237分钟
实施例106
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε26-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.125：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.27分钟，m/z：4843.2
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.71分钟
实施例107
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.126：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.13分钟，m/z：4841.6
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.42分钟
实施例108
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.127：
制备方法：SPPS_A，SC_A，CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.10分钟；m/z：4960.5，M/4：1240.8；M/5：992.9(1A)
UPLC方法：10_B14_1：Rt＝5.07分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝4.25分钟
实施例109
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.128：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.27分钟，m/z：5154.6
UPLC：方法B4_1：Rt＝10.11分钟
UPLC：方法05_B9_1：Rt＝7.04分钟
实施例110
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[6-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[6-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.129：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.12分钟，m/z：5039.7
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.45分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝6.53分钟
实施例111
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.130：
制备方法：SPPS_L；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.05分钟；m/3：1691；m/4：1268；m/5：1014
UPLC：方法：B2_1：Rt＝12.26分钟
UPLC：方法：05_B7_1：Rt＝8.18分钟
实施例112
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.131：
制备方法：SPPS_P；SC_L
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.12分钟；m/3：1586；m/4：1189；m/5：951
UPLC方法：B2_1：Rt＝14.31分钟
UPLC方法：05_B7_1：Rt＝8.82分钟
实施例113
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]十二酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]十二酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.132：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.46分钟，m/z：5267.0
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.10分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝8.12分钟
实施例114
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε26-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.133：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.37分钟，m/z：5160.6
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.74分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝8.05分钟
实施例115
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε26-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib8，Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.134：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.34分钟，m/z：4857.8
UPLC方法：B4_1：Rt＝10.0分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝8.85分钟
实施例116
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.135：
制备方法：SPPS_L：SC_L：CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.13分钟，m/z：4785.9
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.09分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝7.30分钟
实施例117
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-氨基-4-羧基丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-氨基-4-羧基丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Val26，Lys27，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.136：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝l，90：m/z：m/31416；m/41062；m/5850；m/6708
UPLC方法：B4_1：Rt＝7.19分钟。
该化合物为制备实施例68的化合物(Chem.87)的中间产物。
实施例118
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，His31，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.161：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝2.08分钟；m/3＝1598；m/4＝l199；m/5＝959
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.20分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝7.50分钟
