JP2024523533A - 一酸化窒素の輸送および送達のためのシステム - Google Patents

Abstract

本発明は、上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）の中へ、ならびに／あるいは上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）を通って、一酸化窒素を輸送および／または送達するためのシステムを提供し、そのシステムは、α－ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）と、一酸化窒素（ＮＯ）が生成または放出される一酸化窒素供給源とを含む。本発明の第１の局面にしたがうシステムは、ＮＯのための輸送送達システムとしてのα－ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）の使用を含む。そのＡＨＡは、インサイチュで生成されたＮＯを捕捉してそのＮＯを皮膚深層へと輸送する（図１を参照のこと）。

Description

イエストゥーノー ゲーエムベーハー
ケーニッヒスアレー２７、４０２１２デュッセルドルフ
（発明の分野）
本発明は、医療目的のための局所適用に一般的には関連する。本発明は、体表面への適用における一酸化窒素の送達システムを提供する。特に、α－ヒドロキシ酸が一酸化窒素供給源と合わせられ、そのα－ヒドロキシ酸は、上皮層（例えば、皮膚および粘膜）の中へ入りそれを通る、一酸化窒素の輸送をもたらす。

（発明の背景）
一酸化窒素（ＮＯ）は、血管内皮細胞によって合成され放出される強力な血管拡張薬であり、血管局所抵抗および血流を調節することにおいて重要な役割を果たす（Ｐａｌｍｅｒ ＲＭ、Ｆｅｒｒｉｇｅ ＡＧ、Ｍｏｎｃａｄａ Ｓ、Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｃｃｏｕｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｒｅｌａｘｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９８７；３２７（６１２２）：５２４～６）。哺乳動物細胞において、ＮＯは、Ｌ－アルギニンの酵素的酸化によって、Ｌ－シトルリンとともに生成される。ＮＯはまた、血小板および白血球の凝集および接着の両方の阻害、細胞増殖の阻害、スーパーオキシドラジカルの除去ならびに内皮層透過性の調節に関与する。さらに、ＮＯはまた、皮膚障害（皮膚感染症、（自己）炎症性障害、および創傷治癒が挙げられる）の管理のための適用を有し得る、抗菌特性および免疫調節効果を保有することが示されている。創傷修復に対するＮＯの有利な効果は、血管新生、炎症、細胞増殖、マトリックス沈着、およびリモデリングに対するその機能的影響に向けられ得る（Ｍｉｎｎｉｔｉ ＣＰ、Ｇｏｒｂａｃｈ ＡＭ、Ｘｕ Ｄ、Ｈｏｎ ＹＹ、Ｄｅｌａｎｅｙ ＫＭ、Ｓｅｉｄｅｌ Ｍら、Ｔｏｐｉｃａｌ ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｉｔｅ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｅｇ ｕｌｃｅｒｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ａｎａｅｍｉａ：ａ ｐｈａｓｅ １ ｄｏｓｅ－ｆｉｎｄｉｎｇ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｔｒｉａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ、２０１４；１（３）：ｅ９５－ｅ１０３；Ｆａｎｇ ＦＣ、Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｓｅｒｉｅｓ：ｈｏｓｔ／ｐａｔｈｏｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ．、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、１９９７；９９（１２）：２８１８～２５）。多くの皮膚科疾患がＮＯ活性の変化と関連付けられてきたか、または多くの皮膚科疾患が、ＮＯにより治療的に調節され得る炎症経路に関与し得る。したがって、局所ＮＯ処方物の開発が、皮膚科の分野において大きな影響を有し得る（ｄｅｌ Ｒｏｓｓｏ Ｊ、Ｋｉｒｃｉｋ Ｌ、Ｓｐｏｔｌｉｇｈｔ ｏｎ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ：Ｗｈａｔ Ｉｓ ｉｔ？ Ｗｈａｔ Ｄｏｅｓ ｉｔ Ｄｏ？ Ｃａｎ Ｉｔ Ｂｅｃｏｍｅ ａｎ Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｒｍａｍｅｎｔａｒｉｕｍ ｆｏｒ Ｓｋｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ？、Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２０１７；１６（１）：ｓ４－１０）。

局所処方物におけるＮＯの生成のための種々のシステムが当該分野において記載されており、例えば、ｐＨ変化、特定の内因性酵素、ジアゼニウムジオレート、Ｓ－ニトロソチオール、およびＮＯドナーと組み合わせたビヒクル（例えば、ナノ粒子、ポリマー、デンドリマー、ミセルまたは脂質ベースのナノキャリア）へ曝露された際にＮＯを放出する、ニトラート／ニトライト／ニトロソ化合物である（Ｌｉａｎｇ Ｈ、Ｎａｃｈａｒａｊｕ Ｐ、Ｆｒｉｅｄｍａｎ Ａ、Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＪＭ、Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ／ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌｓ．、Ｆｕｔｕｒｅ Ｓｃｉ ＯＡ、２０１５；１（１）；Ｂｒｙａｎ ＮＳ、Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．、Ｆｕｔｕｒｅ Ｓｃｉ／ＯＡ、２０１５；１（１）：ＦＳＯ４８）。

これらのシステムのほとんどは成功しなかった。その理由は、有害な副産物の形成、アレルギー反応もしくは皮膚刺激を誘導すること、不便な適用方法、高価な生成プロセス（Ａｄｌｅｒ ＢＬ、Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＡＪ、Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ．、Ｆｕｔｕｒｅ Ｓｃｉ ＯＡ、２０１５；１（１）：ＦＳＯ３７）および／または不満足なＮＯ送達（Ｏｐｌａｎｄｅｒ Ｃ、Ｒｏｍｅｒ Ａ、Ｐａｕｎｅｌ－Ｇｏｒｇｕｌｕ Ａ、Ｆｒｉｔｓｃｈ Ｔ、ｖａｎ Ｆａａｓｓｅｎ ＥＥ、Ｍｕｒｔｚ Ｍら、Ｄｅｒｍａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｖｉｖｏ：ｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ、２０１２；９１（６）：１０７４～８２）が挙げられる、種々の不利益をそれらのシステムが有するからである。
上記の不利益のうちのほとんどは、物質ごとに変化し、それらは材料を微調整することによって解消され得るが、その不満足なＮＯ送達は、種々のＮＯ生成物質のほとんどにとって、特に局所適用においては、主要な問題である。臨床的関心事のためには、ＮＯドナーの必要な安定性および放出の特徴を提供して、それを対費用効果が高く使用しやすい有効で安全な局所治療剤にする、可能性のある薬物送達システムが、主に望まれるものである。

Ａｄｌｅｒ ＢＬら、Ｆｕｔｕｒｅ Ｓｃｉ ＯＡ（２０１５）１（１）：ＦＳＯ３７ Ｏｐｌａｎｄｅｒ Ｃら、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ（２０１２）９１（６）：１０７４～８２

したがって、本発明は、標的部位へのＮＯ送達を増強するためになんらかのＮＯ生成物質において使用され実施され得る、独特な輸送送達システムを含む。

（発明の概要）
上記で説明されたとおり、一酸化窒素（ＮＯ）は、例えば、心血管系、免疫系、神経系、および皮膚のそれぞれにおける多くの生理機構および病態生理学的機構における重要な媒介物質である。後者の場合、ＮＯの局所適用は、抗炎症特性、免疫調節特性、抗菌特性、および血管作用特性を有し得る。しかし、皮膚の表皮は天然の障壁を提示し、これは、皮膚深層（真皮、皮下組織）への、特に高量でのＮＯの浸透を阻害する。このことは、少量のＮＯでさえ皮膚に入るのを可能にするためには、非常に高い薬理学的局所ＮＯ濃度の適用を必要とする。

先行技術の欠点を克服するために、局所適用のための一酸化窒素（ＮＯ）のための新規で独特な輸送送達システムが提示される。それは、ＮＯの皮膚浸透および皮膚深層へのＮＯの送達を確実にし、それは何らかのＮＯ生成物質およびＮＯ放出物質（例えば、それぞれ、標準（ａｕｔｈｅｎｔｉｃ）のＮＯ溶液、有機ニトラート（モノニトラート、ジニトラート、トリニトラート）、酸性化ニトライトなど）に添加されて、標的部位に到達するＮＯの量を増強し得る。

