CN104039312A - 细干颗粒腺苷组合物和包括其的局部制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了适用于局部制剂的细干颗粒腺苷组合物及其制备方法。在干颗粒腺苷组合物中，腺苷活性剂与颗粒结合，例如，经由包埋在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合到颗粒的表面上和/或松散地与颗粒结合。也提供了包括本发明的干颗粒腺苷组合物的局部制剂及其使用方法。

Description

细干颗粒腺苷组合物和包括其的局部制剂
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119（e），本申请要求于2011年8月16日提交的序列号为61/524,295的美国临时专利申请的优先权，其内容通过引用合并于本文。
背景技术
皮肤包括表层（被称为表皮）和较深的结缔组织层（被称为真皮）。表皮随着最外面的细胞脱落和被从内皮层产生的细胞代替，而经受连续的更新。真皮由各种细胞类型（包括成纤维细胞）组成。
随着真皮变得更薄且皮肤成纤维细胞的数量下降，在20岁之后人体的皮肤厚度开始下降。由于皮肤老化，或者暴露至UV线和其他的环境损害，下层的真皮变化会导致与受损皮肤相关的功能和形态学变化。成纤维细胞产品（包括胶原蛋白和蛋白多糖）的丰度和功能的下降被认为在皱纹和受损皮肤中起重要作用。
腺苷递送至皮肤有利于皮肤疾病的预防和回复青春，并且被认为是通过刺激活性细胞发挥其有益的活性。
发明内容
提供了适合于局部制剂的细干颗粒腺苷组合物及其制备方法。所述方法的方面包括以足够产生干颗粒状腺苷活性剂组合物的方式来将一定量的纳米多孔钙颗粒与一种或更多种腺苷活性剂结合。在干颗粒腺苷组合物中，腺苷活性剂与颗粒结合（associate，连接），例如，经由包埋（entrapment，诱捕）在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合到颗粒的表面上和/或松散地与颗粒结合。也提供了包括本发明的干颗粒腺苷组合物的局部制剂以及其使用方法的实例。
附图说明
图1提供了以下实验部分中描述的皮肤递送测定的图形表示。
具体实施方式
提供了适用于局部制剂的细干颗粒腺苷组合物及其制备方法。所述方法的方面包括以足够产生干颗粒腺苷活性剂组合物的方式，来将一定量的纳米多孔钙颗粒与一种或更多种腺苷活性剂结合。在干颗粒腺苷组合物中，腺苷活性剂与颗粒结合，例如，经由包埋在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合到颗粒的表面上和/或松散地与颗粒结合。也提供了包括本发明的干颗粒腺苷组合物的局部制剂以及其使用方法的实例。
在进一步地描述本发明之前，将理解的是，本发明不限制于所述的特定实施例，因而可以变化。也将理解的是，本文描述的术语仅出于描述特定实施例的目的，并且旨在限制，因为本发明的范围将仅通过所附权利要求限制。
在提供了值的范围时，将理解的是介于该范围的上限和下限之间每个中间值（除非上下文另有清楚地指示，所述中间值达到下限的单位的十分之一），和任何其它所阐述或在所述阐述范围内的中间值均包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以单独地包括在更小的范围，且也包括在本发明中，受到所述范围中任何明确排除的限制。在所述的范围包括一个限定值或两个限定值时，排除该一个或两个限定值的范围也包括在本发明中。
某些范围在本文中通过前面带有术语“大约”的数值表述。术语“大约”在本文中用于为它之后的确切数字以及接近或近似该术语之后的数字的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或近似具体列举的数字时，接近或近似的未列举的数字可以是其中陈述它的上下文中提供具体列举的数字的大体等同的数字。
本文所列举的方法可以按照列举事件的任何逻辑上可行的顺序、以及按照所列举的事件的顺序来执行。
除非特别指出，否则本文所使用的全部技术和科学术语都具有本发明所述的技术领域的普通技术人员普遍理解的意义。尽管在对本发明的实践或测试中也可以使用与本文所说明的方法和材料相似或等价的任何方法和材料，但是现在仅对优选的方法和材料进行描述。
本文所提及的全部出版物均以引用的方式并入本文，从而公开和描述了与出版物所引用的内容相关的方法和/或材料。
应当注意的是，本文和所附权利要求中所使用的单数形式“一”和“所述”包括复数对象，除非在上下文中另有清楚地指示。还应当注意的是，权利要求可能撰写成排除任何可选的要素。如此，这些陈述旨在用作前提基础，用于如“单独地”、“仅”等与主张要素的陈述相关的排除式术语，或者用于“否定的”限制。
本文所讨论的出版物仅提供在本申请的申请日之前的公开内容。本文中的任何内容都不能被解释成承认本发明无权借助于在先发明的这种公开。另外，所提供的公开日期可能不用于实际的公开日期，这可能需要单独地确定。
制备细干颗粒活性物的方法