实施例119
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，His26，Lys27，His31，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.162：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝1.87分钟；m/3＝1583；m/4＝l187；m/5＝949(1A)
UPLC方法：B2_1：Rt＝11.74分钟
UPLC方法：04_A7_1：Rt＝5.41分钟
实施例120
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε22-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Lys22，Arg26，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.163：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_L1
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝2.15分钟；m/5＝959；m/4＝1198；m/3＝1597
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.53分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝6.50分钟
实施例121
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-氯苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-氯苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.164：
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.27分钟；m/4＝1171；m3＝1561
制备方法：SPPS_P；SC_M1；CP_M1
UPLC方法B4_1：Rt＝8.37分钟
UPLC方法05_B5_1：Rt＝4.61分钟
实施例122
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-硝基苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-硝基苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.165：
制备方法：SPPS_P；SC_M1；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.17分钟；m/5＝941；m4＝l176；m/3＝1568
UPLC方法B4_1：Rt＝8.24分钟
UPLC方法05_B5_1：Rt＝4.90分钟
实施例123
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.166：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt：2.31分钟；m/3：1557；m/4：1168；m/5：935
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.86分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.47分钟
实施例124
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.167：
制备方法：SPPS_P；SC_M1；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_AP：Rt：8.51分钟；m/3：1587；m/4：1190
UPLC方法：AP_B4_1：Rt＝8.04分钟
实施例125
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε22-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Lys22，Arg26，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.168：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_L1
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝2.01分钟；m/5＝942；m/4＝1177；m/3＝1570
UPLC方法：B4_1：Rt＝7.94分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.27分钟
实施例126
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε22-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Lys22，Arg26，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.169：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_L1
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝2.20分钟；m/5＝1016；m/4＝1269；m/3＝1692
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.49分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝5.64分钟
实施例127
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.170：
制备方法：SPPS_P；SC_M1；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt：2.31分钟；m/5＝1043；m/4＝1303；m/3＝1737
UPLC方法：B4_1：Rt＝10.84分钟
UPLC方法：05_B9_1：Rt＝7.90分钟
实施例128
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-[[(4S)-4-羧基-4-[(2-苯基乙酰基)氨基]丁酰基]氨基]十二酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-[[(4S)-4-羧基-4-[(2-苯基乙酰基)氨基]丁酰基]氨基]十二酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.171：
制备方法：SPPS_P；SC_M1；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.34分钟；m/5＝1043；m/4＝1303；m/3＝1738
UPLC方法B4_1：Rt＝8.68分钟
UPLC方法05_B9_1：Rt＝7.54分钟
实施例129
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[6-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[6-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.172：
制备方法：SPPS_P；SC_M1；CP_M1
LCMS：方法：LCMS_4：Rt＝2.31分钟；m/5＝1019：m/4＝1274；m/3＝l699
UPLC方法B4_1：Rt＝9.91分钟