第１の局面にしたがって、本発明は、上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）の中へ、ならびに／あるいは上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）を通って、一酸化窒素を輸送および／または送達するためのシステムを提供し、このシステムは、α－ヒドロキシ酸および一酸化窒素供給源を含む。

本発明の第１の局面にしたがうシステムは、ＮＯのための輸送送達システムとしてのα－ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）の使用を含む。そのＡＨＡは、インサイチュで生成されたＮＯを捕捉してそのＮＯを皮膚深層へと輸送する（図１を参照のこと）。

第２の局面にしたがって、本発明は、医薬における使用のための第１の局面にしたがうシステムを提供する。

第３の局面にしたがって、本発明は、感染症、炎症、傷害、皮膚障害ならびに／あるいは血管障害（例えば、慢性炎症性皮膚疾患、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、乾癬、瘢痕、皺、擦過傷、熱傷、外傷、血腫、男性ホルモン性脱毛症（男性型脱毛症および女性型脱毛症）、眼瞼炎、レイノー症候群、細菌性皮膚・軟部組織感染症、末梢血管疾患、慢性静脈不全ならびに／あるいは虚血性血管炎により引き起こされる下肢潰瘍）の処置における使用のための第１の局面にしたがうシステムを提供する。

α－ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸）は、皮膚の湿潤化および皮膚トルゴールを増加し、かつ表皮分化を正常化する。α－ヒドロキシ酸は、表皮の角質層における細胞間イオン結合に干渉し、結果として角質溶解および厚みの減少を誘導し、皮膚を通る拡散が複数の研究で示されている（Ｔａｎｇ ＳＣ、Ｙａｎｇ ＪＨ、Ｄｕａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｌｐｈａ－Ｈｙｄｒｏｘｙ Ａｃｉｄｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ．、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０１８；２３（４）；Ｂａｂｉｌａｓ Ｐ、Ｋｎｉｅ Ｕ、Ａｂｅｌｓ Ｃ、Ｃｏｓｍｅｔｉｃ ａｎｄ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ａｌｐｈａ ｈｙｄｒｏｘｙ ａｃｉｄｓ．、Ｊ Ｄｔｓｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｇｅｓ、２０１２；１０（７）：４８８～９１；Ｊｉａｎｇ Ｍ、Ｑｕｒｅｓｈｉ ＳＡ、Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｓｅｃｔｉｏｎｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｆｌｏｗ－ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８；１８（３）：１８１～１８８；Ｋｒａｅｌｉｎｇ ＭＥＫ、Ｂｒｏｎａｕｇｈ ＲＬ、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｐｈａ ｈｙｄｒｏｘｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ．、Ｊ Ｓｏｃ Ｃｏｓｍｅｔ Ｃｈｅｍ、１９９７；４８：１８７～１９７；Ｖａｎ Ｓｃｏｔｔ ＥＪ、Ｙｕ ＲＪ、Ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ，ｃｏｒｎｅｏｃｙｔｅ ｃｏｈｅｓｉｏｎ，ａｎｄ ａｌｐｈａ ｈｙｄｒｏｘｙ ａｃｉｄｓ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９８４；１１（５）：８６７～８７９）。本発明にしたがうシステムは、標的部位に到達するＮＯの量を増加するためにすべての種類の調製物において使用され得、他のＮＯ生成処方物における有効性を増強してその乏しいＮＯ送達を相殺する。

この目的のために使用され得る（特に低ナノ濃度からモル濃度までの）α－ヒドロキシ酸としては、乳酸、クエン酸、クエン酸一水和物、マンデル酸、グリコール酸、酒石酸、およびリンゴ酸が挙げられるが、それらに限定はされない。本発明者らは、α－ヒドロキシ酸がＮＯ局所適用物に添加された場合に、ＮＯ輸送が顕著に増加することを見出した。

本開示は、処方物への輸送送達システムの付加に関連し、これは皮膚に適用され得、皮膚科的目的または美容目的のために使用され得るが、その適用方法によって限定はされない。α－ヒドロキシ酸が添加された処方物は、（例えば、外傷もしくは疾患によって）損なわれた皮膚および損なわれていない（例えば、皺のある）皮膚における使用のために、特にすべての種類の皮膚包帯剤（パッチ、硬膏、バンド（ｂａｎｄｉｎｇ）、パッド、圧迫ガーゼ、二つ折り片（ｆｏｌｉｏ）などが挙げられる）に適用され得る（が、これらに限定はされない）。その処方物は、皮膚包帯剤なしでゲルまたは水溶液としてさらに適用され得る。適用方法に依存して、その広範な適用の可能性は、ゼリー様から水溶液までの流動性の範囲を含む。

第４の局面にしたがって、第１の局面にしたがうシステムを含む包帯剤が、提供される。

第５の局面にしたがって、本発明は、上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）の中への、ならびに／あるいは上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達を増強するための方法を提供し、その方法は、
（ｉ）一酸化窒素供給源とα－ヒドロキシ酸とを混合する工程、
（ｉｉ）その硝酸供給源を上皮層に適用する工程、
（ｉｉｉ）その硝酸供給源を活性化させて、一酸化窒素を生成および／または放出させる工程
を含む。

第６の局面にしたがって、本発明は、上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）の中への、ならびに／あるいは上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達を増強するためのα－ヒドロキシ酸の使用を提供する。本出願の他の目的、特徴、利点および局面は、以下の説明および添付の特許請求の範囲から当業者には明らかになる。

図１：皮膚の表皮を通るＮＯの浸透またはその欠如の図示。本発明において記載される輸送体送達システムがなければ、ＮＯ分子は皮膚深層（真皮、皮下組織）に到達しない。その理由は、表皮が天然の障壁を提供するからである。その輸送体（α－ヒドロキシ酸）は、生成されたＮＯを、皮膚の表皮を通って標的部位へと運搬する（（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｃｏｍｍｏｎｓ Ａｔｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ３．０ Ｕｎｐｏｒｔｅｄ Ｌｉｃｅｎｓｅの下でライセンス化された）ＳｅｒｖｉｅｒによるＳｅｒｖｉｅｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｒｔから適合させた）。

図２：ゲルＡとゲルＢとを混合することによって生成されたＮＯの量を示す、時間（秒）対ＮＯ濃度（十億分率、ｐｐｂ）のグラフ。

図３：（Ａ）輸送送達システムによるＮＯ生成ゲルの適用の前（左）および８週間後（右）の患者の皮膚。（Ｂ）４週間後および８週間後の上記患者群におけるグローバルざ瘡グレーディングシステム（Ｇｌｏｂａｌ Ａｃｎｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＧＡＧＳ）スコアの変化。

（発明の詳細な説明）
本明細書において開示される発明の種々の局面および実施形態は、以下においてまた説明されるとおり、当該分野に重要な寄与をなす。

（第１の局面にしたがうシステム）
第１の局面にしたがって、上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）の中への、ならびに／あるいは上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達のためのシステムが提供され、そのシステムは、α－ヒドロキシ酸および一酸化窒素供給源を含む。

上記のとおり、α－ヒドロキシ酸は表皮浸透を増加させる。第１の局面にしたがって、α－ヒドロキシ酸は、深部組織層への一酸化窒素浸透を阻害するかまたは損なう上皮層を通って、一酸化窒素を輸送および送達するために使用される。特に、一酸化窒素は、一酸化窒素供給源から生成および／または放出される。一酸化窒素供給源からの一酸化窒素の生成および／または放出は、酸性ｐＨによって誘導され得る。そのｐＨは、一酸化窒素供給源への酸（例えば、α－ヒドロキシ酸または他の酸（例えば、硫酸））の添加によって調整され得る。ＮＯの生成および／または放出が他の機構によって誘導される他の一酸化窒素供給源もまた、包含される。

一実施形態にしたがって、そのシステムは、１つの組成物中にα－ヒドロキシ酸と一酸化窒素供給源とを含む、一成分システムであり得る。この実施形態にしたがって、そのシステムは、そのシステムが上皮層に適用されるまで一酸化窒素の生成および／または放出を防止するために、さらなる添加物および／または適切な一酸化窒素供給源を含み得る。

代替的実施形態にしたがって、そのシステムは、α－ヒドロキシ酸を含む第１の組成物と、一酸化窒素供給源と含む第２の組成物とを含む、二成分システムである。この実施形態にしたがって、その第１の組成物と第２の組成物とが接触した際に、一酸化窒素が生成および／または放出される。