如上所述，本发明的方法包括制备细干颗粒腺苷组合物的方法，其中，所述方法包括采用足够产生干颗粒（状）腺苷组合物的方式，来将一定量的纳米多孔钙颗粒（例如，磷酸钙颗粒）与一种或更多种腺苷活性剂结合。如上所述，在干颗粒腺苷组合物中，活性剂与颗粒结合，例如，经由包埋在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合到颗粒的表面上和/或松散地与颗粒连接。在实践根据本发明的实施例的方法中，在适当的水性溶剂系统存在下，在足以使活性剂进入颗粒的内部空间和/或离子键合和/或共价键合和/或与颗粒的表面连接的条件下纳米多孔钙颗粒和一种或更多种腺苷活性剂结合。在进一步地描述方法步骤之前，更详细地讨论在本方法的某些实施例中利用的颗粒、活性剂和溶剂系统。
纳米多孔钙颗粒
在本发明的方法中利用的颗粒是纳米多孔磷酸盐颗粒。“纳米多孔”的意思是，颗粒孔隙率为30%或更大，诸如40%或更大，包括50%或更大，其中，孔隙率可以从30%至85%，诸如从40%至70%，包括从45%至55%，如利用在ASTM D4284-88“StandardTest Method for Determining Pore Volume Distribution of Catalysts by MercuryIntrusion Porosimetry”中所述的压汞仪（mercury intrusion porosimeter)孔隙率测定方案来确定。孔隙率也通过“孔容（ml/g）”来描述，并且在这种情况下可以从0.1ml/g至2.0ml/g。在一些情况下，颗粒具有孔隙率使得内表面积从10m2/g至150m2/g，诸如从20m2/g至100m2/g，包括30m2/g至80m2/g，如在用于催化剂及催化剂载体表面积的ASTMD3663-03标准测试法所述的，利用BET气体吸附表面积测定方法来确定。孔径可以变化，例如从2nm至100nm，诸如5nm至80nm，包括10nm至60nm。另外，颗粒可以具有从0.2g/cm3至0.5g/cm3范围的振实密度，诸如从0.25g/cm3至0.45g/cm3，包括从0.3g/cm3至0.4g/cm3。振实密度可以利用标准ASTM WK13023—通过恒定体积测量方法测定金属粉末的振实密度的新方法来测量。
在一些情况下，颗粒是均匀且球形的刚性颗粒。“刚性”的意思是颗粒是硬的，使得它们不易弯曲。“均匀”的意思是颗粒的形状基本不变，使得颗粒具有基本相同的球形状。术语“球形”在常规意义上用来表示圆体，其表面在离中心基本等距的所有点处。在某些所关注的实施例中，钙颗粒的中值粒径（medium diameter，中径）是20μm或更小，诸如10μm或更小，包括5μm或更小，其中在一些情况下，中值粒径是4μm或更小，诸如3μm或更小，包括2μm或更小。
在一些情况下，颗粒可以是化学纯的。化学纯的意思是颗粒由基本一种类型的化合物，例如钙化合物，诸如磷酸钙矿物组成。所关注的是，多孔颗粒是含钙颗粒，诸如由钙阳离子和适当的阴离子（例如，碳酸盐、磷酸盐等）的分子组成的含钙颗粒。在一些情况下，颗粒是碳酸钙颗粒，诸如但是不限制于在申请号为5,292,495和7,754,176的美国专利中所公开的碳酸钙颗粒。在一些情况下，磷酸钙颗粒由通过分子式Ca10(PO4)6(OH)2所述的磷酸钙组成。
在一些情况下，颗粒是陶瓷颗粒。陶瓷的意思是颗粒利用包括将颗粒经受高温条件的步骤的方法生产，其中这种条件如下所示。高温可以从200℃至1000℃，诸如300℃至900℃，并且包括300℃至800℃。在一些实施例中，颗粒具有从20MPa至200MPa的压缩断裂强度范围，诸如从50MPa至150MPa，且包括75MPa至90MPa，这是利用岛津（SHIMADZU）MCT-W500微压缩测试机颗粒强度测量方法确定的，颗粒经400℃至900℃的温度下烧结，如欧洲专利EP1840661中所述。在一些实施例中，颗粒是可生物降解的，可生物降解的意思是颗粒在生理条件下随着时间的推移以某种方式（例如溶解）降解。由于这些实施例中的颗粒在生理条件下可生物降解，所以它们在pH为5.8或更小，诸如pH为5.5或更小，例如pH为5.3或更小，包括pH为5或更小，例如pH为4.9或更小的条件下，至少以可检测的速率开始溶解。
在本方法的实施例中利用的均匀、刚性、球形、纳米多孔的磷酸钙颗粒可以利用任何常规的方法来制备。在所关注的一种方案中，颗粒通过将包括纳米多孔磷酸钙（例如，羟磷灰石）晶体（可以从2nm尺寸至100nm尺寸的范围）的悬浮液（slurry，淤浆）喷雾干燥来加工，以产生均匀、球形的纳米孔磷酸钙颗粒。然后将所得的颗粒烧结一段时间，所述时间足以得到机械和化学稳定的刚性球。在这个步骤中，烧结温度可以从100℃至1000℃，诸如200℃至1000℃，诸如300℃至900℃，且包括300℃至800℃，时段从1小时至10小时，诸如2小时至8小时，且包括3小时至6小时。
在一些情况下，纳米多孔钙颗粒可以被预处理。预处理的颗粒可以通过一些不同的方案来制备。在一些情况下，颗粒可以利用pH调节器（诸如，酸）来中和。pH可以被调节至最佳范围，必要时可以特别针对活性剂。所关注的pH调节剂的实例包括弱酸或强酸，诸如盐酸、羟基乙酸、磷酸、乳酸和柠檬酸以及其他的。在一些情况下，颗粒可以利用磷酸盐（诸如，磷酸钠）来预处理，或者利用钙盐（诸如氯化钙）来预处理。在一些情况下，使用缓冲系统的混合物，诸如柠檬酸钠和柠檬酸或者氯化钙和乳酸。期望的是，这种方案产生的任何盐可以被去除，例如通过过滤或倾析。关于用于纳米多孔磷酸钙颗粒的所关注的预处理方案的另外的细节可以在申请号为61/327,633的美国临时申请中找到。