UPLC方法05_B9_1：Rt＝7.25分钟
实施例130
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lysl8，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.173：
制备方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝2.22分钟；m/5＝1083；m/4＝1353；m/3＝1804
UPLC方法：B4_1：Rt＝7.92分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝4.57分钟
实施例131
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.174：
制备方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝2.20分钟；m/6＝999；m/5＝1199；m/4＝1498；m/3＝1997
UPLC方法：B2_1：Rt＝11.95分钟
UPLC方法：05_B5_1：Rt＝4.62分钟
实施例132
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽酰胺
Chem.175：
制备方法：SPPS_P；SC_M1；CP_M1
通过方法：MALDI_MS证实4901Da的理论分子量：m/z：4899
UPLC方法：B2_1：Rt＝13.47分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.15分钟
实施例133
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lysl8，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽酰胺
Chem.176：
制备方法：SPPS_P；SC_M1；CP_M1
通过方法：MALDI_MS证实4813.5Da的理论分子量：m/z：4813
UPLC方法：B2_1：Rt＝12.42分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.18分钟
实施例134
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.177：
制备方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝3.1分钟；m/5＝1029；m/4＝1286；m/3＝1715
UPLC：方法：B4_1：Rt＝8.7分钟
实施例135
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽酰胺
Chem.178：
制备方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
通过方法：Maidi_MS证实5463Da的理论分子量：m/z5463
UPLC：方法：10_B29_1，Rt＝10.7分钟
UPLC：方法：04_A6_1，Rt＝5.9分钟
实施例136
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.179：
制备方法：SPPS_P；SC_M1；CP_M1
LCMS：方法LCMS_4：Rt＝2.37分钟；m/4＝1219；m/3＝1625
UPLC方法B4_1：Rt＝9.16分钟
UPLC方法04_A6_1：Rt＝4.5分钟
实施例137
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.180：
制备方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
通过方法：Maidi_MS证实5409Da的理论分子量：m/z5408
UPLC：方法10_B29_1：Rt＝8.6分钟
UPLC：方法04_A6_1：Rt＝5.2分钟
实施例138
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-35)-肽
Chem.181：
制备方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
通过方法：Maldi_MS证实4673Da的理论分子量：m/z4673
UPLC：方法10_B29_1：Rt＝15.7分钟
UPLC：方法04_A6_1：Rt＝4.6分钟
实施例139
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Leu12，Lys18，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.182：
制备方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
通过方法：Maldi_MS证实4796Da的理论分子量：m/z4796
UPLC：方法10_B31_1：Rt＝16.6分钟
UPLC：方法04_A6_1：Rt＝5.6分钟
实施例140
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-35)-肽
Chem.183：
制备方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
通过方法：Maidi_MS证实4717Da的理论分子量：m/z4716
UPLC：方法10_B31_1：Rt＝18.0分钟
UPLC：方法04_A6_1：Rt＝4.6分钟
实施例141
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.189：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
UPLC方法：B2_i；Rt＝13.70分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝6.23分钟
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝3.08分钟；m/3＝1577；m/4＝l183；m/5＝947
实施例142
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，His34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.190：
制备方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1
UPLC方法：10_B31_1；Rt＝16.5分钟
UPLC方法：04_A6_1；Rt＝5.2分钟
通过方法：Maldi_MS证实4839Da的理论分子量：m/z4837
实施例143
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.191：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
UPLC方法：B4_l；Rt＝9.56分钟
UPLC方法：08_B29_1；Rt＝9.15分钟
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝2.48分钟；m/z＝4859；m/3＝1620；m/4＝1215；m/5＝972；m/6＝810；m/7＝695
实施例144
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.192：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
UPLC方法：B4_l；Rt＝7.78分钟
UPLC方法：04_A6_1；Rt＝5.01分钟
UPLC方法：10_B29_1；Rt＝8.31分钟
LC-MS方法：LCMS_4；RT＝2.01分钟；m/4：1498；m/5：1199
实施例145
Nε18-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.193：
