JP2014525936A - 乾燥微粒子アデノシン組成物、及び該組成物を含む局所製剤 - Google Patents

乾燥微粒子アデノシン組成物、及び該組成物を含む局所製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2014525936A
JP2014525936A JP2014526232A JP2014526232A JP2014525936A JP 2014525936 A JP2014525936 A JP 2014525936A JP 2014526232 A JP2014526232 A JP 2014526232A JP 2014526232 A JP2014526232 A JP 2014526232A JP 2014525936 A JP2014525936 A JP 2014525936A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
adenosine
particles
dry particulate
composition according
calcium phosphate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2014526232A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6224588B2 (ja
Inventor
マンスーリ ザフラ
Original Assignee
ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド filed Critical ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド
Publication of JP2014525936A publication Critical patent/JP2014525936A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6224588B2 publication Critical patent/JP6224588B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

【課題】局所製剤での使用に適した乾燥微粒子アデノシン組成物、並びにその製造方法を提供する。また、乾燥微粒子アデノシン組成物を含む局所製剤、およびその使用方法を得る。
【解決手段】乾燥微粒子アデノシン組成物において、アデノシン活性剤は、例えば、粒子の細孔に捉えられ、及び／又は、イオン結合し、及び／又は、粒子表面への非共有結合し、及び／又は、緩く粒子と結合して、粒子と結合する。
【選択図】図１

