JP6224588B2 - 乾燥微粒子アデノシン組成物、該組成物を含む局所製剤、該局所製剤の使用、及び該組成物を製造する方法 - Google Patents
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Description
真皮がより痩せていき、皮膚繊維芽細胞の数が減少していくことにより、20歳以降の人間の皮膚の厚さは減少し始める。皮膚が老化し、又は、紫外線や他の環境的要因に晒されるに従い、根底にある真皮の変化が、損傷した皮膚と関連した機能的で形態的な変化を引き起こす。線維芽細胞(コラーゲンとプロテオグリカンを含む)の生産機能との豊富さの減少は、しわが寄り損傷を受けた皮膚において、主要な役割を演ずると考えられる。
皮膚へのアデノシンの供給は、皮膚疾患の予防及び再生のために有益で、活性細胞を刺激することによってその有益な活性を発揮すると考えられている。
特定の範囲は、「およそ、約」(about)という語が数値の前に付くことがある。「およそ、約」(about)という語は、その語が先行する近似値はもちろん、正確な数値を文言的にサポートするため、ここに使用されるものとする。数値が、具体的に記載された数値に近いか、またはほぼその値であるかの決定の際において、記載されていない値に近い又はほぼその値である数値は、それが提示される文脈において、具体的に記載された数値と実質上等価のものを提供す数値であってもよい。
本明細書に記載する方法は、論理的に可能であるなら、その記載された過程、ならびに過程の記載順は任意の順序で行ってもよい。
他に定義しない限り、使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書一般に、本発明が属する技術分野の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。ここに記述されるものと類似又は等価なあらゆる方法や物もまた本願発明の実験や実施に用いられる可能性があるが、以下はより好ましい方法及び材料を記載する。
本明細書で言及する全ての刊行物は、刊行物の引用に関連する方法および/または材料を開示および記載するために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書及び特許請求の範囲において、はっきり記述されていない限り、単数形「a」、「an」そして「the」は、複数形の指示対象を含むことにも留意すべきである。なお、特許請求の範囲は任意の要素を除外するように作成され得ることに留意されたい。上記の記載事項は、特許請求の範囲における構成要素の記載、または「否定的」限定事項の使用に関連して、「単に」、「のみ」などのような排他的な用語を使用するための先行する根拠として機能するものとする。
ここで論じる刊行物は、本願の出願日前に、公知となったものとして、単に提供する。本明細書中の何も、本発明が、先行発明によって、そのような刊行物に先行する権利を与えられない承認として解釈されるべきではない。さらに、提供されている公告日は、独立して確かめられることが必要とされる実際の公告日付と異なる可能性がある。
上記に要約したように、本発明の態様は、乾燥微粒子アデノシン組成物の製造方法であって、乾燥微粒子アデノシン組成物の生成のための十分な方法において、一定量のナノ多孔性カルシウム粒子(例えば、リン酸カルシウム粒子)と一以上のアデノシン活性剤とを結合させることを含む。上記に概説したように、乾燥微粒子アデノシン組成物において、活性剤は、例えば粒子の細孔に捉えられ、及び/又は、イオン結合し、及び/又は、粒子の表面への非共有結合の、及び/又は、粒子とゆるく結合する、ということを通じて、粒子と結合する。本発明の実施形態による方法の実施中、活性剤が複数の粒子間の内部空間に入るために、及び/又は、イオン結合するために、及び/又は、共有結合するために、及び/又は、粒子の表面と結びつくために、十分な条件下で、ナノ細孔性カルシウム粒子と一以上のアデノシン活性剤は、適正な水性溶媒系中で結合する。本発明の方法の工程を更に記述する前に、いくつかの方法の、特定の実施例中で用いられる、粒子、活性剤、溶媒系について、より詳細に記述する。
本発明の方法において採用される粒子は、ナノ多孔性リン酸粒子である。「ナノ多孔性である」とは、粒子が30%以上の多孔率を持つという意味であり、例えば40%以上、50%以上も含まれ、ここでは多孔率は30%から85%の範囲にまたがり、例えば40%から70%であったり、45%から55%の範囲である場合を含む。これは水銀侵入ポロシメータ用の多孔率の測定工程を使用して測定するものであり、この工程はASTM D4284−88規格「Standard Test Method for Determining Pore Volume Distribution of Catalysts by Mercury Intrusion Porosimetry(水銀侵入多孔度測定による触媒の細孔径分布を測定するための標準試験方法)」に記載されるとおりである。多孔性は「小孔容積(ml/g)」によっても記述され、そして、そのような場合において、多くは0.1ml/gから2.0ml/gの範囲となる。いくつかの場合において、触媒と触媒担体の表面積のためのASTM D3663−03標準試験方法で測定するBETガス吸着表面積の測定工程を用いて定義されるように、粒子は内部表面積の範囲が、10 m2/gから150 m2/gにわたる多孔性を持ち、例えばその範囲は20m2/gから100 m2/gまで、また30 m2/gから80 m2/gの範囲も含まれる。