制备方法：SPPS_A；SC_A；CP_M1
UPLC方法：10_B29_1：Rt＝10.56分钟
UPLC方法：B4_1：Rt＝8.35分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝5.37分钟
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝2.12分钟；m/3＝1611；m/4＝1208；m/5＝967
实施例146
Nε18-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(15-羧基十五酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(15-羧基十五酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.194：
制备方法：SPPS_A；SC_A；CP_M1
UPLC方法：10_B29_1：Rt＝13.63分钟
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.02分钟
UPLC方法：04_A9_1：Rt＝13.76分钟
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝2.27分钟；m/3＝1629；m/4＝1222；m/5＝978
实施例147
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽
Chem.195：
制备方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1
UPLC方法：B4_1：Rt＝9.3分钟
UPLC方法：04_A6_1：Rt＝6.5分钟
LCMS方法：LCMS_4：Rt＝2.52分钟；m/3：1619；m/4：1215
生物方法
实施例148：体外效能
本实施例的目的是测试GLP-1衍生物的体外活性或效能。
如下所述测定实施例1-79、81-116和118-146的GLP-1衍生物的效能，即在含有表达人GLP-1受体的膜的培养基中刺激环状AMP(cAMP)的形成。
原理
用目的GLP-1衍生物刺激表达人GLP-1受体的来自稳定转染的细胞系BHK467-12A(tk-tsl3)的纯化的质膜，用来自PerkinElmerLifeSciences的AlphaScreenTMcAMP测定试剂盒测量产生cAMP的效能。AlphaScreen测定的基本原理是内源cAMP和外源加入的生物素-cAMP之间的竞争。通过用与受体珠缀合的特异性抗体实现cAMP捕获。
细胞培养和膜的制备
选择稳定转染的细胞系和高表达克隆用于筛选。让细胞在DMEM、10％FCS、1％Pen/Strep(青霉素/链霉素)和1.0mg/ml的选择标记G418中于5％CO2生长。
用PBS洗涤2次大约80％汇合的细胞，用Versene(乙二胺四乙酸四钠盐的水溶液)收获，以1000rpm离心5分钟，去掉上清液。另外的步骤都在冰上进行。通过Ultrathurax让细胞沉淀在10ml缓冲液1(20mMNa-HEPES、10mMEDTA、pH＝7.4)中均质化20-30秒，以20,000rpm离心15分钟，将沉淀重悬于10ml缓冲液2(20mMNa-HEPES、0.1mMEDTA、pH＝7.4)中。让悬浮液均质化20-30秒，以20,000rpm离心15分钟。让缓冲液2中的悬浮液再次重复均质化和离心，将膜重悬于缓冲液2中。测定蛋白质浓度，将膜储存在-80℃直到使用。
在平底的1/2-面积的96-孔板(Costar目录号：3693)中实施测定。最终体积为每孔50μl。
溶液和试剂
来自PerkinElmerLifeSciences的AlphaScreencAMP测定试剂盒(目录号：6760625M)；含有抗-cAMP受体珠(10U/μl)、链霉抗生物素供体珠(10U/μl)和生物素化的-cAMP(133U/μl)。
AlphaScreen缓冲液，pH＝7.4：50mMTRIS-HCl(Sigma，目录号：T3253)；5mMHEPES(Sigma，目录号：H3375)；10mMMgCl2，6H2O(Merck，目录号：5833)；150mMNaCl(Sigma，目录号：S9625)；0.01％吐温(Merck，目录号：822184)。使用前将以下加入到AlphaScreen缓冲液中(指最终浓度)：BSA(Sigma，目录号：A7906)：0.1％；IBMX(Sigma，目录号：15879)：0.5mM；ATP(Sigma，目录号：A7699)：1mM；GTP(Sigma，目录号：G8877)：1uM。
cAMP标准品(测定中稀释系数＝5)：cAMP溶液：5μL的5mMcAMP-储液+495μLAlphaScreen缓冲液。
在AlphaScreen缓冲液中制备cAMP标准品以及待测GLP-1衍生物的合适的稀释系列，例如以下8种浓度的GLP-1化合物：10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13和10-14M和例如cAMP的系列10-6至3×10-11。
膜/受体珠
使用hGLP-1/BHK467-12A膜；3μg/孔对应于0.6mg/ml(每孔所用膜量可改变)。
“无膜”：AlphaScreen缓冲液中的受体珠(最终2单元/孔)
“3μg/孔膜”：AlphaScreen缓冲液中的膜+受体珠(最终2单元/孔)
加10μl“无膜”到cAMP标准品(每孔一式二份)、阳性和阴性对照中
加10μl“3μg/孔膜”到GLP-1衍生物(每孔一式二份/一式三份)中
阳性对照：10μl“无膜”+10μlAlphaScreen缓冲液
阴性对照：10μl“无膜”+10μlcAMP储液(50μM)
因为珠对直接光照敏感，所以任何处理都在黑暗(尽可能黑)或在绿光中。在冰上进行所有稀释。
程序
1.制备AlphaScreen缓冲液。
2.在AlphaScreen缓冲液中溶解并稀释GLP-1衍生物/cAMP标准品。
3.制备供体珠溶液(通过将链霉抗生物素供体珠(2单元/孔)与生物素化的cAMP(1.2单元/孔)混合)，并在RT在暗处孵育20-30分钟。
4.将cAMP/GLP-1衍生物加到板中：每孔10μl。
5.制备膜/受体珠溶液，并将其加到板中：每孔10μl。
6.加入供体珠：每孔30μl。
7.用铝箔包裹板，于RT在振荡器中孵育3小时(极为缓慢)。
8.在AlphaScreen上计数-在AlphaScreen中计数前让每一板预孵育3分钟。
结果
用Graph-PadPrism软件(版本5)计算EC50[nM]值。
体外证实了所有衍生物的效能。138种衍生物具有对应于2000pM或更低的EC50的体外效能；131种衍生物甚至具有低于1200pM的EC50的更有效的效能；110种衍生物还具有进一步改进的对应于500pM或更低的EC50的效能；78种衍生物具有对应于200pM或更低的EC50的非常有效的效能；和52种衍生物具有对应于100pM或更低的EC50的非常良好的效能。
为了比较，在JournalofMedicinalChemistry(2000)，第43卷，第9期，第1664-669页的表1中的化合物13(在K26,34被双-C12-二酸酰化的GLP-1(7-37))具有对应于1200pM的EC50的体外效能。
若需要，可将与GLP-1有关的倍数改变计算为EC50(GLP-1)/EC50(类似物)-3693.2。
实施例149：GLP-1受体结合
本实验的目的是研究与GLP-1衍生物的GLP-1受体结合，及白蛋白的存在如何潜在地影响该结合。这在体外实验中如下所述进行。
通过其从受体取代125I-GLP-1的能力来测量实施例1-116和118-147的GLP-1衍生物与人GLP-1受体的结合亲和力。为了测试所述衍生物在白蛋白存在下与受体的结合，用低浓度白蛋白(0.005％-对应于其在示踪剂中的残留量)以及高浓度白蛋白(加2.0％)实施测定。结合亲和力IC50的改变表明目的衍生物与白蛋白结合，藉此预测在动物模型中可能延长目的衍生物的药代动力学概况。
条件
物种(体外)：仓鼠
生物学终点：受体结合
测定方法：SPA
受体：GLP-1受体
细胞系：BHKtk-tsl3
细胞培养和膜的制备
选择稳定转染的细胞系和高表达克隆用于筛选。让细胞在DMEM、10％FCS、1％Pen/Strep(青霉素/链霉素)和1.0mg/ml的选择标记G418中于5％CO2生长。