腺苷活性剂
术语“腺苷活性剂”表示具有腺苷活性的试剂。腺苷活性剂的实例包括，但是不限制于：腺苷（β-腺苷；腺苷（Adenoscan）；腺苷（Adenocor）；Nucleocardyl；9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺；9-β-D-呋喃核糖基腺嘌呤；腺嘌呤核苷；腺苷（Adenocard）；β-d-腺苷；腺嘌呤-9β-d-呋喃核糖苷；Boniton；Myocol；Sandesin；1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-β-d-呋喃核糖；腺嘌呤核苷；腺苷（Adenosin）；9-β-d-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺；9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤；6-氨基-9β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤；9-β-D-核呋喃腺嘌呤；9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺）；单磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）和三磷酸腺苷（ATP）、及其类似物。所关注的类似物包括，但是不限制于：2'-脱氧腺苷；2',3'-亚异丙基腺苷；丰加霉素；1-甲基腺苷；N-6-甲基腺苷；腺苷N-氧化物；6-甲巯基嘌呤核苷；6-氯嘌呤核苷，5'单磷酸腺苷，5'-二磷酸腺苷，或者5'-三磷酸腺苷。所关注的另外的腺苷活性剂包括，但是不限制于：苯基异丙基-腺苷（“PIA”），1-甲基异鸟嘌呤核苷，ENBA（S(-)，N6-环己基腺苷（CHA），N6-环戊基腺苷（CPA），2-氯-N6-环戊基腺苷，2-氯代腺苷，和腺苷胺同源物（ADAC），2-p-（2-羧基-乙基）苯乙基-氨基-5'-N-乙基甲酰氨基-腺苷（CGS-21680），N-乙基甲酰氨基-腺苷（NECA）和萘基取代的芳烷氧基腺苷（SHA-082），5'(N-环丙基)-甲酰胺基腺苷，DPMA（PD129,944），腺苷地尔，2-氯代腺苷，N6-苯基腺苷，和N6-苯乙基腺苷；2-苯基氨基腺苷和MECA。
溶剂系统
溶剂系统可以由单个溶剂或两个或更多个不同的溶剂组成，其中组成溶剂系统的特定溶剂或一些溶剂可以基于要与颗粒复合的活性剂的性质来选择。在一些情况下，溶剂系统是水性的，并且可以是100%的水，或者是水与一个或更多个另外的溶剂的组合，该另外的溶剂包括极性和非极性溶剂，可以是有机或无机的，如所期望的。
干颗粒活性物的制造
如上所述，在根据本发明的实施例制备干颗粒活性物时，活性剂、纳米多孔磷酸钙颗粒和溶剂系统结合以产生磷酸钙颗粒/活性剂混合物。各种组合物利用任何方常规的方案来结合。在一些情况下，活性剂首先溶解在溶剂系统中，然后所得的活性剂溶液与一定量的磷酸钙颗粒结合。在其他的情况下，磷酸钙颗粒首先与溶剂系统结合，然后添加活性剂以产生磷酸钙颗粒/活性剂混合物。
活性剂和溶剂系统可以利用任何足够产生期望的混合物溶液的方案来结合。在一些情况下，活性剂和溶剂系统利用搅动来结合。可以利用任何常规的方案，例如搅拌棒、搅拌叶片、螺旋桨等来提供搅动。活性剂与溶剂系统结合并且溶解于其中的温度可以变化，以及可以低于室温、室温或高于室温。执行活性剂和溶剂结合的特定温度可以基于活性剂的性质（使得选择的温度不失活活性剂）以及溶剂系统的属性（例如，熔点、沸点等）来选择。在一些情况下，温度仅从0℃至200℃的变化。在一些情况下，温度从4℃至25℃的变化，例如5℃至10℃。在一些情况下，温度高于室温，例如35℃至60℃、40℃至45℃、50℃至55℃、或更高。在一些情况下，温度从65℃至150℃变化，例如70℃至85℃、90℃至105℃、120℃至135℃或者更高。在一些情况下，温度从5℃至80℃变化，诸如5℃至75℃，例如10℃至65℃、20℃至60℃。
在溶剂系统中溶解的活性剂的量可以基于在溶剂系统中活性剂溶解度来选择，和/或基于要使用的磷酸钙颗粒的量来选择。在一些情况下，活性剂相对于磷酸钙颗粒的量是以重量计0.1%或更大、诸如以重量计10%或更大、诸如以重量计20%或更大、诸如以重量计30%或更大、诸如以重量计40%或更大、诸如以重量计60%或更大、诸如以重量计70%或更大、诸如以重量计80%或更大、诸如以重量计90%或更大，包括诸如以重量计100%或更大、包括诸如以重量计1000%或更大。在一些情况下，活性剂与磷酸钙颗粒的重量比从0.01:10、0.1:1、1:1和1:0.1变化。在一些情况下，活性剂与钙颗粒的重量比从0.5:1.0至5:1变化，其中在一些情况下，比例是1:1。
在活性剂溶液的制备（例如如上所述）之后，适当量的磷酸钙颗粒（可以被预处理，或者不可以被预处理，例如如上所述和参照的）与溶液结合。在一些情况下，与活性剂结合的磷酸钙颗粒是干的。在一些情况下，所述方法包括：将初始量的纳米多孔磷酸钙颗粒用溶剂系统润湿，其中溶剂系统可以与用于制备活性剂溶液（例如，如上所述）的溶剂系统相同或不同。