Description

本願は、米国特許法35U.S.C.§119(e)に基づき、２０１１年８月１６日に出願された米国仮特許出願番号第61/524,295号に基づく優先権を主張するものであり、当該米国仮特許出願の開示は本明細書中に参考として援用される。
皮膚は、表皮として知られる表面層と、真皮として知られている、より深い結合組織層を含んでいる。表皮は、最も外部の細胞がはぎ落され、内部の真皮層から生じる細胞と取り替えられ、連続的転換を経る。 真皮は、いろいろな細胞型（線維芽細胞を含む）から成っている。
真皮がより痩せていき、皮膚繊維芽細胞の数が減少していくことにより、20歳以降の人間の皮膚の厚さは減少し始める。皮膚が老化し、又は、紫外線や他の環境的要因に晒されるに従い、根底にある真皮の変化が、損傷した皮膚と関連した機能的で形態的な変化を引き起こす。線維芽細胞（コラーゲンとプロテオグリカンを含む）の生産機能との豊富さの減少は、しわが寄り損傷を受けた皮膚において、主要な役割を演ずると考えられる。
皮膚へのアデノシンの供給は、皮膚疾患の予防及び再生のために有益で、活性細胞を刺激することによってその有益な活性を発揮すると考えられている。
局所製剤での使用に適した乾燥微粒子アデノシン組成物、並びにその製造方法が提供される方法の態様には、乾燥微粒子アデノシン活性剤組成物を生成するのに十分な方法における、一定量のナノ多孔質カルシウム粒子と、一以上のアデノシン活性剤との結合が含まれる。乾燥微粒子アデノシン組成物において、アデノシン活性剤は、例えば、粒子の細孔に捉えられ、及び／又は、イオン結合し、及び／又は、粒子の表面への非共有結合、及び／又は、緩く粒子と結合すること、を通じ、粒子と結合する。また、本発明に係る乾燥微粒子アデノシン組成物を含む局所製剤、およびその使用方法が提供される。
図１は、下記の実施例に係るセクションにおいて述べられる、真皮の送達分析のグラフ図である。
本発明は局所製剤における使用に適した乾燥微粒子アデノシン組成物、並びにその製造方法を提供する。方法の態様には、乾燥微粒子アデノシン活性剤の組成物を生成するのに十分な方法で、一定量のナノ多孔質カルシウム粒子と、一以上のアデノシン活性剤と、の結合が含まれている。乾燥微粒子アデノシン組成物において、アデノシン活性剤は、例えば、粒子の細孔に捉えられ、及び／又は、イオン結合し、及び／又は、粒子の表面に対し非共有結合し、及び／又は、粒子とゆるく結合することを通じて、粒子と結合する。ここでまた述べられるのは、本発明における乾燥微粒子アデノシン組成物を含有する局所製剤の実施例と、またその使用方法である。
本発明がさらに述べられるのに先立ち、本発明は記述される特定の実施例に限られず、異なる実施形態も実施可能であることを理解すべきである。 さらに、本発明の範囲は添付されている特許請求の範囲のみによって限定されるものであるから、本明細書で使われる用語が特定の実施例のみを記述する目的のものであって、本発明を限定する意図ではないことが理解すべきである。
数値範囲が示される場合は、文脈の明確な指示がない限り、各々の中間値は、述べられている範囲内でかつ該範囲の上限と下限の間における任意の明示された値又は中間値は、下限値の０．１の単位までに本願発明に包含されると解するものとする。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、記載範囲における任意の特定される限界を除いて、本発明に包含されるものとする。記載範囲が一つ又は両方の境界を含む場合、それらの限界値の一方又は両方を除外する範囲もまた当該発明の範囲内に含まれるものとする。
特定の範囲は、「およそ、約」（about）という語が数値の前に付くことがある。「およそ、約」（about）という語は、その語が先行する近似値はもちろん、正確な数値を文言的にサポートするため、ここに使用されるものとする。数値が、具体的に記載された数値に近いか、またはほぼその値であるかの決定の際において、記載されていない値に近い又はほぼその値である数値は、それが提示される文脈において、具体的に記載された数値と実質上等価のものを提供す数値であってもよい。
本明細書に記載する方法は、論理的に可能であるなら、その記載された過程、ならびに過程の記載順は任意の順序で行ってもよい。
他に定義しない限り、使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書一般に、本発明が属する技術分野の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。ここに記述されるものと類似又は等価なあらゆる方法や物もまた本願発明の実験や実施に用いられる可能性があるが、以下はより好ましい方法及び材料を記載する。
本明細書で言及する全ての刊行物は、刊行物の引用に関連する方法および/または材料を開示および記載するために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書及び特許請求の範囲において、はっきり記述されていない限り、単数形「a」、「an」そして「the」は、複数形の指示対象を含むことにも留意すべきである。なお、特許請求の範囲は任意の要素を除外するように作成され得ることに留意されたい。上記の記載事項は、特許請求の範囲における構成要素の記載、または「否定的」限定事項の使用に関連して、「単に」、「のみ」などのような排他的な用語を使用するための先行する根拠として機能するものとする。
ここで論じる刊行物は、本願の出願日前に、公知となったものとして、単に提供する。本明細書中の何も、本発明が、先行発明によって、そのような刊行物に先行する権利を与えられない承認として解釈されるべきではない。さらに、提供されている公告日は、独立して確かめられることが必要とされる実際の公告日付と異なる可能性がある。
乾燥活性微粒子の製造方法
上記に要約したように、本発明の態様は、乾燥微粒子アデノシン組成物の製造方法であって、乾燥微粒子アデノシン組成物の生成のための十分な方法において、一定量のナノ多孔性カルシウム粒子（例えば、リン酸カルシウム粒子）と一以上のアデノシン活性剤とを結合させることを含む。上記に概説したように、乾燥微粒子アデノシン組成物において、活性剤は、例えば粒子の細孔に捉えられ、及び／又は、イオン結合し、及び／又は、粒子の表面への非共有結合の、及び／又は、粒子とゆるく結合する、ということを通じて、粒子と結合する。本発明の実施形態による方法の実施中、活性剤が複数の粒子間の内部空間に入るために、及び／又は、イオン結合するために、及び／又は、共有結合するために、及び／又は、粒子の表面と結びつくために、十分な条件下で、ナノ細孔性カルシウム粒子と一以上のアデノシン活性剤は、適正な水性溶媒系中で結合する。本発明の方法の工程を更に記述する前に、いくつかの方法の、特定の実施例中で用いられる、粒子、活性剤、溶媒系について、より詳細に記述する。
ナノ細孔性カルシウム粒子
本発明の方法において採用される粒子は、ナノ多孔性リン酸粒子である。「ナノ多孔性である」とは、粒子が30%以上の多孔率を持つという意味であり、例えば40%以上、50%以上も含まれ、ここでは多孔率は30%から85%の範囲にまたがり、例えば40%から70%であったり、45%から55%の範囲である場合を含む。これは水銀侵入ポロシメータ用の多孔率の測定工程を使用して測定するものであり、この工程はASTM D4284−88規格「Standard Test Method for Determining Pore Volume Distribution of Catalysts by Mercury Intrusion Porosimetry（水銀侵入多孔度測定による触媒の細孔径分布を測定するための標準試験方法）」に記載されるとおりである。多孔性は「小孔容積（ml/g）」によっても記述され、そして、そのような場合において、多くは0.1ml/gから2.0ml/gの範囲となる。いくつかの場合において、触媒と触媒担体の表面積のためのASTM D3663−03標準試験方法で測定するBETガス吸着表面積の測定工程を用いて定義されるように、粒子は内部表面積の範囲が、10 m2/gから150 m2/gにわたる多孔性を持ち、例えばその範囲は20m2/gから100 m2/gまで、また30 m2/gから80 m2/gの範囲も含まれる。孔径は多様であり、特定の例の範囲では2〜100nmであり、例えば5〜80nmや10〜60nmの範囲も含まれる。それに加えて、粒子は0.2g/cm3から0.5g/cm3にまたがるタップ密度を有し、例えば0.25g/cm3〜0.45g/cm3の範囲であるとか、0.3g/cm3から0.4g/cm3の範囲も含まれる。 タップ密度は、ASTM WK13023規格− 定容測定法による金属粉末タップ密度の新測定(New Determination of Tap Density of Metallic Powders by a Constant Volume Measuring Method） を用いて測定することができる。
いくつかの例では、粒子は、形状が均一で球形である剛性粒子である。「剛性」とは、粒子が硬質なもので柔軟ではないことを意味する。「均一」とは、粒子が実質的に同じ球形状を有するように、粒子の形状が実質的に異ならないことを意味する。「球形である」という語は、従来の意味、すなわち中心から実質的に等距離となる全ての点を表面とする球体であること、として用いられる。特定の実施形態の中、粒径の平均値（中央値）が20μm以下のものがある。例えば10μm以下、5μmも含まれる。そこでは、いくつかの例の中、平均径は4μm以下、3μm以下が挙げられ、2μmも含まれる。