用PBS洗涤2次大约80％汇合的细胞，用Versene(乙二胺四乙酸四钠盐的水溶液)收获，以1000rpm离心5分钟，去掉上清液。另外的步骤都在冰上进行。通过Ultrathurax让细胞沉淀在合适量的缓冲液1(20mMNa-HEPES、10mMEDTA、pH＝7.4)但例如10-20ml中均质化20-30秒，以20,000rpm离心15分钟，将沉淀重悬于合适量的缓冲液2(20mMNa-HEPES、0.1mMEDTA、pH＝7.4)但例如10-20ml中。将悬浮液均质化20-30秒，以20,000rpm离心15分钟。再次重复在缓冲液2中悬浮、均质化和离心，将膜重悬于缓冲液2中。测定蛋白质浓度，将膜储存在-80℃直到使用。
SPA结合测定：
在测定缓冲液中稀释测试化合物、膜、SPA-颗粒和[125I]-GLP-1(7-36)NH2。将25ul(微升)测试化合物加入到Optiplate中。加入(50ul)HSA(含有2％HSA的“高白蛋白”实验)或缓冲液(含有0.005％HSA的“低白蛋白”实验)。加入(50ul)对应于0.1-0.2mg蛋白/ml(优选优化每一膜制品)的5-10ug蛋白质/样品。以0.5mg/孔(50ul)的量加入SPA-颗粒(小麦胚凝集素SPA珠，PerkinElmer，#RPNQ0001)。用[125I]-GLP-1(7-36)NH2(对应于49.880DPM的最终浓度为0.06nM，25ul)开始孵育。用板密封剂密封板，在30℃振荡孵育120分钟。让板离心(1500rpm，10分钟)，在Topcounter中计数。
测定缓冲液：
50mMHEPES
5mMEGTA
5mMMgCl2
0.005％吐温20
pH7.4
HSA为SIGMAA1653。
计算
从曲线读出IC50值，为从受体取代50％的125I-GLP-1的浓度，并测定[(IC50/nM)高HSA]/[(IC50/nM)低HSA]比率。
通常在低白蛋白浓度时的GLP-1受体结合应该近可能良好，其对应于低IC50值。
高白蛋白浓度时的IC50值是白蛋白对衍生物与GLP-1受体结合的影响的量度。如已知的，GLP-1衍生物亦与白蛋白结合。这通常是所期需的效果，其延长其在血浆中的寿命。因此，高白蛋白时的IC50值通常比低白蛋白时的IC50值高，这符合白蛋白结合与GLP-1受体结合竞争所引起的降低的GLP-1受体结合。
因此，高比率(IC50值(高白蛋白)/IC50值(低白蛋白))可作为以下的指示：目的衍生物良好地结合白蛋白(可具有长半衰期)，其本身亦良好地与GLP-1受体结合((高白蛋白)IC50值高，(低白蛋白)IC50值低)。
结果
获得以下结果，其中“比率”指[(IC50/nM)高HSA]/[(IC50/nM)低HSA])：
所有衍生物都具有高于1.0的比率；116种衍生物高于10；86种衍生物高于50；56种衍生物高于100；17种衍生物高于500；和7种衍生物具有高于1000的比率。
此外，关于IC50(低白蛋白)，所有衍生物具有低于1000nM的IC50 (低白蛋白)；144种衍生物低于500nM；137种衍生物低于100nM；126种衍生物低于50nM；95种衍生物低于10nM；70种衍生物低于5.0nM；34种衍生物低于1.0nM；和21种衍生物低于0.50nM。
最后，关于IC50(高白蛋白)，110种衍生物具有低于1000nM的IC50(高白蛋白)；79种衍生物低于500nM；和28种衍生物低于100nM。
实施例150：估测口服生物利用度
本实验的目的是估测GLP-1衍生物的口服生物利用度。
为此，如下所述，在大鼠体内研究在将实施例2-3、10、17、19-20、26、28-29、31、34-35、38-39、41-53、55-64、67、70、74-80、82-86、88、90、92-95、98、100、106和118-123的GLP-1衍生物直接注射到肠腔后在血浆中的暴露。
以在55mg/ml癸酸钠溶液中1000uM的浓度测试GLP-1衍生物。
自Taconic(Denmark)获得体重达到大约240g的32只雄性SpragueDawley大鼠，简单随机指定为不同的处理，每组4只大鼠。实验前让大鼠禁食大约18小时，施行全身麻醉(芬太尼(Hypnorm)/多美康(Dormicum))。
将GLP-1衍生物给予空肠近心端(离十二指肠10cm的远端)或在中肠中(离盲肠50cm的近端)。将10cm长的PE50-导管插入到空肠中，至少1.5cm插入到空肠中，给药前通过3/0号缝线在肠及导管周围绑住来固定尖端末梢，以防止渗漏或导管移位。放置的导管无注射器和针头，将2ml盐水给予腹部，然后用创缘夹关闭切口。
通过导管用1ml注射器将100μl各个GLP-1衍生物注入空肠腔中。随后，用另一注射器将200μl空气推入空肠腔以“冲洗”导管。将该注射器保持与导管连接，以防止回流到导管中。
以所期需间隔(通常在0、10、30、60、120和240分钟时间)从尾静脉将血样(200ul)采集到EDTA管中，在20分钟内以10000G在4℃离心5分钟。将血浆(75ul)分离到Micronic管中，立即冷冻并保持在-20℃，直到用LOCI(光激化学发光免疫测定)分析各个GLP-1衍生物的血浆浓度，其通常如Poulsen和Jensen在JournalofBiomolecularScreening2007，第12卷，第240-247页中用于测定胰岛素所述。用链霉抗生物素包被供体珠，而让受体珠与识别肽的中间-/C-末端表位的单克隆抗体缀合。使特异性针对N-末端的另一单克隆抗体生物素化。让这三种反应物与被分析物混合在一起，形成两位点(twosited)免疫复合物。照射该复合物使从供体珠释放单峰氧原子，将其引入受体珠并引发化学发光，在Envision读板仪中测量该发光。光量与化合物浓度成比例。
血液取样后在麻醉下处死大鼠，打开腹部以验证导管正确放置。
测定作为时间函数的平均(n＝4)血浆浓度(pmol/l)。对于每一处理，计算血浆浓度(pmol/l)除以给药溶液浓度(μmol/l)的比率，将t＝30分钟(在空肠中注射化合物30分钟后)的结果估测(30分钟时剂量校正的暴露)为肠生物利用度的替代测量。预期剂量校正的暴露与实际生物利用度相关。
获得以下结果，其中30分钟时的剂量校正的暴露指(将化合物注射到空肠后30分钟的血浆浓度(pM))除以(给药溶液中的化合物浓度(μM))：
除了三种衍生物外所有的在30分钟时都具高于45的剂量校正的暴露；64种衍生物高于50；49种衍生物高于100；25种衍生物高于150；13种衍生物高于200；和2种衍生物高于250。
为了比较，在JournalofMedicinalChemistry(2000)，第43卷，第9期，第1664-669页的表1中的化合物13(在K26,34被双-C12-二酸酰化的GLP-1(7-37))在30分钟时具有低于45的剂量校正的暴露，并且司美鲁肽在30分钟时具有低于45的相同范围的剂量校正的暴露。
实施例151：对血糖和体重的作用
本研究的目的是验证GLP-1衍生物在糖尿病环境中对血糖(BG)和体重(BW)的作用。
在肥胖糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)的剂量反应研究中测试实施例2和5的GLP-1衍生物，其如下所述。
登记7-9周龄的从出生开始用饮食NIH31(NIH31M啮齿动物饮食，可自TaconicFarms，Inc.，US市购，参见www.taconic.com)喂养的50只db/db小鼠(Taconic，Denmark)用于该研究。让小鼠自由获得标准食物(例如Altromin1324，Brogaarden，Gentofte，Denmark)和自来水，保持在24℃。在适应1-2周后，连续两天(即在上午9点)两次估测基础血糖。将具有最低血糖值的8只小鼠排除在实验之外。基于平均血糖值选择剩下的42只小鼠用于进一步实验，以匹配的血糖水平分为7组(n＝6)。在5天实验期间小鼠至多使用4次。在最后一次实验后，对小鼠实施安乐死。
7个组接受以下处理：
1：溶媒，s.c.
2：GLP-1衍生物，0.3nmol/kg，s.c.
3：GLP-1衍生物，1.0nmol/kg，s.c.
4：GLP-1衍生物，3.0nmol/kg，s.c.
5：GLP-1衍生物，10nmol/kg，s.c.
6：GLP-1衍生物，30nmol/kg，s.c.
7：GLP-1衍生物，100nmol/kg，s.c.