本明細書において使用される場合、用語「上皮層」とは、身体（特にヒトの身体）の何らかの表面（外表面（例えば、皮膚）および内表面（例えば、粘膜）が挙げられる）を特に指す。上皮層は、一酸化窒素について減少した透過性によって一般的には特徴付けられる。一実施形態にしたがって、上皮層は皮膚の表皮である。一酸化窒素は、α－ヒドロキシ酸によって真皮および／または皮下組織（すなわち、皮膚深層）へ輸送および／または送達される。発明の概要において説明されたとおり、表皮は、天然の障壁を提示し、これは、皮膚深層（真皮および皮下組織）への一酸化窒素の浸透を阻害する。したがって、第１の局面にしたがうシステムは、表皮を通って特に真皮および／または皮下組織の中へと一酸化窒素を輸送および／または送達するために有利に使用され得る。代替的実施形態にしたがって、上皮層は粘膜である。その粘膜は、任意の粘膜（例えば、口腔粘膜、鼻腔粘膜、腸粘膜、または内臓の粘膜）によって提供され得る。一実施形態にしたがって、そのシステムは、多様な上皮層（上記の皮膚および粘膜が挙げられる）の中への、ならびに／あるいは多様な上皮層（上記の皮膚および粘膜が挙げられる）を通る、α－ヒドロキシ酸による一酸化窒素の輸送および送達を可能にする。

第１の局面にしたがうシステムの個々の特性および好ましい実施形態が、ここに詳細に記載される。

（α－ヒドロキシ酸）
第１の局面にしたがうシステムはα－ヒドロキシ酸を含む。一実施形態にしたがって、そのシステムは、１種または複数種のα－ヒドロキシ酸を含み得る。α－ヒドロキシ酸は、そのカルボキシル基に隣接する炭素原子上にヒドロキシル基を含み、α－ヒドロキシ酸は、（例えば、果実、サトウキビおよびミルク中で）天然に存在するものであってもよく、または合成のものであってもよい。

一実施形態にしたがって、そのα－ヒドロキシ酸は一般式：
のものである。

特に、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヒドロキシ、カルボキシおよびカルボニルからなる群より独立的に選択され、アルキル、アルケニルおよびアリールは、アルキル、アルケニル、アリール、ヒドロキシ、カルボキシおよびカルボニルのうちの１種または複数種で必要に応じて置換され得る。

アルキルは、Ｃ１アルキル～Ｃ５アルキル、特にＣ１アルキル～Ｃ３アルキルを特に指す。アルケニルは、Ｃ２アルケニル～Ｃ５アルケニル、特にＣ２アルケニル～Ｃ３アルケニルを特に指す。アリールはフェニルを特に指す。
一実施形態にしたがって、Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２は以下の特徴のうちの１つを有する：
（ｉ）Ｒ_２はＨである（グリコール酸）；
（ｉｉ）Ｒ_２はＣＨ_３である（乳酸）；
（ｉｉｉ）Ｒ_２はＣ_２Ｈ_３Ｏ_２である（リンゴ酸）；
（ｉｖ）Ｒ_２はＣ_６Ｈ_５である（マンデル酸）；
（ｖ）Ｒ_２はＣ_２Ｈ_３Ｏ_３である（酒石酸）；または
（ｖｉ）Ｒ_２はＣ_４Ｈ_５Ｏ_４である（イソクエン酸）。

一実施形態にしたがって、Ｒ_１およびＲ_２は両方ともＣ_２Ｈ_３Ｏ_２である（クエン酸）。

一実施形態にしたがって、そのα－ヒドロキシ酸は、１つの異性体（例えば、立体異性体または鏡像異性体）によって提供される。一実施形態にしたがって、そのα－ヒドロキシ酸は、異性体の組合せによって提供される。

一実施形態にしたがって、そのα－ヒドロキシ酸は、グリコール酸、乳酸、クエン酸、イソクエン酸、クエン酸一水和物、マンデル酸、酒石酸、リンゴ酸、タルトロン酸、ヒドロキシカプリル酸、ヒドロキシカプリン酸およびそれらの混合物からなる群より選択されるが、それらに限定はされない。グリコール酸は、α－ヒドロキシ酸の最小の分子サイスを有し、最大のバイオアベイラビリティおよび皮膚浸透を有することが知られている。有利な実施形態にしたがって、そのα－ヒドロキシ酸はグリコール酸である。実施例によって示されるとおり、グリコール酸は、皮膚の表皮を通って皮膚深層へと一酸化窒素を輸送および送達するために適切なα－ヒドロキシ酸である。当業者は、第１の局面にしたがうシステムのために適切なα－ヒドロキシ酸を選択し得る。

（一酸化窒素供給源）
そのシステムは、一酸化窒素が生成および／または放出され得る一酸化窒素供給源をさらに含む。そのような一酸化窒素供給源は、亜硝酸ＨＮＯ_２の塩（Ｍ^＋ＮＯ_２ ^－、この式において、Ｍは一価カチオンである）およびエステル（Ｒ－Ｏ－Ｎ＝Ｏ、この式において、Ｒは有機ラジカルである）によって提供され得る。塩の例は、亜硝酸カリウム（ＫＮＯ_２）、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）または亜硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ_２） _２）である。良好な生体適合性を示す臨床的局所処方物のために適切な一酸化窒素供給源は先行技術において周知であり、当業者は、本発明の第１の局面にしたがうシステムのために適切な一酸化窒素供給源を選択し得る。

一実施形態にしたがって、その一酸化窒素供給源は、標準の一酸化窒素、一酸化窒素溶液、有機ニトラートおよび無機ニトラート（例えば、モノニトラート、ジニトラートおよびトリニトラート）、酸性化ニトライト、窒素酸化物、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される。「酸性化ニトライト」とは、酸（α－ヒドロキシ酸が挙げられる）と反応して不安定な亜硝酸（ＨＮＯ_２）になる何らかのニトライトを指し、この不安定な亜硝酸は分解して特に一酸化窒素（ＮＯ）になる。

ＮＯが、その一酸化窒素供給源から生成および／または放出される。一実施形態にしたがって、これは、酸性ｐＨによって達成され得る。例えば、二成分システムの第１の組成物のｐＨは（例えば、そのα－ヒドロキシ酸が原因で）酸性範囲にあり得、その第１の組成物と第２の組成物とが合わせられた場合に、その第２の組成物の一酸化窒素供給源から一酸化窒素が放出されるようになる。第１の組成物のｐＨは、混合されるべき第１の組成物と第２の組成物との比にしたがって、混合後に酸性範囲のｐＨを確実にするように調整され得、これは、一酸化窒素供給源からの一酸化窒素の生成および放出をもたらす。実施例によって示されるとおり、酸性ｐＨは、適切な一酸化窒素供給源からの一酸化窒素の生成および放出をもたらす。

一実施形態にしたがって、その一酸化窒素供給源は、酸性化無機ニトライトである。好ましい実施形態にしたがって、その一酸化窒素供給源は亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）である。実施例によって示されるとおり、亜硝酸ナトリウムは、生理的条件下での一酸化窒素の生成のために適切な一酸化窒素供給源である。

（システムのさらなる成分）
一実施形態にしたがって、そのシステムは、一酸化窒素供給源からの一酸化窒素の放出を開始する活性化物質をさらに含む。そのような活性化物質は、酸性ｐＨを提供し、結果として一酸化窒素供給源から一酸化窒素を生成および放出する、酸であり得る。一実施形態にしたがって、その活性化物質は、そのシステムのα－ヒドロキシ酸によって提供され得る。一実施形態にしたがって、その活性化物質は、α－ヒドロキシ酸とは異なる酸であり得る。さらなる実施形態にしたがって、２種またはそれよりも多い酸が、活性化物質としてそのシステムに含まれ得、必要に応じて、その２種またはそれよりも多い酸のうちの１種はα－ヒドロキシ酸である。実施例において示されるとおり、２種またはそれよりも多い酸（例えば、アスコルビン酸およびα－ヒドロキシ酸）が、そのシステムの一酸化窒素供給源の放出を開始する活性化物質を提供し得る。任意の活性化物質が、第１の局面にしたがうシステムの一酸化窒素供給源からの一酸化窒素の放出を開始するために使用され得る。