颗粒（或者干或者湿，如上所述）可以与在溶剂系统中存在的活性剂溶液（例如如上所述）结合，以产生包括颗粒和在溶剂系统中的活性剂的液体组合物，所述组合物在本文中可以被称作为活性剂混合物。活性剂溶液和颗粒（干的或湿的，如所期望的）可以利用任何常规的方案，例如，利用搅动（诸如上述）来混合，以产生包括颗粒和在溶剂系统中的活性剂的液体组合物。这个混合的步骤持续足够产生期望的混合物的时间，并且在一些情况下，从1分钟至600分钟的时间长度变化，诸如5分钟至300分钟。在某些情况下，纳米多孔磷酸钙颗粒和活性剂溶液在负压下结合。当在负压下结合时，所关注的压力可以变化，并且在一些情况下从0.001托（torr）至1托变化，诸如0.01托至0.1托，并且包括0.05托至0.5托。
在该混合物的制备之后，溶剂系统从活性剂混合物中干燥去除，以产生期望的细干颗粒活性物。干燥可以利用任何常规的方案来完成，其中所关注的方案包括，但是不限制于：保持足够将溶剂蒸发的高温。所关注的干燥方案包括，但是不限制于：通过热对流来干燥，诸如，喷雾干燥、气流干燥、流化床干燥和超热蒸汽干燥，或者通过热传导干燥，诸如真空干燥、冻结干燥、转鼓干燥、和旋转真空干燥，或者通过热辐射干燥，诸如红外线热干燥和微波干燥，或利用其他电磁波的热辐射，和或其他的方法，诸如超临界干燥等。如所期望的，可以利用各种方案的组合。在分离出溶剂之后，所得的干燥产品还可以如所期望的进一步地处理，例如，产品可以如所期望的被磨削、磨碎（例如球磨、锤磨、喷射冲击磨、湿冲击磨等）、筛（例如，利用振动或不利用振动，经过气流或喷射流分类）等以产生细干颗粒活性物。
如上所述，本发明的活性组合物可以表征为具有与指定的钙颗粒结合的单一活性剂、或者具有两种或更多种活性剂（例如，单种或更多种活性剂、四种或更多种、五种或更多种），不同的活性剂与相同的钙颗粒结合。
以上制造方案导致产生本发明的细干颗粒腺苷活性物。在所得的干粉末中，活性剂存在于颗粒的内部、和/或与颗粒结合（共价键合或离子键合）和/或在颗粒的表面上、和/或与颗粒紧密结合以及与颗粒松散地结合。与磷酸钙颗粒结合和连接的活性剂成分（由一种或更多种不同的活性剂组成）的量可以根据颗粒活性剂来改变。所得的活性剂颗粒具有颗粒直径的分布，其中在一些情况下，大部分颗粒（诸如，60%或更大、75%或更大、90%或更大、95%或更大）具有直径范围为0.01μm至100μm，诸如从0.01μm至20μm，诸如从0.1μm至10μm，并且包括从0.1μm至2μm。
在一些情况下，活性剂的量相对于钙颗粒是从以重量计1%或更小至以重量计500%或更大，例如，在某些情况下，为以重量计50%或更大，诸如以重量计60%或更大、诸如以重量计70%或更大、诸如以重量计80%或更大、诸如以重量计90%或更大，包括诸如以重量计100%或更大，诸如以重量计150%或更大，例如以重量计500%或更大，包括以重量计1000%或更大。在一些情况下，活性剂与钙颗粒的重量比从0.5:1.0至5:1变化，例如，0.1:1至1:0.1，其中在某些情况下，比率为1:1。
根据要利用的所得的活性物的性质，所述方案可以或不可以包括将所得的活性物粉末涂覆的步骤。所关注的涂覆材料（可以包括一种或更多种涂覆材料）是在各种制剂（例如，被设计局部地应用于皮肤的制剂）中保护活性剂与磷酸钙颗粒结合（连接）的材料。适当的涂覆剂包括生理可接受的且在室温下固态以及适用于应用于皮肤的试剂。涂覆材料组分可以是单一材料或两种或更多种材料的组合，例如所述组合提供一种或更多种期望的属性。用于涂覆材料的材料包括，但是不限制于蜡、黄油等。所关注的涂覆材料及其使用方法在申请号为12/565,687的美国专利申请中进一步地描述，其全部内容通过引用合并于此。
局部制剂
本发明的方面还包括局部制剂，被配置用于应用于人体的局部。本发明的局部制剂用于诸如人类受试者的哺乳动物受试者的粘膜表面或角质化的皮肤表面。粘膜表面的意思是受试者的包括粘膜薄膜的位置，诸如口腔内部，鼻子内部等。角质化的皮肤表面的意思是受试者的皮肤位置，即，外部覆盖或动物受试者的外皮的位置。因为本发明的局部制剂配制成用于递送至局部位置，所以它们被制造以便与它们被配制的局部位置生理上兼容。因此，当与它们配制的目标角质化皮肤接触时，局部组合物不引起实质的（如果有的话）生理反应（诸如，炎症或刺激），致使不适用局部应用的局部组合物的使用。本发明的局部制剂包括（a）一定量的活性物（可以稳定或可以不稳定）；和（b）局部递送载体。
如上所述，局部组合物包括在局部递送载体中存在的一定量的细干颗粒活性物。在递送组合物中存在，且因此与递送载体结合的细干颗粒活性物的量可以改变。在一些实施例中，在递送载体中的细干颗粒活性物的量从0.01mg/g至500mg/g变化，诸如0.01mg/g至250mg/g、诸如0.1mg/g至200mg/g、例如1mg/g至100mg/g，包括10mg/g至50mg/g细干颗粒活性物/克递送载体。在某些实施例中，组合物中存在的细干颗粒活性物的量以重量计从大约0.001%或更大，诸如0.01%、或者0.05%、或者1%或更多、5%或更多、10%或更多、15%或更大、25%或更大、30%或更大、50%或更大。在某些实施例中，细干颗粒活性物被直接添加至递送载体（即，细干颗粒活性物在与递送载体结合/混合之前未被润湿）。换言之，细干颗粒活性物和递送载体被组合以形成局部组合物。