溶媒：50mM磷酸钠、145mM氯化钠、0.05％吐温80、pH7.4。
让GLP-1衍生物溶于溶媒中到0.05、0.17、0.5、1.7、5.0和17.0nmol/ml的浓度。以6ml/kg(即每50g小鼠300μl)的剂量体积对动物s.c.给药。
在给药当天，小鼠称重后，在-1/2h(上午8.30)估测血糖。在大约上午9点(0时)给予GLP-1衍生物。在给药当天的1、2、4和8小时(上午10、11点，下午1和5点)估测血糖。
在以后的日子里，于给药后的24、48、72和96小时(即在第2、3、4、5天的上午9点)估测血糖。在每一天血糖取样后都对小鼠称重。
在数字秤上单独为小鼠称重。
自意识清醒的小鼠的尾端毛细血管获得用于测量血糖的样品。将10μl血液采集到肝素化的毛细管中，并转移到500μl葡萄糖缓冲液(EKF系统溶液，Eppendorf，Germany)中。用葡萄糖氧化酶方法(葡萄糖分析仪Biosen5040，EKFDiagnostic，GmbH，Barleben，Germany)测量葡萄糖浓度。让样品在室温保持最多1小时直到分析。若必须延迟分析，则让样品保持在4℃最多24小时。
ED50是引起半最大效应的以nmol/kg表示的剂量。基于衍生物降低体重的能力以及降低血糖的能力计算该值，其如下所解释。
体重ED50计算为皮下给予衍生物后24小时引起对ΔBW的半最大效应的剂量。例如，若24小时后体重降低最大值为4.0g，那么ED50体重应该为24小时后引起体重降低2.0g的以nmol/kg表示的剂量。该剂量(ED50体重)可自剂量反应曲线读出。
血糖ED50计算为皮下给予类似物后8小时引起对AUCΔBG的半最大效应的剂量。
只有在存在合适的S形剂量反应关系且对最大反应有明确定义时才可计算ED50值。因此，如果不是这种情况，那么以不同的剂量范围重新测试目的衍生物，直到获得S形剂量反应关系为止。
获得以下结果：
测试衍生物具有预期的对血糖以及体重的作用(两种都为降低)。此外获得S形剂量反应曲线，这使得能分别计算血糖和体重的ED50值，其如上所解释。
实施例152：小型猪中的半衰期
本研究的目的是测定将GLP-1衍生物i.v.给予小型猪后的体内延长，即其作用时间的延长。这在药代动力学(PK)研究中进行，其中测定目的衍生物的终末半衰期。终末半衰期通常意即某一血浆浓度减半所需的时间，其在初始分布相后测量。
本研究使用雄性小型猪(EllegaardMinipigsA/S，Dalmose，Denmark)，大约7-14个月龄，重大约16-35kg。单独饲养小型猪，用SDS小型猪饮食(SpecialDietsServices，Essex，UK)每天一次或两次限制性地喂养。在适应至少2周后，在每只动物的尾侧腔静脉或颅侧腔静脉中植入两根固定的中心静脉导管。手术后让动物恢复1周，然后用于重复药代动力学研究，且在给药之间具有合适的清洗期。
在给药前让动物禁食大约18小时，给药后禁食至少4小时，但在整个期间随意饮水。
让实施例2、10、17、20、23、28-29、43-44、74-76、82、84-86、90、92和118的GLP-1衍生物溶于50mM磷酸钠、145mM氯化钠、0.05％吐温80、pH7.4中到通常20-60nmol/ml的浓度。通过一个导管给予静脉内注射(体积对应于通常1-2nmol/kg)的化合物，在预定时间点取血液样品，最多到给药后13天(优选通过另一导管)。将血样采集到EDTA缓冲液(8mM)中，然后在4℃以1942G离心10分钟。将血浆用移液器吸取到干冰上的Micronic管中，保持在-20℃直到用ELISA或类似的基于抗体的测定或LC-MS来分析各个GLP-1化合物的血浆浓度。在WinNonlin5.0版本(PharsightInc.，MountainView，CA，USA)中通过非房室模型分析单个血浆浓度-时间曲线，确定得到的终末半衰期(调和平均值)。
获得以下结果：所有衍生物都具有高于8小时的终末半衰期；18种衍生物高于10小时；16种衍生物高于20小时；10种衍生物高于40小时；6种衍生物高于60小时；和2种衍生物高于80小时。
实施例153：对食物摄取的作用
本实验的目的是研究GLP-1衍生物对猪食物摄取的作用。这在如下所述的药效学(PD)研究中进行，其中在给予单剂量GLP-1衍生物后的1、2、3和4天测量与溶媒-处理对照组比较的食物摄取。
使用大约3个月龄的重大约30-35kg的雌性LandraceYorkshireDuroc(LYD)猪(每组n＝3-4)。动物在适应动物设备期间在小组中饲养1-2周。在实验期间，从星期一上午到星期五下午将动物安置在单猪圈中用于测量单个食物摄取。在适应期间和实验期间的所有时间都用猪饲料(Svinefoder，Antonio)随意喂养动物。通过每15分钟记录饲料重量在线监测食物摄取。所用系统为Mpigwin(EllegaardSystems，Faaborg，Denmark)。
将GLP-1衍生物以对应于0.3、1、3、10或30nmol/kg剂量的12、40、120、400或1200nmol/ml浓度溶于磷酸盐缓冲液(50mM磷酸盐、0.05％吐温80、pH8)中。将磷酸盐缓冲液用作溶媒。在第1天上午将单个皮下剂量的GLP-1衍生物或溶媒(剂量体积0.025ml/kg)给予动物，给药后测量食物摄取达4天。在每次研究的最后一天(给药后4天)自麻醉动物的心脏采集用于测量GLP-1衍生物的血浆暴露的血样。此后用心脏内过量的戊巴比妥让动物安乐死。用ELISA或类似的基于抗体的测定来分析GLP-1衍生物的血浆含量。
食物摄取计算为4天中24小时食物摄取的均值±SEM。
用单向ANOVA或双向-ANOVA重复测量，接着用Bonferroni事后检验，对溶媒与GLP-1衍生物组在4天中24小时食物摄取进行统计学比较。
以3nM/kg的剂量如上所述测试实施例2-3、5、43-45、48、52、66、61、74-78、80、82、86和92的衍生物。与经溶媒-处理的组相比，在第1天1(0-24小时)，13种衍生物的食物摄取降低。在第2天(24-48小时)，8种衍生物的食物摄取降低。在第3天(48-72小时)，6种衍生物的食物摄取降低。在第4天(72-96小时)，4种衍生物的食物摄取降低(那一天仅测试15种衍生物)。如预期的，在研究期间，衍生物的食物摄取降低效果一天一天地降低，这取决于衍生物的终末半衰期。
实施例154：在大鼠中的半衰期-PK大鼠
本实施例的目的是研究在大鼠中的体内半衰期。
如下所述，使用实施例5、17、20、23、28、29、34、39、43-45、47、52、55、59、61、71、74-77、80、82、84、86、90、92、101、114、118、137、143和144的GLP-1衍生物实施大鼠中的体内药代动力学研究。
自Taconic(Denmark)获得体重400-600g的同龄雄性SpragueDawley大鼠，按体重简单随机指定处理，每组大约3-6只大鼠，使得每组的所有动物都有相似的体重。
让GLP-1衍生物(大约6nmol/ml)溶于50mM磷酸钠、145mM氯化钠、0.05％吐温80、pH7.4中。通过植入右颈静脉的导管，静脉内注射(1.0ml/kg)给予化合物。给药后5天从舌下静脉采集血液样品。将血样(200μl)采集到EDTA缓冲液(8mM)中，然后于4℃以10000G离心5分钟。将血浆样品保持在-20℃，直到用于分析各个GLP-1化合物的血浆浓度。
用光激化学发光免疫测定(LOCI)来测定GLP-1化合物的血浆浓度，其通常如Poulsen和Jensen在JournalofBiomolecularScreening2007，第12卷，第240-247页中用于测定胰岛素所述。用链霉抗生物素包被供体珠，而让受体珠与识别肽的中间-/C-末端表位的单克隆抗体缀合。使特异性针对N-末端的另一单克隆抗体生物素化。将这三种反应物与被分析物混合，形成两位点免疫复合物。照射该复合物使从供体珠释放单峰氧原子，将其引入受体珠并引发化学发光，在Envision读板仪上测量该发光。光量与化合物浓度成比例。
用WinNonlin(5.0版本，PharsightInc.，MountainView，CA，USA)分析血浆浓度-时间曲线，用每只动物的单个血浆浓度-时间曲线计算半衰期(T1/2)。
测试的衍生物中，31种具有7小时或以上的半衰期，23种具有10小时或以上的半衰期，14种具有20小时或以上的半衰期，9种具有25小时或以上的半衰期，和3种具有30小时或以上的半衰期。
尽管本文阐明并阐述了本发明的某些特征，但本领域普通技术人员可以想到很多修改、取代、改变及等同物。因此，应该理解，所附权利要求书意欲涵盖落入本发明真实精神内的所有这些修改和改变。

Claims (18)

1.GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，
所述类似物包含对应于GLP-1(7-37)的18位位置的第一K残基，在另一个位置的第二K残基，和与GLP-1(7-37)比较，所述类似物包含最多12个氨基酸改变，其中GLP-1(7-37)的序列如SEQIDNO：1所示；
所述衍生物包含两个经由接头分别与所述第一和第二K残基连接的延长部分，其中
所述延长部分选自Chem.2、Chem.1和Chem.3：
Chem.2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
Chem.1：HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.3：R2-C6H4-(CH2)z-CO-*，
其中x为6-18范围内的整数，y为3-17范围内的整数，z为1-5范围内的整数，和R2为摩尔质量不高于150Da的基团；和
所述接头包含
Chem.4：
其中k为1-5范围内的整数，和n为1-5范围内的整数。
2.权利要求1的衍生物，其中所述延长部分选自Chem.1和Chem.2。
3.权利要求1-2中任一项的衍生物，其中所述第二K残基被命名为KT。
4.权利要求3的衍生物，其中T选自19-37的范围。
5.权利要求4的衍生物，其中T为22、26、27、30、31、34或37。
6.权利要求4的衍生物，其中T为26、27或31。
7.权利要求4的衍生物，其中T为26或31。
8.权利要求1-7中任一项的衍生物，其中所述类似物包含式I的GLP-1类似物：
式I：Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Lys-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38，其中
Xaa7为L-组氨酸、咪唑丙酰基、α-羟基-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸，Nα-乙酰基-组氨酸、Nα-甲酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；
Xaa8为Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-氨基环丙基)羧酸、(1-氨基环丁基)羧酸、(1-氨基环戊基)羧酸、(1-氨基环己基)羧酸、(1-氨基环庚基)羧酸或(1-氨基环辛基)羧酸；
Xaa12-为Phe或Leu；
Xaa16为Val或Leu；
Xaa19为Tyr或Gln；
Xaa20为Leu或Met；
Xaa22为Gly、Glu、Lys或Aib；
Xaa23为Gln、Glu或Arg；
Xaa25为Ala或Val；
Xaa26为Val、His、Lys或Arg；
Xaa27为Glu、His、Leu或Lys；
Xaa30为Ala、Glu、Lys或Arg；
Xaa31为Trp、Lys或His；
Xaa33为Val或Lys；
Xaa34为Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、Arg、His或不存在；
Xaa35为Gly、Aib或不存在；
Xaa36为Arg、Gly、Lys或不存在；
Xaa37为Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg或不存在；和
Xaa38为Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg或不存在。
9.权利要求1-7中任一项的衍生物，其中x为10、12、14或16。
10.权利要求9的衍生物，其中x为12或14。
11.权利要求1-7中任一项的衍生物，其中y为7、8或9。
12.权利要求11的衍生物，其中y为9。
13.权利要求1-7中任一项的衍生物，其中所述类似物被修饰以便包含C-末端酰胺。
14.权利要求1-7中任一项的衍生物，其中所述类似物具有C-末端羧酸。
15.化合物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述化合物选自以下：
Chem.20：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.21：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Ly818，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.22：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.23：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.24：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.25：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Glu30，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.26：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，His26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.27：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.28：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Arg34]-GLP-1-(7-35)-肽，
Chem.29：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.30：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.31：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.32：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.33：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Ser8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.34：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-l-(7-34)-肽，
