JP6229042B2 - ビヘテロアリール化合物及びその使用 - Google Patents
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- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Description
本出願は、2013年5月1日に出願された米国仮特許出願第61/817,966号の恩典を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防のために有用な有機化合物、特に、神経変性疾患及び障害を処置するために有用なDLKの阻害剤に関する。
ニューロン又は軸索変性は、神経系の適切な発達に中心的な役割を果たし、そして例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、アルツハイマー病、及びパーキンソン病、ならびに脳及び脊髄に対する外傷性損傷を含む多くの神経変性疾患の特徴である。参照により本明細書に組み入れられる最近の特許公報、国際公開公報第2011/050192号は、神経細胞死を引き起こす、MAP3K12とも称されるデュアルロイシンジッパーキナーゼ(DLK)の役割を説明している。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者を打ちのめしており、そして大きな経済的負担をももたらし、年間コストは、現在、米国国内だけで数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態のための最新の処置は、不十分である。これらの疾患によって作り出される問題の緊急性に加えて、多くのこのような疾患は、年齢関連性であり、したがってこれらの発生率は、人口動態が変化するにつれて急速に増加しているという事実がある。例えば、ニューロン中のDLKの阻害によることを含む、神経変性疾患及び神経系損傷を処置するための効果的なアプローチの開発の大きな必要性が存在する。
一態様において、本発明は、式I−I:
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC−R4であり、ここで、R4は、−F、−Cl、−Br、I、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール、−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、−O−、−N(H)−、−S−、−N(C1−6アルキル)−、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−S−、=O、C1−4アルキレン、C1−4アルケニレン、C1−4アルキニレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン及びC1−4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、=O、−NH2、−CN、−NO2及び−SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されているか;あるいは
R1及びR4は、一緒になって、5〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、−O−、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC−R4であり、ここで、R4は、−F、−Cl、−Br、I、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール、−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、−O−、−N(H)−、−S−、−N(C1−6アルキル)−、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−S−、=O、C1−4アルキレン、C1−4アルケニレン、C1−4アルキニレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン及びC1−4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、=O、−NH2、−CN、−NO2及び−SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されており;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
からなる下位式より選択され、
式中、RCyは、もし存在する場合は、Cy環の炭素又は窒素原子に結合している水素原子と置き換わるものである。
R1、R2及びR3は、各々独立に、F、Cl、CN、水素、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より選択され;
X1は、C−R4であり;
X2は、N又はCHであり;
R4は、−F、−Cl、−CN、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール及び−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして例えば、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRA置換基によって、場合により置換されており、ここで、LAは、−C(O)−、−C(O)CH2−,−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRA置換基で場合により置換されており;そして
A及びCyは、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピロール、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−アザ−トリシクロ[3.3.1.1−3,7]デカン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2−ジオキシド、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ−2H−ピラン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして、例えば、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRA置換基によって、場合により置換されており、ここで、LAは、−C(O)−、−C(O)CH2−,−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRA置換基で場合により置換されている。
A.定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C1−8は、1〜8個の炭素を意味する)直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、1個以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1個以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例は、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニルならびに高級同族体及び異性体を含む、直鎖及び分岐鎖基を含む。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」は、特定された総数の環原子(例えば、3〜12員シクロアルキル又はC3−12シクロアルキル中の3〜12個の環原子)を有し、かつ3〜5員シクロアルキルについては完全飽和しているか又は環頂点の間にわずか1個の二重結合を有し、そして6員以上のシクロアルキルについては飽和しているか又は環頂点の間に2個以下の二重結合を有する、炭化水素環系を指す。単環式又は多環式環は、1個以上のオキソ基で場合により置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」はまた、多環式(縮合及び架橋二環式、縮合及び架橋多環式(polyclic)及びスピロ環式を含む)炭化水素環系、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボルネン(norborene)、スピロ環C5−12アルカン等などを指すことが意味される。本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「炭素環式」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。
一態様において、本発明は、新規な化合物を提供する。
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC−R4であり、ここで、R4は、−F、−Cl、−Br、I、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール、−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、−O−、−N(H)−、−S−、−N(C1−6アルキル)−、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−S−、=O、C1−4アルキレン、C1−4アルケニレン、C1−4アルキニレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン及びC1−4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、=O、−NH2、−CN、−NO2及び−SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されているか;あるいは
R1及びR4は、一緒になって、5〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、−O−、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC−R4であり、ここで、R4は、−F、−Cl、−Br、I、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール、−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、−O−、−N(H)−、−S−、−N(C1−6アルキル)−、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−S−、=O、C1−4アルキレン、C1−4アルケニレン、C1−4アルキニレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン及びC1−4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、=O、−NH2、−CN、−NO2及び−SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されており;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
からなる群より選択される、化合物。
からなる下位式より選択される、化合物。
からなる下位式より選択される、化合物。
からなる下位式より選択され、
式中、RCyは、もし存在する場合は、Cy環の炭素又は窒素原子に結合している水素原子と置き換わるものである、化合物。
。さらに、本明細書における任意の実施態様では、Aにおいて定義されたとおりの置換基−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1cは、除外され得る。本明細書における任意の実施態様では、Cyにおいて定義されたとおりの置換基−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCcは、除外され得る。
本発明の化合物ならびに重要な中間体は、以下に記載される一般合成スキームに従って調製され得る(スキーム1〜4)。スキーム1〜4において、R1、R2、R3、R4、X1及びX2は、式I−I又はIの化合物について記載されたとおりの意味を有し;ハロは、例えば、Cl、F、Br、Iのハロゲン原子を指し;そして、Rは、存在する場合、環式又は非環式の不干渉置換基を意味する。個々の反応工程のより詳細な説明は、以下の実施例の部に見出される。当業者は、他の合成経路が、本発明の化合物を合成するために使用されてもよいということを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が、スキーム中に示され、かつ以下で説明されるが、他の出発物質及び試薬が、様々な誘導体及び/又は反応条件を提供するために容易に置換され得る。加えて、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、本開示を踏まえると当業者に周知の従来化学を使用してさらに修飾され得る。
先に提供された化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、(薬学的に許容しうる)塩もしくはプロドラッグ)の1個以上に加えて、本発明はまた、式Iもしくは任意の下位式の化合物又はその任意の実施態様及び少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)体内のDLK活性を阻害するために使用され得る。
別の態様では、本発明は、インビトロ(例えば、神経移植の神経グラフト)又はインビボセッティング(例えば、患者内)内に存在するデュアルロイシンジッパーキナーゼ(DLK)を式I−I又はIの化合物又はその実施態様と接触させることによって、インビトロ又はインビボセッティングにおいてDLKを阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式I−I又はIの化合物又はその実施態様を用いたDLKシグナル伝達又は発現の阻害は、JNKリン酸化における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3リン酸化における減少)、JNK活性における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3活性における減少)、及び/又はJNK発現における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3発現における減少)をもたらす。したがって、本発明の方法による1種以上の式I−I又はIの化合物又はその実施態様を投与することは、DLKシグナル伝達カスケードの下流でのキナーゼ標的の活性における減少、たとえば(i)JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現における減少、(ii)cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現における減少、ならびに/あるいは(iii)p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現における減少、をもたらすことができる。
本発明は、下記の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これら実施例は、本発明の範囲を限定することが意図されず、むしろ本発明の化合物、組成物及び方法を調製し使用するために、当業者に手引きを提供することが意図される。本発明の具体的な実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正がなされ得ることを理解するであろう。
方法A
2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミン
DMF(5mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(450mg、2.31mmol)、DIEA(894mg、6.92mmol)及び2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(328mg、2.42mmol)の混合物を、50℃で12時間撹拌した。水(20mL)を加え、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン(550mg、収率92.5%)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS(ESI):[MH]+=258.0。
DCM(50mL)中の(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(550mg、2.13mmol)の混合物に、m−CPBA(1.73g、8.53mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を、Na2SO3(飽和水溶液 20mL)で洗浄し、真空下で濃縮して、(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン(600mg、収率97.0%)を白色の固体として与え、LCMS(ESI):[MH]+=289.7、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
アセトニトリル/水(1(5:1、6.0mL)中の(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン(600mg、2.07mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(641mg、2.90mmol)、酢酸カリウム(284mg、2.90mmol)及び炭酸ナトリウム(307mg、2.90mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、PdCl2{PtBu2(Ph−p−NMe2)}2(147mg、0.21mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により140℃で40分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(メチルスルホニル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミンを与えた(380mg、収率52.7%)。LCMS(ESI):[MH]+=349.0。
DMSO(5mL)中の6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(メチルスルホニル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(380mg、1.09mmol)と炭酸カリウム(754mg、5.45mmol)の混合物に、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(326mg、2.73mmol)を加えた。混合物を100℃で5時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を分取HPLC(ギ酸)により精製して、2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミンを与えた(220mg、収率57%)。LCMS(ESI):[MH]+=352.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.30 - 6.10 (m, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 4.83 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.32 - 1.31 (m, 2H)。
アセトニトリル/水(4:1、30mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(300mg、1.64mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(518mg、1.80mmol)及び炭酸セシウム(1.07g、3.27mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(60mg、0.05mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル〜石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、5−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを与えた(300mg、収率59.3%)。LCMS(ESI):[MH]+=308.7。
テトラヒドロフラン(60mL)中の5−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(300mg、0.84mmol)の溶液に、(1S,4S)−tert−ブチル 2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート塩酸塩(197mg、0.84mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(2mL)を加えた。混合物を75℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、水(50mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)−tert−ブチル 5−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラートを与えた(220mg、収率48.1%)。TLC(薄層クロマトグラフィー)(石油エーテル(PE):酢酸エチル(EA)=3:1、Rf=0.3〜0.4)。
DMSO(2mL)中の(1S,4S)−tert−ブチル 5−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(220mg、0.47mmol)の溶液に、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(68mg、0.56mmol)及び炭酸カリウム(130mg、0.93mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、水(50mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(30mL(3回))で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)−tert−ブチル 5−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラートを与えた(130mg、収率53.7%)。LCMS(ESI):[MH]+=518.0。
ジクロロメタン(6mL)中の(1S,4S)−tert−ブチル 5−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(130mg、0.25mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を水(30mL)で溶解し、塩基性化し、そしてジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、5−(2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを与えた(80mg、収率75.0%)。LCMS(ESI):[MH]+=417.9。
DMSO(2mL)中の5−(2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(80mg、0.22mmol)の溶液に、無水酢酸(46mg、0.44mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.1mL)を加えた。混合物を室温で25分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取HPLC(塩基)により精製して、1−((1S,4S)−5−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)エタノンを与えた(46.34mg、収率40.0%)。LCMS(ESI):[MH]+=459.9;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.53 - 6.21 (m, 1H), 5.10 - 4.89 (m, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 2.84 (m, 4H), 2.82 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 2H), 1.29 (d, J=2.0 Hz, 2H)。
(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(2’−アミノ−2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
アセトニトリル(150mL)中の(1R,5S,6r)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(2g、8.8mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.71g、10.56mmol)を加えた。20℃で1時間撹拌した後、塩化マグネシウム(827mg、8.8mmol)及びカリウム 3−エトキシ−3−オキソプロパノアート(1.5g、8.8mmol)を加え、そして反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラム(石油エーテル中60%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを与えた(1.5g、収率57.7%)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 4.21 - 4.16 (m, 2H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 - 3.90 (m, 2H), 2.15 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.28 - 1.24 (m, 3H)
無水メタノール(250mL)中の(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(7.6g、25.6mmol)、カルバムイミドチオ酸(7.77g、102.3mmol)及びナトリウムメタノラート(5.52g、102.3mmol)の混合物を、N2下、16時間還流した。溶媒の除去後、残留物を塩化水素水溶液(2M)でpHを6に調整した。混合物を濾過し、固体は、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートの所望の生成物であった(7g、収率88.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (d, J=13.6 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.58 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
水酸化ナトリウム水溶液(8%)中の(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(7g、22.65mmol)の溶液に、ヨードメタン(6.43g、45.3mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を塩化水素水溶液(2M)でpH=5〜6に調整した。混合物を濾過し、固体は、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(6−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートの所望の生成物であった(6g、粗、約65%、収率53.4%)。LCMS(ESI):[MH]+=324.1。
乾燥ジクロロメタン(250mL)中の(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(6−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(6g、18.57mmol、65%)の溶液に、オキサリルジクロリド(2.83g、22.3mmol)及びDMF(0.5mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、Et3Nを含んでいる氷水に注いだ。混合物をジクロロメタン(250mL*2)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを与えた(3.8g、収率92.7%)。
無水ジクロロメタン(40mL)中の(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(800mg、2.35mmol)の溶液に、m−CPBA(2g、11.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを与えた(700mg、収率80%)1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.40 (s, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.96 - 1.94 (m, 1H), 1.47 (s, 1H)。
ジオキサン/水(5:1、15mL)中の(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(820mg、2.2mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(972mg、4.4mmol)、及び炭酸セシウム(1.43g、4.4mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(161mg、0.22mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(2’−アミノ−2−(メチルスルホニル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを与えた(700mg、収率94.7%)LCMS(ESI):[MH]+=432.8。
DMSO(15mL)中の(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(2’−アミノ−2−(メチルスルホニル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(200mg、0.46mmol)の溶液に、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(109.5mg、0.92mmol)及び炭酸カリウム(127mg、0.92mmol)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中75%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(2’−アミノ−2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを与えた(140mg、収率70%)。TLC(EA、Rf=0.3〜0.4)。
ジクロロメタン(6mL)中の(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(2’−アミノ−2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(120mg、0.276mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温まで温めた。3時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−((1R,5S,6r)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミンを与えた(90mg、収率97.3%)。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。TLC(EA、Rf=0)。