孔径は多様であり、特定の例の範囲では2〜100nmであり、例えば5〜80nmや10〜60nmの範囲も含まれる。それに加えて、粒子は0.2g/cm3から0.5g/cm3にまたがるタップ密度を有し、例えば0.25g/cm3〜0.45g/cm3の範囲であるとか、0.3g/cm3から0.4g/cm3の範囲も含まれる。 タップ密度は、ASTM WK13023規格− 定容測定法による金属粉末タップ密度の新測定(New Determination of Tap Density of Metallic Powders by a Constant Volume Measuring Method) を用いて測定することができる。
「アデノシン活性剤」という用語はアデノシン活性を有する薬剤を指す。アデノシン活性剤の例としては、これらに限定されないが、アデノシン(β−アデノシン、アデノ; アデノコール; ヌクレオカルジル; 9 − β− D−リボフラノシル−9H −プリン−6 − アミン; 9 − β− D− リボフラノシラデニン ;アデニンリボシド;アデノカード; β−D−アデノシン;アデニン−9ベータ−D−リボフラノシド; ボニトン ; ミオコール ; サンデシン; 1 − (6 − アミノ−9H−プリン−9 − イル)−1 − デオキシ− β −D−リボフラノース;アデニンヌクレオシド;アデノシン; 9 −β− D−リボフラノシル−9H−プリン−6 − アミン; 9 − β− D−アラビノフラノシルアデニン;6 − アミノ−9ベータ−D−リボフラノシル−9H−プリン;9 − ベータ− D− リボフラノシドアデニン ; 9 − β− D−リボフラノシル−9H−プリン−6 − アミン);アデノシン一リン酸(AMP) 、アデノシン二リン酸(ADP )およびアデノシン三リン酸(ATP) 、ならびにその類似体。類似体には、これらに限定されないが、 2' −デオキシアデノシン、 2 ' 、 3'− イソプロピリデン アデノシン; トヨカマイシン 、 1 − メチルアデノシン、N − 6 −メチルアデノシン、アデノシンN−オキシド、 6 − メチルメルカプトプリンリボシド、 6 − クロロプリンリボシド、 5'アデノシン一リン酸、 5'−アデノシン二リン酸、または5'−アデノシン三リン酸。アデノシン活性剤としては、これらに限定されないが、フェニルイソプロピルアデノシン(「 PIA 」 )、1 − メチルイソグアノシン、 ENBA ( S( − ) 、 N6−シクロヘキシルアデノシン(CHA) 、 N6−シクロペンチルアデノシン(CPA) 、 2 − クロロ− N6−シクロペンチルアデノシン、 2 − クロロアデノシン、およびアデノシンアミン同族体( ADAC )、 2 −β− (2 − カルボキシ − エチル)フェネチル − アミノ−5'− N−エチルカルボキサミド − アデノシン( CGS− 21680 )、N−エチルカルボキシアミド − アデノシン( NECA )およびナフチル − 置換アラルコキシアデノシン( SHA− 082 )、 5 ' ( N −シクロプロピル) − カルボキシアミド、 DPMA ( PD 129944 ) 、 メトリフジル、 2 − クロロアデノシン、 N6− フェニルアデノシン 、及びN6 − フェニルエチルアデノシン; 2 − フェニルアミドアデノシンとMECA 。
溶媒系は、特定の溶媒または溶媒系を構成する溶媒は、粒子と複合体を形成する活性物質の性質に基づいて選択することができる単一の溶媒又は二つ以上の異なる溶媒で構成されてもよい。いくつかの例において、所望に応じて、溶媒系は水性であって、100%の水であるか、または、極性および無極性の溶媒(有機であっても無機であっても良い)を含む1以上の添加溶媒と組み合わされた水であってもよい。
上記に概説したように、本発明の実施例に従い、乾燥微粒子活性物質を調製する際に、活性剤(複数可)、ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子および溶媒系は、リン酸カルシウム粒子/活性剤混合物を生成するために結合される。様々な構成要素は、任意の好都合な工程を用いて組み合わせることができる。いくつかの例では、活性剤は最初に溶媒系にて溶解し、次いで結果物である活性剤溶液は一定量のリン酸カルシウム粒子と結合する。さらに他の例では、リン酸カルシウム粒子は、溶媒系で最初に合成され、その後、活性剤は、リン酸カルシウム粒子と活性仲介物質の混合物の生成のために添加される。
本発明の態様は、被験者の局所部位への適用のために構成される局所製剤を更に含む。本発明の局所製剤は、人間の被験者のような、哺乳類の検体の、例えば粘膜表面又は角質化した皮膚表面への利用のためにある。粘膜表面とは、例えば、口の中、鼻の中などの粘膜の膜を含む実験体の部位である。角質化した皮膚とは、実験体の皮膚、すなわち、動物の体の外側被覆、または、外皮の部位である。このため、これら製剤は、ある局所的部位のために製剤化される場合における当該部位と生理学的に適合するように処方される。それゆえに、局所製剤が処方された部位である、角質化した皮膚表面であって、目的とされる当該表面に接触するとき、局所組成物は、もしあれば、のことであるが、生理学的な反応(例えば、炎症や刺激)であって、局部への適用には不適当な局所組成物の使用が与えるもの、の実質的原因とならない。本発明の局所製剤は以下の事柄を含む。(a)一定量の活性物質(安定であるか否かを問わない)、および、(b)局所送達媒体。