Chem.35：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε 31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.36：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg23，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem37：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，His27，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.38：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.39：
Nε18-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.40：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.41：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.42：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.43：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.44：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Ser8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.45：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.46：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，His26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.47：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.48：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε27-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.49：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-l-(7-34)-肽，
Chem.50：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.51：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε27-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.52：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.53：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.54：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，His26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.55：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.56：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31]-GLP-1-(7-33)-肽酰胺，
Chem.57：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.58：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.59：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.60：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.61：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.62：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.63：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.64：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gly34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.65：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.66：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，His31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.67：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.68：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[1O-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε27-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.69：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε30-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys30，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.70：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε30-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys30，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.71：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε30-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys30，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.72：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε30-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Leu27，Lys30，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.73：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.74：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.75：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.76：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Glu23，Val25，Arg26，Lys27，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.77：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Glu23，Val25，Arg26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.78：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε27-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.79：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，His26，Lys27，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.80：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，His26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.81：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，His26，Lys27，His31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.82：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Leu27]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.83：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[9-(4-羧基苯氧基)壬酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[9-(4-羧基苯氧基)壬酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，His31，Gly34]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.84：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε26-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.85：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，His31]-GLP-1-(7-34)-肽，
Chem.86：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，His26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.87：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-碘苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-碘苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Val26，Lys27，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.88：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.89：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.90：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.91：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，His26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.92：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.93：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.94：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.95：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.96：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.97：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-l-(7-37)-肽，
Chem.98：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[(2-苯基环丙烷羰基)氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[(2-苯基环丙烷羰基)氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.99：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.100：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε30-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，His26，Lys30，Arg34]-GLP-1-(7-35)-肽，
Chem.101：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε26-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.102：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε30-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg26，Lys30，Arg34]-GLP-1-(7-35)-肽，
Chem.103：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.104：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Lys26，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.105：