粒子は、いくつかの例で、化学的に純粋である。化学的に純粋との意味は、粒子は実質的には一種類の化合物より成り立っていることを意味し、例えばカルシウム化合物、リン酸カルシウム・ミネラルなどがある。多孔性粒子としては、カルシウムを含有する粒子が挙げられる。そのようなカルシウム含有粒子には、カルシウム陽イオンや相当する陰イオンを含む分子から成り立つものが挙げられる。例として、炭酸塩、リン酸塩がある。いくつかの例の中で、その粒子として炭酸カルシウム粒子が挙げられるが、米国特許No.5,292,459とNo.7,754,176によって公開されたように、粒子を炭酸カルシウム粒子に限定するものではない。いくつかの例では、リン酸カルシウム粒子は、分子式Ca10（PO4）6（OH）2によって記述されるリン酸カルシウムから成り立つ。
いくつかの例では、粒子はセラミック粒子である。 セラミックとは、粒子が、高温状態に供する工程を含む方法を用いて作成されることを意味をし、この高温状態は下記に説明されている。高温の範囲はおよそ200℃から1000℃であり、例えば300から900℃、そして、300℃から800℃の範囲も含まれる。いくつかの実施形態では、粒子は20MPaから200MPaの圧縮破断強度を有し、例として50MPaから150MPaが挙げられ、75MPaから90MPaも当該範囲に含まれており、欧州特許EP1840661に記載されているように、400℃から900℃の範囲の温度にて焼結された粒子を用いた、SHIMADZU MCT−W500 微小圧縮試験機器粒子強度測定工程を用いて測定したものである。いくつかの実施例では、粒子は生分解性を有し、これにより粒子は、生理的条件の下、一定時間をかけて、いくつかの方法、例えば溶けるなどし、分解していく。これらの実施形態での粒子は生理的条件の下、生分解性を有するので、粒子は次の条件下において、少なくとも検出可能な割合にて融解を始める。当該条件とはpH5.8以下、例えばpH5.5以下、pH5.3以下、pH5以下、pH4.9以下も含まれる。
本発明の方法の実施例において用いられる、均一な、剛性の、球状の、ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子は、任意の都合のよい工程を用いて調製することができる。本発明の一つの工程において、均一の球状のナノ多孔性リン酸カルシウム粒子を作り出すための、およそ2nmから100nmの大きさの範囲の結晶であって、ハイドロキシアパタイトなどのナノ多孔性リン酸カルシウムを含有する乾性のスラリーを噴霧することによって、粒子が生成される。 そして得られた粒子は、機械的および化学的に安定的な剛性の球体とされるために、十分な期間で焼結される。この工程において、焼結温度は、およそ100℃から1000℃で、例えば200℃から1000℃、300℃から900℃、また300℃から800℃の範囲も含まれており、焼結期間はこの場合、1時間から10時間の範囲の期間、例えば2時間から8時間、また3時間から6時間もその期間に含まれる。
いくつかの例の中、ナノ多孔性カルシウム粒子は、前処理されてもよい。 前処理された粒子は多くの異なる工程を介し調製されたものでもよい。いくつかの例では、粒子はpH調節するもの（例えば、酸）により中和されうる。pHは、必要なときに、活性剤に特異的であり得る、最適な範囲に調整することができる。本発明のpH調整物の例は弱い酸、強い酸を含み、例えば、塩酸、グリコール酸、リン酸、乳酸とクエン酸等。いくつかの例では、粒子は、リン酸ナトリウムなどのリン酸塩によって前処理してもよく、または、塩化カルシウムなどのカルシウム塩で前処理してもよい。いくつかの例において緩衝系の混合物はクエン酸ナトリウムとクエン酸またはカルシウム塩化物と乳酸として使用される。所望の場合には、この工程の間に、生成される任意の塩類は、例えば、濾過または別の容器に移し替えられることにより、除去されうる。ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子のための前処理の工程に関する更なる詳細は、米国仮出願61/327,633号に見出すことが出来る。
アデノシン活性剤
「アデノシン活性剤」という用語はアデノシン活性を有する薬剤を指す。アデノシン活性剤の例としては、これらに限定されないが、アデノシン（β−アデノシン、アデノ; アデノコール; ヌクレオカルジル; 9 − β− D−リボフラノシル−9H −プリン−6 − アミン; 9 − β− D− リボフラノシラデニン ;アデニンリボシド;アデノカード； β−D−アデノシン;アデニン−9ベータ−D−リボフラノシド; ボニトン ; ミオコール ; サンデシン； 1 − （6 − アミノ−9H−プリン−9 − イル）−1 − デオキシ− β −D−リボフラノース;アデニンヌクレオシド；アデノシン; 9 −β− D−リボフラノシル−9H−プリン−6 − アミン; 9 − β− D−アラビノフラノシルアデニン；6 − アミノ−9ベータ−D−リボフラノシル−9H−プリン；9 − ベータ− D− リボフラノシドアデニン ; 9 − β− D−リボフラノシル−9H−プリン−6 − アミン）；アデノシン一リン酸（AMP） 、アデノシン二リン酸（ADP ）およびアデノシン三リン酸（ATP） 、ならびにその類似体。類似体には、これらに限定されないが、 2' −デオキシアデノシン、 2 ' 、 3'− イソプロピリデン アデノシン; トヨカマイシン 、 1 − メチルアデノシン、N − 6 −メチルアデノシン、アデノシンN−オキシド、 6 − メチルメルカプトプリンリボシド、 6 − クロロプリンリボシド、 5'アデノシン一リン酸、 5'−アデノシン二リン酸、または5'−アデノシン三リン酸。アデノシン活性剤としては、これらに限定されないが、フェニルイソプロピルアデノシン（「 PIA 」 ）、1 − メチルイソグアノシン、 ENBA （ S（ − ） 、 N6−シクロヘキシルアデノシン（CHA） 、 N6−シクロペンチルアデノシン（CPA） 、 2 − クロロ− N6−シクロペンチルアデノシン、 2 − クロロアデノシン、およびアデノシンアミン同族体（ ADAC ）、 2 −β− （2 − カルボキシ − エチル）フェネチル − アミノ−5'− N−エチルカルボキサミド − アデノシン（ CGS− 21680 ）、N−エチルカルボキシアミド − アデノシン（ NECA ）およびナフチル − 置換アラルコキシアデノシン（ SHA− 082 ）、 5 ' （ N −シクロプロピル） − カルボキシアミド、 DPMA （ PD 129944 ） 、 メトリフジル、 2 − クロロアデノシン、 N6− フェニルアデノシン 、及びN6 − フェニルエチルアデノシン; 2 − フェニルアミドアデノシンとMECA 。
溶媒系
溶媒系は、特定の溶媒または溶媒系を構成する溶媒は、粒子と複合体を形成する活性物質の性質に基づいて選択することができる単一の溶媒又は二つ以上の異なる溶媒で構成されてもよい。いくつかの例において、所望に応じて、溶媒系は水性であって、100%の水であるか、または、極性および無極性の溶媒（有機であっても無機であっても良い）を含む1以上の添加溶媒と組み合わされた水であってもよい。
乾燥微粒子活性物質の製造
上記に概説したように、本発明の実施例に従い、乾燥微粒子活性物質を調製する際に、活性剤（複数可）、ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子および溶媒系は、リン酸カルシウム粒子/活性剤混合物を生成するために結合される。様々な構成要素は、任意の好都合な工程を用いて組み合わせることができる。いくつかの例では、活性剤は最初に溶媒系にて溶解し、次いで結果物である活性剤溶液は一定量のリン酸カルシウム粒子と結合する。さらに他の例では、リン酸カルシウム粒子は、溶媒系で最初に合成され、その後、活性剤は、リン酸カルシウム粒子と活性仲介物質の混合物の生成のために添加される。
活性剤（複数可）と溶媒系は、所望の混合溶液を生成するのに十分な任意の工程を使用して合成されうる。いくつかの例では、活性剤と溶媒系は攪拌によって結合される。攪拌は任意の便利な工程、例えば攪拌棒、攪拌羽、プロペラ、その他を用いてなされうる。活性剤が溶媒系と混合し、溶解する温度は室温以下、室温、あるいは室温以上のように多様でありえる。活性剤と溶媒の合成がなされる特定の温度は、融点、沸点などの、溶媒系の特性はもちろんのこと、活性剤の性質に基づき、活性剤を不活性化しないようにする温度が選択されうる。いくつかの例では、温度はちょうど0℃より大きく200℃までの範囲となる。いくつかの例では、温度は4℃〜25℃の範囲となり、例として5℃〜10℃が挙げられる。いくつかの例では、温度は室温より高く、35℃〜65℃、40℃〜45℃、50℃〜55℃、またはそれらより高温である。いくつかの例では、温度は65℃〜150℃の範囲となり、例えば、70℃〜85℃、90℃〜105℃、120℃〜135℃、またはこれらより高温の範囲が挙げられる。いくつかの例では、温度は5℃〜80℃の範囲となり、例えば5℃〜80℃、5℃〜75℃、10℃〜65℃、20℃〜60℃である。