局所製剤によっては、追加的成分は以下のものを含む。研磨剤、吸収剤、抗菌剤、磨材、抗真菌薬、収斂剤、抗にきび剤、抗皺剤、抗酸化剤、抗菌剤、結合剤、生物学的活性物質、緩衝活性物質、値活性物質、キレート剤、化学添加物、外部鎮痛薬、膜形成剤、不透明剤、pH調整剤、還元剤、着色剤、香り、化粧鎮静剤、日焼け止め、日焼け促進剤、肌美白剤、日焼け止め剤、界面活性剤、肌コンディショニング剤、ビタミンなどである。
本発明の局所製剤は、被験者の局部へ活性剤を送達する方法に有用性が見出される。ここで被験者の局部とは皮膚表面部分または粘膜部分でありうる。活性剤を被験者の局部に送る際に、本発明の製剤は活性剤を少なくとも被験者の皮膚表面下の表皮部分に送り込む。そして、本発明の実施例は、被験者の角質層に活性剤/カルシウム粒子の複合体を送達する方法を含んでおり、被験者の深い角質層や真皮に複合体を送達する結果をもたらしうる。ここで「深い角質層」とは、皮膚表面から1以上、下部に位置する細胞層の領域のことであり、例えば、2以上、5以上、皮膚表面より下の細胞層であって、皮膚表面より下10以上の細胞層も含まれる。いくつかの例では、活性剤/カルシウム粒子複合体は、2μm以上、例えば5μm以上、また15μm以上のような、皮膚表面から下にある角質層の領域に運び込まれる。
実施例
I.乾燥微粒子アデノシン組成物の調製
A.工程1
0.1gのアデノシンと0.1gのナノ多孔性リン酸カルシウム粒子(以下の例にて用いられる2μmの平均粒径を有するナノ多孔性リン酸カルシウム粒子はSkin CareR研究所(サンカルロス、カリフォルニア州)から得た)は、5mlの水を用いて混合させられた。この溶液をpH6.8±0.1に中和するために乳酸が用いられた。 Buchi R−215回転蒸発機は、溶媒を完全に乾燥させ、乾燥微粒子アデノシン組成物を得るために用いられた。
B.工程2
0.1 gのアデノシンは、5mlの水及び5mlのエタノールと混合された。混合液は アデノシンが溶解するまで、60℃まで加熱された。溶液に対し、0.1gのナノ多孔性カルシウム微粒子を添加し、溶媒を完全に乾燥させ乾燥微粒子アデノシン組成物を生成するために、Buchi R−215回転蒸発機が用いられた。なお、以下の例にて使用される平均粒径が2 μmのナノ多孔性カルシウム微粒子はSkin Care(登録商標)研究所(カリフォルニア州サンカルロス)から得られたものである。
C.工程3
0.107gのアデノシンと0.893gのナノ多孔性リン酸カルシウム粒子は、5.35mlの水と混合された。なお、次の例にて使用される2μmの平均粒径を有するナノ多孔性リン酸カルシウムは、Skin CareR研究所(サンカルロス カリフォルニア州)から得られたものである。この溶液をpH6.8±0.1へ中性化するために乳酸が用いられた。Buchi R−215回転蒸発機は、溶液を完全に乾燥させ乾燥微粒子アデノシン組成物を生成するために用いられた。
A. 安定性
1. 貯蔵寿命
生成された乾燥微粒子アデノシン組成の貯蔵寿命が研究された。サンプルは室温である40oC、50°Cにて保存された。孵化後、乾燥微粒子アデノシン組成物からのアデノシンはHPLC水によって抽出され、アデノシンのための逆相HPLCによって分析された。 アデノシンの定量化は、外部標準較正により成し遂げられた。 アデノシン(スペクトラム化学薬品)のみは、対照群として、同じ孵化環境に置かれた。
その結果、微粒子アデノシンは、室温40℃で3ヶ月の期間、室温50℃で1ヶ月の期間、安定だった。pH、色、外観における変更は観察されなかった。
2. 製剤安定性
乾燥微粒子アデノシン組成物(1%のアデノシン)は、下地クリーム(下記表1参照のこと)に添加され、均一化するまで混合された。 アデノシン・クリームのサンプルは40℃または50℃の室温にて保存された。そして、暖められたアデノシン・クリームからのアデノシンはHPLC水によって抽出され、アデノシンのための逆相HPLCによって分析された。アデノシンの定量化は、外部標準較正によって成し遂げられた。 アデノシン(スペクトル化学薬品)のみは、下地クリームと同様、コントロールされた孵化状態に置かれた。下地クリーム中の乾燥微粒子アデノシン組成物は室温40℃で3ヶ月の期間、そして、50℃の室温で1ヶ月の期間、安定だった。 pH、色、外観または粘性の変化は、観察されなかった。
1. 手順
J Pharm Sci. 1992 Dec;81(12):1153−6に記載のように、フランツ細胞の24時間の流れ、
人工膜の使用による外用剤からのニトログリセリンのインビトロ放出
Wu ST, Shiu GK, Simmons JE, Bronaugh RL, Skelly JP.Tissue:ヒト腹部整形皮膜
送達媒体: クリーム(上記表1参照のこと)。
サンプリング: 受容体相
分析: HPLC
Phenomenex Gemini(登録商標) C18コラム(4.5mm id×50mm、3μm)と、5分間中の0%のメタノールから80%のメタノールの構成からなる、メタノールと水の勾配走行の移動相と、流量率1ml/分を用いて、分離は達成された。溶離液はアデノシンについて、260nmにて監視された。 アデノシンの定量化は、外部標準較正によって成し遂げられた。
対照群: 同じ下地クリームの中のアデノシンのみ(スペクトル化学薬品)。