递送载体（即，局部递送组分）表示局部组合物中的不是细干颗粒活性物的部分。所关注的递送载体包括，但是不限制于，适用于通过口服、局部、注入、眼、耳、直肠、阴道等途径中的一种或更多种的应用的组合物。在某些实施例中，载体被配置用于受试者的局部区域或表面，诸如角质化皮肤表面。受试者组合物可以被配置成例如在水性溶剂中多种组分的稳态溶液或悬浮液。其中期望的是，各组分可以与一种或更多种载体材料结合以形成溶液、悬浮液、凝胶、洗剂、乳霜、软膏剂、气溶胶喷雾剂、滚搽式、泡绵产品、摩丝、粉末、贴剂等，如所期望的。所关注的某些实施例中是水性递送载体，即，包括一定量的水的水性载体。水性载体的实例包括水凝胶载体、喷雾剂、浆液等。
局部组合物也可以包括其他的生理上可接受的赋形剂或其他的微量添加剂，特别是与感官属性相关的，如香料、染料、缓冲剂、冷却添加剂（例如薄荷醇）、包衣剂等。将赋形剂和微量添加剂将以常规量存在，例如以重量计从大约0.001%至5%，诸如0.001%至2%，且在一些情况下，以重量计总共不超过10%。
所关注的洗剂（以及其他的局部制剂）可以包括一种或更多种以下组分：水、粘度调节剂、保湿剂、植物油脂类和氢化蔬菜油脂类、润肤剂、调理剂、乳化剂、甘油酯脂肪酸、硅酮、糖的C1-C30单酯和多酯、调理剂、防腐剂等。根据局部制剂，所关注的另外成分包括：研磨剂，吸收剂，抗微生物和抗真菌剂，收敛剂，抗痤疮剂，抗皱剂，抗氧化剂，抗菌剂，粘合剂，生物活性物，缓冲活性物，活性物的填充剂，螯合剂，化学添加剂，外部止痛剂，成膜剂，乳浊剂，pH调节剂，还原剂，着色剂，香料，美容舒缓剂，晒黑活性物和促进剂，皮肤增亮/增白剂，防晒剂，表面活性剂，皮肤调理剂，维生素等。
如上所述，在某些实施例中所关注的是半固态递送组合物，诸如凝胶、乳霜和油膏剂。这种组合物可以是水，水可溶聚合物、防腐剂、醇、多价醇类、乳化试剂、蜡、溶剂、增稠剂、增塑剂、pH调节剂、水保持剂等（除了活性剂之外）的混合物。此外，这种组合物也可以包括其他的生理上可接受的赋形剂或其他的微量添加剂，诸如香料、染料、缓冲剂、涂覆材料（或包衣剂）等。
还关注的是固态制剂，诸如局部贴剂。局部贴剂制剂可以显著地变化。局部贴剂制剂可以包括活性剂层、支撑件和释放衬垫。活性剂层可以包括生理上可接受的赋形剂或其他的微量添加剂，诸如香料、染料、缓冲剂、包衣剂等。支撑件可以由能适合人体运动的柔性材料组成，并且可以包括例如塑料膜、各种无纺布、机织布、斯潘德克斯弹性纤维等。可以利用各种惰性覆盖物，包括可以用于石膏的各种材料，如下所述。可替选地，可以利用无纺布、机织布覆盖物，特别弹性体覆盖物，允许热和气相传输。这些覆盖物允许痛点冷却，提供较大的舒适性，同时保护凝胶以免机械去除。释放衬里可以由任何常规的材料组成，其中代表性地离型膜包括聚酯，诸如PET或PP等。
当在递送载体中存在时，初始的细干颗粒组合物的活性剂的高重量百分比可以保持与钙颗粒结合。在一些情况下，保持与钙颗粒结合（且因此在递送载体中不自由）的重量百分比为40%或更大，诸如50%或更大，包括60%或更大，例如70%或更大。保持与钙颗粒结合的活性剂可以与颗粒一起被运载，用于在皮肤的酸性环境中递送。
功用
本发明的局部制剂用于递送活性剂至受试者的局部位置的方法中，其中局部位置可以是皮肤表面位置或粘膜位置。在将活性剂递送至受试者的局部位置时，本发明的制剂可以将活性剂至少递送至在受试者的皮肤表面之下的表皮位置。如此，本发明的实施例包括将活性剂/钙颗粒复合物递送至受试者的角质层的方法，其中所述方法会导致将复合物递送至受试者的深角质层和/或真皮中。“深角质层”的意思是在皮肤表面之下一个或更多个细胞层的区域，诸如在皮肤表面之下2个或更多个，例如5个或更多个细胞层，包括在皮肤表面之下10个或更多个细胞层。在一些情况下，将活性剂/钙颗粒复合物递送至在皮肤的表面之下2μm或更深的角质层区域，诸如5μm或更深，且包括15μm或更深。
在到达它们的目标真皮位置之后，随着均匀、刚性、球形、纳米多孔颗粒在酸性条件（例如，pH5.5或更低，诸如5或更低，包括4.0或更低，诸如角质层的生理酸性条件）下溶解，活性剂/钙颗粒复合物可以开始释放它们的活性剂“有效负载（payload）”并且分解（例如经由由皮肤的pH梯度引起的溶出）。颗粒在角质层中的溶出所需的时间可以变化，并且在某些实施例中，活性剂从细颗粒干活性物释放的时段从几分钟达到几天的范围，诸如1分钟至24小时，诸如10分钟至12小时，且包括30分钟至3小时。从活性剂/钙颗粒复合物中释放的活性剂的比例可以变化，并且在某些情况下为0.01%或更大，诸如0.1%或更大，包括1%或更大，诸如10%或更大，包括50%或更大、75%或更大，包括达到100%（w/w）。
因此，本发明的方法可以导致活性剂至少递送至受试者的角质层中。所关注的身体的额外的目标位置包括额外的表皮区域，诸如但是不限制于透明层、颗粒层、棘层(stratum spinusom)、基底层和真皮。在某些实施例中，活性剂被递送至真皮的区域。在某些实施例中，活性剂被递送至真皮之下的区域，例如进入皮下组织。
在实践本发明的方法中，局部制剂被应用于受试者的局部区域，并且在局部区域保持足以导致活性剂期望递送至受试者的一段时间，如上所述。在某些实施例中，局部区是角质化皮肤区域。包括毛发毛囊、汗腺和皮脂腺的角质化皮肤区域可以存在于各种位置，例如四肢、手臂、腿；躯干，例如，胸、背、胃；头，例如颈、面部等。在某些实施例中，区域可以是头部区域，诸如面部区域，例如前额、枕骨区域、嘴周围等。关于面积，应用组合物的局部区域可以在某些实施例中从1mm2至20,000cm2或更大，诸如，从1mm2至50cm2、且包括从3cm2至10cm2变化。