溶媒系中、溶解される活性剤の量は、溶媒系の中の活性剤の溶解性に基づき、及び／又は、使用されているリン酸カルシウム粒子の量に基づき選択される。いくつかの例では、リン酸カルシウム粒子に対する活性剤の相対的な重量比率は0.1%か、またはそれ以上であって、例えば、10重量%以上、20重量%以上、30重量%以上、40重量%以上、60重量%以上、70重量%以上、80重量%以上、90重量%以上、100重量%以上の場合も含み、1000重量%以上の場合も含む。いくつかの例では、活性剤のリン酸カルシウム粒子に対する重量比率は、0.01：10から、0.1：1、1:1そして1：0.1の範囲である。 いくつかの例では、活性剤のカルシウム粒子に対する重量比率は0.5：1.0から5:1にわたり、この中において、いくつかの例では、その比率は1:1である。
例えば、上述したように、活性剤の調製に引き続き、適量のリン酸カルシウム粒子は（例えば上記記載及び参照されたように、前処理されても良いし、前処理されなくても良い）、溶液と結合する。いくつかの例では、活性剤溶液と結合するリン酸カルシウム粒子は乾燥している。いくつかの例では、その方法は、溶媒系で、初期量のナノ多孔性リン酸カルシウム粒子を濡らすことを含み、その溶媒系は、上述したような活性剤溶液を調製するために使用されるものと同一のものまたは異なるものでもよい。
粒子（上述したように乾燥しているか、または湿潤した、いずれかの）は、溶媒系中に存在する活性剤の溶液と結合しうる。例えば上述したように、溶媒系中、粒子と活性剤を含有する液体構成を生ずるものであり、この液体構成はここで活性剤混合物して呼ばれる。活性剤溶液と粒子（所望に応じて、乾燥または湿潤した）は、任意の便利な工程であって、例えば、攪拌など（上述したような）、溶媒系中、粒子と活性剤の両方を含有する混合液を生成するための工程を用いて、混合されうる。この混合工程は所望の混合液を生成するのに十分な時間持続し、1分から600分（例えば5分〜300分）までの長さの範囲である。 特定の例に、ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子と活性剤溶液は、陰圧（負圧）下で合成される。 陰圧下で結合するときの圧力は多様にすることが可能であり、ある例では0.001トル(torr)から1トル（0.01トル〜0.1トルのような、そして、0.05トル〜0.5トルを含む）にわたる。
混合物の調製後、溶媒系は、所望の乾燥活性微粒子を生成するために、活性剤混合物から分離、乾燥除去される。乾燥は任意の便利な工程を用い、達成されうる。ここで本発明の工程は次のものを含むが同時にこれに限定はされない。例えば溶媒を蒸発させるのに十分に上昇した温度を維持するなどである。乾燥方法には次のようなものが挙げられるが、これに限定されない。すなわち、噴霧乾燥、空気流乾燥、流動層乾燥、そして過熱ストリーム乾燥といった熱流による乾燥、または、真空乾燥、凍結乾燥、回転ドラム乾燥、回転式真空乾燥といった熱伝導による乾燥、または、赤外線過熱乾燥、マイクロ波乾燥といった熱放射による乾燥、または、他の電磁波を伴う熱放射、そして、または、超臨界乾燥といった他の方法などがある。所望に応じて任意の工程の組み合わせを採用しても良い。溶媒の分離に引き続き、所望に応じ、結果物の乾燥生成物をさらに加工しても良い。すなわち、活性乾燥微粒子を生成するため、所望に応じ、当該生成物は研磨され、製粉され(例えば、ボールミル、ハンマーミル、ジェット衝撃ミル、湿性衝撃ミルなどを通して)、ふるいにかけられる(例えば振動の有無、空気の流れを受け、ジェットフロー分類、を受け)など処理しても良い。
上記のように、本発明における活性組成物は、所与のカルシウム粒子と結合する単一の活性剤、または二以上の活性剤(例えば、三以上の活性剤、四以上の活性剤、五以上の活性剤)、同じカルシウム粒子と結合する上記とは異なる活性剤に特徴付けられうる。
上記生成工程によって、本発明における乾燥微粒子活性アデノシンが生成される。結果物中、乾燥粉末活性剤は粒子の内部に存在し、及び／又は、粒子に共有結合もしくはイオン結合により捕縛され、及び／又は、粒子群の表面に接して、及び／又は、密におよび疎に粒子と結合し、存在する。リン酸カルシウム粒子と結合または関連付けられる活性剤成分(一つ又はそれ以上の異なる活性剤から成る)の量は、固有の活性剤により、変化しうる。得られた活性微粒子は粒径についての分布を有している。その場合、いくつかの例では、粒子の過半数(例えば60%以上、75%以上、90%以上、95%以上)は、例えば0.01μmから20μm、0.1μmから10μmのように0.01μmから100μmにまたがる範囲であって、0.1μmから2μmを含む粒径を有している。
いくつかの例では、カルシウム粒子と比較した活性剤の量は、1重量%以下から500重量%以上の範囲にまたがる。例えば、いくつかのの例では、50重量%以上、60重量%以上、70重量%以上、80重量%以上、90重量%以上であり、100重量%以上も含まれ、150重量%以上、例えば500重量%以上、1000重量%以上も含まれる。いくつかの例で、カルシウム粒子に対する活性剤の重量比は0.5：1.0から5:1、例えば0.1：1.0から1:0.1に及ぶ範囲であり、ある例において比率は1:1である。
採用される、得られた活性剤粉末の性質に従い、工程は得られた活性粉末をコーティングする工程を含む場合も含まない場合もありうる。ここでコーティング剤（一以上のコーティング材料を含む）は、多様な製剤、例えば、皮膚への局所適用のためにつくられた製剤などがあるが、そのような製剤中の、リン酸カルシウム粒子と活性剤との協力関係を維持するものである。適当なコーティング剤は、生理学的に許容可能であり、室温で固体であり、皮膚への適用に適している薬剤が含まれる。コーティング剤成分は一の材料または二以上の材料の組み合わせでも良く、例として、この組み合わせは一以上の望ましい特性を提供するものである。コーティング剤としての使用性を見出す材料にはワックスやバターなどが含まれるが、これらに限定されない。ここでコーティング剤と、それらの使用方法は、米国特許出願第12/565,687号でさらに記述されており、その公開されたものは、参照により、ここに盛り込まれている。
局所製剤
本発明の態様は、被験者の局所部位への適用のために構成される局所製剤を更に含む。本発明の局所製剤は、人間の被験者のような、哺乳類の検体の、例えば粘膜表面又は角質化した皮膚表面への利用のためにある。粘膜表面とは、例えば、口の中、鼻の中などの粘膜の膜を含む実験体の部位である。角質化した皮膚とは、実験体の皮膚、すなわち、動物の体の外側被覆、または、外皮の部位である。このため、これら製剤は、ある局所的部位のために製剤化される場合における当該部位と生理学的に適合するように処方される。それゆえに、局所製剤が処方された部位である、角質化した皮膚表面であって、目的とされる当該表面に接触するとき、局所組成物は、もしあれば、のことであるが、生理学的な反応(例えば、炎症や刺激)であって、局部への適用には不適当な局所組成物の使用が与えるもの、の実質的原因とならない。本発明の局所製剤は以下の事柄を含む。(a)一定量の活性物質(安定であるか否かを問わない)、および、(b)局所送達媒体。
上述したように、局所組成物は、局所送達媒体中、一定量の乾燥活性微粒子を伴い含む。当該一定量の乾燥活性微粒子であって、送達用組成物中に存在することにより送達媒体と結合する、当該微粒子は多様である。いくつかの実施例において、送達媒体の中、供される乾燥活性微粒子の量は、0.01mg/gから500mg/gの範囲となり、0.01mg/g〜250mg/g、0.1mg/g〜200mg/g、1mg/g〜100mg/g、そしてまた10mg/g〜50mg/gの範囲も含まれ、これらは送達媒体中のグラムごとの乾燥活性微粒子の量をあらわす。いくつかの実施例において、乾燥活性微粒子の、組成物に供される量の範囲は重量で換算して、およそ0.001%以上であり、例えば0.01%、0.05%、1%以上、5%以上、10%以上、15%以上、25%以上、30%以上、又は50%以上である。ある特定の複数の実施例において、乾燥活性微粒子は直接的に送達媒体に加えられる(すなわち、乾燥活性微粒子は、結合又は混合する送達媒体に先んじて、濡れていない)。言い換えれば、乾燥活性微粒子と送達媒体は結合し、局所組成物を形成する。
送達媒体(すなわち、局所送達成分)は、乾燥活性微粒子ではない局所組成物の一部を指す。ここで送達媒体は、経口、局所、移植、目、耳、直腸、膣、など、の一以上を経由しての被検体のために適切な化合物を含むが、それらに限定されるわけではない。いくつかの実施例において、媒体は、角質化した皮膚表面のような局所的な、範囲又は表面に対する適用のために調製される。対象となる組成物は、例えば水性溶媒中、構成要素の安定な溶液又は懸濁液となりうる。所望の場合、構成要素は、溶液、懸濁液、ジェル、ローション、クリーム、軟膏、エアゾール・スプレー、回転塗布剤、泡製品、ムース、粉、スティックなどを形作るために、一以上の導体材と結合されても良い。ある実施例では、水性送達溶媒(すなわち、ある程度の水を含む水性溶媒)がある。水性送達溶媒の例として、ヒドロゲル導体、スプレー、血清など、が含まれる。
局所組成物はまた、香り、染料、緩衝材、冷却材(例としてメントール)、コーティング剤などといった、特に感覚刺激特性と関連する他の生理学的に許容できる賦形剤又は他の微量添加剤を含みうる。賦形剤と微量添加剤は、重量に換算して約0.001%から5%(例えば0.001−2%)の範囲にわたる従来の量で存在し、いくつかの例においては10%を超えない範囲で存在する。