2. 結果
乾燥微粒子アデノシン組成に供するアデノシンの皮膚への進入は、対照群のそれよりも6倍大きいことが観察された。 図1参照のこと。
第1項
(a) 水性溶媒の存在下で、
(i) 内部空間を定める多孔質構造から成るナノ多孔性カルシウム粒子と、
(ii) アデノシン活性剤と、
を結合することにより、混合物を生成すること;及び、
(b) 乾燥微粒子アデノシン組成物を生成するため混合物から水性溶媒を除去すること、
を特徴とする方法。
第2項 前記ナノ多孔性カルシウム粒子がナノ多孔性リン酸カルシウム粒子である、第1項記載の方法。
第3項 前記ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が、均一で球形をなす剛性粒子である、第2項記載の方法。
第4項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子がセラミックである、第3項記載の方法。
第5項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子がヒトの皮膚に浸透できるようにするために寸法設定された、第4項記載の方法。
第6項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が1 μmから10μmにわたる粒径を持つ、第5項記載の方法。
第7項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウムが2μm以下の粒径を有する第6項記載の方法。
第8項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が2nmから100nmに大きさの範囲の孔を有する、第1項記載の方法。
第9項 前記アデノシン活性剤が、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン三リン酸、及び、これらの組み合わせ、から成る群から選択される、第1項記載の方法。
第10項 前記粒子とアデノシン活性剤とが陰圧下において結合する、第1項記載の方法。
第11項 陰圧下で、前記溶剤が前記混合物から除去される、第1項記載の方法。
第12項 更に、前記乾燥活性微粒子を安定化するステップを有する、第1項記載の方法。
第13項 前記安定化ステップが、前記乾燥活性微粒子とコーティング剤との混合ステップから成る第12項記載の方法。
第14項 前記コーティング剤がワックスから成る、第13項記載の方法。
第15項 ナノ多孔性カルシウム粒子の細孔の内部、及び/又は、該粒子の表面上、及び/又は、該粒子と緩く結合して存在するアデノシン活性剤を含有する乾燥微粒子アデノシン組成物。
第16項 前記アデノシン活性剤の重量比率が0.001から100の範囲に渡る第15項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
第17項 前記ナノ多孔性カルシウム粒子がナノ多孔性リン酸カルシウムである、第15項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
第18項 ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が、均一で球形の剛性粒子であり、セラミックの場合における第17項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
第19項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子がセラミックである、第18項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
第20項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子の大きさが、人間の皮膜内に浸透するように設定された、第19項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
第21項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子粒径が1μm〜10μmの範囲に渡る、第20項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
第22項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子の粒径が2μm以下である、第21項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
第23項 前記ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子は、大きさが2nmから100nmの範囲に渡る孔を包含している第17項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
第24項 前記アデノシン活性剤が、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン三リン酸、及び、それらの組合せから成る群から選択される、第15項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