应用之后，局部制剂在应用位置保持足以出现所需治疗结果的一段时间，例如，改善值得关注的症状，降低干燥。所述时段可以变化，并且在某些实施例中，从瞬间至几天的范围，诸如1分钟至24小时或更长，诸如从30分钟至12小时，且包括从1小时至12小时或更长。
在实践本发明的方法中，可以在给定的时段对受试者施用单一剂量或两个或更多个剂量。例如，在一个月的指定治疗期，可以对受试者施用一个或更多个剂量，诸如2个或更多个剂量、3个或更多个剂量、4个或更多个剂量、5个或更多个剂量等，其中，剂量可以每周施用或者每天施用或者每天多次施用，它们之间具有休息时段，例如休息时段可以变化，例如4小时、6小时、12小时、1天、3天、7天等。
本发明的方法和组合物可以在各种不同类型的动物中施用，其中所述动物通常是“哺乳动物”或“哺乳类动物”，其中，这些术语被广泛地用来描述在哺乳纲内的生物，包括食肉动物目（例如，狗和猫）、啮齿目（例如，小鼠、豚鼠和大鼠）、兔形目（例如兔）以及灵长目（例如，人、黑猩猩和猴子）。在某些实施例中，受试者或患者是人。
目标局部制剂可以应用在期望递送腺苷活性剂至受试者。在某些实施例中，目标局部制剂用于皮肤病状的治疗。“治疗”的意思是实现与困扰受试者的病症相关的症状的至少一些改善，其中在广义上施用的改善是指与治疗病症相关的参数（例如，症状）的量级至少一定程度地减小。如此，治疗还包括如下的情形：与治疗相关的病症或至少与其相关症状被完全抑制，例如防止发生，或者停止，例如终止，使得受试者不再忍受这种病症或者至少表征所述病症的症状的痛苦。在某些实施例中，受试者可能被诊断存在疾病病症，使得将局部制剂提供至已知罹患疾病病症的受试者。
当所治疗皮肤的皱纹、粗糙、干燥、松弛、灰黄、或色斑的量显著地降低时，应用本发明的方法可以加强在皮肤改善方面的效果。测量皮肤病症的改进的方法在本领域周知（参见，例如Olsen等人，J.Amer.Acad.Dermatol.26:215-24,1992），并且可以包括由患者或第二方（例如，治疗医生）的主观评价。客观方法可以包括皮肤表面测试，诸如在Grove等人，J.Amer.Acad.Dermatol.21:631-37(1989)所述的。在皮肤表面测试中，硅橡胶复制品由小面积的皮肤（例如，1厘米直径圆形区域）组成。硅橡胶复制品捕获皮肤上的细线和皱纹。然后利用计算机数字图像处理来分析这些样本，以提供皮肤的表面的客观测量。根据数字图像处理产生的皮肤表面测量可以利用在Olsen等人，J.Amer.Acad.Dermatol.37:217-26,1997中所述的值Ra和Rz来测量，其中，Ra表示在平均中心线以上和以下的皮肤表面特征的误差区，而Rz表示在皮肤表面轮廓的5个相等段中最大高度和最小高度之间差。与未治疗的皮肤相比，根据本发明治疗的皮肤中的Ra和Rz值统计上显著地下降（例如，P<0.05）表示皮肤的改进，如通过应用本发明的方法所实现的。
以下实例仅出于说明并非限制来提供。
实验
I细干腺苷颗粒组合物的制备
A.方案1
将0.1g的腺苷和0.1g的纳米多孔磷酸钙颗粒（在以下实例中使用的具有2μm平均直径的纳米多孔磷酸钙颗粒从实验室护（Laboratory Skin）（San Carlos,CA）中获得），与5ml的水混合。使用乳酸来中和溶液至6.8±0.1。利用Buchi R-215旋转蒸发器来完全地干燥溶剂，以产生细干腺苷颗粒组合物。
B.方案2
将0.1g的腺苷与5ml的水和5ml的乙醇混合。将混合物加热至60℃，直到腺苷溶解。向该溶液中添加0.1g的纳米多孔磷酸钙颗粒（在以下实例中使用的具有2μm的平均直径的纳米多孔磷酸钙颗粒从实验室护（San Carlos,CA）中获得）。利用BuchiR-215旋转蒸发器来完全地干燥溶剂，以产生细干腺苷颗粒组合物。
C.方案3
将0.107g的腺苷和0.893g的纳米多孔磷酸钙颗粒（在以下实例中使用的具有2μm的平均直径的纳米多孔磷酸钙颗粒是从实验室护（San Carlos,CA）中获得的）与5.35ml的水混合。使用乳酸将溶液中和至6.8±0.1。利用Buchi R-215旋转蒸发器来完全地干燥溶剂，以产生细干腺苷颗粒组合物。
II特征
A.稳定性
1.保质期
对细干颗粒腺苷组合物的保质期进行研究。将样本在室温、40℃和50℃下储存。培养后，细干颗粒腺苷组合物的腺苷通过高效液相色谱分析方法（HPLC）分析水来提取并用反相HPLC分析腺苷。腺苷的量化通过外标校正(external standard calibration)来实现。单一的腺苷（光谱化学）置于相同的培养条件下作为对照。
颗粒腺苷在室温下稳定，且在40℃下保持三个月，以及在50℃下保持一个月。观察到pH、颜色、外观没有变化。
2.制剂稳定性
细干颗粒腺苷组合物（1%的腺苷）被添加至基础乳霜（见表1，如下），然后被混合直到均匀。腺苷乳霜的样本在室温下、40℃以及50℃下储存。从培养的腺苷乳霜中通过HPLC分析水来提取腺苷并用反相HPLC分析腺苷。腺苷的量化通过外标校正来实现。单一的腺苷（光谱化学）置于相同的基础乳霜培养条件下作为对照。
基础乳霜中的细干颗粒腺苷组合物在室温下稳定，且在40℃下保持三个月，以及在50℃下保持一个月。观察到pH、颜色、外观没有变化。
表1.基础乳霜中的细干颗粒腺苷组合物
B.真皮递送
1.步骤：
弗朗兹扩散池（Franz cell）24小时流动，如通过J Pharm Sci.1992Dec;81(12):1153-6.In vitro release of nitroglycerin from topical products by use ofartificial membranes.Wu ST,Shiu GK,Simmons JE,Bronaugh RL,Skelly JP.Tissue:Human abdominoplasty skin所述。
载体：乳霜（见表1，以上）。
取样：受体相
分析：HPLC
利用如下来实现分离：Phenomenex GeminiTMC18柱（4.5mm id×50mm，3μm），并且梯度运行（gradient run）的甲醇和水的流动相（0%甲醇至80%甲醇，5分钟内）、以及1ml/min的流量。在260nm监测用于腺苷的洗脱液。腺苷的量化通过外标校正来实现。
对照：在相同的基础乳霜中单一的腺苷（光谱化学）
2.结果
观察道具有细干颗粒腺苷组合物的腺苷皮肤穿透是对照的6倍。见图1。
在以下条款中进一步地描述本发明的不同方面：
条款1.一种方法，包括以下步骤：
（a）在水性溶剂存在的情况下将如下结合以产生混合物:
（i）纳米多孔钙颗粒，包括界定内部空间的多孔结构；和
（ii）腺苷活性剂；以及
（b）从所述混合物中去除水性溶剂，以产生细干颗粒腺苷组合物。
条款2.根据条款1所述的方法，其中，所述纳米多孔钙颗粒是纳米多孔磷酸钙颗粒。
条款3.根据条款2所述的方法，其中，所述纳米多孔磷酸钙颗粒是均匀、刚性以及球形的。
条款4.根据条款3所述的方法，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是陶瓷的。
条款5.根据条款4所述的方法，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的尺寸设计成穿透人体皮肤。
条款6.根据条款5所述的方法，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒具有从1μm至10μm范围的直径。
条款7.根据条款6所述的方法，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒具有2μm或更小的直径。
条款8.根据条款1所述的方法，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒包括尺寸从2nm至100nm的孔。
条款9.根据条款1所述的方法，其中，所述腺苷活性剂选自单磷酸腺苷、二磷酸腺苷、和三磷酸腺苷、以及它们的组合。
条款10.根据条款1所述的方法，其中，所述颗粒和腺苷活性剂在负压下结合。
条款11.根据条款1所述的方法，其中，所述溶剂在负压下从所述混合物中去除。
条款12.根据条款1所述的方法，其中，所述方法还包括将所述细干颗粒活性物稳定化的步骤。
条款13.根据条款12所述的方法，其中，稳定化的步骤包括将所述细干颗粒活性物与涂覆材料结合的步骤。
条款14.根据条款13所述的方法，其中，所述涂覆材料包括蜡。
条款15.一种细干颗粒腺苷组合物，包括腺苷活性剂，存在于纳米多孔钙颗粒的孔内部和/或颗粒的表面上和/或与所述颗粒松散地结合。
条款16.根据条款15所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述组合物中腺苷活性剂的重量百分比从0.001直至100的范围。
条款17.根据条款15所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述纳米多孔钙颗粒是纳米多孔磷酸钙颗粒。
条款18.根据条款17所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述纳米多孔磷酸钙颗粒是均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是陶瓷的。
条款19.根据条款18所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是陶瓷的。
条款20.根据条款19所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的尺寸设计成穿透人体皮肤。
条款21.根据条款20所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒具有从1μm至10μm范围的直径。
条款22.根据条款21所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒具有2μm或更小的直径。
条款23.根据条款17所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述纳米多孔磷酸钙颗粒包括尺寸从2nm至100nm的孔。
