JP6226976B2 - 多重特異性結合物を検出するための方法 - Google Patents
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Description
抗体を用いた標準的な固相イムノアッセイ法は、固相に吸着させた/固定した抗体(捕捉抗体)と、抗原と、酵素または検出可能な標識と連結させた、抗原の別のエピトープに対する抗体(トレーサー抗体)との間での複合体形成を伴う。このアッセイ法において、固相/捕捉抗体/抗原/トレーサー抗体というサンドイッチが形成される。サンドイッチによって触媒される反応において、特に、抗体と連結された酵素の活性は、インキュベーション媒体中の抗原濃度に比例する。抗イディオタイプ抗体アッセイ法は、例えば、US5,219,730(特許文献1);WO87/002778(特許文献2);EP0139389(特許文献3);およびEP0170302(特許文献4)において言及されている。Wadhwa, M., et al. (J. Immunol. Methods 278 (2003) 1-17)(非特許文献1)では、治療用の生物由来物質によって誘発される望まれない抗体の検出、測定、および特徴付けのための戦略が報告されている。抗イディオタイプ抗体を作製するための方法は、EP1917854(特許文献5)において報告されている。
(i) 多重特異性結合物の第1の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体と
(ii) 該多重特異性結合物と
の間で形成される複合体の量を、多重特異性抗体の第1の結合特異性とは異なる該多重特異性結合物の第2の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体と共にその複合体をインキュベートすることによって測定し、
それによって、試料中の該多重特異性結合物の量を測定する段階。
(i) 多重特異性結合物の第1の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体と、
(ii) 多重特異性結合物と、
(iii) 多重特異性結合物の第2の結合特異性に特異的に結合し、かつ検出可能な標識を含む抗イディオタイプ抗体と
の間で形成される複合体の量を、形成された複合体中の検出可能な標識を測定することによって測定する、段階を含む。
[本発明1001]
(i) 多重特異性抗体の第1の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体と (ii) 該多重特異性抗体との間で形成される複合体の量を、第1の結合特異性とは異なる該多重特異性抗体の第2の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体と共に該複合体をインキュベートすることによって測定し、それによって、試料中の該多重特異性抗体の量を測定する段階
を含む、試料中の多重特異性抗体の量を測定するための方法。
[本発明1002]
多重特異性抗体の第1の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体が固相に連結されていることを特徴とする、本発明1001の方法。
[本発明1003]
多重特異性抗体の第2の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体が検出可能な標識に連結されていることを特徴とする、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1004]
試料が、血清もしくは血漿を含むこと、および/または細胞ライセートであること、および/または多重特異性抗体の1種もしくは複数種の抗原を含むことを特徴とする、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1005]
試料が血清または血漿であることを特徴とする、本発明1004の方法。
[本発明1006]
多重特異性抗体が二重特異性抗体であることを特徴とする、前記本発明のいずれかの方法。
前臨床試料および臨床試料中の二重特異性抗体/薬物のような多重特異性結合物の量を測定するためのインビトロの方法が、本明細書において報告される。
a)多重特異性結合物の第1の結合特異性に特異的に結合する第1の抗イディオタイプ抗体と共に試料をインキュベートする段階、
b)第1の結合特異性とは異なる多重特異性結合物の第2の結合特異性に特異的に結合する第2の抗イディオタイプ抗体と共に試料をインキュベートする段階、および
c)段階b)で形成された複合体と治療的多重特異性結合物の量または濃度との相関関係を明らかにする段階。
(i) 多重特異性結合物の第1の結合特異性に特異的に結合する第1の抗イディオタイプ抗体と、
(ii) 該多重特異性結合物と
の間で形成される複合体の量を、多重特異性抗体の第1の結合特異性とは異なる該多重特異性結合物の第2の結合特異性に特異的に結合する第2の抗イディオタイプ抗体と共にその複合体をインキュベートすることによって測定し、
それによって、試料中の該多重特異性結合物の量を測定する段階。
-多重特異性結合物を含む試料を、多重特異性結合物の第1の結合特異性に特異的に結合する第1の抗イディオタイプ抗体と共にインキュベートする段階であって、第1の抗イディオタイプ抗体と多重特異性結合物との複合体が形成される、段階、
-抗イディオタイプ捕捉抗体と多重特異性結合物との複合体を、第1の抗イディオタイプ抗体が結合する結合特異性と同一ではない、すなわち異なる、多重特異性結合物の第2の結合特異性に特異的に結合する第2の抗イディオタイプ抗体と共にインキュベートする段階であって、第1の抗イディオタイプ抗体と多重特異性結合物と第2の抗イディオタイプ抗体との複合体が形成される段階、および
-前段階で形成された複合体の量を測定する段階。
試料中の二重特異性抗体の量を測定するための一般的方法
多重特異性結合物/二重特異性抗体の濃度は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を用いて測定した。
第1の段階で、MTP振盪機において500rpmで1時間、100μl/ウェルのビオチン標識抗イディオタイプ捕捉抗体溶液(抗VEGF抗体に対する抗体M-2.45.51-Bi)(濃度1μg/ml)でSA-MTPをコーティングする。その間に、検量用試料、QC試料、および試料を調製した。検量用試料およびQC試料は、2%血清マトリックスに希釈した。検量用試料の直線範囲内にシグナルが入るまで、試料を希釈した。