第25項 前記乾燥微粒子アデノシン組成物がコーティング剤を含有して成る、第15項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
第26項 前記コーティング剤には、蝋又はバターからなる第25項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
第27項 第15項から第26項のいずれか1項に記載の任意の乾燥微粒子アデノシン組成物と、局所送達媒体と、を包含して成る局所製剤。
第28項 前記局所送達媒体が水性局所送達媒体である、第27項記載の局所組成物。
第29項
(a) 第15から第26項のいずれか1項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物; 及び
(b) 局所送達媒体;
を有する局所製剤を、被験者の局所的部位に適用すること、
を特徴とするアデノシン活性剤を被験者に対して送達する方法。
したがって、前述の記載は本発明の原理の単なる例示である。当然のことながら当業者は、本明細書において明記または明示されていないが、本発明の原理を具現化し、その精神および範囲内に含まれる、様々な構成を考案することができるであろうことが理解されるであろう。さらに、本明細書に記載の、全ての実施例および条件付き言語は、主に、本発明の原理及び当該技術分野を促進する本発明者によっての寄与の概念を理解する上で読者を助けることを意図しており、そのような具体的に記載された例や条件に限定されないものと解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、態様、および実施形態ならびにその具体例について、ここに書かれている全記述は、本発明の構造的および機能的な、両方の均等物を包含することが意図されている。さらに、そのような相当物は、現在知られているものと、将来開発されるものの両方を含む。すなわち、構造に関わらず、同様な機能を持つ開発品も含まれる。本発明の範囲は、したがって、ここに示され、述べられたような、例示的な実施形態に限定されるものではない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。
Claims (12)
- ナノ多孔性カルシウム粒子の細孔の内部、及び/又は、該粒子の表面上、及び/又は、該粒子と緩く結合して存在するアデノシン活性剤を含み、
前記アデノシン活性剤は、室温40℃で3か月間、室温50℃で1か月間安定である乾燥微粒子アデノシン組成物。 - 前記組成物中の前記アデノシン活性剤の重量%が0.001から100までの範囲である請求項1に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
- 前記ナノ多孔性カルシウム粒子がナノ多孔性リン酸カルシウム粒子である請求項1又は2に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
- 前記ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子は、均一で球形の剛性粒子であり、前記ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子はセラミックである、請求項3に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
- 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が1〜10μmの範囲の粒径を有する請求項1ないし4のいずれか1項に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
- 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が2μm以下の粒径を有する、請求項5に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
- 前記ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が2nm〜100nmの大きさの範囲の細孔を含む、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
- 前記アデノシン活性剤が、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン三リン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物、及び局所送達媒体を含有して構成される、局所製剤。
- 前記局所送達媒体は水性局所送達媒体であることを特徴とする請求項9に記載の局所製剤。
- (a)
(i)内部空間を定める多孔質構造から成るナノ多孔性カルシウム粒子;及び
(ii)混合物を生成する水性溶媒の存在下におけるアデノシン活性剤;
を結合して混合物を生成するステップ、
及び
(b)乾燥微粒子アデノシン組成物を製造するために、前記混合物から水性溶媒を除去するステップ、
を有し、請求項1から8のいずれか1項に記載の組成物を製造する方法。 - 前記粒子および前記アデノシン活性剤が、陰圧下で結合される、請求項11に記載の方法。
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