ジクロロメタン(15mL)中の2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−((1R,5S,6r)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミン(80mg、0.24mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(62mg、0.48mmol)の溶液に、無水酢酸(49mg、0.48mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をPR−HPLC(塩基)により精製して、1−((1R,5S,6r)−6−(2’−アミノ−2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)エタノンを与えた(88mg、収率97.2%)。LCMS(ESI):[MH]+=377.8;1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.94 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.45 (s, 2H)。
5−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−2−ピリジル]−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンの調製
ジオキサン(5mL)中の2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(100mg、0.37mmol)、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(49.19mg、0.44mmol)及び炭酸セシウム(66.29mg、0.48mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、Pd2(dba)3(3.5mg、0.048mmol)及びxantphos(3.5mg、0.048mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により140℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をTLC(PE:EA=2:1)により精製して、(1S,4S)−5−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(40mg、収率35%)。
NMP(3mL)中の(1S,4S)−5−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(100mg、0.41mmol)及び2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(244mg、2.04mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、炭酸セシウム(1.33g、4.08mmol)を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により150℃で18時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をTLC(PE:EA=1:1)により精製して、化合物5を与えた(80mg、収率77.7%)。LCMS(ESI)[MH]+=291.8。
ジオキサン/水(5:1、3.0mL)中の(1S,4S)−5−(2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル)−6−クロロピリジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(70mg、0.24mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(75.53mg、0.26mmol)及び炭酸カリウム(66.29mg、0.48mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(3.5mg、0.048mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により120℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をPR−HPLC(塩基性)により精製して、5−[6−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)−4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−2−ピリジル]−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(24.55mg、収率24.6%)。LCMS(ESI)[MH]+=416.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.15 (t, J=74.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.76 - 4.74 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.73 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.10 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 4H), 1.27 - 1.26 (m, 2H)。
工程1 − (1S,4S)−5−(6−クロロ−2−メチルスルホニル−ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(70929−339−C)の合成
N,N−ジメチルアセトアミド(40.5mL)中の4,6−ジクロロ−2−メチルスルホニル−ピリミジン(3.41g、15mmol)及び(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(2.03g、15.0mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.60mL)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を固体に濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチルの勾配で、80gカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している合わせた画分を減圧下で濃縮して、(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−メチルスルホニル−ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(3.03g)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 6.30 (s, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。
アセトニトリル(6.90mL)中の(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−メチルスルホニル−ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(500mg、1.73mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(382mg、1.73mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(63.8mg、0.0863mmol)の溶液に、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中の水(3.45mL)中の酢酸カリウムを加えた。混合物を110℃で5分間マイクロ波にかけた。固体を酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空下で濾過し、6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(メチルスルホニル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミンを与えた(598mg、粗)。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.40-6.97 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.14 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J=27.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.95 (d, J=22.0 Hz, 2H)。
5−[2−メチルスルホニル−6−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]ピリミジン−4−イル]ピリミジン−2−アミン(30.0mg、0.861mmol)、アゼチジン塩酸塩(24.7mg、0.258mmol)、炭酸カリウム(71.4mg、0.517mmol)、及び1−メチル−2−ピロリジノン(0.861mL)を、反応フラスコ中で合わせ、そして130℃に16時間加熱した。反応物を濾過し、そして水中の0.1%水酸化アンモニウム中の20%〜60%アセトニトリルの勾配で逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している合わせた画分を減圧下で濃縮して、2−(アゼチジン−1−イル)−6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−[4,5’−ビピリミジン]−2’−アミンを与えた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.87 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.99 (t, J =7.5 Hz, 4H), 3.77 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=10.5, 1.5 Hz, 1H),3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.24 (p, J=7.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H)。
DCM(2mL)中のtert−ブチル 4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2g、6.06mmol)の溶液に、TFA(3mL)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮して、2,6−ジクロロ−4−(ピペリジン−4−イル)ピリジンをTFA塩として与え、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)[MH]+=231.1。
THF(50mL)中の2,6−ジクロロ−4−(ピペリジン−4−イル)ピリジン(2g、8.7mmol)及びオキセタン−3−オン(6.26g, 87mmol)の溶液を、70℃で30分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.74g , 43.5mmol)を混合物に加え、そして混合溶液を70℃でさらに30分間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製して、2,6−ジクロロ−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジンを与えた。(2g、収率88.7%)。LCMS(ESI)[MH]+=286.7。
DMSO(5mL)中の2,6−ジクロロ−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジン(450mg、1.57mmol)、3−メトキシアゼチジン塩酸塩(963mg、7.83mmol)及びDIPEA(3mL、16.9mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製して、2−クロロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジンを与えた(320mg,収率60.3%)。LCMS(ESI)[MH]+=337.8
ジオキサン/H2O(5:1、4mL)中の2−クロロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジン(80mg、0.24mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(140mg,0.48mmol)及び炭酸セシウム(160mg、0.48mmol)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(18mg、0.024mmol)を窒素下で加えた。混合物を、マイクロ波により110℃で30分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−アミンを与えた(68.3mg、収率61.5%)。LCMS(ESI)[MH]+ =464、1HNMR (400MHz、CDCl3), δ 8.745 (s,1H), δ 8.363 (s,1H), δ 8.232 (s,1H), δ 8.832 (s,1H), δ 6.109 (s,1H), δ5.642 (s,2H), δ 4.74-4,67 (m,4H), δ 4.39-4.22 (m,3H), δ 3.94-3.90 (m, 2H), δ 3.63-3.56 (m, 1H), δ 3.346 (s, 3H), δ 2.980 (d, J=10.8Hz,2H), δ 2.55-2.46 (m,1H), δ 2.06-1.99 (m, 1H), δ1.93-1.87 (m, 4H)。LCMS:464.0(M+1)。
6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−5’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−アミン
−78℃で、そして窒素下で、無水THF(27mL)中の2,4,6−トリクロロピリジン(1.00g、5.48mmol)及びシクロブタンカルボニトリル(0.53mL、5.5mmol)の撹拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.0mL、6.0mmol、THF中の1.0M溶液)を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を1時間続けた。反応物を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、CH2Cl2で抽出し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮に続いて、反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0 ヘプタン類/EtOAc〜85:15 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.995g、76%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.34 (s, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.68 - 2.40 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H)。
無水DMSO(0.44mL)中の1−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)シクロブタンカルボニトリル(100mg、0.440mmol)の溶液に、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(60mg、0.48mmol)及び炭酸カリウム(122mg、0.881mmol)を加えた。容器を密閉し、そして反応混合物を100℃で92時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固した。以下の化合物を、粗生成物に加えた:2−アミノピリジン−5−ボロン酸 ピナコールエステル(110mg、0.48mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(16.6mg、0.0220mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(21.4mg、0.0440mmol)、及び三塩基性リン酸カリウム(289mg、1.32mmol)。窒素気流下、無水、脱ガスTHF(1.3mL)及び脱気水(0.22mL)を加え、そしてバイアルをきつく密閉した。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、室温まで冷やし、そしてセライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濃縮後に得られた残留物を、RPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(85.4mg、2工程で58%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.92 (s, 2H), 7.10 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 6.46 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.39 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 2H)。
[3−[6−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジル]−フェニル−メタノン
アセトニトリル(1.0mL)中のtert−ブチル 3−(6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(40mg、0.13mmol、1.00当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(40mg、0.14mmol、1.10当量)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)](10mg、0.013mmol、0.1当量)の溶液を、1M炭酸カリウム水溶液(420uL、0.42mmol、3.2当量)と混合し、そして90℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(3mL)及びH2O(2mL)で抽出した。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてフィルターに通した。得られた有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジオキサン中のメタノール(1.0mL)及び4M塩化水素(325uL、1.3mmol、10当量)と混合した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。DMF(1.0mL)中の粗生成物、安息香酸(15mg、0.13mmol、1.0当量)、HBTU(50mg、0.13mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(90uL、0.65mmol、5.0当量)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を分取HPLC(カラム、Sunfire C18 19×150;移動相、CH3CN:NH4CO3/H2O(10mmol/L)=5%〜85%、10分;検出器、UV 254nm)により精製して、[3−[6−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチル−ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジル]−フェニル−メタノンをオフホワイトの固体として与えた(21.8mg(38%))。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 1H), 4.08 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.14 - 2.89 (m, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.50 (m, 3H)。
1−[6−[6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)−3−ピリジル]−2−(3−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−3−イル)ピリミジン−4−イル]シクロブタンカルボニトリル
工程1: 1−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)シクロブタンカルボニトリル
−78℃で、そして窒素下で、無水THF(27mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(1.00g、5.45mmol)及びシクロブタンカルボニトリル(0.53mL、5.5mmol)の撹拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.0mL、6.0mmol、THF中1.0M溶液)を3分間かけて加えた。さらに5分後に冷却浴を取り外し、そして撹拌を3時間続けた。反応物を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、CH2Cl2で抽出し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮に続いて、反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0 ヘプタン類/EtOAc〜85:15 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.147g、12%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 1H)。
バイアル内で、1−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)シクロブタンカルボニトリル(64.2mg、0.281mmol)、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(64.2mg、0.281mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.3mg、5mol%)、及び炭酸ナトリウム(90mg、0.84mmol)を検量した。窒素気流下、無水、脱ガスTHF(0.84mL)及び脱気水(0.14mL)を加え、そしてバイアルをきつく密閉した。反応混合物を90℃で68時間撹拌し、室温まで冷やし、セライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすぎ、そして濃縮乾固した。この粗生成物に、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(49mg、0.39mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.147mL、0.844mmol)、及び無水DMF(1.1mL)を加えた。容器を密閉し、そして反応混合物を80℃で4.5時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮し、残留物をRPLC精製に付して、標記化合物を白色の固体として生成した(36.9mg、2工程で39%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.23 (t, J=74.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.70 (br s, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 2H)。
工程1: tert−ブチル 3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート
窒素雰囲気下、亜鉛末(6.91g、105mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(10mL)に懸濁し、1,2−ジブロモエタン(1.08mL、12.4mmol)を加え、続いてトリメチルシリルクロリド(1.61mL、12.4mmol)を注意深く加え、そしてフラスコを氷床上に置いた状態で、5分間かけて慎重に加えた。浴を取り外し、そしてさらに15分間撹拌した後、N,N−ジメチルアセトアミド(30mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヨードアゼチジン(25.1g、86.9mmol)の溶液を、30分間かけて加え、撹拌をさらに30分間続けた。開放大気中で、この混合物をできるだけ速やかにセライトに通して濾過し、N,N−ジメチルアセトアミド(100mL)ですすいだ。得られた黄色の溶液を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.56g、3.10mmol)、ヨウ化銅(I)(1.18g、6.21mmol)及び2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(17.0g、62.1mmol)を含有している別個に準備した窒素でフラッシュした容器に注入し、この混合物を80℃で19.5時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をEtOAcで希釈し、そして水(3×)で洗浄した。3回目で、セライトに通した濾過は、エマルションを壊すために必要であり、それに続いて、有機物をブラインで洗浄し、そして次にMgSO4で乾燥させた。揮発物を除いた後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜70:30 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、tert−ブチル 3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた(10.98g、58%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.22 (s, 2H), 4.35 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.92 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
トリフルオロ酢酸(3.1mL)中のtert−ブチル 3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(0.940g、3.10mmol)の溶液を、1時間撹拌し、次に濃縮乾固して、TFA塩を白色の固体として与えた。固体を無水THF(12.4mL)に再懸濁し、トリエチルアミン(2.62mL、18.6mmol)及び3−オキセタノン(0.60mL、9.3mmol)の処置に付した。10分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.07g、9.30mmol)を加え、そして撹拌を35℃で18.5時間続けた。反応混合物をCH-2-Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮が、十分に純粋な2,6−ジクロロ−4−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ピリジンを黄色の液体として与えた(640mg、2工程で80%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.27 (s, 2H), 4.72 (dd, J=6.5, 5.3 Hz, 2H), 4.54 (dd, J=6.5, 5.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 2H)。
バイアルに、2,6−ジクロロ−4−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ピリジン(133mg、0.513mmol)、酢酸パラジウム(II)(5.8mg、5mol%)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(14.5mg、7.5mol%)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(79.9mg、0.523mmol)、及び炭酸セシウム(502mg、1.54mmol)を入れ、そして窒素下でパージして、脱ガスしたトルエン(2.6mL)及び脱イオン水(0.25mL)を添加した。混合物を110℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷やした。混合物に、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(220mg、0.770mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(38.7mg、0.0513mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(50.0mg、0.103mmol)、及び三塩基性リン酸カリウム一水和物(366mg、1.54mmol)を加えた。バイアルを、窒素ガスでパージし、密閉し、そして110℃で2時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固した。このように得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜80:20 CH2Cl2/MeOH)により、そしてRPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(22.9mg、2工程で12%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J=74.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.35 (br s, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.05 - 0.85 (m, 4H)。