ヒトFcRnに関してトランスジェニックなFcRnマウスにおいて二重特異性抗体を薬物動態学的に特徴付けするための、実施例1によるアッセイ法の使用
生存中の段階
この研究は、マウスFcRnを欠損しておりヒトFcRnに関してヘミ接合性トランスジェニックである雌のC57BL/6Jマウス(遺伝背景的(background))(huFcRn、276-/tg系統)を含んだ。
2μl/動物の適切な溶液(すなわち、化合物21μg/動物(変異I253A、H310A、およびH435A(KabatのEU指標による番号付与)を含まない抗VEGF/ANG2抗体、使用された抗体およびアミノ酸配列に関するさらなる詳細についてはEP 12176299.1を参照されたい)または化合物23.6μg/動物(変異I253A、H310A、およびH435A(KabatのEU指標による番号付与)を含む抗VEGF/ANG2抗体)を、すべてのマウスの右眼の硝子体内に一回注入した。
200μl/動物の適切な溶液(すなわち、化合物21μg/動物(変異I253A、H310A、およびH435A(KabatのEU指標による番号付与)を含まない抗VEGF/ANG2抗体)または化合物23.6μg/動物(変異I253A、H310A、およびH435A(KabatのEU指標による番号付与)を含む抗VEGF/ANG2抗体)を、すべてのマウスの尾静脈に一回静脈内注入した。
眼ライセートは、実験用動物の眼全体を物理化学的に分解することによって得た。機械的破壊のために、底が円錐形の1.5ml容マイクロバイアルに各眼を移した。凍結および解凍後、細胞洗浄用緩衝液1mlで眼を一度洗浄した(Bio-Rad, Bio-Plex Cell Lysis Kit、カタログ番号171-304011)。次の段階で、新しく調製した細胞溶解緩衝液500μl を添加し、1.5ml組織粉砕ペッスル(Kimble Chase、1.5mlペッスル、製品番号749521-1500)を用いて、眼を粉砕した。次いで、この混合物を5回凍結および解凍し、再び粉砕した。残存組織からライセートを分離するために、試料を4,500gで4分間遠心分離した。遠心分離後、上清を採取し、定量ELISAでさらに解析するまで-20℃で保存した。
試料中の二重特異性抗体の量の測定を、実施例1に従って実施した。
薬物動態パラメーターは、薬物動態評価プログラムWinNonlin(商標)(Pharsight)、バージョン5.2.1を用いて非コンパートメント解析によって算出した。
A)血清濃度
血清濃度に関する結果を表1〜2に示す。
眼ライセート中の濃度に関する結果を表3〜4に示す。
二重特異性抗体の薬物動態学的特徴付けのためのアッセイ法
10%ヒトEDTA/血漿中に抗VEGF/ANG2抗体を含む同じ試料セットを、抗原に基づくELISA(A)および抗イディオタイプ抗体に基づくELISA(B)を用いて解析した。
第1の段階で、組換えヒトアンジオポエチン2(ANG2)をMaxisorbマイクロタイタープレートに1時間、直接コーティングした。並行して、ジゴキシゲニン標識組換えヒトVEGFを、未知の量の抗VEGF/ANG2抗体または標準試料をそれぞれ含む試料と共にプレインキュベートした。ジゴキシゲニン標識VEGFとプレインキュベーションする前に、試料を10倍に希釈した。マイクロタイタープレートのコーティングおよび洗浄後、抗VEGF/ANG2抗体およびジゴキシゲニン標識VEGFのプレインキュベートされた溶液をマイクロタイタープレートにピペットで分注し、さらに1時間インキュベートした。プレインキュベーション溶液に由来する、ジゴキシゲニン標識VEGFに結合された抗VEGF/ANG2抗体は、固定されたANG2に結合された。洗浄段階をもう1度行った後、HRP標識(horseradish peroxidase-labeled)ポリクローナル抗ジゴキシゲニン抗体をプレートに添加し、さらに1時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄し、ABTS基質溶液を添加して呈色反応を開始させた(図2を参照されたい)。
第1の段階で、ビオチン標識抗イディオタイプ捕捉抗体溶液(抗VEGF抗体に対する抗体(M-2.45.51-BI))でSA-MTP(streptavidin-coated micro titer plate)をコーティングした。その間に、検量用試料、対照試料(QC試料)、および試料を調製した。検量用試料およびQC試料は、10%カニクイザル血漿マトリックスに希釈した。検量用試料の直線範囲内にシグナルが入るまで、試料を希釈した。
Claims (2)
- (i) 治療的多重特異性抗体の第1の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体と (ii) 該治療的多重特異性抗体との間で形成される複合体の量を、第1の結合特異性とは異なる該治療的多重特異性抗体の第2の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体と共に該複合体をインキュベートすることによって測定し、それによって、試料中の該治療的多重特異性抗体の量を測定する段階
を含む、サンドイッチ型イムノアッセイにおいて、血清もしくは血漿試料中の全ての治療的多重特異性抗体の量を測定するための方法であって、
該治療的多重特異性抗体の第1の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体が固相に連結されており、
該治療的多重特異性抗体の第2の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体が標識されており、
該治療的多重特異性抗体の第2の結合特異性に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体の量が、試料中の該治療的多重特異性抗体の量と直接的に相関している、方法。 - 治療的多重特異性抗体が二重特異性抗体であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
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