ローション(ならびに他の局所製剤)は一以上の次の成分を含みうる。水、粘性をあたえるもの、保湿剤、野菜油、柔軟剤、調整剤、乳化剤、脂肪酸グリセリルエステル、シリコン、C1−C30モノエステル、砂糖ポリエステル類、調整剤、防腐剤など、である。
局所製剤によっては、追加的成分は以下のものを含む。研磨剤、吸収剤、抗菌剤、磨材、抗真菌薬、収斂剤、抗にきび剤、抗皺剤、抗酸化剤、抗菌剤、結合剤、生物学的活性物質、緩衝活性物質、値活性物質、キレート剤、化学添加物、外部鎮痛薬、膜形成剤、不透明剤、ｐH調整剤、還元剤、着色剤、香り、化粧鎮静剤、日焼け止め、日焼け促進剤、肌美白剤、日焼け止め剤、界面活性剤、肌コンディショニング剤、ビタミンなどである。
上述したように、特定の実施形態において半固体の組成物は例えばジェル、クリーム、軟膏である。このような組成物は、活性剤に加えて、水、水溶性ポリマー、防腐剤、アルコール、多価アルコール類、乳化剤、ワックス、溶媒、増粘剤、可塑剤、pH調節剤、保水剤、などがある。さらにまた、そのような組成物は、香り、染料、緩衝材、コーティング剤などの、生理学的に許容範囲の賦形剤または他の微量添加剤もまた含みうる。
また、本発明では局所パッチ製剤のような固形製剤も用いることができる。局所パッチ製剤は、かなり多様でありうる。局所パッチ製剤は、活性剤層、支持部材、そして剥離ライナーを含んでも良い。該活性剤層は、香り、染料、緩衝材、コーティング剤などの生理学的に許容可能な賦形剤又は他の微量添加剤を含んでも良い。 該支持部材は、人間の体の動きに対しても、体に対し密着可能な、柔軟で伸縮可能な素材から作られ、プラスチック膜、多様な不織布、織布、スパンデックスなどが挙げられる。後述するように、漆喰、絆創膏などの、塗るもの、カバーするものの中に、使用性を見出す様々な素材を含む、様々な不活性なカバーを採用しても良い。あるいは、不織布または織布、特に熱移送および水蒸気移送を許すエラストリマーのカバー、を採用しても良い。これらのカバーは、機械的除去からジェルを保護つつ、より快適さを備え、痛み部位の冷却を可能にする。剥離ライナーはあらゆる便利な材料で成り立ちえ、そこでの代表的な剥離膜はPETまたはPPなどのポリエステル類を含む。
送達媒体中に存在するとき、初期乾燥微粒子組成物の活性剤の重量の高割合は、カルシウム粒子と結合したままである。いくつかの例では、カルシウム粒子と結合したまま（そして、それゆえに送達媒体中、自由ではない）の重さの割合は40%以上であり、例えば50%以上、また60%以上、70%以上の場合も含まれる。カルシウム粒子と結合した活性剤は、酸性の皮膚状態において、送達のために皮膚に当該粒子と共に運ばれうる。
有用性
本発明の局所製剤は、被験者の局部へ活性剤を送達する方法に有用性が見出される。ここで被験者の局部とは皮膚表面部分または粘膜部分でありうる。活性剤を被験者の局部に送る際に、本発明の製剤は活性剤を少なくとも被験者の皮膚表面下の表皮部分に送り込む。そして、本発明の実施例は、被験者の角質層に活性剤/カルシウム粒子の複合体を送達する方法を含んでおり、被験者の深い角質層や真皮に複合体を送達する結果をもたらしうる。ここで「深い角質層」とは、皮膚表面から1以上、下部に位置する細胞層の領域のことであり、例えば、2以上、5以上、皮膚表面より下の細胞層であって、皮膚表面より下10以上の細胞層も含まれる。いくつかの例では、活性剤/カルシウム粒子複合体は、2μm以上、例えば5μm以上、また15μm以上のような、皮膚表面から下にある角質層の領域に運び込まれる。
真皮の目的地点に到達すると、活性剤/カルシウム粒子複合体は活性剤の「ペイロード」を解放し始め、例えば皮膚のpH勾配に起因し分解する、という過程を通し、壊れ始める。均一の硬い球状のナノ多孔性粒子はpH5.5以下の酸性の状態、例えばpH5以下、pH4.0以下の範囲も含まれるような、角質層の生理学的酸性の状態において、分解していく。 角質層での粒子の分解のための所要時間は、多様であり、特定の実施例においては、数分から数日であり、例として1分から24時間、10分から12時間、そして、30分から3時間の範囲も含まれ、活性剤が乾燥活性微粒子から放出される時間の期間にわたる。活性剤/カルシウム粒子複合体から解放される活性剤の比率は多様であって、特定の例では、0.01重量%以上であって、例えば、0.1重量%以上、1重量%以上、10重量%以上、50重量%以上、75重量%以上及び最高100重量%の場合を含む。
したがって、本発明の方法によれば、被験者の角質層に、活性剤が送達する結果になりうる。その他の人体の対象となる部位としては、例えば透明層、顆粒層、有棘層、基底層と真皮に限定されない、追加的な表皮領域を含む。特定の実施例において、活性剤は、真皮の領域へと運ばれる。 特定の実施例において、活性剤は、例えば皮下組織などの、真皮の下部の領域へと運ばれる。
本発明の方法の実施形態において、局所製剤は被験者の局所的部位に適用され、被験者への、上述したような、活性粒子の望ましい送達の結果に帰すための十分な時間の期間、局所的部位において維持される。特定の実施例における局所的部位は角質化された皮膚領域である。角質化された皮領域は、毛包、汗腺と皮脂腺を含んで、様々な場所、例えば、四肢、腕、脚、胴体（例えば、胸、背中、腹部）、頭部（例えば、首、顔）などに存在する。特定の実施例において、当該部位は、顔面や額や後頭部や口の周りなどの頭部となる。当該組成物が適用される局所的部位は、面積に従い多様であり、1mm2から20,000cm2以上、例えば1cm2〜50cm2や、また3cm2〜10cm2も含まれる。
適用後、乾燥を減らすなどの、気になる症状の改善を得る、望ましい治療結果のための十分な期間、局所製剤は適用箇所において、維持される。当該期間は多様とすることが可能であり、特定の実施例において、瞬時の場合から数日の場合があり、例えば1分から24時間以上、30分から12時間、また1時間から12時間以上の場合も含まれる。
本発明の方法を行う際に、被験者は所定期間内において、1又は2以上の用量を投与されても良い。例として、1ヶ月の処置期間を得て、1以上の用量、例えば2以上の用量、3以上の用量、4以上の用量、5以上の用量、などの用量などが被験者に投与されても良い。そして、そこではこれらの用量は、週毎に、日毎に、または一日に複数回、その間に休暇期間を伴って、例えば4時間、6時間、12時間、1日、3日、7日など、休暇期間が多様な状態において、投与されても良い。
本発明の方法と組成は多様な異なる種類の動物に用いることができ、ここでの動物は慣例的に哺乳動物または哺乳類であり、ここにおいて、これらの単語を、肉食動物(例として犬や猫など)、齧歯動物(例としてマウス、モルモット、そしてラット)、ウサギの種類の動物(例として兎)、そして霊長類(例として、ヒト、チンパンジー、猿)の種類を含む、哺乳網のクラスに位置する生体を述べるものとして広く用いる。特定の実施例において、被験者または患者は人間である。
本実施形態の局所製剤は、アデノシン活性剤を被験者に投与することが求められる場合における適用される。ある実施例においては、該局所製剤は皮膚症状の治療に対して採用される。「治療」とは、少なくとも、被験者を苦しめる状態と関連する症状の改善であり、ここで「改善」という言葉は、治療される状態と関連した症状を例とするパラメータ値の、少なくとも、減少を言及するための広い意味において用いられる。そのようにして、治療は症状、またはそれに関連する症状が完全に抑制される、という状況を含む。例えば、該症状が現れるのが防止されたり、止められたり、解消されて、そのようにして被験者がもはやその状態又は少なくとも該状態を特徴付ける症状に苦しまなくなる。特定の実施例にて、被験者は病状の現れのために診断され、そのようにして、局所製剤が、病気状態で苦しんでいると認識される被験者に提供される。
本発明の方法の実施により、皮膚における改善の結果を強め、一定量の皺、粗さ、乾燥、弛緩、黄ばみ、または治療された皮膚の色素沈着の顕著な減少がもたらされる。皮膚状態の改善の測定方法として、例えばOlsenらによるJ. Amer. Acad. Dermatol. (米国皮膚病学会誌) 26:215−24(1992)などの技術についてよく知られ、また患者又は患者に治療を施す人による、実験対象の評価も含まれる。客観的方法は、GroveらによるJ. Amer. Acad. Dermatol. (米国皮膚病学会誌) 21:631−37 (1989)に記載されているように皮膚トポグラフィー測定が含まれる。皮膚トポグラフィー測定には、シリコーンゴム複製が、例えば、1cmの直径の円形の皮膚の小片を用いて作られる。シリコーンゴム複製は、皮膚上の細い線としわを捕らえる。これらの見本は、それから、皮膚のトポグラフィーの客観的測定値の提供のためにコンピュータ化されたデジタル画像処理を使って分析される。デジタル画像処理の後、生成される皮膚トポグラフィー測定値は、OlsenらによるJ. Amer. Acad. Dermatol. (米国皮膚病学会誌) 37:217−26, 1997に記載されるように、値RaとRzを使って測定される。ここでRaは皮膚表面の特性の平均値である中心ラインの上下の偏差の領域を表し、Rzは、皮膚表面プロフィールの5つの同等なセグメントでの、最大値と最小値との差を表す。本発明の方法の実行により成し遂げられるように、治療されない皮膚と比較し、本発明により治療された皮膚におけるRaとRzの値の統計的に顕著な減衰(例としてP＜0.05)は皮膚の改善を示している。
以下の実施例は、これに限定することのない実例として示されている。