一実施形態にしたがって、そのシステムは溶媒をさらに含む。適切な溶媒が当該分野において公知であり、例えば、非極性溶媒、極性非プロトン溶媒および極性プロトン溶媒、例えば、水、アルコール、ポリオールまたは多成分溶媒である。その溶媒はまた。２種またはそれよりも多い溶媒の混合物によって提供され得る。当業者は、望ましい処方物（ゲル、クリーム、ローション、フォーム、またはスプレーが挙げられる）に依存して、良好な生体適合性および低い毒性を示す適切な溶媒を選択し得る。有利な実施形態にしたがって、その溶媒は水である。

一実施形態にしたがって、そのシステムは少なくとも１種の増粘剤をさらに含む。一実施形態にしたがって、その増粘剤はゲル化剤である。この実施形態にしたがって、その溶媒と増粘剤とは、種々の処方物（ゲル、クリーム、ローション、フォーム、およびスプレーが挙げられる）のための第１の局面にしたがうシステムの調製を提供する。したがって、そのシステムはすべての種類の処方物のために調製され得、それは上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）に適用され得る。増粘剤は天然のものであっても合成のものであってもよい。局所適用のために適切な種々の生体適合性増粘剤（ゲル化剤が挙げられる）が当該分野において公知であり、例えば、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレングリコール、セルロース由来増粘剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）、ゼラチン、キサンタンガム、およびヒアルロン酸である。したがって、当業者は、望ましい処方物に依存して、生体適合性および非毒性の任意の増粘剤ならびに／または溶媒と増粘剤との組合せを選択し得る。

一実施形態にしたがって、そのシステムはＰＡＡを含む。

一実施形態にしたがって、そのシステムはヒアルロン酸を含む。有利な実施形態にしたがって、そのヒアルロン酸は種々の分子量のヒアルロン酸によって提供される。

一実施形態にしたがって、そのシステムは１種または複数種のさらなる皮膚浸透促進剤を含み得る。適切な皮膚浸透促進剤は十分に記載されており、例えば、ピロリドン、アルコール（例えば、エタノール）、アルカノール（例えば、デカノール）、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド／ＤＭＳＯ）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、尿素、脂肪酸、界面活性剤、およびテルペンである。

一実施形態にしたがって、そのシステムは、さらなる佐剤（例えば、皮膚刺激を減少または防止するための物質）を含み得る。

一実施形態にしたがって、そのシステムは１種または複数種のビタミンを含む。

有利な実施形態において、α－ヒドロキシ酸と一酸化窒素供給源と上記のさらなる成分との組合せは良好な生体適合性を示し、その組合せは、システムが適用される上皮層の刺激を減少または防止する。

（最終組成物）
一実施形態にしたがって、そのシステムは、α－ヒドロキシ酸と一酸化窒素供給源とを含む最終組成物を上皮層に形成するためのものである。

一実施形態にしたがって、その最終組成物は、粘稠溶液（例えば、ゲル）または液体の溶液である。したがって、その最終組成物は、任意の処方物（例えば、ゲル、クリーム、ローション、フォーム、またはスプレー）中で提供され得る。

一実施形態にしたがって、そのα－ヒドロキシ酸は、０．０５％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）～１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは３％（ｗ／ｗ）～６％（ｗ／ｗ）の範囲にある濃度で最終組成物中に存在する。特定の実施形態において、そのα－ヒドロキシ酸は、少なくとも２．５％、特に、少なくとも３％の濃度で、最終組成物中に存在する。

一実施形態にしたがって、その最終組成物中の一酸化窒素供給源の濃度は、０．０００１％（ｗ／ｗ）～１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．００１％（ｗ／ｗ）～０．１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．００１％（ｗ／ｗ）～０．０１％（ｗ／ｗ）の範囲にある。

その最終組成物のｐＨ値は、特に１～７．４の範囲、特に３．５～６の範囲にあり得る。

（二成分システム）
特定の実施形態において、第１の局面のシステムは、α－ヒドロキシ酸を含む第１の組成物と、一酸化窒素供給源を含む第２の組成物とを含む、二成分システムである。

一実施形態にしたがって、そのシステムは、
（ａ）第１の組成物（この第１の組成物はα－ヒドロキシ酸を含む）；および
（ｂ）第２の組成物（この第２の組成物は一酸化窒素供給源を含む）
を含む。

（第１の組成物）
一実施形態にしたがって、その二成分システムの第１の組成物は粘稠溶液または液体の溶液（例えば、水溶液）である。これは、そのシステムが処方物（例えば、ゲル、クリーム、ローション、フォーム、またはスプレー）中で使用される場合に、特に有利である。

一実施形態にしたがって、その第１の組成物中のα－ヒドロキシ酸の濃度は、１％（ｗ／ｗ）～５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは３％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の範囲にある。特定の実施形態において、その第１の組成物中のα－ヒドロキシ酸の濃度は、少なくとも５％、特に、少なくとも６％である。これらの実施形態にしたがって、そのα－ヒドロキシ酸は、好ましくはグリコール酸である。

一実施形態にしたがって、その第１の組成物はさらなる成分を含み得る。そのようなさらなる成分はシステムと合わせて上記されており、そのようなさらなる成分は二成分システムの第１の組成物中に有利に組み込まれ得る。

一実施形態にしたがって、その第１の組成物は、以下の成分のうちの１種または複数種をさらに含む：
（ａ）アスコルビン酸；
（ｂ）少なくとも１種のヒアルロン酸（必要に応じて、このヒアルロン酸は、少なくとも１種の低分子量ヒアルロン酸および少なくとも１種の高分子量ヒアルロン酸によって提供される）；
（ｃ）１種または複数種のビタミンを含む組成物（好ましくは、この組成物は液体の溶液である）；
（ｄ）ポリアクリル酸；および／あるいは
（ｅ）水。

一実施形態にしたがって、その第１の組成物は、上記のさらなる成分のすべてを含む。

一実施形態にしたがって、その少なくとも１種のヒアルロン酸は、少なくとも１種の低分子量ヒアルロン酸によって提供される。例えば、その低分子量ヒアルロン酸は２０ｋＤａ～２００ｋＤａの範囲にある分子量を有し得、かつ／またはその高分子量ヒアルロン酸は５００ｋＤａ～２０００ｋＤａの範囲にある分子量を有し得る。

一実施形態にしたがって、その１種または複数種のビタミンは、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥを含む、組成物によって提供される。好ましくは、その組成物は液体の溶液である。

一実施形態にしたがって、その第１の組成物は、
（ｉ）０．１％（ｗ／ｗ）～１．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３％（ｗ／ｗ）～０．５％（ｗ／ｗ）の範囲にある濃度のアスコルビン酸；
（ｉｉ）０．１％（ｗ／ｗ）～２％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）～１．５％（ｗ／ｗ）の範囲にある濃度の低分子量ヒアルロン酸、および０．００１％（ｗ／ｗ）～１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０１％（ｗ／ｗ）～０．２％（ｗ／ｗ）の範囲にある濃度の高分子量ヒアルロン酸；
（ｉｉｉ）０．００１％（ｗ／ｗ）～１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０１％（ｗ／ｗ）～０．２％（ｗ／ｗ）の範囲にある濃度の、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥを含む液体の溶液；ならびに
（ｉｖ）１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の範囲にある濃度のポリアクリル酸
を含む、水溶液である。

（第２の組成物）
一実施形態にしたがって、その二成分システムの第２の組成物は粘稠溶液または液体の溶液（例えば、水溶液）である。これは、そのシステムが処方物（例えば、ゲル、クリーム、ローション、フォーム、またはスプレー）中で使用される場合に、特に有利である。

一実施形態にしたがって、その第２の組成物中の一酸化窒素供給源の濃度は、０．０００１％（ｗ／ｗ）～０．１％（ｗ／ｗ）、０．００１％（ｗ／ｗ）～０．０１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．００２％（ｗ／ｗ）～０．００５％（ｗ／ｗ）の範囲にあり、その一酸化窒素供給源は、好ましくは亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）である。

一実施形態にしたがって、その第２の組成物はさらなる成分を含み得る。そのようなさらなる成分はシステムと合わせて上記されており、そのようなさらなる成分は、活性化物質を除いて二成分システムの第２の組成物中に有利に組み込まれ得る。特に、その第２の組成物は溶媒および増粘剤を含み得る。

一実施形態にしたがって、その第２の組成物は、以下の成分のうちの一方または両方をさらに含む：
（ａ）ポリアクリル酸；および／または
（ｂ）水。

一実施形態にしたがって、その第２の組成物は、０．１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）～２．５％（ｗ／ｗ）の範囲にある濃度のポリアクリル酸を含む。

実施例によって示されるとおり、そのような第２の組成物と上記の第１の組成物との組合せは、一酸化窒素の生成および放出をもたらし、その後、この一酸化窒素は、その第１の組成物中に含まれるα－ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸）によって、皮膚の表皮の中に入りその表皮を通って皮膚深層へと輸送および送達される。

本明細書において開示されるとおり、その第１の組成物と第２の組成物とが合わせられて一酸化窒素供給源から一酸化窒素を生成および放出し、その後、この一酸化窒素がα－ヒドロキシ酸によって種々の皮膚層を通りそれらの種々の皮膚層の中へ輸送および送達される。これは、例えば、その第１の組成物と第２の組成物とを上皮層（例えば、皮膚）上の同じ領域に局所適用することによって、達成される。あるいは、その第１の組成物と第２の組成物とが、上皮層での局所適用の前に混合される。特定の実施形態において、その第１の組成物は、１０：１～１：１０、好ましくは５：１～１：５、４：１～１：４、３：１～１：３、または２：１～１：２、より好ましくは１：１の間の範囲から選択される第１の組成物と第２の組成物との比で、第２の組成物と接触させられる。

（第１の局面にしたがうシステムのさらなる実施形態）
一実施形態にしたがって、そのシステムは粘稠溶液または液体の溶液である。これは、そのシステムが処方物（例えば、ゲル、クリーム、ローション、フォーム、またはスプレー）中で使用される場合に、特に有利である。この実施形態にしたがって、一成分システムは、そのシステムが上皮層に適用されるまで一酸化窒素の生成、分解、および／または放出を防止するために、さらなる添加物を含み得る。例えば、一酸化窒素は、大気中に含まれる酸素と接触した際および／または皮膚と接触した際に、生成され得る。

一実施形態にしたがって、そのシステムは、α－ヒドロキシ酸を含む第１の組成物と、一酸化窒素供給源を含む第２の組成物とを含み、この第１の組成物は粘稠溶液（例えば、ゲル）または液体の溶液であり、この第２の組成物は粘稠溶液（例えば、ゲル）または液体の溶液である。この実施形態は、そのシステムが上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）に直接適用される場合に、特に好ましい。例えば、その第１の組成物は、α－ヒドロキシ酸を含む第１のゲルによって提供され、その第２の組成物は、一酸化窒素供給源を含む第２のゲルによって提供される。第１の組成物および第２の組成物の好ましい実施形態が本明細書中の他の箇所に記載されており、それはそれぞれの開示に参照される。その２つのゲルは、上皮層（例えば、皮膚または粘膜）上の同じ領域に適用され得、それによって接触させられる（すなわち、混合される）。接触の際に、一酸化窒素が、第２のゲルに含まれる一酸化窒素供給源から生成され、第１のゲルに含まれるα－ヒドロキシ酸によって捕捉される。一酸化窒素を運搬するα－ヒドロキシ酸は、その一酸化窒素を、上皮層を通って輸送し、その一酸化窒素を深部組織層（例えば、真皮および／または皮下組織）に送達する。

一実施形態にしたがって、そのシステムは、
（ａ）第１の組成物（この第１の組成物は、上記第１の局面にしたがってα－ヒドロキシ酸と合わせて規定された少なくとも１種のα－ヒドロキシ酸を含み、
この第１の組成物は粘稠溶液または液体の溶液であり、好ましくはこの第１の組成物はゲルであり、
好ましくは、この第１の組成物中の少なくとも１種のα－ヒドロキシ酸はグリコール酸であり、この第１の組成物中のグリコール酸の濃度は１％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）～１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％（ｗ／ｗ）～１０％の範囲にある）；ならびに
（ｂ）第２の組成物（この第２の組成物は、上記第１の局面にしたがって一酸化窒素供給源と合わせて規定された少なくとも１種の一酸化窒素供給源を含み、この第１の組成物は粘稠溶液または液体の溶液であり、好ましくはこの第２の組成物はゲルであり、
好ましくは、この第２の組成物中の少なくとも１種の一酸化窒素供給源は亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）であり、この第２の組成物中の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）の濃度は０．０００１％（ｗ／ｗ）～０．１％（ｗ／ｗ）、０．００１％（ｗ／ｗ）～０．０１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．００２％（ｗ／ｗ）～０．００５％（ｗ／ｗ）の範囲にある）
を含む。

第１の局面にしたがう二成分システムの第１の組成物および第２の組成物は、使用まで別々に維持される。実施例によって示されるとおり、そのような二成分システムは、特に３７℃にて生理的条件下で、その第１の組成物と第２の組成物との接触の際に一酸化窒素を生成および放出するために適切である。さらに、その二成分システムに含まれるα－ヒドロキシ酸は、その生成された一酸化窒素を、皮膚の表皮を通り、その中に入って皮膚深層へ輸送および送達し、このことは、尋常性ざ瘡の皮膚状態の改善によって実施例において実証されている。

第１の局面にしたがうシステムは、任意の適切な容器中で提供され得る。その二成分システムの第１の組成物および第２の組成物は、別々の容器中で、または同じ容器の別々の区画中で、提供され得る。例えば、そのシステムは、シリンジ、チューブまたはフラスコ中で保管され得る。したがって、そのシステムが二成分システムとして提供される場合、その第１の組成物および第２の組成物は各々、別々のシリンジ、チューブもしくはフラスコ中で、または２つの区画を有する１つのシリンジ、チューブもしくはフラスコ中で、提供され得る。これは、その第１の組成物および第２の組成物が粘稠溶液または液体の溶液として提供される場合に、特に有利であり得る。

特定の実施形態において、第１の局面にしたがうシステムは、包帯剤中で、または包帯剤の一部として、提供される。その二成分システムが包帯剤中で提供される場合、その包帯剤は２つの区画を有し得る。その包帯剤の２つの区画間の障壁は、その包帯剤が適用のために準備された場合（例えば、保護シートが除去された場合）に、その第１の組成物と第２の組成物とが混合され得るように破壊され得る。

その容器は、そのシステムが提供される処方物の種類にしたがって設計され得、すなわち、そのシステムは、局所投与のために任意の処方物または調製物（例えば、ゲル、クリーム、ローション、フォーム、またはスプレー）中に含まれ得る。その処方物はまた、局所適用前に溶媒中で再構成され得る、粉末または凍結乾燥物として提供され得る。

（医学的適用）
第２の局面にしたがって、医薬における使用のための第１の局面にしたがうシステムが、提供される。実施形態において、医薬は、ヒト用医薬および獣医学用医薬を含む。上記で説明されたとおり、一酸化窒素は、多くの生理的プロセスおよび病態生理学的プロセス（血管拡張、血小板および白血球の凝集および接着、細胞増殖、内皮層透過性、スーパーオキシドラジカルの除去、抗菌効果、免疫調節効果、ならびに創傷修復が挙げられる）に関与する。したがって、第１の局面にしたがうシステムは、一酸化窒素の提供ならびに標的部位へのその一酸化窒素の輸送および送達によって、そのようなプロセスを調節するために適切である。

第３の局面にしたがって、感染症、炎症、傷害、皮膚障害ならびに／あるいは血管障害（例えば、慢性炎症性皮膚疾患、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、乾癬、瘢痕、皺、擦過傷、熱傷、外傷、血腫、男性ホルモン性脱毛症（男性型脱毛症および女性型脱毛症）、眼瞼炎、レイノー症候群、細菌性皮膚・軟部組織感染症、末梢血管疾患、慢性静脈不全ならびに／あるいは虚血性血管炎により引き起こされる下肢潰瘍）の処置における使用のための第１の局面にしたがうシステムが、提供される。処置されるべき対象は、ヒトまたは動物、特にヒトであり得る。実施例によって示されるとおり、本発明のシステムは、ヒト皮膚障害（例えば、ざ瘡）の処置における使用のために特に適切である。したがって、そのシステムは、任意の哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタなど）の感染症、炎症、傷害、皮膚障害ならびに／あるいは血管障害の処置において使用され得る

一実施形態にしたがって、そのシステムは、上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）に局所投与される。この局面にしたがって、第１の局面にしたがうシステムは、上記の調節されるべき生理的プロセスもしくは病態生理学的プロセスの部位に位置する上皮層に局所的に投与または適用され得る。実施例によって示されるとおり、第１の局面にしたがうシステムは、ヒトの皮膚上での局所投与のために使用され得る。そのシステムは、上皮層上の標的領域に直接投与され得る。有利な実施形態にしたがって、そのシステムは、本明細書中の他の箇所に記載される粘稠溶液または液体の溶液である。二成分システムが使用される場合、その第１の組成物と第２の組成物とは任意の順序で投与され得、すなわち、その第１の組成物が上皮層のある領域にまず局所投与され、その後、その第２の組成物が同じ領域に投与されるか、またはその第２の組成物がまず投与され、その後、その第１の組成物が投与されるかのいずれかである。上皮層の領域にその２種の組成物を均一に分配して、両方の組成物の最適な混合および結果として最適な一酸化窒素生成を確実にすることが、有利である。結果的に、α－ヒドロキシ酸によって輸送および送達される一酸化窒素の量が最大化される。

一実施形態にしたがって、そのシステムは、血管拡張を誘導し、血流を増加し、かつ／または血管新生を増加する。上記で説明されたとおり、一酸化窒素は、強力な血管拡張薬であり、血管局所抵抗を調節することにおいて重要な役割を果たし、この役割は、感染症、炎症、傷害、ならびに皮膚障害および血管障害の間にしばしば損なわれる。

一実施形態にしたがって、そのシステムは、皮膚および／または粘膜の包帯剤（例えば、パッチ、硬膏、バンド、パッド、圧迫ガーゼ、および二つ折り片）にまず適用され、その後、上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）に局所投与される。この実施形態は、包帯剤が標的部位の領域を覆う必要がある場合に、有利である。これは、出血が生じ、血液、膿および／またはリンパの吸収が必要とされる場合、あるいは標的領域が（例えば、傷害の場合に病原体から）保護される必要がある場合に当てはまり得る。

一実施形態にしたがって、上皮層でのそのシステムの局所投与の際に、一酸化窒素が生成および／または放出される。そのシステムの一酸化窒素供給源からの一酸化窒素の生成および／または放出をもたらす適切な条件（例えば、酸性ｐＨ）は本明細書中の他の箇所に記載されており、それはそれぞれの開示に参照される。生成された一酸化窒素は、その後、本発明のシステムのα－ヒドロキシ酸によって捕捉され、上皮層の中へおよび／または上皮層を通って輸送され、深部組織層中の標的部位に送達される。

特定の実施形態において、医薬における使用は、
（ｉ）必要に応じて、二成分システムが使用される場合は、その二成分システムの第１の組成物と第２の組成物とを混合する工程、
（ｉｉ）そのシステムを上皮層に適用する工程、ならびに
（ｉｉｉ）その硝酸供給源を活性化させて、一酸化窒素を生成および／または放出させる工程
を含む。

上記の方法の工程は、任意の順序で実施され得る。上記の３つの工程は、特に互いのすぐ後または同時にさえ開始され、特に３０分間以内、好ましくは５分間以内、より好ましくは１分間以内に開始される。特に、二成分システムが使用される場合、その硝酸供給源は、その第１の組成物と第２の組成物とを混合することによって、一酸化窒素を生成および／または放出するように活性化される。

（包帯剤）
第４の局面にしたがって、第１の局面にしたがうシステムを含む包帯剤が、提供される。上記で説明されたとおり、包帯剤は、体液（例えば、血液）を吸収するため、または上皮層上の標的領域を保護するために、使用され得る。

一実施形態にしたがって、その包帯剤は、パッチ、硬膏、バンド、パッド、圧迫ガーゼ、および二つ折り片からなる群より選択される。

特定の実施形態において、本明細書において記載される二成分システムは、包帯剤中で使用される。これらの実施形態において、そのシステムの２つの成分である第１の組成物および第２の組成物は、その包帯剤の別々の区画に存在し、対象の皮膚および／または粘膜にその包帯剤が適用された際、あるいはその適用のためにその包帯剤を準備する際にのみ、混合される。

（一酸化窒素の輸送および／または送達を増強するための方法および使用）
第５の局面にしたがって、本発明は、上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）の中への、ならびに／あるいは上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達を増強するための方法を提供し、その方法は、
（ｉ）一酸化窒素供給源とα－ヒドロキシ酸とを混合する工程、
（ｉｉ）その硝酸供給源を上皮層に適用する工程、
（ｉｉｉ）その硝酸供給源を活性化させて、一酸化窒素を生成および／または放出させる工程
を含む。

上皮層の中への、ならびに／あるいは上皮層を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達は、α－ヒドロキシ酸の存在によって、工程（ｉ）を含まない同じ方法と比較して増強される。

上記の方法の工程は、任意の順序で実施され得る。上記工程を（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の順序で実施することが好ましい。別の順序が使用される場合、この３つの工程は、特に互いのすぐ後または同時にさえ開始され、特に３０分間以内、好ましくは５分間以内、より好ましくは１分間以内に開始される。

第６の局面にしたがって、上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）の中への、ならびに／あるいは上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達を増強するためのα－ヒドロキシ酸の使用が、提供される。

本明細書において記載されるシステムの特徴、特性および実施形態は、一酸化窒素の輸送および／または送達を増強するための方法ならびにα－ヒドロキシ酸の使用に、同様に適用される。

一実施形態にしたがって、そのα－ヒドロキシ酸は、グリコール酸、乳酸、クエン酸、イソクエン酸、クエン酸一水和物、マンデル酸、酒石酸、リンゴ酸、タルトロン酸、ヒドロキシカプリル酸、ヒドロキシカプリン酸およびそれらの混合物からなる群より選択される。そのα－ヒドロキシ酸の好ましい実施形態は、本明細書中の他の箇所に記載されており、それはそれぞれの開示に参照される。

本明細書、項目および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ある（１つの）（ａ）」、「ある（１つの）（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、そうではないことを文脈が明示しない限りは、複数の局面を含む。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびそれらの変化形は、同義的に使用され、それらは非限定的として解釈される。さらなる成分および工程が存在し得る。本明細書全体にわたり、組成物が成分または材料を含むと記載される場合、そうではないと記載されない限りは、その組成物はまた、実施形態において、記載された成分もしくは材料の任意の組合せから本質的になり得るかまたはその任意の組合せからなり得ることが、さらに企図される。「本開示」および「本発明」などの言及は、本明細書において教示された単一または複数の局面を含む；などである。本明細書において教示される局面は、用語「発明」によって包含される。

本明細書において記載される好ましい実施形態を選択し組み合わせることが好ましく、好ましい実施形態のそれぞれの組合せから生じる具体的な主題もまた、本開示に属する。

（具体的な実施形態）
以下に、本発明の具体的な実施形態が記載される。

（実施形態１）
上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）の中への、ならびに／あるいは上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達のためのシステムであって、α－ヒドロキシ酸および一酸化窒素供給源を含む、システム。

（実施形態２）
上皮層が皮膚の表皮である、実施形態１に記載のシステム。

（実施形態３）
一酸化窒素が真皮および／または皮下組織中に輸送および／または送達される、実施形態２に記載の方法。

（実施形態４）
α－ヒドロキシ酸がグリコール酸、乳酸、クエン酸、イソクエン酸、クエン酸一水和物、マンデル酸、酒石酸、リンゴ酸、タルトロン酸、ヒドロキシカプリル酸、ヒドロキシカプリン酸およびそれらの混合物からなる群より選択される、実施形態１～３のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態５）
α－ヒドロキシ酸がグリコール酸である、実施形態４に記載のシステム。

（実施形態６）
一酸化窒素供給源が、標準の一酸化窒素、一酸化窒素溶液、有機ニトラートおよび無機ニトラート（例えば、モノニトラート、ジニトラートおよびトリニトラート）、酸性化ニトライト、窒素酸化物、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、実施形態１～５のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態７）
一酸化窒素供給源が酸性化無機ニトライトである、実施形態６に記載のシステム。

（実施形態８）
一酸化窒素供給源が亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）である、実施形態６または７に記載のシステム。

（実施形態９）
一酸化窒素供給源からの一酸化窒素の放出を開始する活性化物質をさらに含む、実施形態１～８のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態１０）
溶媒をさらに含み、増粘剤（例えば、ゲル化剤）を必要に応じてさらに含む、実施形態１～９のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態１１）
α－ヒドロキシ酸と一酸化窒素供給源とを含む最終組成物を上皮層に形成するためのものである、実施形態１～１０のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態１２）
最終組成物が粘稠溶液（例えば、ゲル）または液体の溶液である、実施形態１１に記載のシステム。

（実施形態１３）
α－ヒドロキシ酸が０．０５％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）～１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは３％（ｗ／ｗ）～６％（ｗ／ｗ）の範囲にある濃度で最終組成物中に存在する、実施形態１１または１２に記載のシステム。

（実施形態１４）
α－ヒドロキシ酸が少なくとも２．５％の濃度で最終組成物中に存在する、実施形態１１または１２に記載のシステム。

（実施形態１５）
α－ヒドロキシ酸が少なくとも３％の濃度で最終組成物中に存在する、実施形態１１または１２に記載のシステム。

（実施形態１６）
最終組成物中の一酸化窒素供給源の濃度が０．０００１％（ｗ／ｗ）～１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．００１％（ｗ／ｗ）～０．１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．００１％（ｗ／ｗ）～０．０１％（ｗ／ｗ）の範囲にある、実施形態１１～１５のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態１７）
（ａ）α－ヒドロキシ酸を含む、第１の組成物；および
（ｂ）一酸化窒素を含む、第２の組成物
を含む、実施形態１～１６のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態１８）
第１の組成物中のα－ヒドロキシ酸の濃度が１％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％（ｗ／ｗ）～１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の範囲にある、実施形態１７に記載のシステム。

（実施形態１９）
第１の組成物中のα－ヒドロキシ酸の濃度が少なくとも５％である、実施形態１７に記載のシステム。

（実施形態２０）
第１の組成物中のα－ヒドロキシ酸の濃度が少なくとも６％である、実施形態１７に記載のシステム。

（実施形態２１）
α－ヒドロキシ酸がグリコール酸である、実施形態１７～２０のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態２２）
第２の組成物中の一酸化窒素供給源の濃度が０．０００１％（ｗ／ｗ）～０．１％（ｗ／ｗ）、０．００１％（ｗ／ｗ）～０．０１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．００２％（ｗ／ｗ）～０．００５％（ｗ／ｗ）の範囲にある、実施形態１７～２１のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態２３）
一酸化窒素供給源が亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）である、実施形態１７～２２のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態２４）
第１の組成物が粘稠溶液（例えば、ゲル）または液体の溶液であり、第２の組成物が粘稠溶液（例えば、ゲル）または液体の溶液である、実施形態１７～２３のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態２５）
システム中の第１の組成物と第２の組成物とが、１０：１～１：１０、好ましくは５：１～１：５、４：１～１：４、３：１～１：３、または２：１～１：２、より好ましくは１：１の範囲にある体積比を有する、実施形態１７～２４のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態２６）
医薬における使用のための実施形態１～２５のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態２７）
感染症、炎症、傷害、皮膚障害ならびに／あるいは血管障害（例えば、慢性炎症性皮膚疾患、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、乾癬、瘢痕、皺、擦過傷、熱傷、外傷、血腫、男性ホルモン性脱毛症（男性型脱毛症および女性型脱毛症）、眼瞼炎、レイノー症候群、細菌性皮膚・軟部組織感染症、末梢血管疾患、慢性静脈不全ならびに／あるいは虚血性血管炎により引き起こされる下肢潰瘍）の処置における使用のための実施形態１～２５のいずれか一実施形態に記載のシステム。

（実施形態２８）
上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）に局所投与される、実施形態２６または２７に記載の医薬における使用のためのシステム。

（実施形態２９）
血管拡張を誘導し、血流を増加し、かつ／または血管新生を増加する、実施形態２６～２８のいずれか一実施形態に記載の医薬における使用のためのシステム。

（実施形態３０）
皮膚および／または粘膜の包帯剤（例えば、パッチ、硬膏、バンド、パッド、圧迫ガーゼ、および二つ折り片）にまず適用され、その後、上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）に局所投与される、実施形態２６～２９のいずれか一実施形態に記載の医薬における使用のためのシステム。

（実施形態３１）
システムが上皮層に局所投与された際に一酸化窒素が生成および／または放出される、実施形態２６～３０のいずれか一実施形態に記載の医薬における使用のためのシステム。

（実施形態３２）
医薬における使用が、
（ｉ）必要に応じて、二成分システムが使用される場合は、その二成分システムの第１の組成物と第２の組成物とを混合する工程、
（ｉｉ）そのシステムを上皮層に適用する工程、ならびに
（ｉｉｉ）その硝酸供給源を活性化させて、一酸化窒素を生成および／または放出させる工程
を含む、実施形態２６～３１のいずれか一実施形態に記載の医薬における使用のためのシステム。

（実施形態３３）
実施形態１～２５のいずれか一実施形態に記載のシステムを含む包帯剤。

（実施形態３４）
パッチ、硬膏、バンド、パッド、圧迫ガーゼ、および二つ折り片からなる群より選択される、実施形態３３に記載の包帯剤。

（実施形態３５）
上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）の中への、ならびに／あるいは上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達を増強するための方法であって、
（ｉ）一酸化窒素供給源とα－ヒドロキシ酸とを混合する工程、
（ｉｉ）その硝酸供給源を該上皮層に適用する工程、
（ｉｉｉ）その硝酸供給源を活性化させて、一酸化窒素を生成および／または放出させる工程
を含む、方法。

（実施形態３６）
実施形態２～２５のいずれか一実施形態において規定された特徴のうちの１つまたは複数を有する、実施形態３５に記載の方法。

（実施形態３７）
上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）の中への、ならびに／あるいは上皮層（例えば、皮膚および／または粘膜）を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達を増強するためのα－ヒドロキシ酸の使用。

（実施形態３８）
α－ヒドロキシ酸がグリコール酸、乳酸、クエン酸、イソクエン酸、クエン酸一水和物、マンデル酸、酒石酸、リンゴ酸、タルトロン酸、ヒドロキシカプリル酸、ヒドロキシカプリン酸およびそれらの混合物からなる群より選択される、実施形態３７に記載の使用。

（実施形態３９）
実施形態２～２５のいずれか一実施形態において規定された特徴のうちの１つまたは複数を有する、実施形態３７または３８に記載の使用。

（実施例）
以下の実施例は例示だけを目的とするものであり、以下の実施例は本発明を限定するとはいかなる様式でも解釈されるべきではないことが、理解されるべきである。

代表的に、本発明者らは、酸性化無機ニトライトを使用する二成分システム内での本発明の輸送送達システムの使用を本明細書において記載し、これは、局所適用におけるＮＯの生成について記載されている。

（実施例１：ＮＯの局所放出のための酸性化ニトライトゲルの調製）

以下の非限定的実施例は、局所適用のための二成分システムにおける輸送送達システムの使用を示す。それは、適切なＡＨＡとしてのグリコール酸、還元剤、顆粒化剤および浸透促進剤（ゲルＡ）と一酸化窒素供給源（ゲルＢ）とを含む、二成分ゲル（ゲルＡおよびゲルＢ）である。ゲルＡとゲルＢとの混合後に、制御されたインサイチュＮＯ生成が開始され、誘導されたＡＨＡが、皮膚層を通って標的部位へとそのＮＯを輸送する。

その２つの成分であるゲルＡとゲルＢ（ＡＨＡを含むＡと、ニトライトを含むＢ）とを、個々に混合し、使用まで別々に維持した。

酸性ゲルを調製するために、５０ｍｌの脱イオン水を４０℃に加熱した。０．２１ｇのアスコルビン酸および４．５ｇのグリコール酸を添加し、アスコルビン酸が完全に溶解されるまでその溶液を２分間撹拌した。０．５ｇのヒアルロン酸（５０ｋＤａ）および０．０５ｇのヒアルロン酸（１５００ｋＤａ）を添加し、完全に溶解するまで撹拌した。次に、２ｇのポリアクリル酸（ＰＡＡ）を添加し、ＰＡＡが完全にゲル化されるまで混合した。最後に、０．０５ｇのビタミンＡ／Ｃ／Ｅ液を添加した（ビタミンＡおよびビタミンＥは水に不溶性であるので、水、ペンチレングリコール、レシチン、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、酢酸トコフェロール、パルミチン酸レチニル、フィチン酸ナトリウム、アスコルビルリン酸ナトリウム、水酸化ナトリウムからなる、可溶性活性複合体を使用した）。

ニトライトゲルを調製するために、０．０５５ｇの亜硝酸ナトリウムを５０ｍｌの脱イオン水に溶解し、完全に溶解するまで撹拌した。次に、０．７ｇのポリアクリル酸（ＰＡＡ）を添加し、ＰＡＡが完全にゲル化されるまでその混合物を撹拌した。

調製後、ゲルＡおよびゲルＢを１０ｍｌ容積のシリンジに充填し、注意深く閉鎖した。同じ量の両方のゲルを用いて、皮膚への適用を実行し、これは、適用された混合物中で１：１の比のゲルＡおよびゲルＢをもたらす。
（表１：組成物Ａの成分）

（表２：組成物Ｂの成分）

（実施例２：活性化されたゲル形成のＮＯ生成）

二成分ゲルのインビトロＮＯ生成能力を、一酸化窒素化学発光検出器（ＣＬＤ）を使用して調査した。１ｍｌの両方の成分を気密反応チャンバに添加した。この反応チャンバは、不活性キャリアガスであるヘリウム（９９．９９６％ Ｈｅ；流量：１２４ｍｌ／分、圧力制御）のための入口ポート、および分析器へと導く出口ポートを含む。生理的環境を作製するために、この反応チャンバを３７℃に加熱し、両方の成分の最適な混合を確実するために、磁気撹拌機を使用した。

結果としてこの反応から発生したＮＯを、オゾンベースの化学発光アッセイを使用して決定した。ＮＯを、ＮＯ化学発光分析器（ＡＮＡＬＹＺＥＲ ＣＬＤ ８８ ｓｐ；Ｅｃｏ Ｐｈｙｓｉｃｓ）と直列の不活性ヘリウム気流で能動的にパージし、オゾンとの反応後の気相において定量した。供給されるＯ_３は過剰に存在し、反応条件を一定に維持し、放出された光の強度はＮＯ濃度に正比例する。

（結果）
両方の成分の混合物は、ＮＯの安定な生成をもたらし、それは検出上限である２３．８４７ｐｐｂ ＮＯを超え、約６０秒間の活性化時間の後で約１５分間の定常期を生じた（図２）。ＮＯ生成は、減少するが、最初の適用の３０分後に依然として検出可能であった。皮膚に適用した場合、７ｃｍ²の無傷の皮膚での測定は、同等のＮＯ生成を示した。

（実施例３：ＮＯ生成ゲル中の輸送送達システムの尋常性ざ瘡に対する適用）

顔面尋常性ざ瘡は、思春期および成人において最も一般的な皮膚疾患であり、多因子病因の毛嚢脂腺部の原発性炎症性障害である。生理的範囲内で、ＮＯは、濃度依存性のバイモーダル抗菌・免疫調節活性を有する。局所適用においてより高濃度を使用すると、ＮＯは抗炎症特性および抗菌特性を示す。本輸送送達システムの使用は、皮膚層の中へのＮＯのより良好でより深部への輸送を可能にする。本輸送送達システムの使用は、代表的な患者例においてざ瘡疾患を改善した。

軽度～中程度の顔面尋常性ざ瘡に罹患している合計１０人の継続患者を研究に登録した。その平均年齢は３４．４歳であった。本輸送送達システムを、薄層中のゲル処方物中で皮膚上に毎日２回、連続８週間適用した。高解像度画像に基づいて、訓練した試験者によって臨床スコアを評価した。

（結果）
８週間の適用は、尋常性ざ瘡の臨床的改善を示した。適用は、中程度の尋常性ざ瘡において閉鎖面皰および開放面皰ならびに炎症性膿疱の量を減少し、よりきれいな皮膚のきめを生じた（図３Ａ）。

グローバルざ瘡グレーディングシステム（Ｇｌｏｂａｌ Ａｃｎｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＧＡＧＳ）スコアが、８週間の処置後に約５０％減少した（図３Ｂ）。

Claims (16)

1. 上皮層、例えば、皮膚および／または粘膜の中への、ならびに／あるいは上皮層、例えば、皮膚および／または粘膜を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達のためのシステムであって、α－ヒドロキシ酸および一酸化窒素供給源を含む、システム。
2. 前記上皮層が皮膚の表皮であり、前記一酸化窒素が真皮および／または皮下組織中に輸送および／または送達される、請求項１に記載のシステム。
3. 前記α－ヒドロキシ酸がグリコール酸、乳酸、クエン酸、イソクエン酸、クエン酸一水和物、マンデル酸、酒石酸、リンゴ酸、タルトロン酸、ヒドロキシカプリル酸、ヒドロキシカプリン酸およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１または２に記載のシステム。
4. 前記一酸化窒素供給源が、標準の一酸化窒素、一酸化窒素溶液、有機ニトラートおよび無機ニトラート、例えば、モノニトラート、ジニトラートおよびトリニトラート、酸性化ニトライト、窒素酸化物、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載のシステム。
5. 前記α－ヒドロキシ酸がグリコール酸であり、前記一酸化窒素供給源が亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）である、請求項１～４のいずれか一項に記載のシステム。
6. 前記一酸化窒素供給源からの一酸化窒素の放出を開始する活性化物質および溶媒をさらに含み、必要に応じて増粘剤、例えば、ゲル化剤をさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のシステム。
7. 前記α－ヒドロキシ酸と前記一酸化窒素供給源とを含む最終組成物を前記上皮層に形成するためのものである、請求項１～６のいずれか一項に記載のシステム。
8. 前記α－ヒドロキシ酸が０．０５％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）の範囲にある濃度で前記最終組成物中に存在し、前記最終組成物中の前記一酸化窒素供給源の濃度が０．０００１％（ｗ／ｗ）～１％（ｗ／ｗ）の範囲にある、請求項７に記載のシステム。
9. （ａ）前記α－ヒドロキシ酸を含む、第１の組成物；および
   （ｂ）前記一酸化窒素を含む、第２の組成物
   を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のシステム。
10. 医薬における使用のための、請求項１～９のいずれか一項に記載のシステム。
11. 感染症、炎症、傷害、皮膚障害ならびに／あるいは血管障害、例えば、慢性炎症性皮膚疾患、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、乾癬、瘢痕、皺、擦過傷、熱傷、外傷、血腫、男性ホルモン性脱毛症（男性型脱毛症および女性型脱毛症）、眼瞼炎、レイノー症候群、細菌性皮膚・軟部組織感染症、末梢血管疾患、慢性静脈不全ならびに／あるいは虚血性血管炎により引き起こされる下肢潰瘍の処置における使用のための請求項１～９のいずれか一項に記載のシステム。
12. 上皮層、例えば、皮膚および／または粘膜に局所投与される、請求項１０または１１に記載の医薬における使用のためのシステム。
13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載のシステムを含む包帯剤。
14. パッチ、硬膏、バンド、パッド、圧迫ガーゼ、および二つ折り片からなる群より選択される、請求項１３に記載の包帯剤。
15. 上皮層、例えば、皮膚および／または粘膜の中への、ならびに／あるいは上皮層、例えば、皮膚および／または粘膜を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達を増強するための方法であって、
    （ｉ）一酸化窒素供給源とα－ヒドロキシ酸とを混合する工程、
    （ｉｉ）前記硝酸供給源を前記上皮層に適用する工程、および
    （ｉｉｉ）前記硝酸供給源を活性化させて、一酸化窒素を生成および／または放出させる工程
    を含む、方法。
16. 上皮層、例えば、皮膚および／または粘膜の中への、ならびに／あるいは上皮層、例えば、皮膚および／または粘膜を通る、一酸化窒素の輸送および／または送達を増強するためのα－ヒドロキシ酸の使用。