4:1 1,4−ジオキサン/水(4.0mL)中の5−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)−ピリジン−2−アミン(0.10g、0.33mmol)、1−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.080g、0.35mmol)、及び炭酸セシウム(160mg、0.49mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(22mg、0.03mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により50℃で15分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の16%酢酸エチル→100%酢酸エチル)により精製して、5−(2−クロロ−6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(0.090g、収率75%)。LCMS(ESI)[MH]+=366.8。
1,4−ジオキサン(3.0mL)中の5−(2−クロロ−6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(0.090g、0.25mmol)、シクロプロピルボロン酸(43mg、0.49mmol)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(6mg、0.02mmol)、炭酸セシウム(160mg、0.49mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19mg、0.02mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により130℃で2時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5−(2−シクロプロピル−6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(23mg、収率25%)。LCMS(ESI)[MH]+=373.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.62 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H)), 2.29 (m, 1H), 1.57 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.08 (m, 2H)。
5:1 アセトニトリル/水(3.0mL)中のtert−ブチル 4−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(150mg、0.45mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(155mg、0.541mmol)、酢酸カリウム(62mg、0.63mmol)、炭酸ナトリウム(67mg、0.63mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(32mg、0.045mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により140℃で40分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 4−(6−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを与えた(0.070g、収率34%)。LCMS(ESI)[MH]+=456.1
1,4−ジオキサン(3mL)中のtert−ブチル 4−(6−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.060g、0.13mmol)、シクロプロピルボロン酸(23mg、0.26mmol)、リン酸カリウム(56mg、0.26mmol)及び(1S,3R,5R)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.4mg、0.001mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg、0.013mmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし(3分)、そして110℃で加熱した。16時間後、反応物を室温まで冷やし、そして反応混合物を水(20mL)で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(15:1 ジクロロメタン/メタノール)により精製して、tert−ブチル 4−(6−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを与えた(25mg、収率41%)。LCMS(ESI):[MH]+=462.2。
酢酸エチル(2mL)中のtert−ブチル 4−(6−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(25mg、0.054mmol)の溶液に、酢酸エチル中の4M塩化水素(2mL)を加えた。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
メタノール(1mL)中の5−(2−シクロプロピル−6−(ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(0.020g、0.054mmol)の溶液に、オキセタン−3−オン(8mg、0.1mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を70℃に1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製が、5−(2−シクロプロピル−6−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(3mg、収率6%)。LCMS(ESI):[MH]+=418.2。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.59 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.95 - 1.92 (m, 6H), 1.17 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。
5−[2−シクロブチル−6−(3−モルホリノアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
窒素下で、火炎乾燥マグネシウム削りくず(120mg、4.9mmol)を、無水テトラヒドロフラン(1.2mL)に懸濁した。急速に撹拌しながら、1,2−ジブロモエタン(10μL、0.12mmol)を加え、続いてブロモシクロブタン(230μL、2.4mmol)を滴下した。30分後、このように得られた均質な溶液を、無水N−メチルピロリジノン(80μL)中のアセチルアセトン鉄(III)(2.2mg、0.0061mmol)及び5−(2−クロロ−6−(3−モルホリノアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(50mg、0.12mmol)を含有している窒素でパージした容器に別々に加えた。5分後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機物(MgSO4)を乾燥させた後、分取HPLC精製が、標記化合物を白色の固体として与えた(23.7mg、45%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (t, JHF=73.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.53 (br s, 2H), 4.10 (dd, J=8.9, 7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=9.2, 5.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 6H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H)。
5−(6−(アゼチジン−1−イル)−2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)−3−(1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ピリジン−2−アミン − エナンチオマー1及びエナンチオマー2
ジメチルスルホキシド(25mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(5.0g、26mmol)、アゼチジン塩酸塩(2.64g、28.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.4g、77mmol)の溶液を、50℃で16時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンを与えた(4.0g、粗収率72%)。
無水ジクロロメタン(200mL)中の4−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(4.0g、16mmol)の溶液に、メタクロロ過安息香酸(12.8g、51.9mmol)を15℃で加えた。20時間後、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の35%→40%酢酸エチル)による精製が、4−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジンを与えた(2.4g、収率52%)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の4−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(0.40g、1.6mmol)の氷冷溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(20mL、テトラヒドロフラン中0.5M)を加えた。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の20%→25%酢酸エチル)による精製が、4−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピルピリミジンを与えた(110mg、収率32%)。
5:1 1,4−ジオキサン/水(3.0mL)中の4−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピルピリミジン(110mg、0.52mmol)、3−(1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(270mg、0.79mmol、3−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンの調製について記載した手順に従って調製したが、重要でないバリエーションも行う)、及び炭酸セシウム(342mg、1.05mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(38.4mg、0.0525mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLC、続いてキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマー1:5−(6−(アゼチジン−1−イル)−2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)−3−(1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(6.8mg、収率3.3%)LCMS(ESI)[MH]+=392.2。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.51 (m, 1 H), 4.99 (br s, 2 H), 4.10 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 2H)。エナンチオマー2:5−(6−(アゼチジン−1−イル)−2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)−3−(1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(2.6mg、収率1.3%)MS(ESI)[MH]+=392.1 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.23 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.53 (m, 1 H), 4.95 (br s, 2 H), 4.11 (t, J=7.4 Hz, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 2.42 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 1.72 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.15 - 1.09 (m, 2 H), 0.95 - 0.92 (m, 2H)。
5−[2−シクロプロピル−6−[(1S,4S)−5−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]ピリミジン−4−イル]−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(430mg、1.9mmol)の氷冷溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(20mL、テトラヒドロフラン中0.5M)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間維持した。飽和炭酸カリウム水溶液(50mL)を反応物に加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)による精製が、4,6−ジクロロ−2−シクロプロピルピリミジンを与えた(300mg、純度80%、収率66%)。
ジメチルスルホキシド(15mL)中の4,6−ジクロロ−2−シクロプロピルピリミジン(200mg、純度80%、1mmol)、(1S,4S)−2−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(165mg、1.06mmol)、及び炭酸カリウム(219mg、1.59mmol)の懸濁液を、90℃で16時間加熱した。反応物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集められた有機抽出物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、(1S,4S)−2−(6−クロロ−2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)−5−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(60mg,収率20%)。LCMS(ESI):[MH]+=308.9。
5:1 1,4−ジオキサン/水(2.0mL)中の(1S,4S)−2−(6−クロロ−2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)−5−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60mg、0.2mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(88.6mg、0.291mmol)、及び炭酸セシウム(126.6mg、0.388mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.2mg、0.0194mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により100℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5−(2−シクロプロピル−6−((1S,4S)−5−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(27mg、収率31%)。MS(ESI):[MH]+=451.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.96 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)。
3−(ジフルオロメトキシ)−5−[6−[3−フルオロ−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−4−[1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−2−ピリジル]ピリジン−2−アミン − エナンチオマー1及びエナンチオマー2
N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中のtert−ブチル 3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(150mg、0.49mmol)、3−フルオロ−3−メチルピロリジン塩酸塩(343mg、2.47mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(639mg、4.95mmol)の溶液を、100℃で12時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、tert−ブチル 3−(2−クロロ−6−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートを与えた(165mg、収率90%)。
5:1 1,4−ジオキサン/水(8mL)中のtert−ブチル 3−(2−クロロ−6−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)−アゼチジン−1−カルボキシラート(165mg、0.45mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(191mg、0.67mmol)及び炭酸セシウム(440mg、1.35mmol)の混合物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(33mg、0.05mmol)を窒素下で加えた。得られた溶液を100℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、tert−ブチル 3−(6’−アミノ−5’−(ジフルオロメトキシ)−6−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−[2,3’−ビピリジン]−4−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートを与えた(180mg、収率81%)。
トリフルオロ酢酸(1mL)中のtert−ブチル 3−(6’−アミノ−5’−(ジフルオロメトキシ)−6−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−[2,3’−ビピリジン]−4−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(120mg、0.24mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗 4−(アゼチジン−3−イル)−5’−(ジフルオロメトキシ)−6−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−アミンを生成し、これをさらに精製することなく使用した。
1,2−ジクロロエタン(2mL)中の4−(アゼチジン−3−イル)−5’−(ジフルオロメトキシ)−6−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−アミン(95mg、0.24mmol)及びオキセタン−3−オン(87mg、1.2mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(512mg、2.41mmol)を加えた。懸濁液を60℃で3時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた粗生成物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマー1:3−(ジフルオロメトキシ)−5−[6−[3−フルオロ−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−4−[1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−2−ピリジル]ピリジン−2−アミンを与えた(15.5mg、収率14.4%)。LCMS(ESI)[MH]+=449.9。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 4.60 - 4.57 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 7H), 3.73 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.65 (d, JHF=20.4 Hz, 3H) 及びエナンチオマー2:3−(ジフルオロメトキシ)−5−[6−[3−フルオロ−3−メチル−ピロリジン−1−イル]−4−[1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−2−ピリジル]ピリジン−2−アミンを与えた(15.5mg、収率14.4%)。LCMS(ESI)[MH]+=449.9。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 7H), 3.73 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.65 (d, JHF=20.4 Hz, 3H)。
3−(ジフルオロメトキシ)−5−[6−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2−アミン
−50℃で、ジクロロメタン(30mL)中のジメチルマロンイミダート二塩酸塩(1.39g、6.83mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.41g、34.1mmol)を加えた。20分後、3,3,3−トリフルオロプロパノイルクロリド(1.00g、6.83mmol)を−30℃で加えた。得られた混合物を室温に16時間温め、そして水(40mL)で希釈した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)による精製が、4,6−ジメトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン(150mg、収率10%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 5.97 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.58 (q, JHF=10.4 Hz, 2H)。
アセトニトリル(3mL)中の4,6−ジメトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン(0.60g、2.7mmol)、クロロトリメチルシラン(880mg、8.1mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.21g、8.10mmol)の溶液を、マイクロ波照射で90℃で30分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗 2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4,6−ジオール(800mg)を褐色の固体として与えた。
三塩化ホスホリル(20mL)中の2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4,6−ジオール(100mg、0.5mmol)の溶液を、48時間還流した。反応物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で中和した。混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、4,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン(0.020g、収率17%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.77 (q, JHF=10.0 Hz, 2H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン(100mg、0.433mmol)、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(88mg、0.649mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(280mg、2.16mmol)の溶液を、70℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.070g、収率55%)を白色の固体として与えた。
5:1 1,4−ジオキサン/水(3.0mL)中の(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.070g、0.24mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(149mg、0.477mmol)、及び炭酸セシウム(155mg、0.477mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(17.4mg、0.0238mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製が、5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(38mg、収率39%)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=417.9;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.60 (t, JHF=72.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.26 (br.s, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.63 (m, 4H), 2.02 (m, 2H)。
5−[2−(2,2−ジフルオロエチル)−6−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]ピリミジン−4−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
5:1 1,4−ジオキサン/水(3.0mL)中の5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(0.300g、0.811mmol)、(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.241g、1.22mmol)、及び炭酸セシウム(0.793g、2.43mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(0.10g、0.13mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で1時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中66%酢酸エチル)により精製して、5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−((E)−2−エトキシビニル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(311mg、収率94.8%)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=406.2。
1:1 ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(10mL)中の5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−((E)−2−エトキシビニル)−ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(0.300g、0.739mmol)の溶液を、30分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた黄色の固体(351mg、粗収率100%)をさらに精製することなく使用した。
ジクロロメタン(2mL)中の2−(4−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)ピリミジン−2−イル)アセトアルデヒド(0.200g、0.531mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(171mg、1.06mmol)を加えた。2分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)とジクロロメタン(20mL)に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−5−イル)−2−(2,2−ジフルオロエチル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(5.1mg、収率2.4%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=400.2。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.91 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.33 - 6.62 (m, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 1.99 (m, 2H)。
80℃で、3:1 アセトニトリル/水(20mL)中の4,6−ジクロロピリミジン(1.0g、6.7mmol)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸(2.82g、20.1mmol)、及び硝酸銀(2.28g、13.4mmol)の脱ガスした混合物に、水(5mL)中の過硫酸アンモニウム(1.53g、6.71mmol)の溶液を加えた。4時間後、反応物を室温まで冷やし、そして水(32mL)中の水酸化アンモニウム(8mL)の溶液を加えた。混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)−4,6−ジクロロピリミジンを与えた(340mg、収率21%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.00 - 2.06 (m, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 6H), 1.43 - 1.48 (m, 2H)。
テトラヒドロフラン(3mL)中の2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)−4,6−ジクロロピリミジン(0.10g、0.41mmol)、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(56mg、0.41mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(159mg、1.23mmol)の溶液を、60℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)−5−(2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)−6−クロロピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(0.10g、収率80%)。LCMS(ESI)[MH]+=306.1。
5:1 アセトニトリル/水(3.0mL)中の(1S,4S)−5−(2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)−6−クロロピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.080g、0.26mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.090g、0.31mmol)、及び炭酸セシウム(170mg、0.52mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(19mg、0.026mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により120℃で25分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLCにより精製して、3−(ジフルオロメトキシ)−5−[2−ノルボルナン−1−イル−6−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]ピリミジン−4−イル]ピリジン−2−アミン(0.060g、収率53%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=430.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.97 - 2.10 (m, 4H), 1.69 - 1.78 (m, 5H), 1.58 (s, 1H), 1.43 (m, 2H)。
3−(ジフルオロメトキシ)−5−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−(3−モルホリノ−cis−シクロブチル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2−アミン
3−(ジフルオロメトキシ)−5−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−(3−モルホリノ−trans−シクロブチル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2−アミン
1:1 アセトニトリル/水(60mL)中の2,4−ジクロロピリミジン(1.5g、0.010mol)、3−オキソシクロブタンカルボン酸(3.45g、30.2mmol)、及び硝酸銀(3.42g、20.1mmol)の脱ガスした溶液に、1.2M(NH4)2S2O8水溶液(20.1mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を水(30mL)中の濃水酸化アンモニウム(7.5mL)の溶液で処理した。得られた混合物をジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル:酢酸エチル)による精製が、3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)シクロブタノン(0.40g、収率18%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 4H)。
5:1 1,4−ジオキサン/水(120mL)中の3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)シクロブタノン(0.60g、2.8mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(790mg、2.8mmol)、及び炭酸セシウム(1.8g、5.5mmol)の溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(200mg、0.276mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル→100%酢酸エチル)による精製が、3−(6−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)シクロブタノン(560mg、収率60%)を黄色の固体として与えた。
ジメチルスルホキシド(15mL)中の3−(6−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)−シクロブタノン(0.20g、0.59mmol)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(336mg、2.35mmol)、及び炭酸カリウム(811mg、5.88mmol)の懸濁液を、100℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(1:3 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、3−(6−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)シクロブタノン(0.070g、収率29%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=412.0。
ジクロロエタン(5mL)中の3−(6−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)シクロブタノン(0.050g、0.12mmol)、モルホリン(53mg、0.61mmol)、及び酢酸(0.5mL)の溶液を、40℃で加熱した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(258mg、1.22mmol)を加え、そして混合物を40℃でさらに8時間維持した。反応物を真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製が、3−(ジフルオロメトキシ)−5−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−(3−モルホリノ−cis−シクロブチル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2−アミンを与えた(13mg、収率22%) MS(ESI)[MH]+=483.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.02 (br s, 2H), 4.03 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.42 - 2.52 (m, 8H), 2.22 (m, 2H) 及び3−(ジフルオロメトキシ)−5−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−(3−モルホリノ−trans−シクロブチル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2−アミン(3mg、収率5%)。MS(ESI)[MH]+=483.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 4.05 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.79 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.37 - 2.54 (m, 10H)。
5−[2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−6−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]ピリミジン−4−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
1:1 アセトニトリル/水(100mL)中の4,6−ジクロロピリミジン(5.0g、34mmol)、3−オキソシクロブタンカルボン酸(11.5g、101mmol)、及び硝酸銀(11.4g、67.2mmol)の脱ガスした溶液に、水(13mL)中の(NH4)2S2O8(15.3g、67.2mmol)の溶液を加えた。反応物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を水(40mL)中のアンモニアヒドロキシド(10mL、28重量%)の溶液で処理した。得られた溶液をジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中6%酢酸エチル)による精製が、3−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)シクロブタノンを与えた(1.0g、収率14%)。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.61 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.45 - 3.47 (m, 4H)。
ジクロロメタン(3mL)中の3−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)シクロブタノン(130mg、0.55mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(484mg、3.00mmol)を加えた。次に、混合物を40℃で加熱した。3時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中16%酢酸エチル)による精製が、4,6−ジクロロ−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ピリミジンを与えた(0.090g、収率63%)。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4) δ 7.60(s, 1H), 3.57(m, 1H), 2.91 - 3.00(m, 4H)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の4,6−ジクロロ−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ピリミジン(0.090g、0.39mmol)、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(55mg、0.41mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)の溶液を、80℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を水(10mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(90mg、収率80%)。LCMS(ESI)[MH]+=236.0。
6:1 1,4−ジオキサン/水(2.0mL)中の(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60mg、0.2mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(63mg、0.22mmol)、及び炭酸セシウム(131mg、0.402mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(15mg、0.02mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(21mg、収率16%)。LCMS(ESI)[MH]+=426.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.39 (m, 2H), 2.84 - 2.88 (m, 4H), 1.95 - 2.00 (m, 2H)。
5−[2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−6−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]ピリミジン−4−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
3−(ジフルオロメトキシ)−5−[2−(2,2−ジフルオロ−3−メチル−シクロプロピル)−6−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]ピリミジン−4−イル]ピリジン−2−アミン
テトラヒドロフラン(60mL)中の(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン(2.9g、0.010mol)の氷冷溶液に、アリルマグネシウムブロミド(30mL、30mmol)の1M溶液を加えた。反応混合物を25℃に1時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を、反応物に加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)−5−(2−アリル−6−クロロピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ−[2.2.1]ヘプタンを清澄な油状物として与えた(2.1g、収率83%)。LCMS(ESI)[MH]+=251.8。
及び
(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(2,2−ジフルオロ−3−メチルシクロプロピル)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
1,4−ジオキサン(5mL)及びダイグライム(0.5mL)中の(1S,4S)−5−(2−アリル−6−クロロピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.0g、4.0mmol)、ヨウ化カリウム(1.49g、8.96mmol)、メチル 2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセタート(1.53g、7.96mmol)、及びクロロトリメチルシラン(860mg、7.96mmol)の溶液を、125℃で加熱した。8時間後、反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60mg、収率5%)及び(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(2,2−ジフルオロ−3−メチルシクロプロピル)ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(100mg、収率8%)。LCMS(ESI)[MH]+=301.8。
3:1 1,4−ジオキサン/水(4.0mL)中の(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.050g、0.17mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(48mg、0.17mmol)、及び炭酸セシウム(162mg、0.498mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.03mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により125℃で1時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(0.010g、収率18%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=426.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.87 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.16 (m, 1H)。
5:1 1,4−ジオキサン/水(6.0mL)中の(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−(2,2−ジフルオロ−3−メチルシクロプロピル)−ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.100g、0.332mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(150mg、0.52mmol)、及び炭酸セシウム(510mg、1.56mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.03mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により125℃で2時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(2,2−ジフルオロ−3−メチルシクロプロピル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(21mg、収率20%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=426.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
5−[2−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]−6−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]ピリミジン−4−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン:ジアステレオマー1及びジアステレオマー2
エタノール(200mL)中のマロノニトリル(20g、0.30mol)の溶液に、アンモニア(ガス)を−10℃で1時間、続いて硫化水素(ガス)を−10℃で5時間、順にバブリングした。得られた混合物を、25℃に1時間、次に50℃に2時間温めた。室温まで冷やした後、プロパンビス(チオアミド)を濾過により黄色の固体として単離した(12.1g、収率30%)。
ジメトキシエタン(200mL)中のプロパンビス(チオアミド)(10.0g、74.6mmol)の氷冷溶液に、ヨードメタン(23.3g、0.164mol)を加えた。反応混合物を25℃に16時間温めた。反応混合物を濾過し、そして固体をジメトキシエタン(100mL)ですすぎ、真空下で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として与えた(18g、粗収率58%)。
ジクロロメタン(80mL)中のジメチルプロパンビス(イミドチオアート)(8.0g、19mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.8g、115mmol)を−30℃で滴下した。1時間後、ジクロロメタン(10mL)中の2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボニルクロリド(2.69g、19.1mmol)の溶液を、混合物に滴下した。反応混合物を25℃まで温めた。3時間後、反応混合物を水(300mL)とジクロロメタン(300mL)に分配した。有機物を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4,6−ビス(メチルチオ)ピリミジン(0.90g、収率19%)を清澄な油状物として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=249.0。
4:1 1,4−ジオキサン/水(10.0mL)中の2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4,6−ビス(メチルチオ)ピリミジン(0.80g、3.2mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−アミン(1.82g、6.45mmol)、及び炭酸セシウム(3.16g、9.68mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(100mg、0.13mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で1時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル)による精製が、5−(2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(110mg、収率9.5%)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=361.0。
ジクロロメタン(5mL)中の5−(2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−3(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(0.10g、0.28mmol)及びメタクロロ過安息香酸(167mg、0.972mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗 5−(2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−6−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン N−オキシド(53mg、収率46%、N−オキシド位置未確定)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=409.1。
ジメチルスルホキシド(5mL)中の5−(2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−6−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン N−オキシド(123mg、0.302mmol)、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(122mg、0.900mmol)、及び炭酸カリウム(250mg、1.8mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射により110℃で45分間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)により洗浄し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン N−オキシド(61mg、収率47%、N−オキシド位置未確定)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=428.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.04 (t, JHF=72.8 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.79 - 3.90 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 1H)。
ジクロロメタン(1mL)中の5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン N−オキシド(0.060g、0.14mmol)及びトリクロロホスフィン(25mg、0.18mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。集められた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーが、ジアステレオマー1:5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(9.5mg、収率33%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=412.2。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.91 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.98 - 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 1H) 及びジアステレオマー2:5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(14mg、収率49%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=412.2。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H)。
1,4−ジオキサン(20mL)中の2−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−2−メチルプロパンニトリル(150mg、0.697mmol)、シクロプロピルボロン酸(120mg、1.4mmol)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(2.0mg、7μmol)、リン酸カリウム(296mg、1.39mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(64mg、0.070mmol)の溶液を、マイクロ波照射により130℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)による精製が、2−(2−クロロ−6−シクロプロピルピリジン−4−イル)−2−メチルプロパンニトリルを与えた(75mg、収率49%)。LCMS(ESI)[MH]+=220.8。
5:1 1,4−ジオキサン/水(3.0mL)中の2−(2−クロロ−6−シクロプロピルピリジン−4−イル)−2−メチルプロパンニトリル(75mg、0.34mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(146mg、0.510mmol)、及び炭酸セシウム(221mg、0.680mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(25mg、0.034mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、2−[2−[6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)−3−ピリジル]−6−シクロプロピル−4−ピリジル]−2−メチル−プロパンニトリルを与えた(75mg、収率64%)。MS(ESI)[MH]+=345.13。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.60 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.52 (br s, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.14 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。
−40℃(ドライアイス/アセトニトリル浴)で、テトラヒドロフラン(28mL)中の2−アミノピリジン−3−カルボニトリル(1.0g、8.39mmol)及び2−ブロモピリジン(1.36mL、14.3mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(6.7mL、16.8mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下した。溶液を0℃に90分間温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→10%メタノール)により精製して、所望の化合物を清澄な油状物として与えた(539mg、32%)。
エチレングリコール(11.1mL)中の(2−アミノ−3−ピリジル)−(2−ピリジル)メタノン(439mg、2.20mmol)及びヒドラジン水和物(0.53mL、11.0mmol)を入れたマイクロ波管を、120℃に2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、カリウムヒドロキシド(371mg、6.61mmol)を加えた。次に、反応混合物をcrimp-on septumで蓋をかぶせ、そして160℃に一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0→10%メタノール)により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた(217mg、53%)。
アセトニトリル(4.5mL)中の3−(2−ピリジルメチル)ピリジン−2−アミン(167mg、0.90mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(177mg、0.99mmol)を室温で加えた。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0→100%酢酸エチル)により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた(140mg、45%)。
5−ブロモ−3−(2−ピリジルメチル)ピリジン−2−アミン(117mg、0.44mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(146mg、0.58mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(38mg、0.044mmol)、及び酢酸カリウム(130mg、1.33mmol)を入れたバイアルに、1,2−ジメトキシエタン(3.7mL)を加えた。窒素を溶液に5分間バブリングした。次に、反応物を100℃に一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてCelite(登録商標)で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
(1S,4S)−5−(6−クロロ−2−メチルスルホニル−ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(70mg、0.24mmol)、3−(ピリジン−2−イルメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(約0.44mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(10mg、0.012mmol)を入れたバイアルに、アセトニトリル(1.6mL)及び1.0M酢酸カリウム水溶液(1.2mL、1.2mmol)を加えた。窒素を溶液に4分間バブリングした。反応混合物に蓋をかぶせ、そして110℃に10分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてCelite(登録商標)で濾過した(ジクロロメタン、次に水で溶離した)。濾液の層を分離し、そして水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカに吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0→10%メタノール)により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた(84.4mg、80%)。