実施例

Ｉ．乾燥微粒子アデノシン組成物の調製
A.工程1
0.1gのアデノシンと0.1gのナノ多孔性リン酸カルシウム粒子(以下の例にて用いられる2μmの平均粒径を有するナノ多孔性リン酸カルシウム粒子はSkin CareR研究所（サンカルロス、カリフォルニア州）から得た)は、5mlの水を用いて混合させられた。この溶液をpH6.8±0.1に中和するために乳酸が用いられた。 Buchi R−215回転蒸発機は、溶媒を完全に乾燥させ、乾燥微粒子アデノシン組成物を得るために用いられた。

B.工程2
0.1 gのアデノシンは、5mlの水及び5mlのエタノールと混合された。混合液は アデノシンが溶解するまで、60℃まで加熱された。溶液に対し、0.1gのナノ多孔性カルシウム微粒子を添加し、溶媒を完全に乾燥させ乾燥微粒子アデノシン組成物を生成するために、Buchi R−215回転蒸発機が用いられた。なお、以下の例にて使用される平均粒径が2 μmのナノ多孔性カルシウム微粒子はSkin Care（登録商標）研究所(カリフォルニア州サンカルロス)から得られたものである。

C.工程3
0.107gのアデノシンと0.893gのナノ多孔性リン酸カルシウム粒子は、5.35mlの水と混合された。なお、次の例にて使用される2μmの平均粒径を有するナノ多孔性リン酸カルシウムは、Skin CareR研究所（サンカルロス カリフォルニア州）から得られたものである。この溶液をpH6.8±0.1へ中性化するために乳酸が用いられた。Buchi R−215回転蒸発機は、溶液を完全に乾燥させ乾燥微粒子アデノシン組成物を生成するために用いられた。
ＩＩ. 特性評価

A. 安定性
1. 貯蔵寿命
生成された乾燥微粒子アデノシン組成の貯蔵寿命が研究された。サンプルは室温である40oC、50°Cにて保存された。孵化後、乾燥微粒子アデノシン組成物からのアデノシンはHPLC水によって抽出され、アデノシンのための逆相HPLCによって分析された。 アデノシンの定量化は、外部標準較正により成し遂げられた。 アデノシン（スペクトラム化学薬品）のみは、対照群として、同じ孵化環境に置かれた。
その結果、微粒子アデノシンは、室温40℃で3ヶ月の期間、室温50℃で1ヶ月の期間、安定だった。pH、色、外観における変更は観察されなかった。

2. 製剤安定性

乾燥微粒子アデノシン組成物（1%のアデノシン）は、下地クリーム（下記表１参照のこと）に添加され、均一化するまで混合された。 アデノシン・クリームのサンプルは40℃または50℃の室温にて保存された。そして、暖められたアデノシン・クリームからのアデノシンはHPLC水によって抽出され、アデノシンのための逆相HPLCによって分析された。アデノシンの定量化は、外部標準較正によって成し遂げられた。 アデノシン（スペクトル化学薬品）のみは、下地クリームと同様、コントロールされた孵化状態に置かれた。下地クリーム中の乾燥微粒子アデノシン組成物は室温40℃で3ヶ月の期間、そして、50℃の室温で1ヶ月の期間、安定だった。 pH、色、外観または粘性の変化は、観察されなかった。
Figure 2014525936
B. 真皮送達
1. 手順