条款24根据条款15所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述腺苷活性剂选自单磷酸腺苷、二膦酸腺苷、和三膦酸腺苷、以及它们的组合。
条款25.根据条款15所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述组合物包括涂覆材料。
条款26.根据条款25所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述涂覆材料包括蜡或黄油。条款27.一种局部制剂，包括：
根据条款15至26中的任意一项的细干颗粒腺苷组合物；以及
局部递送载体。
条款28.根据条款27所述的局部组合物，其中，所述局部递送载体是水性局部递送载体。条款29.一种将腺苷活性剂递送至受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
将局部制剂施加至受试者的局部区域以将所述腺苷活性剂递送至所述受试者，所述局部制剂包括：
（a）根据条款15至26中的任意一项的细干颗粒腺苷组合物；以及
（b）局部递送载体。
尽管为了清楚的理解的目的已经通过说明和实例对前述发明进行了详细说明，但是鉴于本发明的教导，对于本领域的普通技术人员而言显而易见的是，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。
因此，前文仅说明本发明的原理。将理解的是，本领域的技术人员能够设计出各种方案，这些方案尽管在本文中未明确描述或示出，但是仍体现出本发明的原理，并且包括在本发明的精神和范围内。此外，本文中列举的所有实例和条件性语言主要旨在帮助读者理解发明人对促进现有技术做出贡献的本发明的原理和思想，并且被解释为不限于这些具体列举的实例和条件。此外，本文列举本发明的原理、方面和实施例以及具体实例的所有论述旨在包括其结构和功能的等同物。另外，这些等同物旨在包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即无论结构如何而执行相同功能所开发的任何元件。因此，本发明的范围不意欲受限于本文所示和所述的示例性实施例。而是，本发明的范围和精神通过所附权利要求来体现。

Claims (15)

1.一种细干颗粒腺苷组合物，包括腺苷活性剂，存在于纳米多孔钙颗粒的孔的内部和/或在所述颗粒的表面上和/或与所述颗粒松散地结合。
2.根据权利要求1所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述组合物中腺苷活性剂的重量百分比从0.001直到100的范围。
3.根据权利要求1或2所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述纳米多孔钙颗粒是纳米多孔磷酸钙颗粒。
4.根据权利要求3所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述纳米多孔磷酸钙颗粒是均匀、刚性、球形，纳米多孔磷酸钙颗粒是陶瓷的。
5.根据权利要求4所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是陶瓷的。
6.根据前述权利要求中的任意一项所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒具有从1μm至10μm范围的直径。
7.根据权利要求6所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒具有2μm或更小的直径。
8.根据前述权利要求中的任意一项所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述纳米多孔磷酸钙颗粒包括尺寸从2nm至100nm范围的孔。
9.根据前述权利要求中的任意一项所述的细干颗粒腺苷组合物，其中，所述腺苷活性剂选自单磷酸腺苷、二磷酸腺苷、和三磷酸腺苷、以及它们的组合。
10.一种局部制剂，包括：
根据权利要求1至9中的任意一项所述的细干颗粒腺苷组合物；以及
局部递送载体。
11.根据权利要求10所述的局部组合物，其中，所述局部递送载体是水性局部递送载体。
12.一种将腺苷活性剂递送至受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
将局部制剂施加至所述受试者的局部区域以将所述腺苷活性剂递送至所述受试者，所述局部制剂包括：
（a）根据权利要求1至9中的任意一项的细干颗粒腺苷组合物；以及
（b）局部递送载体。
13.一种方法，包括以下步骤：
（a）在水性溶剂存在的情况下将如下结合以产生混合物：
（i）纳米多孔钙颗粒，包括界定内部空间的多孔结构；和
（ii）腺苷活性剂；以及
（b）从所述混合物中去除所述水性溶剂，以产生细干颗粒腺苷组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述方法是权利要求1至12的组合物中的任意一种的制备方法。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述颗粒和腺苷活性剂在负压下结合。
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