テトラヒドロフラン(3mL)中の5−[2−メチルスルホニル−6−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]ピリミジン−4−イル]−3−(2−ピリジルメチル)ピリジン−2−アミン(84mg、0.192mmol)の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(3mL、1.73mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を滴下した。20分後、さらなるシクロプロピルマグネシウムブロミド(3mL、1.73mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を加えた。さらに30分後、さらなるシクロプロピルマグネシウムブロミド(3mL、1.73mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を加え、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→10%メタノール)により精製し、生成物を分取HPLCによりさらに精製して、標記化合物(6.0mg、7.8%)を白色の固体として与えた。
5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
バイアル内で、5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(60mg、0.16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.5mg、0.0049mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(9.6mg、0.019mmol)、炭酸カリウム(112mg、0.811mmol)、酢酸銅(II)(30.4mg、0.162mmol)、及び2−ピリジニルボロン酸 MIDAエステル(60.0mg、0.243mmol)を検量した。バイアルを窒素ガスでパージし、4:1 無水N,N−ジメチルホルムアミド/イソプロパノール(1.5mL)を入れ、密閉し、そして100℃で19時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→0:100 ジクロロメタン/[90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム水溶液])により精製した。生成物を分取HPLCによりさらに精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(7.1mg、11%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 1H), 8.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=7.5, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J=73.7 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.61 (br s, 2H), 5.45 - 4.98 (m, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.35 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H)。
5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
バイアル内で、5−(6−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(60mg、0.16mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(6.1mg、0.0081mmol)、及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(4.0mg、0.0081mmol)を検量した。バイアルを窒素ガスでパージし、2−チアゾリル臭化亜鉛(2.0mL、0.81mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を入れ、密閉し、そして100℃で一晩撹拌した。さらに、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(20mg)を加え、そして反応物を130℃で72時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固した。そのように得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→0:100 ジクロロメタン/[90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム水溶液])により精製した。さらに、生成物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(24.5mg、36%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J=73.1 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.67 (br s, 2H), 5.32 - 5.03 (m, 1H), 4.86 - 4.58 (m, 1H), 3.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 2H)。
(1R*,5S*,6S*)−tert−ブチル 6−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
及び(1R*,5S*,6R*)−tert−ブチル 6−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
注意:エステル出発物質は、エンド立体異性体でなければならならず、カラムクロマトグラフィーによる新たな精製でなければならない。Thompson, A. D.; Huestis, M. P. J. Org. Chem. 2013, 78, 762-769。
警告:有毒なシアン化水素ガスは、反応条件下で、又は後処理によっても形成する場合がある。最大の注意が必要である。
窒素下、−78℃(ドライアイス、アセトン)で、無水テトラヒドロフラン(35mL)中の(1R*,5S*,6S*)−3−tert−ブチル 6−エチル 3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボキシラート(1.779g、6.968mmol)及び2,6−ジクロロイソニコチノニトリル(1.49g、8.36mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(9.7mL、9.7mmol、テトラヒドロフラン中1.0M[滴定せず])を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を緑色の固体として与えた(1.179g、42%);1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 7.14 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33 - 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
(1R*,5S*,6S*)−3−tert−ブチル 6−エチル 6−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボキシラート(500mg、1.25mmol)及び水酸化リチウム一水和物(525mg、12.5mmol)を含有しているバイアルに、無水ジメチルスルホキシド(6.2mL)を加えた。バイアルを密閉し、そして110℃で6時間加熱し、その後、室温まで冷やした。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして溶液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン/酢酸エチル)による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた(328mg、80%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 6.89 (s, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
(1R*,5S*,6S*)−3−tert−ブチル 6−エチル 6−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボキシラート(200mg、0.498mmol)及び水酸化リチウム一水和物(220mg、4.98mmol)を含有しているバイアルに、7:1 テトラヒドロフラン/水(1.9mL)を加えた。バイアルを密閉し、そして90℃で18.5時間加熱し、その後、室温まで冷やした。混合物をジクロロメタンと水に分配した。水層を、濃塩酸でpH約1〜3に酸性化した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、カルボン酸を白色の固体として与えた(178mg、96%)。固体を、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.300mL、1.99mmol)を用いて無水トルエン(1mL)に溶解した。バイアルを密閉し、そして110℃で19時間加熱し、その後、室温まで冷やした。濃縮後、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン/酢酸エチル)により精製した。最初に溶離するのは、(1R*,5S*,6S*)−tert−ブチル 6−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(62mg、38%)(特性評価について上記参照)であり、続いて(1R*,5S*,6R*)−tert−ブチル 6−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートが白色の固体として溶離した(45mg、27%):1H NMR (400 MHz、CDCl3), δ 7.10 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.04 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.23 (s, 9H)。
5’−(ジフルオロメトキシ)−6−エチル−4−((1R,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−アミン − ジアステレオマー1及びジアステレオマー2
N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)中の4−ヒドロキシシクロペンテン(50.0g、0.594mol)及びイミダゾール(80.9g、1.19mol)の氷冷溶液に、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド(180g、0.65mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温めた。16時間後、反応混合物を水(1L)及び酢酸エチル(500mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を水(3×300mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(2×200mL)で順次洗浄した。集められた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、tert−ブチル(シクロペンタ−3−エン−1−イルオキシ)ジフェニルシラン(188g、98%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.69 - 7.66 (m, 4H), 7.43 - 7.38 (m, 6H), 5.63 - 5.60 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.61 (s, 9H)。
室温で、無水ジクロロメタン(1.2L)中のtert−ブチル(シクロペンタ−3−エン−1−イルオキシ)ジフェニルシラン(0.100kg、310mmol)及び酢酸ロジウム二量体(1.37g、3.10mmol)の撹拌した溶液に、ジクロロメタン(300mL)中のエチル 2−ジアゾアセタート(63.68mmol)の溶液を8時間かけて加えた。さらに12時間後、反応混合物をCeliteに通して濾過した。濾液の濃縮が、粗エチル 3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート(140g)を与え、これをさらに精製することなく使用した。
エタノール(400mL)中のエチル 3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート(70.0g、171mmol)の溶液に、水(100mL)中の水酸化ナトリウム(20.56g、513.94mmol)の溶液をゆっくり加えた。20時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を水(200mL)で希釈した。水溶液を、3M塩酸水溶液の滴下によりpH=3に調整した。水性の混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸を黄色の固体として生成した(53g)。
アセトニトリル(300mL)中の3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−エキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(10.0g、26.3mmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.11g、31.5mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次に、MgCl2(2.50g、26.3mmol)及びカリウム 3−メトキシ−3−オキソプロパノアート(4.10g、26.3mmol)を加えた。18時間後、反応溶液を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中2%酢酸エチル)による精製が、メチル 3−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−オキソプロパノアートを与えた(4.2g、収率37%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.66 - 7.61 (m, 10H), 7.42 - 7.27 (m, 10H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 12H), 1.49 - 1.48 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.03 (s, 9H)。
無水メタノール(120mL)中のメチル 3−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−6−イル)−3−オキソプロパノアート(4.2g、9.6mmol)、チオウレア(2.93g、38.5mmol)、及びナトリウムメトキシド(2.08g、38.5mmol)の溶液を、窒素下で16時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして溶液がpH約6に達するまで、得られた残留物を2M塩酸水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%→25%酢酸エチル)による精製が、6−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)−オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−メルカプトピリミジン−4−オール(2.0g、収率45%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=463.0。
2%水酸化ナトリウム水溶液(120mL)中の6−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−メルカプトピリミジン−4−オール(2.0g、4.3mmol)の溶液に、ヨードメタン(613mg、4.32mmol)を室温で加えた。30分後、混合物がpH=5〜6に達するまで、2M塩酸水溶液を反応物に加えた。得られた固体を濾過により集め、そして真空下で乾燥させて、6−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−オール(2.0g、収率97%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=447.0
ジクロロメタン(250mL)中の6−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−オール(5.0g、0.010mol)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(1.33g、10.5mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)を順次加えた。3時間後、混合物を水(300mL、5重量%)中のトリエチルアミンに注いだ。次に、得られた溶液をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、4−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンを与えた(2.1g、収率40%)。
無水ジクロロメタン(120mL)中の4−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(2.1g、4.2mmol)の溶液に、メタクロロ過安息香酸(2.93g、17.0mmol)を室温で加えた。1時間後、過剰な酸化剤を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(60mL)でクエンチし、そして得られた溶液をジクロロメタン(2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、4−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(1.5g、収率68%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=527.0。
テトラヒドロフラン(30mL)中の4−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(1.0g、1.9mmol)の氷冷溶液に、エチルマグネシウムクロリド(1.9mL、3.8mmol、ジエチルエーテル中2M)の溶液を滴下した。40分後、酢酸(1mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を順次加えた。得られた溶液を酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%→10%酢酸エチル)による精製が、4−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−6−クロロ−2−エチルピリミジン(0.80g、収率88%)を無色の油状物として与えた。
テトラヒドロフラン(20mL)中の4−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−6−クロロ−2−エチルピリミジン(0.80g、1.7mmol)の溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(5.5mL、34mmol)を室温で加えた。16時間後、反応物を70℃で6時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)を加えた。溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集められた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中35%酢酸エチル)による精製が、(1R,5S,6r)−6−(6−クロロ−2−エチルピリミジン−4−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(350mg、収率86%)を白色の固体として与えた。
5:1 1,4−ジオキサン/水(3.0mL)中の(1R,5S,6r)−6−(6−クロロ−2−エチルピリミジン−4−イル)ビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−3−オール(85mg、0.36mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(102mg、0.356mmol)、及び炭酸セシウム(174mg、0.534mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(26mg、0.036mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)による精製が、生成物を褐色の油状物として与えた(75mg、収率58%);LCMS(ESI):[MH]+=362.9。
無水ジクロロメタン(20mL)中の(1R,5S,6r)−6−(6−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−2−エチルピリミジン−4−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(75mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(105mg、1.03mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.100g、0.869mmol)を室温で加えた。1時間後、反応物を水(10mL)で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル:酢酸エチル)による精製が、生成物を黄色の固体として与えた(70mg、収率77%);LCMS(ESI):[MH]+=440.9。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(1R,5S,6r)−6−(6−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−2−エチルピリミジン−4−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルメタンスルホナート(0.050g、0.13mmol)、モルホリン(49.5mg、0.567mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(73mg、0.57mmol)の溶液を、85℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取HPLC、続いて超臨界流体クロマトグラフィーによる精製が、5’−(ジフルオロメトキシ)−6−エチル−4−((1R,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−アミン ジアステレオマー1(6.1mg、12.4%収率)LCMS(ESI):[MH]+=432.13;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (t, J=73.0 Hz, 1H), 4.98 (br s, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.88 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 5H), 2.18 - 2.23 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.87 (m, 3H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H) 及びジアステレオマー2を与えた(2.2mg、収率4.5%)LCMS(ESI):[MH]+=432.13;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.61 (t, J=73.2 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 3.73 (m, 4H), 2.86 - 2.96 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
5−ブロモ−3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピリジン−2−アミン
無水N,N−ジメチルホルムアミド(27mL)中の2−フルオロピリジン(2.4mL、27mmol)、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン(3.00g、27mmol)、及び炭酸セシウム(13.3g、41mmol)の混合物を、密閉容器中で110℃で22時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水(2×)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×)で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた固体を酢酸(55mL)に溶解し、0℃に冷却した。臭素(1.4mL、27mmol)を、スラリーに1分間かけて加えた。冷却浴を取り外した。2.5時間後、反応物を濃縮乾固し、そして得られた残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→ジクロロメタン中の5%メタノール)により精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた(2.94g、2工程で41%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.10 (br s, 2H)。
ジクロロメタン(13mL)中の4−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩(700mg、5.09mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.3mL、17mmol)及びジ−tert−ブチル ジカルボナート(2.17g、9.67mmol)を加えた。1時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(17mL)に溶解し、そしてデス・マーチンペルヨージナン(3.24g、7.63mmol)を室温で加えた。18時間後、反応物を、激しく撹拌しながら重亜硫酸ナトリウム水溶液(水10mL中約100mg)の添加によりクエンチした。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン類/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を無色の液体として与えた(640mg、2工程で63%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.67 (d, J=19.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=11.1, 9.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
窒素下、−78℃(ドライアイス/アセトン)で、無水ジクロロメタン(6.2mL)中のtert−ブチル 3−メチル−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(370mg、1.86mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.74mL、5.6mmol)を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりした添加によりクエンチした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→80:20 ヘプタン/酢酸エチル)により精製した。最初に溶離するのは、無色の液体としてtert−ブチル 3−フルオロ−4−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラートである(26mg、7%):1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.20 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。続いて、無色の液体としてtert−ブチル 3,3−ジフルオロ−4−メチルピロリジン−1−カルボキシラートである(196mg、48%):1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.88 - 3.51 (m, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.31 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
(S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4,4−ジフルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(2.00g、7.54mmol)から、続いてtert−ブチル 4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシラートの調製に関する文献の方法に従って調製した(J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611)。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を得た(975mg、3工程で59%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.31 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.58 (m, 2H), 2.62 - 2.38 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
窒素下、−78℃(ドライアイス/アセトン浴)で、無水テトラヒドロフラン(39mL)及び無水1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジノン(24mL)中の1−tert−ブチル 3−エチル 4−オキソピロリジン−1,3−ジカルボキシラート(10.0g、38.9mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(45mL、89mmol、テトラヒドロフラン/ヘプタン/ベンゼン中2.0M)を15分間かけて加えた。さらに25分間撹拌した後、反応容器にヨードメタン(2.7mL、42mmol)を入れた。反応混合物が粘性になり、そして撹拌を停止した。2時間エイジングの後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして冷却浴を取り外した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして得られた溶液を水(2×)、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液(1×)で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物をジメチルスルホキシド(39mL)及び水(1.4mL)に溶解し、そして塩化ナトリウム(3.40g、58.3mmol)を加えた。反応混合物を冷却器で130℃で3時間加熱し、セプタム及びバルーンで覆った(生成物は揮発物である)。室温まで冷やした後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、そして水(2×)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×)で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。揮発物生成物を失うことを回避するために注意深い濃縮の後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を黄色の液体として与えた(2.82g、2工程で36%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.01 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.70 - 2.41 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
窒素下、−78℃(ドライアイス、アセトン)で、無水ジクロロメタン(71mL)中のtert−ブチル 3−メチル−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(2.82g、14.2mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(5.6mL、42mmol)を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を−78℃に冷却し、そしてさらに三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.7mL、28mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温めた。2時間後、混合物を0℃に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりした添加によりクエンチした。集められた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして注意深く濃縮乾固した(生成物は揮発物である)。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→80:20 石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を黄色の液体として与えた(563mg、18%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.11 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 - 1.23 (m, 3H)。
テトラヒドロフラン(60mL)中の(2R,3R,4S)−4−アジド−3−(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン−2−カルボアルデヒド(2.96g、12.0mmol、Eur. J. Org. Chem. 2013, 3477)の氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.910g、24.0mmol)を窒素雰囲気下で加えた。15分後、反応物を水(0.9mL)、水酸化ナトリウム水溶液(0.9mL、15重量%)及び水(2.7mL)でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、そして固体をテトラヒドロフラン(3×60mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物(2.53g)を清澄な油状物として与え、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI):[MH]+=224.0。
テトラヒドロフラン(40mL)中の((2S,3R,4S)−4−アミノ−3−(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(2.53g、11.3mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(2.47g、11.34mmol)を加えた。混合物を10℃で8時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を清澄な油状物として与え(3.51g、粗)、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI):[MH]+=324.2。
ジクロロメタン(60mL)中のtert−ブチル((3S,4R,5S)−4−(ベンジルオキシ)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル)−カルバマート(3.51g、10.9mmol)及びトリエチルアミン(3.29g、32.6mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中の4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.07g、10.9mmol)の溶液を20℃で滴下した。8時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、((2S,3R,4S)−3−(ベンジルオキシ)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナートを清澄な油状物として与えた(2.96g、収率57.8%、3工程)。LCMS(ESI):[M+Na+]=500.1。
ジクロロメタン(10mL)中の((2S,3R,4S)−3−(ベンジルオキシ)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(1.0g、3.0mmol)の氷冷溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(2.39g、21.0mmol)を加えた。反応混合物を15℃まで温めた。2時間後、反応物を真空下で濃縮して、((2S,3R,4S)−4−アミノ−3−(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナートをトリフルオロ酢酸塩として与えた(1.01g、粗収率98.1%)。LCMS(ESI):[MH]+=378.0
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の((2S,3R,4S)−4−アミノ−3−(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(1.01g、2.06mmol)及び炭酸カリウム(851mg、6.17mmol)の懸濁液を、100℃で15分間加熱した。混合物を15℃に冷却し、そしてジ−tert−ブチル ジカルボナート(492mg、2.26mmol)を加えた。2時間後、反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中16%酢酸エチル)による精製が、生成物を白色の固体として与えた(418mg、収率51.2%)。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.32 - 7.34 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (m, 1), 4.15 (m, 1H), 3.99 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.11 - 3.27 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
メタノール(20mL)中の(1S,4S,7R)−tert−ブチル 7−(ベンジルオキシ)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(418mg、1.37mmol)及びパラジウム担持炭(200mg、10重量%)の懸濁液を、水素雰囲気(45psi)下、35℃で20時間撹拌した。溶液をCelite(登録商標)に通して濾過し、そしてフィルターケーキをメタノール(2×200mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物を白色の固体として与えた(280mg、粗収率95%)。LCMS(ESI):[MH−56]+=159.8。
ジクロロメタン(10mL)中の(1S,4S,7R)−tert−ブチル 7−ヒドロキシ−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(0.960g、4.47mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.88g、17.9mmol)を加えた。次に、反応物を40℃で加熱した。8時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)とジクロロメタン(200mL)に分配した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として与えた(0.30g、収率31%)。
酢酸エチル中の4M HCl(20mL)中の(1S,4S)−tert−ブチル 7−フルオロ−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(180mg、0.83mmol)の溶液を、40℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、生成物を白色の固体として与えた(110mg、粗収率86%)。LCMS(ESI):[MH]+=118.0。
テトラヒドロフラン(1.5L)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(73.32g、205.3mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(13.15g、205.3mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃で加えた。混合物を0℃まで温めた。2時間後、反応物を−78℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン(300mL)中のベンジル 3−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(30.0g、137mmol)を滴下した。混合物を0℃まで温めた。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、そして混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(2L)で希釈し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(2×200mL)で洗浄した。集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、生成物を油状物として与えた(19g、収率64%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.26 - 7.36 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.94 - 4.99 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.56 (m, 2H)。
ジクロロメタン(800mL)中のベンジル 3−メチレンピロリジン−1−カルボキシラート(31.0g、143mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(57.51g、356.7mmol)を滴下した。反応物を0℃で30分間維持し、その後、N−ブロモスクシンイミド(38.09g、214.0mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を15℃まで温めた。1時間後、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加え、そして得られた溶液を酢酸エチル(1L)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中12%酢酸エチル)による精製が、生成物を油状物として与えた。(36.3g、収率80.5%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.26 - 7.36 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.60 - 3.88 (m, 2H), 3.53 - 3.55 (m, 4H), 2.07 - 2.30 (m, 2H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中のベンジル 3−(ブロモメチル)−3−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(1.0g、3.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(237mg、1.58mmol)、及び酢酸カリウム(931mg、9.49mmol)の溶液を、120℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水(15mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、ベンジル 3−(アセトキシメチル)−3−フルオロピロリジン−1−カルボキシラートを与えた(850mg、粗収率91%)。MS(ESI)[M+Na]+=318.1。
メタノール(10mL)中のベンジル 3−(アセトキシメチル)−3−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(0.50g、1.7mmol)の溶液に、炭酸カリウム(468mg、3.38mmol)を室温で加えた。3時間後、反応物を水(15mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物を油状物として与えた(420mg、粗収率98%)。MS(ESI)[MH]+=254.2。
テトラヒドロフラン(100mL)中のベンジル 3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(7.0g、26mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(1.16g、29.0mmol、鉱油中60%分散液)を加えた。45分後、ヨードメタン(6.14g、43.3mmol)を滴下し、そして溶液を0℃で維持した。1時間後、過剰な塩基を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中16%→20%酢酸エチル)による精製が、ベンジル 3−フルオロ−3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(4.9g、収率66%)を無色の油状物として与えた。
メタノール(100mL)中のベンジル 3−フルオロ−3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(4.9g、18mmol)及びパラジウム担持炭(500mg、10重量%)の懸濁液を、1水素雰囲気下、室温で撹拌した。1時間後、反応物をCelite(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を酢酸エチル中の4M塩化水素(0.7mL)で酸性化した。30分後、濾液を濃縮して、3−フルオロ−3−(メトキシメチル)ピロリジン塩酸塩(3.0g、収率97%)を黄色の固体として与えた。
及び(R)−ベンジル 3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラートの合成
ジメチルスルホキシド(550mL)中のベンジル 3−(ブロモメチル)−3−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(55.0g、174mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(26.33g、695.8mmol)の懸濁液を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を1M HCl水溶液(200mL)でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中11%酢酸エチル)による精製が、ラセミ生成物を与えた(35g)。エナンチオマー(25g)を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(測定器:Thar 35; カラム:OJ 250mm×50mm、10um;移動相−A:超臨界CO2 B:エタノール、180mL/分でA:B=90:10; カラム温度:38℃; ノズル圧:100bar; ノズル温度:60℃; エバポレーター温度:20℃; トリマー温度:25℃; 波長:220nm)により分離して、(S)−ベンジル 3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(11g、収率53%、[α]20 D=+21.6(c 0.84g/100mL、メタノール))として帰せられる最初の溶離ピークを与え、そして(R)−ベンジル 3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(11.5g、収率55.7%、[α]20 D=−20.6(c 1.09g/100mL、メタノール))として帰せられる2番目の溶離ピークを黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ (回転異性体の1:1の比率) 7.36 - 7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.39 - 3.66 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.52 (m, 3H)。
メタノール(900mL)中の(S)−ベンジル 3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(9.8g、41mmol)とパラジウム担持炭(2g、10重量%)の懸濁液を、水素圧(50psi)下、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル中のHCl(25mL、4M)で酸性化した。1時間後、溶液を真空下で濃縮して、(S)−3−フルオロ−3−メチルピロリジン塩酸塩(5.5g、収率95.3%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz、D2O) δ 3.57 - 3.66 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.63 (d, J=21.6 Hz, 3H)。
(S)−3−フルオロ−3−メチルピロリジン塩酸塩の調製について記載した手順に従って調製したが、(R)−ベンジル 3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラートに置き換え、そして重要でないバリエーションも行う。1H NMR (400 MHz、D2O) δ 3.57 - 3.66 (m, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.63 (d, J=21.6 Hz, 3H)。
ジクロロメタン(50mL)中のtert−ブチル 2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(10.0g、59.2mmol)の溶液に、メタクロロ過安息香酸(12.2g、71.0mmol)を室温で加えた。16時間後、過剰な酸化剤を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチした。分離した有機物を0.5M水酸化ナトリウム水溶液(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、tert−ブチル 6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを与えた(6.2g、収率57%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.84 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H), 1.45 (s, 9H)。
−40℃で、テトラヒドロフラン(50mL)中のtert−ブチル 6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(6.2g、34mmol)及びシアン化銅(I)(3.0g、34mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(45mL、135mmol、ジエチルエーテル中3M)を滴下した。得られた混合物を、−20℃に1時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を反応物に加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0→25%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた。(4.0g、収率59%) 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.95 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.03 (d, J=7.2 Hz, 3 H)。
ジクロロメタン(50mL)中の(±)−trans−tert−ブチル 3−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(2.0g、9.9mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(16g、99mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温めた。16時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0→20%酢酸エチル)による精製が、(±)−cis−tert−ブチル 3−フルオロ−4−メチルピロリジン−1−カルボキシラートを与えた(820mg、収率41%)1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.92 (d, J=53.6 Hz, 1 H), 2.46 - 3.73 (m, 3 H), 3.04 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.14 (m, 3 H)。
酢酸エチル中の4M塩化水素(10mL)中の(±)−cis−tert−ブチル 3−フルオロ−4−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(0.30g、1.5mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与え(180mg)、これをさらに精製することなく使用した。
無水テトラヒドロフラン(200mL)中のN−(ピリジン−2−イル)ピバルアミド(3.56g、0.020mol)の溶液に、n−ブチルリチウム(20mL、50mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃で5分間かけて加えた。反応混合物を20分間かけて0℃まで温めた。2時間後、反応物を−40℃に冷却し、そしてN−メチル−N−フェニル−S−(トリフルオロメチル)チオヒドロキシアミン(4.14g、0.020mol)を加えた。1時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(2.1g、収率38%)1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.54 (m, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 1.38 (s, 6H)。
水(15mL)中のN−(3−((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン−2−イル)ピバルアミド(2.1g、7.6mmol)及び水酸化ナトリウム(3.0g、76mmol)の溶液を、50℃で加熱した。6時間後、反応混合物を0℃に冷却し、そしてアセトニトリル(15mL)中のNBS(1.35g、7.6mmol)の溶液を滴下した。10分後、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(15mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(1.1g、収率55%、2工程)。
1,4−ジオキサン(100mL)中の5−ブロモ−3−((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン−2−アミン(1.36g、5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.52g、6mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(196mg、0.7mmol)及び酢酸カリウム(1.2g、12.5mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(640mg、0.7mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を110℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)により精製して、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン−2−アミンを与えた(1.4g、収率87.5%)。
メタノール(50mL)中の1−(ピリジン−2−イル)エタノン(5.0g、41mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.34g、61.9mmol)を滴下した。1時間後、過剰なボロヒドリドを飽和塩化アンモニウム水溶液(60mL)でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、無色の油状物として与えた(2.28g、粗収率45%);LCMS(ESI):[MH]+=123.9;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
ジクロロメタン(20mL)中の1−(ピリジン−2−イル)エタノール(2.28g、18.5mmol)の氷冷溶液に、塩化チオニル(1.48mL、20.4mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に36時間温めた。次に、反応物を真空下で濃縮して、2−(1−クロロエチル)ピリジン(2.5g、粗収率95%)を黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=141.7。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−オール(4.1g、22mmol)の溶液に、2−(1−クロロエチル)ピリジン(2.8g、20mmol)及び炭酸セシウム(19.3g、59.2mmol)を室温で加えた。12時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%→33%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−3−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ピリジン−2−アミン(1.1g、収率19%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=294.0。
1,4−ジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−3−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ピリジン−2−アミン(0.20g、0.68mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(259mg、1.02mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(62mg、0.068mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(19mg、0.068mmol)及び酢酸カリウム(200mg、2.04mmol)の混合物を、窒素下、110℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをさらに精製することなく使用した。
N,N−ジメチルメタンアミド(20mL)及び水(15mL)中の2−ニトロピリジン−3−オール(5.0g、36mmol)及びナトリウム 2,2−ジクロロ−2−フルオロアセタート(8.16g、53.5mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(9.86g、71.4mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を105℃に20時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を水(150mL)で希釈し、そして溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固して、3−(ジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジンを与えた(5.0g、74%)。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=4.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J=72.0 Hz, 1H)。
エタノール(40mL)及び水(30mL)中の3−(ジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン(5.0g、2.6mmol)及び塩化アンモニウム(4.22g、78.9mmol)の撹拌した溶液に、鉄粉末(7.34g、132mmol)を加えた。反応混合物を90℃に1時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を濾過し、そして固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固して、3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(2.3g、55%)。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H)。
アセトニトリル(15mL)中の3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(2.3g、14mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(2.61g、14.6mmol)を0℃で3分間かけて加えた。反応混合物を同じ温度でさらに20分間撹拌し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(3.2g、93%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H)。
1,4−ジオキサン(60mL)中の5−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(3.2g、13mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン(3.74g、14.7mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(525mg、1.87mmol)、酢酸カリウム(3.28g、33.5mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(490mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、そして110℃に加熱した。16時間後、反応物を真空下で濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%酢酸エチル)による精製が、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを与えた(1.3g、34%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H)。
N−メチルピロリジノン(20mL)中の水素化ナトリウム(856mg、21.4mmol)の撹拌した溶液に、N−メチルピロリジノン(10mL)中の2−ニトロピリジン−3−オール(2.0g、14mmol)の溶液を加えた。反応混合物を20℃で30分間撹拌し、続けて50℃でさらに30分間加熱し、その後室温まで冷やした。CF2Br2(4.49g、21.4mmol)を滴下した。18時間後、さらにCF2Br2(8.99g、42.83mmol)を加え、そして混合物を20℃でさらに18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)でゆっくりクエンチし、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル)により精製して、生成物を生成した(890mg、23%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H)。
ジクロロメタン(10mL)中の3−(ブロモジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン(0.50g、1.9mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、次に、テトラフルオロホウ酸銀(796mg、4.09mmol)を加えた。得られた混合物を20℃までゆっくり温め、そして18時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、そして得られた混合物を濾過した。濾液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく使用した(300mg、78%):LCMS(ESI)m/z 209.0[M+H]+。
エタノール(5mL)中の2−ニトロ−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン(370mg、1.8mmol)の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム水溶液(951mg、17.8mmol、水10mL)及び鉄粉末(993mg、17.8mmol)を加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を濾過し、そして固体を酢酸エチルですすいだ。濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。生成物を、さらに精製することなく使用した(250mg、79%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.35 (br s, 2H)。
ジクロロメタン(8mL)中の3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(450mg、2.53mmol)を20℃で加えた。5分後、反応物を真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(220mg、51%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 6.68 (br s, 2H)。
ジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(220mg、0.856mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン(261mg、1.03mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(63mg、0.0856mmol)及び酢酸カリウム(252mg、2.57mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、そして80℃に2時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(220mg、84%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 6.86 (br s, 2H), 1.27 (s, 12H)。
表1中に開示された化合物を、出発反応物及び/又は中間体を改変した、実施例1において上記したとおりの一般方法A〜ACに記載された合成工程に従って、及び表1中の化合物に達するために最終化合物構造を考慮すると当業者に公知であろう方法で、調製した。表1中に開示された化合物を、実施例3に記載されたとおりのDLK阻害活性について試験した。
DLK TR−FRET阻害アッセイ:キナーゼ反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、0.01% TritonX-100、0.01% ウシγグロブリン、2mM DTT、10mM MgCl2及び1mM EGTA)中に5nM N末端がGSTで標識されたDLK(触媒ドメインアミノ酸1−520)(Carna Bioscience)、40nM N末端がHIS標識されたMKK4 K131M基質及び30μM ATPを含有するDLKキナーゼ反応液(20μL)、及び20uMから出発して1:3段階希釈した試験化合物を、周囲温度で60分間、384ウェルOptiPlate(Perkin Elmer)内でインキュベートした。キナーゼ反応をクエンチし、そしてリン酸化MKK4を検出するために、検出緩衝液(25mM トリス pH7.5、100mM NaCl、100mM EDTA、0.01% Tween-20及び200mM KF)中に2nM ユウロピウムクリプタート(Cisbio)で標識された抗リン酸化MKK4及び23nM D2(Cisbio)で標識された抗HISを含有するTR−FRET 抗体混合物 15μLを、反応混合物に加えた。検出混合物を、周囲温度で3時間インキュベートし、そしてTR−FRETを、Perkin-ElmerからのLANCE/DELFIA Dual Enh label(励起フィルター:UV2(TRF)320及び発光フィルター:APC 665及びユウロピウム615)を使用したEnVision multilabelプレートリーダー(Perkin-Elmer)を用いて検出した。実施例1において表1に記載されたとおりの式I−I又はIの化合物は、マイクロモル濃度(μM)のKisでDLKキナーゼを阻害した。
Claims (38)
- 式(I−I):
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
X1は、C−R4であり、ここで、R4は、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択され、;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、−O−、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩。 - 式(I):
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
X1は、C−R4であり、ここで、R4は、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択され、
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物としてさらに定義される、請求項1記載の化合物又はその塩。 - A又はCyのいずれかが、多環式炭素環又は多環式複素環である、請求項1又は2記載の化合物。
- X2が、Nである、請求項1、2又は3記載の化合物。
- X2が、C(H)である、請求項、1、2又は3記載の化合物。
- R1、R2及びR3が、各々独立に、F、Cl、CN、水素、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より選択される、請求項1、2、3、4又は5記載の化合物。
- R1、R2及びR3が、各々水素である、請求項6記載の化合物。
- A及びCyが、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピロール、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−アザ−トリシクロ[3.3.1.1−3,7]デカン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2−ジオキシド、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ−2H−ピラン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6又は7記載の化合物。
- Aが、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピロール及び2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7又は8記載の化合物。
- Aが、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項9記載の化合物。
- Aが、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項10記載の化合物。
- Cyが、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、2−アザ−トリシクロ[3.3.1.1−3,7]デカン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2−ジオキシド、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ−2H−ピラン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、及び3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、
請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12記載の化合物。 - Cyが、アゼチジン、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項13記載の化合物。
- Aが、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、及び−(LA)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAが、−C(O)−、−C(O)CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、及び−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルが、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルが、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールが、フェニルであり;そしてここで、RAが、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRA置換基で場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15記載の化合物。
- Cyが、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、及び−(LCy)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyが、−C(O)−、−C(O)CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、及び−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルが、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルが、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールが、フェニルであり;そしてここで、RCyが、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は16記載の化合物。
- Aが、F、Cl、Br、I、CN、CH3O−、CH3、シクロプロピルメチル、CF3及びブチルからなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されている、請求項16記載の化合物。
- 3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
(±)-1-(3-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル) - cis-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)エタノン、
(±)-3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
(±)-3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3-(2-メチル-1-ピペリジル)アゼチジン-1-イル]ピリミジン-4 - イル]ピリジン-2-アミン、
(±)-3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ - trans - シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
(±)-3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(シス-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル] -6- [trans-3-モルホリノシクロペンチル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
(±)-3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [cis-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル] -6- [cis-3-モルホリノシクロペンチル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
(±)-3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-trans-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル] -6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
(±)-5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
(±)-5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-(3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
(±)-5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
(±)-5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
(±)-5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6-(3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
(±)-5- [2-シクロプロピル-6- [6-(2-メトキシエチル) - シス-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル]ピリミジン-4-イル] -3-ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
(±)-5- [2-シクロプロピル-6- [6-(オキセタン-3-イル) - シス-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル]ピリミジン-4-イル] -3 -(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
(±)-5- [6-(cis-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロール-5-イル)-2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
(±)-5- [6-(cis-2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]ピロール-5-イル)-2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
(±)-5- [6-(cis-2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]ピロール-5-イル)-2-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
(±)-5- [6-シクロプロピル-4-(1-テトラヒドロフラン-3-イルアゼチジン-3-イル)-2-ピリジル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
(1S,4S)-5-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル) - 2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,2-ジオキシド、
(1S,4S)-5-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2 - ((S)-3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)ピリミジン-4 -イル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,2-ジオキシド、
(1S,4S)-5-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,2-ジオキシド、
[6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4-イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル] -2-メチル - プロパン-2-オール、
[6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4-イル] -2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル] -2-メトキシ - エタノン、
1 - [(1R,5S)-6- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4 - イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]エタノン、
1 - [(1R,5S)-6- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4 - イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]プロパン-1-オン、
1 - [(1R,5S)-6- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-シクロプロピル- ピリミジン-4-イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]プロパン-1-オン、
1 - [(1R,5S)-6- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-シクロプロピル- ピリミジン-4-イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]エタノン、
1 - [(1R,5S)-6- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-シクロプロピル- ピリミジン-4-イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル] -2-メチル - プロパン-2-オール、
1 - [(1R,5S)-6- [6- [6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4 - イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル] -2-メチル - プロパン-2-オール、
1 - [(1R,5S)-6- [6- [6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4 - イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]エタノン、
1 - [(1R,5S)-6- [6- [6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4 - イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル] -2-メチル - プロパン-2-オール、
1 - [(1R,5S)-6- [6- [6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4 - イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]エタノン、
1 - [(1S,4S)-5- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4 - イル] -2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル] -2-メトキシ-2-メチル - プロパン-1-オン、
1 - [(1S,4S)-5- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4 - イル] -2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]エタノン、
1 - [(1S,4S)-5- [6- [6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4 - イル] -2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]エタノン、
1 - [(1S,5R)-6- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-シクロプロピル- ピリミジン-4-イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]プロパン-2-オール、
1- [1- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-イル]ピロリジン-2-オン、
1- [1- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-イル]ピペリジン-2-オン、
1- [3- [2- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -6-シクロプロピル-4-ピリジル]アゼチジン-1-イル] -2-メチル - プロパン-2-オール、
1- [4- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリジン-2-イル] -3-メチル - ピロリジン-3-オール、
1- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4-イル]シクロブタンカルボニトリル、
1- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-シクロプロピル - ピリミジン-4-イル] -3-メチル - ピロリジン-3-オール、
1- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-エチル - ピリミジン-4-イル] -3-メチル - ピロリジン-3-オール、
2- [2- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -6-シクロプロピル-4-ピリジル] -2-メチル - プロパンニトリル、
3-(ジフルオロメトキシ)-5-(2 - ((S)-3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)-6 - ((1S,4S)-7-フルオロ-2-オキサ-5-アザビシクロ[ 2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6 - ((1S,4S)-7-フルオロ-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(2,2-ジフルオロ-3-メチル - シクロプロピル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(2-フルオロシクロプロピル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(2-メチルアゼチジン-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(2-メチルシクロプロピル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-6 - [(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロ-1-ピペリジル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ - cis - シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ - trans - シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-ピロリジン-1-イルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6 - [(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3-(1,4-オキサゼパン-4-イル)アゼチジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3-(1-ピペリジル)アゼチジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3-(4-フルオロ-1-ピペリジル)アゼチジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル - アゼチジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル - ピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5 - イル] - cis - シクロブチル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5 - イル] - trans - シクロブチル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3 - [(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]ピリミジン-4 - イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]ピリミジン-4 - イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3- [メチル - [テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]アゼチジン-1-イル] ピリミジン-4 - イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3-モルホリノピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [3-モルホリノシクロペンチル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6- [5-メトキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-ピラゾール-1-イル - ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3-フルオロ-1-ピペリジル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] ピリミジン-4 - イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3-フルオロ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3-フルオロ-4-メチル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] ピリミジン-4 - イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3-フルオロシクロブチル)-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3-フルオロシクロブチル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] ピリミジン-4 - イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3-メトキシ-3-メチル - アゼチジン-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリミジン-4-イル] ピリジン2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(4-フルオロ-1-ピペリジル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] ピリミジン-4 - イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(1R,4R,5R)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(2R)-4,4-ジフルオロ-2-メチル - ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[ 2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(2S)-2-(ジフルオロメチル)ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(2S)-2-(フルオロメチル)ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3R)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3R)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6-(3-モルホリノシクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3R)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6 - [(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,2R,4S)-2-オキシド-2-チオニア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,2S,4S)-2-オキシド-2-チオニア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3R,4S)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6-(3-モルホリノシクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6 - [(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6- [3-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-cis-シクロブチル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6- [3 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]シクロブチル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6 - [(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6- [cis-3-モルホリノシクロペンチル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6- [trans-3-モルホリノシクロペンチル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [2-メチルシクロプロピル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [3-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [3-(ジフルオロメチル)ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [3,3-ジフルオロ-4-メチル - ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [3-エチル-3-フルオロ - ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [3-フルオロ-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル] ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6- [1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [3-フルオロシクロペンチル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [3-メチルピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [cis-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル] -6 - [(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [cis-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル] -6-モルホリノ - ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-(cis-3-フルオロ-4-メチル - ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2- [テトラヒドロフラン-3-イル] -6 - [(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-cis-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル] -6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-エチル-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-エチル-6-(3-メトキシ-3-メチル - アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-エチル-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-エチル-6 - [(1R,5S)-3- [テトラヒドロフラン-3-イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル] ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-エチル-6 - [(1S,5R)-3-モルホリノ-6-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-エチル-6- [3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-エチル-6- [3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-イソプロピル-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-ノルボルナン-1-イル-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [2-ノルボルナン-2-イル-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-ピロリジン-1-イル - ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-ピロリジン-1-イル - ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル - エチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2- [5-(トリフルオロメチル) -1,4-ジヒドロピラゾール-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2- [1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリミジン-4 - イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-(2-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2- [テトラヒドロフラン-3-イル] ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-テトラヒドロピラン-4-イル- ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2-(2-ピリジル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -4- [1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル] -2-ピリジル] ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6- [3-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)アゼチジン-1-イル] -2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6- [3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -4- [1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル] -2-ピリジル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6-エチル-4 - [(1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル] -2-ピリジル]ピリジン-2-アミン、
3-(ジフルオロメトキシ)-5- [6-エチル-4 - [(1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル] -2-ピリジル]ピリジン-2-アミン、
3- [6- [6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル] -2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]シクロブタノール、
5-(2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6 - ((1S,4S)-7-フルオロ-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5-(2,6-ビス(3-フルオロ-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5-[2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン2-イル)-6-[(1S,4S)-5-(オキセタン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5-(6 -((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(3,3-ジフルオロ-2-メチルピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5-(6 -((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5-(6-(6-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(2,2-ジフルオロエチル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]ピロール-5-イル)-6-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-(2-メチルイミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-(3-エトキシ-3-メチル - アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1R,5S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0] ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0] ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0] ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-シクロプロピル - ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-イソプロポキシ - ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(シクロプロポキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-2-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-2-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,5R)-3-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,5R)-3-チアゾール-2-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6- [3-モルホリノピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-6-モルホリノ - ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(4-ビシクロ[2.2.2]オクタニル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(5,5-ジフルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(5,5-ジフルオロ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(6,6-ジクロロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(6,6-ジクロロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6-(3-メトキシ-3-メチル - アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6 - [(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6 - [(1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6 - [(1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6 - [(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6 - [(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(アゼチジン-1-イル)-6- [cis-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(cis-2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]ピロール-5-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-(cis-2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[2,3-c]ピロール-5-イル)-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [2,6-ビス(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2 - [(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] 3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2 - [(3aS,6aR)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロール-5-イル] -6 - [(1S、4S) 2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2 - [(3R)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [2 - [(3S)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [2 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [2- [1-シクロプロピルエチル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2- [2,2-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2- [2,2-ジフルオロシクロプロピル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2- [3,3-ジフルオロシクロペンチル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2- [3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2- [3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2- [5,5-ジフルオロ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2- [cis-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル] -6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロブチル-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロブチル-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロペンチル-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロペンチル-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6-(1-シクロプロピルピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6-(2-メチルイミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6-(3-メトキシ-3-メチル - アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1R,5S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3 - (ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1R,5S)-3- [テトラヒドロフラン-3-イル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1S,4S)-5-(2,2-ジフルオロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-4-イル] -3 - (ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1S,4S)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1S,4S)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-4-イル] -3-ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1S,4S)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-4-イル] -3-トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1S,5R)-3 - [(2S)-2-メトキシプロピル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3 - (ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1S,5R)-3 - [(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル] -3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(1S,5R)-3-モルホリノ-6-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6- [1-(2-メトキシエチル)-4-ピペリジル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6- [1-(オキセタン-3-イル)-4-ピペリジル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6- [1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6- [2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
5- [2-シクロプロピル-6- [3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6- [3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6- [3-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6- [3-モルホリノピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6- [4-(2-メトキシエチル)-2-メチル - ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6- [4-(2-メトキシエチル)-3-メチル - ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [2-シクロプロピル-6- [6-(オキセタン-3-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン- 2-アミン、
5- [2-tert-ブチル-6 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-4 - [(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル] -2 - ピリジル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-4- [1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル] -2-ピリジル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-4- [1-(オキセタン-3-イル)-4-ピペリジル] -2-ピリジル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-4- [1-(オキセタン-3-イル)-4-ピペリジル] -2-ピリジル] -3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
5- [6-(アゼチジン-1-イル)-2 - [(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-(アゼチジン-1-イル)-2- [cis-3,4-ジフルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-(アゼチジン-1-イル)-2-シクロブチル - ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-(アゼチジン-1-イル)-2-シクロプロピル - ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-(アゼチジン-1-イル)-4 - [(1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル] -2-ピリジル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-(アゼチジン-1-イル)-4- [1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル] -2-ピリジル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-(cis-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロール-5-イル)-2-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6 - [(1R,4S)-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル] -2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6 - [(1S,4S)-5-(2,2-ジフルオロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル] -2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6 - [(1S,4S)-5-(2,2-ジフルオロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル] -2- [3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6 - [(8a)-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル] -2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6 - [(8aR)-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル] -2 - [(3S)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6 - [(8aS)-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル] -2 - [(3S)-3-フルオロ-3-メチル - ピロリジン-1-イル]ピリミジン-4-イル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-シクロプロピル-4-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)-2-ピリジル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-シクロプロピル-4 - [(1R,5S)-3-(2-メトキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル] -2-ピリジル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-シクロプロピル-4 - [(1R,5S)-3-(オキセタン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル] -2-ピリジル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-シクロプロピル-4- [1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル] -2-ピリジル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-シクロプロピル-4- [1-(オキセタン-3-イル)-4-ピペリジル] -2-ピリジル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
5- [6-シクロプロピル-4- [1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル] -2-ピリジル] -3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、
及び
6-シクロプロピル-5‘-(ジフルオロメトキシ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル) - [2,3'-ビピリジン] -6'-アミン。 - 薬剤として用いられる請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法に使用するための、請求項1又は2に記載の式I−I又は式Iの化合物を含む医薬組成物。
- CNSニューロンに投与することが、インビトロで実施される、請求項32記載の医薬組成物。
- 前記CNSニューロンへの投与が、薬剤の投与後、CNSニューロンをヒト患者に移植するか又は埋め込むことをさらに含む、請求項33記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患又は状態の進行をそれを患っている患者において抑えるための方法に使用される医薬組成物であって、前記患者に、治療有効量の式I−Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に使用される請求項1又は2のいずれかに記載の式I−Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 神経変性疾患又は状態が:アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン−バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、エイズ認知症複合、重金属、工業溶剤、薬剤及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症(AMD)、滲出型又は萎縮型AMDに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎からなる群より選択される、請求項35記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患又は状態の進行をそれを患っている患者において抑える方法に使用される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記患者に、治療有効量の式I−Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に使用するための請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、外傷性脳損傷、多発性硬化症およびクロイツフェルト−ヤコブからなる群から選択される、請求項37に記載の化合物。
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