J Pharm Sci. 1992 Dec;81(12):1153−6に記載のように、フランツ細胞の24時間の流れ、
人工膜の使用による外用剤からのニトログリセリンのインビトロ放出
Wu ST, Shiu GK, Simmons JE, Bronaugh RL, Skelly JP.Tissue：ヒト腹部整形皮膜
送達媒体： クリーム（上記表1参照のこと）。
サンプリング： 受容体相
分析： HPLC
Phenomenex Gemini（登録商標） C18コラム（4.5mm id×50mm、3μm）と、5分間中の0%のメタノールから80%のメタノールの構成からなる、メタノールと水の勾配走行の移動相と、流量率１ml／分を用いて、分離は達成された。溶離液はアデノシンについて、260nmにて監視された。 アデノシンの定量化は、外部標準較正によって成し遂げられた。
対照群： 同じ下地クリームの中のアデノシンのみ（スペクトル化学薬品）。

2. 結果
乾燥微粒子アデノシン組成に供するアデノシンの皮膚への進入は、対照群のそれよりも6倍大きいことが観察された。 図1参照のこと。
本発明の種々の態様は、以下の条項にてさらに説明される：
第1項
(a) 水性溶媒の存在下で、
(ｉ) 内部空間を定める多孔質構造から成るナノ多孔性カルシウム粒子と、
(ｉｉ) アデノシン活性剤と、
を結合することにより、混合物を生成すること;及び、
(b) 乾燥微粒子アデノシン組成物を生成するため混合物から水性溶媒を除去すること、
を特徴とする方法。

第2項 前記ナノ多孔性カルシウム粒子がナノ多孔性リン酸カルシウム粒子である、第1項記載の方法。

第3項 前記ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が、均一で球形をなす剛性粒子である、第2項記載の方法。

第4項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子がセラミックである、第3項記載の方法。

第5項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子がヒトの皮膚に浸透できるようにするために寸法設定された、第4項記載の方法。

第6項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が1 μmから10μmにわたる粒径を持つ、第5項記載の方法。

第7項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウムが2μm以下の粒径を有する第6項記載の方法。

第8項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が2nmから100nmに大きさの範囲の孔を有する、第1項記載の方法。

第9項 前記アデノシン活性剤が、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン三リン酸、及び、これらの組み合わせ、から成る群から選択される、第1項記載の方法。

第10項 前記粒子とアデノシン活性剤とが陰圧下において結合する、第1項記載の方法。

第11項 陰圧下で、前記溶剤が前記混合物から除去される、第1項記載の方法。

第12項 更に、前記乾燥活性微粒子を安定化するステップを有する、第1項記載の方法。

第13項 前記安定化ステップが、前記乾燥活性微粒子とコーティング剤との混合ステップから成る第12項記載の方法。

第14項 前記コーティング剤がワックスから成る、第13項記載の方法。

第15項 ナノ多孔性カルシウム粒子の細孔の内部、及び／又は、該粒子の表面上、及び／又は、該粒子と緩く結合して存在するアデノシン活性剤を含有する乾燥微粒子アデノシン組成物。

第16項 前記アデノシン活性剤の重量比率が0.001から100の範囲に渡る第15項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。

第17項 前記ナノ多孔性カルシウム粒子がナノ多孔性リン酸カルシウムである、第15項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。

第18項 ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が、均一で球形の剛性粒子であり、セラミックの場合における第17項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。

第19項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子がセラミックである、第18項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。

第20項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子の大きさが、人間の皮膜内に浸透するように設定された、第19項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。

第21項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子粒径が1μm〜10μmの範囲に渡る、第20項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。

第22項 前記均一で球形の剛性ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子の粒径が2μm以下である、第21項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。

第23項 前記ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子は、大きさが2nmから100nmの範囲に渡る孔を包含している第17項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。

第24項 前記アデノシン活性剤が、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン三リン酸、及び、それらの組合せから成る群から選択される、第15項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。

第25項 前記乾燥微粒子アデノシン組成物がコーティング剤を含有して成る、第15項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。

第26項 前記コーティング剤には、蝋又はバターからなる第25項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。

第27項 第15項から第26項のいずれか１項に記載の任意の乾燥微粒子アデノシン組成物と、局所送達媒体と、を包含して成る局所製剤。

第28項 前記局所送達媒体が水性局所送達媒体である、第27項記載の局所組成物。

第29項
(a) 第15から第26項のいずれか１項記載の乾燥微粒子アデノシン組成物; 及び
(b) 局所送達媒体；
を有する局所製剤を、被験者の局所的部位に適用すること、
を特徴とするアデノシン活性剤を被験者に対して送達する方法。
以上、本発明の理解を明確する目的で、説明及び例に基づいてある程度の詳細で記述されたが、当業者には、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の特定の変更および修正を行うことは容易に明らかである。
したがって、前述の記載は本発明の原理の単なる例示である。当然のことながら当業者は、本明細書において明記または明示されていないが、本発明の原理を具現化し、その精神および範囲内に含まれる、様々な構成を考案することができるであろうことが理解されるであろう。さらに、本明細書に記載の、全ての実施例および条件付き言語は、主に、本発明の原理及び当該技術分野を促進する本発明者によっての寄与の概念を理解する上で読者を助けることを意図しており、そのような具体的に記載された例や条件に限定されないものと解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、態様、および実施形態ならびにその具体例について、ここに書かれている全記述は、本発明の構造的および機能的な、両方の均等物を包含することが意図されている。さらに、そのような相当物は、現在知られているものと、将来開発されるものの両方を含む。すなわち、構造に関わらず、同様な機能を持つ開発品も含まれる。本発明の範囲は、したがって、ここに示され、述べられたような、例示的な実施形態に限定されるものではない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。

Claims (15)

  1. ナノ多孔質カルシウム粒子の細孔の内部、及び／又は、該粒子の表面上、及び／又は、該粒子と緩く結合して存在するアデノシン活性剤を含む乾燥微粒子アデノシン組成物。
  2. 前記組成物中の前記アデノシン活性剤の重量％が0.001から100までの範囲である請求項1に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
  3. 前記ナノ多孔質カルシウム粒子がナノ多孔質リン酸カルシウム粒子である請求項1又は2に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
  4. 前記ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子は、均一で球形の剛性粒子であり、前記ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子はセラミックである、請求項3に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
  5. 前記均一で球形の剛性ナノ多孔質リン酸カルシウム粒子がセラミックである、請求項4に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
  6. 前記均一で球形の剛性ナノ多孔質リン酸カルシウム粒子が1〜10μmの範囲の粒径を有する請求項1ないし5のいずれか１項に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
  7. 前記均一で球形の剛性ナノ多孔質リン酸カルシウム粒子が2μm以下の粒径を有する、請求項6に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
  8. 前記ナノ多孔性リン酸カルシウム粒子が2nm〜100nmの大きさの範囲の細孔を含む、請求項1ないし7のいずれか１項に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
  9. 前記アデノシン活性剤が、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン三リン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1ないし8のいずれか１項に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物。
  10. 請求項1〜9のいずれか１項に記載の乾燥微粒子アデノシン組成物、及び局所送達媒体を含有して構成される、局所製剤。
  11. 前記局所送達媒体は水性局所送達媒体であることを特徴とする請求項10に記載の局所組成物。
  12. （a）請求項1〜9のいずれかに記載の乾燥微粒子アデノシン組成物；及び
    （b）局所送達媒体；
    を有する局所製剤を被験者の局所的部位に適用すること、
    を特徴とするアデノシン活性剤を被験者に対して送達する方法。
  13. （a）
    (ｉ)内部空間を定める多孔質構造から成るナノ多孔性カルシウム粒子；及び
    （ｉｉ）混合物を生成する水性溶媒の存在下におけるアデノシン活性剤；
    を結合して混合物を生成するステップ、
    及び
    （b）乾燥微粒子アデノシン組成物を製造するために、前記混合物から水性溶媒を除去するステップ、
    を有すること特徴とする方法。
  14. 請求項1から12のいずれか１項に記載の組成物を製造する、請求項13に記載の方法。
  15. 前記粒子および前記アデノシン活性剤が、陰圧下で結合される、請求項14に記載の方法。
JP2014526232A 2011-08-16 2012-08-16 乾燥微粒子アデノシン組成物、該組成物を含む局所製剤、該局所製剤の使用、及び該組成物を製造する方法 Expired - Fee Related JP6224588B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161524295P 2011-08-16 2011-08-16
US61/524,295 2011-08-16
PCT/US2012/051234 WO2013025951A1 (en) 2011-08-16 2012-08-16 Fine dry particulate adenosine compositions and topical formulations including the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014525936A true JP2014525936A (ja) 2014-10-02
JP6224588B2 JP6224588B2 (ja) 2017-11-01