Nε18-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.106：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-(4-羧基苯氧基)辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-(4-羧基苯氧基)辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.107：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.108：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-(4-羧基苯氧基)辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-(4-羧基苯氧基)辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.109：
Nε18-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.110：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.111：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.112：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.113：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.114：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.115：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.116：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.117：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.118：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.119：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.120：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.121：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.122：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.123：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.124：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4R)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4R)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.125：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε26-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.126：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.127：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Cnem.128：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.129：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[6-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[6-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.130：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.131：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.132：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]十二酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-[[(4S)-4-羧基-4-(4-苯基丁酰基氨基)丁酰基]氨基]十二酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.133：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε26-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.134：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε26-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib8，Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.135：
Nε18-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]，Nε31-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Lys18，Glu22，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.161：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys27，His31，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.162：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，His26，Lys27，His31，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.163：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε22-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Lys22，Arg26，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.164：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-氯苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-氯苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.165：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-硝基苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[4-(4-硝基苯基)丁酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.166：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.167：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(11-羧基十一酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.168：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε22-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Lys22，Arg26，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.169：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε22-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Lys22，Arg26，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.170：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[8-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]辛酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.171：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-[[(4S)-4-羧基-4-[(2-苯基乙酰基)氨基]丁酰基]氨基]十二酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-[[(4S)-4-羧基-4-[(2-苯基乙酰基)氨基]丁酰基]氨基]十二酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.172：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[6-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[6-[[(4S)-4-羧基-4-(6-苯基己酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.173：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.174：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.175：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽酰胺，
Chem.176：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽酰胺，
Chem.177：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.178：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽酰胺，
Chem.179：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.180：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.181：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-35)-肽，
Chem.182：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Leu12，Lys18，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.183：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Arg34]-GLP-1-(7-35)-肽，
Chem.189：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.190：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，His34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.191：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.192：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.193：
Nε18-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(13-羧基十三酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.194：
Nε18-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(15-羧基十五酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε31-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-(15-羧基十五酰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8，Lys18，Glu22，Val25，Arg26，Lys31，Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，
Chem.195：
Nε18-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Lys18，Glu22，Arg26，Lys27，Gln34]-GLP-1-(7-37)-肽，
16.权利要求1-15中任一项的衍生物，其用作药物。
17.权利要求1-15中任一项的衍生物，其用于以下用途：用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和/或进食障碍；和/或用于延迟或防止糖尿病进展。
18.权利要求1-15中任一项的衍生物用于制备用于以下的药物的用途：用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和/或进食障碍；和/或用于延迟或防止糖尿病进展。
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