Family

ID=47715492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014526232A Expired - Fee Related JP6224588B2 (ja) 2011-08-16 2012-08-16 乾燥微粒子アデノシン組成物、該組成物を含む局所製剤、該局所製剤の使用、及び該組成物を製造する方法

Country Status (7)

Country Link
US (5) US20140255492A1 (ja)
EP (1) EP2763661A4 (ja)
JP (1) JP6224588B2 (ja)
CN (2) CN104039312A (ja)
AU (1) AU2012296404A1 (ja)
WO (1) WO2013025951A1 (ja)
ZA (1) ZA201403974B (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1493433A1 (fr) * 2003-06-26 2005-01-05 L'oreal Particules poreuses chargées en composé(s) actif(s) cosmétique(s) ou pharmaceutique(s)
JP2007502184A (ja) * 2003-05-28 2007-02-08 ブルー メンブレーンス ゲーエムベーハー 機能化カーボン表面を有するインプラント
WO2010039560A2 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Laboratory Skin Care, Inc. Active agent loaded uniform, rigid, spherical, nanoporous calcium phosphate particles and methods of making and using the same
WO2010129819A2 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6579516B1 (en) * 1995-06-13 2003-06-17 Zahra Mansouri Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein
AU1231000A (en) * 1998-10-26 2000-05-15 University Of Massachusetts Treatment of skin with adenosine or adenosine analog
JP5103022B2 (ja) * 2004-02-13 2012-12-19 ノッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リン酸カルシウムナノ粒子のコア、生体分子および胆汁酸を含む粒子、ならびにそれらの製造方法および治療用途
SE527610C2 (sv) * 2004-06-15 2006-04-25 Promimic Ab Förfarande för framställning av syntetiskt, kristallint kalciumfosfat i nanostorlek
CA2522152A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-07 Kabushiki Kaisha Sangi Transdermal and transmucosal preparations
FR2898807B1 (fr) * 2006-03-23 2008-12-05 Oreal Composition comprenant de l'hydroxyapatite et un sel de calcium pour renforcer la fonction barriere de la peau et/ou des semi-muqueuses

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007502184A (ja) * 2003-05-28 2007-02-08 ブルー メンブレーンス ゲーエムベーハー 機能化カーボン表面を有するインプラント
EP1493433A1 (fr) * 2003-06-26 2005-01-05 L'oreal Particules poreuses chargées en composé(s) actif(s) cosmétique(s) ou pharmaceutique(s)
WO2010039560A2 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Laboratory Skin Care, Inc. Active agent loaded uniform, rigid, spherical, nanoporous calcium phosphate particles and methods of making and using the same
WO2010129819A2 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
US20170216207A1 (en) 2017-08-03
EP2763661A1 (en) 2014-08-13
ZA201403974B (en) 2017-09-27
JP6224588B2 (ja) 2017-11-01
EP2763661A4 (en) 2015-05-27
US20140255492A1 (en) 2014-09-11
WO2013025951A1 (en) 2013-02-21
US20200121603A1 (en) 2020-04-23
NZ623884A (en) 2016-04-29
CN104039312A (zh) 2014-09-10
US20210251901A1 (en) 2021-08-19
AU2012296404A1 (en) 2014-07-24
CN107875391A (zh) 2018-04-06
US20240024243A1 (en) 2024-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7201660B2 (ja) 皮膚の弛緩と身体の輪郭を改善するための組成物および方法
EP3694489A2 (en) Methods and compositions for topical delivery
JP4987715B2 (ja) 上皮関連状態のための局所用組成物及び方法
JPH11513393A (ja) 皮膚又は粘膜表面へのもしくは介する活性物質の投与用医薬組成物
US20100273747A1 (en) Freeze-Dried Composition of Active Substances
KR20140065387A (ko) 칸나비노이드 수용체 결합제, 조성물 및 방법
MXPA06014390A (es) Formulacion para estimular el crecimiento del pelo.
JP2016514694A (ja) 微細乾燥粒子状レチノイド活性剤組成物およびそれを含む局所製剤
CN101658479B (zh) 纳米级珍珠粉在美容护肤品中的应用
Dinarvand et al. Gelatin microspheres for the controlled release of all-trans-retinoic acid topical formulation and drug delivery evaluation
JP6224588B2 (ja) 乾燥微粒子アデノシン組成物、該組成物を含む局所製剤、該局所製剤の使用、及び該組成物を製造する方法
CA3136843A1 (en) Topical formulation
KR20120054862A (ko) 지방 줄기세포 유래 단백질 추출물을 안정화시킨 프로리포솜을 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부염 치료 또는 예방용 조성물
JP2016514696A (ja) 微細乾燥粒子状レスベラトロール活性剤組成物およびそれを含む局所製剤
NZ623884B2 (en) Fine dry particulate adenosine compositions and topical formulations including the same
JP3827259B2 (ja) 表皮角質化促進剤
CN110248648B (zh) 细胞膜结合信号因子的应用
CN115554243B (zh) 一种治疗玫瑰痤疮的米诺环素泡沫剂
JP7396585B2 (ja) Ｔｓｌｐ遺伝子発現抑制用、ｉｌ－３３遺伝子発現抑制用、又はフィラグリン産生促進用組成物
Morganti Chitin nanofibrils for cosmetic delivery
RU2794958C2 (ru) Композиция ранозаживляющего действия
WO2023238416A1 (ja) ケラチン微粒子に基づく発毛又は育毛剤
KR20210111640A (ko) 미립자 이산화 타이타늄(TiO2) 조성물 및 이를 포함하는 국소용 제제
KR20240029028A (ko) 산화질소의 수송 및 전달을 위한 시스템
CN116782919A (zh) 通过结构修饰、化学增强和微针增强新型肽的皮肤渗透

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150130

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150804

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160712

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160715

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20161011

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170110

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20170110

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20170111

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170228

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170524

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170804

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170912

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20171005

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6224588

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees