JP6219315B2 - バイオセンサおよびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、バイオセンサおよびその製造方法に関し、とくにグルコースのような血液成分を精度よく測定可能なバイオセンサに関する。
バイオセンサとは、微生物、酵素、抗体、ＤＮＡ、ＲＮＡ等の生物材料の分子認識能を利用し、サンプル中の基質含有量を定量するセンサである。各種バイオセンサの中でも酵素を利用したセンサの実用化は進んでおり、例えば、基質中のグルコース、乳酸、コレステロール、アミノ酸等を測定することができる。
代表的なバイオセンサの１つである血糖値測定用のバイオセンサは、主に電気化学的な反応を利用して、例えばフェリシアン化カリウム等の試薬をメディエーターとし、血液中のグルコースとセンサ中に担持されたグルコースオキシダーゼ等の酵素とを反応させ、得られる電流値を計測することにより血糖値を求めるものがある（例えば特許文献１参照）。
一方、血液の粘性の指標としてヘマトクリット値が知られている。ヘマトクリット値は血液中に占める赤血球の容積の割合（％）であり、一般的に、健康な成人ではヘマトクリット値は４０〜５０％である。一方、貧血患者はヘマトクリット値が下がり、１５％を下回る状態になる場合もある。このようなヘマトクリット値の変動は、バイオセンサを用いた血液成分、とくにグルコース濃度の定量に悪影響を及ぼすことが知られている。しかしながら、従来技術ではいずれも、ヘマトクリット値の変動に対処できず、血中グルコース濃度の測定精度に問題点があった。
したがって本発明の目的は、ヘマトクリット値が変動しても、様々な血液成分、とくに血中グルコース濃度を精度よく測定可能なバイオセンサおよびその製造方法を提供することにある。
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、電気化学的な反応を利用したバイオセンサにおいて、電極として特定の総面積、電極間距離および電極幅、あるいは更に電極本数を備えたくし型電極を使用することにより、上記のような従来の課題を解決できることを見出し、本発明を完成することができた。
すなわち本発明は、以下の通りである。
１．血液成分を酸化還元酵素により酸化し、その反応生成物による酸化電流を電極で検出し、前記血液成分を測定するバイオセンサであって、
前記電極が、貴金属からなる作用極と対極とがそれぞれ交互配列されるくし型電極であり、
前記くし型電極の総面積が１．８ｍｍ２〜４ｍｍ２であり、電極間距離が５０μｍ未満であり、作用極の電極幅が５μｍ〜５０μｍであり、かつ対極の電極幅が５μｍ〜１００μｍであることを特徴とするバイオセンサ。
２．前記くし型電極の作用極と対極の本数の総和が３０〜３００本であることを特徴とする前記１に記載のバイオセンサ。
３．前記くし型電極が、（１）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にスクリーン印刷法によりレジストをくし型形状に印刷し、エッチングを行なった後、前記レジストを除去することにより形成されるか、あるいは、（２）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にレジストを塗布または貼付し、フォトマスクを介して露光を行ない、くし型電極を形成する部分以外のレジストおよび前記貴金属の膜をエッチングした後、くし型電極を形成する部分のレジストを除去することにより形成されるか、あるいは、（３）電気絶縁性の基板上に、製造すべきくし型電極パターンを抜いたテンプレートを重ね、前記テンプレートを介して前記電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成した後、前記テンプレートを除去することにより形成されるか、あるいは、（４）電気絶縁性の基板上に、スクリーン印刷法により、前記くし型電極を形成しない部分にレジストを印刷し、前記電気絶縁性の基板およびレジスト上に貴金属の膜を形成し、前記レジストおよび前記レジスト上に形成された貴金属の膜を除去することにより形成される、前記１または２に記載のバイオセンサ。
４．前記血液成分が、グルコースであることを特徴とする前記１〜３のいずれか１に記載のバイオセンサ。
５．電気絶縁性の基板上に、貴金属からなる作用極と対極とがそれぞれ交互配列されるくし型電極を形成する工程を有し、
前記くし型電極の総面積が１．８ｍｍ２〜４ｍｍ２であり、電極間距離が５０μｍ未満であり、作用極の電極幅が５μｍ〜５０μｍであり、対極の電極幅が５μｍ〜１００μｍであり、かつ電極本数が３０〜３００本であり、
前記工程が、（１）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にスクリーン印刷法によりレジストをくし型形状に印刷し、エッチングを行なった後、前記レジストを除去することによりくし型電極を形成する工程であるか、あるいは、（２）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にレジストを塗布または貼付し、フォトマスクを介して露光を行ない、くし型電極を形成する部分以外のレジストおよび前記貴金属の膜をエッチングした後、くし型電極を形成する部分のレジストを除去することによりくし型電極を形成する工程であるか、あるいは、（３）電気絶縁性の基板上に、製造すべきくし型電極パターンを抜いたテンプレートを重ね、前記テンプレートを介して前記電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成した後、前記テンプレートを除去することによりくし型電極を形成する工程であることを特徴とするバイオセンサの製造方法。
１．血液成分を酸化還元酵素により酸化し、その反応生成物による酸化電流を電極で検出し、前記血液成分を測定するバイオセンサであって、
前記電極が、貴金属からなる作用極と対極とがそれぞれ交互配列されるくし型電極であり、
前記くし型電極の総面積が１．８ｍｍ２〜４ｍｍ２であり、電極間距離が５０μｍ未満であり、作用極の電極幅が５μｍ〜５０μｍであり、かつ対極の電極幅が５μｍ〜１００μｍであることを特徴とするバイオセンサ。
２．前記くし型電極の作用極と対極の本数の総和が３０〜３００本であることを特徴とする前記１に記載のバイオセンサ。
３．前記くし型電極が、（１）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にスクリーン印刷法によりレジストをくし型形状に印刷し、エッチングを行なった後、前記レジストを除去することにより形成されるか、あるいは、（２）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にレジストを塗布または貼付し、フォトマスクを介して露光を行ない、くし型電極を形成する部分以外のレジストおよび前記貴金属の膜をエッチングした後、くし型電極を形成する部分のレジストを除去することにより形成されるか、あるいは、（３）電気絶縁性の基板上に、製造すべきくし型電極パターンを抜いたテンプレートを重ね、前記テンプレートを介して前記電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成した後、前記テンプレートを除去することにより形成されるか、あるいは、（４）電気絶縁性の基板上に、スクリーン印刷法により、前記くし型電極を形成しない部分にレジストを印刷し、前記電気絶縁性の基板およびレジスト上に貴金属の膜を形成し、前記レジストおよび前記レジスト上に形成された貴金属の膜を除去することにより形成される、前記１または２に記載のバイオセンサ。
４．前記血液成分が、グルコースであることを特徴とする前記１〜３のいずれか１に記載のバイオセンサ。
５．電気絶縁性の基板上に、貴金属からなる作用極と対極とがそれぞれ交互配列されるくし型電極を形成する工程を有し、
前記くし型電極の総面積が１．８ｍｍ２〜４ｍｍ２であり、電極間距離が５０μｍ未満であり、作用極の電極幅が５μｍ〜５０μｍであり、対極の電極幅が５μｍ〜１００μｍであり、かつ電極本数が３０〜３００本であり、
前記工程が、（１）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にスクリーン印刷法によりレジストをくし型形状に印刷し、エッチングを行なった後、前記レジストを除去することによりくし型電極を形成する工程であるか、あるいは、（２）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にレジストを塗布または貼付し、フォトマスクを介して露光を行ない、くし型電極を形成する部分以外のレジストおよび前記貴金属の膜をエッチングした後、くし型電極を形成する部分のレジストを除去することによりくし型電極を形成する工程であるか、あるいは、（３）電気絶縁性の基板上に、製造すべきくし型電極パターンを抜いたテンプレートを重ね、前記テンプレートを介して前記電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成した後、前記テンプレートを除去することによりくし型電極を形成する工程であることを特徴とするバイオセンサの製造方法。
本発明によれば、電気化学的な反応を利用したバイオセンサにおいて、電極として特定の総面積、電極間距離および電極幅、あるいは更に電極本数を備えたくし型電極を使用したので、ヘマトクリットの影響を受けにくい電気二重層が形成され、かつ測定に十分なレドックス反応の電流値が短時間で得られ、グルコースのような血液成分を測定することができる。
これにより、血液中のヘマトクリット値が変動しても、様々な血液成分を精度よく測定可能なバイオセンサおよびその製造方法を提供することができる。例えば血液中に含まれるグルコース、乳酸、コレステロール等の含有量を精度よく測定することができる。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
図１は、本発明のバイオセンサの一例を示す分解斜視図である。図１において、バイオセンサ１０は、血液成分を酸化還元酵素により酸化し、その反応生成物による酸化電流を電極で検出し、血液成分を測定するものであって、具体的には、電気絶縁性の基板１０２上にくし型電極１０４が形成され、このくし型電極１０４上に図示しない試薬層が設けられ、さらにその上にスペーサー１０８が例えば印刷により設けられ、くし型電極１０４の総面積を規定している。また、スペーサー１０８上にはカバーフィルム１０９が設けられている。スペーサー１０８は、くし型電極１０４および試薬層に相当する部分に切欠きが設けられ、キャビティＣを形成している。
電気絶縁性の基板１０２、スペーサー１０８およびカバーフィルム１０９を形成するための材料としては、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリエーテル、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリ−ρ−フェニレンスルフィド、ポリエーテルエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ（メタ）アクリル酸エステル等が挙げられる。中でも、ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン２，６−ナフタレート、ポリブチレンテレフタレート等からなるフィルムが好ましい。
くし型電極１０４上に設けられる試薬層は、酸化還元酵素、レドックスメディエータ、親水性高分子等を含む。酸化還元酵素およびレドックスメディエータは、測定すべき血液成分の種類により適宜選択すればよいが、例えば酸化還元酵素としては、グルコースオキシターゼ、ラクテートオキシターゼ、コレステロールオキシターゼ、コレステロールエステラーゼ、ウリカーゼ、アスコルビン酸オキシターゼ、ビリルビンオキシターゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、ラクテートデヒドロゲナーゼ、ラクテートデヒドロゲナーゼ等が挙げられる。レドックスメディエータとしては、フェリシアン化カリウム、ｐ−ベンゾキノンまたはその誘導体、フェナジンメトルサルフェート、メチレンブルー、フェロセンまたはその誘導体等が挙げられる。親水性高分子としては、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。
血液成分の測定時は、１μｌ未満、例えば０．１〜０．２５μｌの血液はカバーフィルム１０９の孔部Ａに導入され、くし型電極１０４と試薬層のある位置まで導かれる。そして、くし型電極１０４上での血液と試薬との反応により生じる電流値は、図示しないリードを通じて外部の測定装置によって読みとられる。
以上説明したバイオセンサの構成は公知であるが、従来のバイオセンサでは、ヘマトクリット値が変動すると、血液成分、とくにグルコース濃度の定量に悪影響を及ぼしていた。そこで本発明では、この課題を解決するために、特定の総面積、電極間距離および電極幅、あるいは更に電極本数を備えたくし型電極を使用することに特徴を有する。
図２は、本発明に用いられるくし型電極を説明するための平面図である。図２において、くし型電極１０４は、作用極１０４２および対極１０４４がそれぞれくし型形状として形成され、これら作用極１０４２および対極１０４４がくし型形状の歯の部分で互い違いに組み合うように対向配置された形状を有する。
本発明に用いられるくし型電極１０４は、総面積が１．８ｍｍ２〜４ｍｍ２であり、電極間距離Ｇが５０μｍ未満であり、作用極１０４２の電極幅Ｗ−１が５μｍ〜５０μｍであり、対極１０４４の電極幅Ｗ−２が５μｍ〜１００μｍであることを特徴とする、あるいは更に電極本数が６０〜３００本であることを特徴とする。なお本発明でいう総面積とは、作用極１０４２および対極１０４４のくし型形状の歯の部分のスペーサー１０８に被覆されていない部分の合計面積を指す。また電極本数とは、作用極１０４２および対極１０４４のくし型形状の上記歯の総和の本数を指す。
該総面積が未満で１．８ｍｍ２あると信号が微弱になり、逆に４ｍｍ２超えるとヘマトクリットの影響を十分抑制できなくなるばかりか採取する血液量が増加するため患者への負担も大きくなり、好ましくない。
電極間距離Ｇが５０μｍ以上であると、ヘマトクリットの影響を十分抑制できなくなり、好ましくない。
作用極１０４２の電極幅Ｗ−１が５μｍ未満であると、信号が微弱になり、逆に５０μｍを超えるとヘマトクリットの影響を十分抑制できなくなり、好ましくない。
対極１０４４の電極幅Ｗ−２が５μｍ未満であると、信号が微弱にとなり、逆に１００μｍを超えるとヘマトクリットの影響を十分抑制できなくなり、好ましくない。
本発明に用いられるくし型電極１０４は、本発明の効果が向上するという観点から、総面積が１．８ｍｍ２〜３．０ｍｍ２であり、電極間距離Ｇが５μｍ〜３０μｍであり、作用極１０４２の電極幅Ｗ−１が５μｍ〜３０μｍであり、対極１０４４の電極幅Ｗ−２が５μｍ〜７０μｍであり、電極本数が１５０〜３００本であることがさらに好ましい。
またくし型電極１０４を構成する貴金属としては、金、銀、白金、パラジウム、ロジウム、イリジウム、ルテニウム、オスミウムが挙げられるが、本発明の効果が向上するという観点から、金が好ましい。
本発明に用いられるくし型電極１０４は、例えば次の方法により形成することができる。
（１）スクリーン印刷により形成した印刷マスクを使用する方法
図３は、スクリーン印刷により形成した印刷マスクを使用する方法により、くし型電極１０４を製造する工程を示す図である。
まず、電気絶縁性の基板を準備し［図３（ａ）］、くし型電極を構成する貴金属をスパッタリング、真空蒸着、めっき等の手段により、電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成する［図３（ｂ）］。
次に、前記電極膜上にスクリーン印刷法を適用してレジストをくし型形状に印刷し［図３（ｃ）］、エッチングを行なう［図３（ｄ）］。
最後に、レジストを剥離液等により除去することにより、くし型電極が完成する［図３（ｅ）］。
（１）スクリーン印刷により形成した印刷マスクを使用する方法
図３は、スクリーン印刷により形成した印刷マスクを使用する方法により、くし型電極１０４を製造する工程を示す図である。
まず、電気絶縁性の基板を準備し［図３（ａ）］、くし型電極を構成する貴金属をスパッタリング、真空蒸着、めっき等の手段により、電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成する［図３（ｂ）］。
次に、前記電極膜上にスクリーン印刷法を適用してレジストをくし型形状に印刷し［図３（ｃ）］、エッチングを行なう［図３（ｄ）］。
最後に、レジストを剥離液等により除去することにより、くし型電極が完成する［図３（ｅ）］。
（２）フォトリソグラフィーにより形成したマスクを使用する方法
図４は、フォトリソグラフィーにより形成したマスクを使用する方法により、くし型電極１０４を製造する工程を示す図である。
まず、電気絶縁性の基板を準備し［図４（ａ）］、くし型電極を構成する貴金属をスパッタリング、真空蒸着、めっき等の手段により、電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成する［図４（ｂ）］。
次に、前記貴金属の膜上にスピンコート、スプレー塗布、スクリーン印刷、ドライフィルム貼付等の手段を適用してレジストを塗布または貼付し［図４（ｃ）］、フォトマスクを介して露光を行なう［図４（ｄ）］。
続いて、くし型電極を形成する部分以外のレジストおよび貴金属の膜をエッチングする［図４（ｅ）および（ｆ）］。
最後に、くし型電極を形成する部分のレジストを剥離液等により除去することにより、くし型電極が完成する［図４（ｇ）］。
図４は、フォトリソグラフィーにより形成したマスクを使用する方法により、くし型電極１０４を製造する工程を示す図である。
まず、電気絶縁性の基板を準備し［図４（ａ）］、くし型電極を構成する貴金属をスパッタリング、真空蒸着、めっき等の手段により、電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成する［図４（ｂ）］。
次に、前記貴金属の膜上にスピンコート、スプレー塗布、スクリーン印刷、ドライフィルム貼付等の手段を適用してレジストを塗布または貼付し［図４（ｃ）］、フォトマスクを介して露光を行なう［図４（ｄ）］。
続いて、くし型電極を形成する部分以外のレジストおよび貴金属の膜をエッチングする［図４（ｅ）および（ｆ）］。
最後に、くし型電極を形成する部分のレジストを剥離液等により除去することにより、くし型電極が完成する［図４（ｇ）］。
（３）メタルマスクを使用する方法
図５は、メタルマスクを使用する方法により、くし型電極１０４を製造する工程を示す図である。
まず、電気絶縁性の基板を準備し［図５（ａ）］、基板の上に作製したい電極パターンを抜いたテンプレート（メタルマスクと呼ぶ）［図５（ｂ）］を重ね［図５（ｃ）］、電極を構成する貴金属をスパッタリング、真空蒸着、めっき等の手段により処理して電極を形成し［図５（ｄ）］、電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成する。続いて、メタルマスクを除去することにより、電極が完成する［図５（ｅ）］。
図５は、メタルマスクを使用する方法により、くし型電極１０４を製造する工程を示す図である。
まず、電気絶縁性の基板を準備し［図５（ａ）］、基板の上に作製したい電極パターンを抜いたテンプレート（メタルマスクと呼ぶ）［図５（ｂ）］を重ね［図５（ｃ）］、電極を構成する貴金属をスパッタリング、真空蒸着、めっき等の手段により処理して電極を形成し［図５（ｄ）］、電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成する。続いて、メタルマスクを除去することにより、電極が完成する［図５（ｅ）］。
（４）リフトオフ法
図１２は、リフトオフ法により、くし型電極１０４を製造する工程を示す図である。
まず、絶縁性基板を準備し［図１２（ａ）］、スクリーン印刷法を適用して、電極を形成しない部分にレジストを平板型形状に印刷［図１２（ｂ）］、乾燥させる。
次に、レジストを印刷した基板に、電極を構成する貴金属をスパッタリング、真空蒸着、めっきなどの手段により、貴金属の膜を形成する［図１２（ｃ）］。
最後に、レジストを剥離液等で除去することにより、レジストとレジスト上に形成された貴金属の膜が除去され、電極が完成する［図１２（ｄ）］。
図１２は、リフトオフ法により、くし型電極１０４を製造する工程を示す図である。
まず、絶縁性基板を準備し［図１２（ａ）］、スクリーン印刷法を適用して、電極を形成しない部分にレジストを平板型形状に印刷［図１２（ｂ）］、乾燥させる。
次に、レジストを印刷した基板に、電極を構成する貴金属をスパッタリング、真空蒸着、めっきなどの手段により、貴金属の膜を形成する［図１２（ｃ）］。
最後に、レジストを剥離液等で除去することにより、レジストとレジスト上に形成された貴金属の膜が除去され、電極が完成する［図１２（ｄ）］。
本発明では、所望のくし型形状を精度よく電極縁部を含む表面の凹凸が少なく形成できるという観点から、前記（２）のフォトリソグラフィーにより形成したマスクを使用する方法を採用するのが好ましい。
以下、本発明を実施例および比較例によりさらに説明するが、本発明は下記例に制限されない。
実験例１
目的：フォトリソグラフィーにより作製されたくし型金電極の評価
１．ＣＶ値の測定
２．各種ヘマトクリット値（以下Ｈｔ値という）のセンサ応答に与える影響に関する検討：
均一溶液系におけるウマ血液由来Ｈｔを用いたくし型金電極の評価
実験：
フォトリソグラフィーにより形成したマスクを使用する方法により作製されたくし型金電極の評価
フォトリソグラフィーにより作製されたスペーサー付のくし型金電極（ＩＤＡ）を３つ用意した。
（１）２０μｍＩＤＡ（作用極の幅／対極の幅／電極間距離＝２０μｍ／２０μｍ／２０μｍ，作用極及び対極の総和本数＝７２本，作用極及び対極の電極の総面積＝２．２ｍｍ２）
（２）５０μｍＩＤＡ（作用極の幅／対極の幅／電極間距離＝５０μｍ／５０μｍ／５０μｍ，作用極及び対極の総和本数＝２８本，作用極及び対極の電極の総面積＝２．０ｍｍ２）
（３）８０μｍＩＤＡ（作用極の幅／対極の幅／電極間距離＝８０μｍ／８０μｍ／８０μｍ，作用極及び対極の総和本数＝１８本，作用極及び対極の電極の総面積＝２．２ｍｍ２）
また、スクリーン印刷により形成した印刷マスクを使用する方法により作製されたスペーサー付のくし型金電極（ＩＤＡ）も１つ用意した。
（４）印刷マスク５０μｍＩＤＡ（作用極の幅／対極の幅／電極間距離＝５０μｍ／５０μｍ／５０μｍ，作用極及び対極の総和本数＝２８本，作用極及び対極の電極の総面積＝２．０ｍｍ２）
これらの各電極上に、容量０．８μＬ（５×２×０．０８ｍｍ３）のキャピラリを形成するシール（カバーフィルム）を貼付することでキャピラリを作製し、以下の検討を行なった。
目的：フォトリソグラフィーにより作製されたくし型金電極の評価
１．ＣＶ値の測定
２．各種ヘマトクリット値（以下Ｈｔ値という）のセンサ応答に与える影響に関する検討：
均一溶液系におけるウマ血液由来Ｈｔを用いたくし型金電極の評価
実験：
フォトリソグラフィーにより形成したマスクを使用する方法により作製されたくし型金電極の評価
フォトリソグラフィーにより作製されたスペーサー付のくし型金電極（ＩＤＡ）を３つ用意した。
（１）２０μｍＩＤＡ（作用極の幅／対極の幅／電極間距離＝２０μｍ／２０μｍ／２０μｍ，作用極及び対極の総和本数＝７２本，作用極及び対極の電極の総面積＝２．２ｍｍ２）
（２）５０μｍＩＤＡ（作用極の幅／対極の幅／電極間距離＝５０μｍ／５０μｍ／５０μｍ，作用極及び対極の総和本数＝２８本，作用極及び対極の電極の総面積＝２．０ｍｍ２）
（３）８０μｍＩＤＡ（作用極の幅／対極の幅／電極間距離＝８０μｍ／８０μｍ／８０μｍ，作用極及び対極の総和本数＝１８本，作用極及び対極の電極の総面積＝２．２ｍｍ２）
また、スクリーン印刷により形成した印刷マスクを使用する方法により作製されたスペーサー付のくし型金電極（ＩＤＡ）も１つ用意した。
（４）印刷マスク５０μｍＩＤＡ（作用極の幅／対極の幅／電極間距離＝５０μｍ／５０μｍ／５０μｍ，作用極及び対極の総和本数＝２８本，作用極及び対極の電極の総面積＝２．０ｍｍ２）
これらの各電極上に、容量０．８μＬ（５×２×０．０８ｍｍ３）のキャピラリを形成するシール（カバーフィルム）を貼付することでキャピラリを作製し、以下の検討を行なった。
１．ＣＶ値の測定
終濃度１０ｍＭ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆｅｒｒｏｃｙａｎｉｄｅ，９０ｍＭ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆｅｒｒｉｃｙａｎｉｄｅ，１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝液（以下Ｐ．Ｐ．Ｂという）（ｐＨ７．５）の溶液を調製した。調製した混合液を０Ｖ ｖｓ．ＣＣＰの電極上のキャピラリにアプライした。電極へのアプライから５秒後、＋２００ｍＶの電位を印加して２０秒間電流値を測定した。（Ｓａｍｐｌｉｎｇ １０Ｈｚ（１０ｐｏｉｎｔｓ／ｓｅｃ）で測定）
終濃度１０ｍＭ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆｅｒｒｏｃｙａｎｉｄｅ，９０ｍＭ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆｅｒｒｉｃｙａｎｉｄｅ，１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝液（以下Ｐ．Ｐ．Ｂという）（ｐＨ７．５）の溶液を調製した。調製した混合液を０Ｖ ｖｓ．ＣＣＰの電極上のキャピラリにアプライした。電極へのアプライから５秒後、＋２００ｍＶの電位を印加して２０秒間電流値を測定した。（Ｓａｍｐｌｉｎｇ １０Ｈｚ（１０ｐｏｉｎｔｓ／ｓｅｃ）で測定）
同じ条件での測定を１０電極を用いて行ない、得られた電流値からＣＶ値（（標準偏差／平均値）×１００）を算出した。
２．ウマ血液由来Ｈｔを用いた均一溶液系におけるＨｔの電流値に与える影響
馬保存血液（日本バイオテスト，Ｃａｔ Ｎｏ．０１０３−１）は、ＰＢＳ（−）で５回洗浄（１０００ｇ，１０ｍｉｎ）した。洗浄した血液サンプルに対し、液性成分の濃度が５７１．４ｍｇ／ｄＬ Ｇｌｕｃｏｓｅとなるようにリン酸緩衝生理食塩水（以下ＰＢＳ（−）という）で調整した基質を添加し、Ｈｔ３０のサンプルを調製した。
馬保存血液（日本バイオテスト，Ｃａｔ Ｎｏ．０１０３−１）は、ＰＢＳ（−）で５回洗浄（１０００ｇ，１０ｍｉｎ）した。洗浄した血液サンプルに対し、液性成分の濃度が５７１．４ｍｇ／ｄＬ Ｇｌｕｃｏｓｅとなるようにリン酸緩衝生理食塩水（以下ＰＢＳ（−）という）で調整した基質を添加し、Ｈｔ３０のサンプルを調製した。
Ｈｔ３０のサンプルを遠心分離（１０００ｇ，４℃，１０ｍｉｎ）し、その上清を一部除去して、Ｈｔ５６，Ｈｔ４９，Ｈｔ４２、Ｈｔ２１のサンプルを調製した。遠心分離した上清をＨｔ０のサンプルとした。Ｈｔ０以外のサンプルには、ＰＢＳ（−）で調整したＧｌｕｃｏｓｅ溶液を添加して、反応液における液性成分の終濃度が４００ｍｇ／ｄＬとなるように調製した。
反応液での終濃度フラビンアデニンジヌクレオチド依存性グルコースデヒドロゲナーゼ（以下ＦＡＤＧＤＨという） １Ｕ／μＬ（Ｐｈｅｎａｚｉｎｅ ｍｅｔｈｏｓｕｌｆａｔｅ（ＰＭＳ）および２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｌ ｉｎｄｏｐｈｅｎｏｌ（ＤＣＩＰ）を用いるＰＭＳ−ＤＣＩＰ系での４０ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅにおける活性値より計算）、１００ｍＭ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆｅｒｒｉｃｙａｎｉｄｅ、１００ｍＭ Ｐ．Ｐ．Ｂ．（ｐＨ７．５）となるように酵素−メディエータ混合液を調製し、この混合液１．５μＬに対して、上記のように調製した４００ｍｇ／ｄＬ Ｇｌｕｃｏｓｅ、Ｈｔ０，Ｈｔ２１，Ｈｔ４２，Ｈｔ４９，Ｈｔ５６の基質−Ｈｔ溶液３．５μＬを添加し反応液とした。キャピラリに反応液を添加し、＋２００ｍＶの電位を印加して２０秒間電流値を測定した。（測定前に０Ｖ ｖｓ．ＣＣＰを５秒間印加、Ｓａｍｐｌｉｎｇ １０Ｈｚ（１０ｐｏｉｎｔｓ／ｓｅｃ）で測定）
結果：
１．フォトリソグラフィーにより作製されたくし型金電極（以下ＩＤＡともいう）のＣＶ値の測定
電流値の測定結果を図６（ａ）〜（ｄ）に、各サンプリングタイムで算出したＣＶ値を図７に示す。
５０μｍＩＤＡと印刷マスク５０μｍＩＤＡとを比較すると、アンペログラムのカーブ形状が異なり、フォトリソグラフィーにより作製された電極（５０μｍＩＤＡ）がより速く定常域に達するようにみられる。印刷マスク５０μｍＩＤＡではピークが二つみられるカーブを示すものが多くみられた。
１．フォトリソグラフィーにより作製されたくし型金電極（以下ＩＤＡともいう）のＣＶ値の測定
電流値の測定結果を図６（ａ）〜（ｄ）に、各サンプリングタイムで算出したＣＶ値を図７に示す。
５０μｍＩＤＡと印刷マスク５０μｍＩＤＡとを比較すると、アンペログラムのカーブ形状が異なり、フォトリソグラフィーにより作製された電極（５０μｍＩＤＡ）がより速く定常域に達するようにみられる。印刷マスク５０μｍＩＤＡではピークが二つみられるカーブを示すものが多くみられた。
一方、２０μｍＩＤＡ、５０μｍＩＤＡ、８０μｍＩＤＡを比較すると、電極幅が小さくなるにつれて電流値が定常域に達するのが早くなり、２０μｍでは１秒後にほぼ定常となるのに対して、８０μｍでは定常域に達するに５秒以上を要した。定常域の電流値は、電極幅の大きい方が高くなった。
ＣＶ値に関しては、フォトリソグラフィーにより作製された電極では、どのサンプリングタイムでも計算された値に差はなく、２０μｍＩＤＡが最も低く６程度、５０μｍＩＤＡで約１０、８０μｍＩＤＡで２３前後であった。５０μｍＩＤＡのＣＶ値が１０程度に対して、印刷マスク５０μｍＩＤＡのＣＶ値は４０以上と大幅に高かった。
本試験でのＣＶ値の算出に用いた電極は１０本であり、実際のＣＶ値よりもやや高く算出されている可能性が高い。また、５０μｍＩＤＡは、一点だけはずれた電極を除いて計算すると、そのＣＶ値は２０μｍＩＤＡと同様となる。
以上の結果から、電極の作製方法による電流値の違いと、フォトリソグラフィーで作製された電極の再現性の高さが示され、フォトリソグラフィーで作製された電極の高いパフォーマンスが明らかとなった。
以上の結果から、電極の作製方法による電流値の違いと、フォトリソグラフィーで作製された電極の再現性の高さが示され、フォトリソグラフィーで作製された電極の高いパフォーマンスが明らかとなった。
２．フォトリソグラフィーにより作製されたＩＤＡ電極におけるＨｔ（ヘマトクリット）の電流値に与える影響（均一溶液系）
酵素−メディエータ混合液をＨｔ０−Ｈｔ５６の基質溶液と混合してクロノアンペロメトリを行なった結果を図８（ａ）〜（ｄ）に、Ｈｔ４２を基準としたときの電流値の変化を図９（ａ）〜（ｃ）に示す。
酵素−メディエータ混合液をＨｔ０−Ｈｔ５６の基質溶液と混合してクロノアンペロメトリを行なった結果を図８（ａ）〜（ｄ）に、Ｈｔ４２を基準としたときの電流値の変化を図９（ａ）〜（ｃ）に示す。
アンペログラムから、ＩＤＡの電極幅が狭いほど、定常域に達するのが早いことが示された。フォトリソグラフィーにより作製された電極（５０μｍＩＤＡ）の電流値は、およそ１．５ｍＡ／ｃｍ２であり、電極幅の異なる電極も、同程度の電流密度を示した。一方、印刷マスク５０μｍＩＤＡで測定した電流密度はフォトリソグラフィーにより作製した電極の１／１０以下となった。
Ｈｔの影響は、２０μｍＩＤＡが最も小さく、５０μｍＩＤＡ、８０μｍＩＤＡでは、ほぼ同程度のＨｔ影響がみられた。特に、２０μｍＩＤＡでは、Ｈｔ２０からＨｔ５６で電流値の変化が±１０％程度と影響が小さかった。
実験例２
目的：
１．フォトリソグラフィーにより作製されたＩＤＡ電極上でのＨｔ影響の検討（ドライチップ）
目的：
１．フォトリソグラフィーにより作製されたＩＤＡ電極上でのＨｔ影響の検討（ドライチップ）
実験：
１．フォトリソグラフィーにより作製されたＩＤＡ電極上でのＨｔ影響の検討
フォトリソグラフィーにより作製されたスペーサー付のＩＤＡ電極（作用極の幅／対極の幅／電極間距離＝３０μｍ／３０μｍ／３０μｍ，作用極及び対極の総和本数＝４８本，電極の総面積＝２．２ｍｍ２）、を作製し、以下の検討を行なった。
馬保存血液（日本バイオテスト，Ｃａｔ Ｎｏ．０１０３−１）は、ＰＢＳ（−）でＰＢＳ（−）により５回洗浄（１５００ｇ，１０ｍｉｎ）した。洗浄した血液サンプルに対し、液性成分での終濃度がそれぞれ４００ｍｇ／ｄＬ ＧｌｕｃｏｓｅとなるようにＰＢＳ（−）で調整した基質を添加し、Ｈｔ４０のサンプルを調製した。Ｈｔ４０サンプルを遠心分離（１０００ｇ，４℃，１０ｍｉｎ）し、その上清を添加または一部除去してＨｔ２０、Ｈｔ３０、Ｈｔ４０、Ｈｔ５０、及びＨｔ６０のサンプルを調製した。
１．フォトリソグラフィーにより作製されたＩＤＡ電極上でのＨｔ影響の検討
フォトリソグラフィーにより作製されたスペーサー付のＩＤＡ電極（作用極の幅／対極の幅／電極間距離＝３０μｍ／３０μｍ／３０μｍ，作用極及び対極の総和本数＝４８本，電極の総面積＝２．２ｍｍ２）、を作製し、以下の検討を行なった。
馬保存血液（日本バイオテスト，Ｃａｔ Ｎｏ．０１０３−１）は、ＰＢＳ（−）でＰＢＳ（−）により５回洗浄（１５００ｇ，１０ｍｉｎ）した。洗浄した血液サンプルに対し、液性成分での終濃度がそれぞれ４００ｍｇ／ｄＬ ＧｌｕｃｏｓｅとなるようにＰＢＳ（−）で調整した基質を添加し、Ｈｔ４０のサンプルを調製した。Ｈｔ４０サンプルを遠心分離（１０００ｇ，４℃，１０ｍｉｎ）し、その上清を添加または一部除去してＨｔ２０、Ｈｔ３０、Ｈｔ４０、Ｈｔ５０、及びＨｔ６０のサンプルを調製した。
復水時、ＦＡＤＧＤＨ ２Ｕ／μＬ（ＰＭＳ−ＤＣＩＰ系での４０ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅにおける活性値より計算）、２００ｍＭ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆｅｒｒｉｃｙａｎｉｄｅ、５０ｍＭ Ｓｕｃｒｏｓｅ、０．３％ Ｌｕｃｅｎｔｉｔｅ、１００ｍＭ Ｐ．Ｐ．Ｂ．（ｐＨ７．５）となるように酵素−メディエータ溶液を調製、その１μＬを電極上に塗布し、３７℃ １０ｍｉｎ、５０℃ ５ｍｉｎで乾燥した。この乾燥チップ（ドライチップ）に０．８μＬのキャピラリを形成するシール（カバーフィルム）を貼付して、測定用ドライチップを作製した。
作製した乾燥チップに対し、上記のように調製した４００ｍｇ／ｄＬ Ｇｌｕｃｏｓｅ、Ｈｔ２０，Ｈｔ３０，Ｈｔ４０，Ｈｔ５０，Ｈｔ６０の基質−Ｈｔ溶液を添加し、基質添加後５秒後に＋２００ｍＶの電位を印加して３０秒間電流値を測定した。（Ｗａｉｔｉｎｇ ｔｉｍｅ（ＷＴ）中に０Ｖ ｖｓ．ＣＣＰを印加、Ｓａｍｐｌｉｎｇ １０Ｈｚ（１０ｐｏｉｎｔｓ／ｓｅｃ））
結果：
１．フォトリソグラフィーにより作製されたＩＤＡ電極上でのＨｔ影響の検討（ドライチップ）
クロノアンペロメトリの結果を図１０、そこから計算されるＨｔの影響を図１１（ａ）〜（ｃ）に示す。アンペログラムのカーブ形状は、電位印加直後に定常域に達するカーブを示した。Ｈｔ影響評価では、Ｈｔ影響が小さく、Ｈｔ２０−５０の範囲では±１０％程度の影響であった。
１．フォトリソグラフィーにより作製されたＩＤＡ電極上でのＨｔ影響の検討（ドライチップ）
クロノアンペロメトリの結果を図１０、そこから計算されるＨｔの影響を図１１（ａ）〜（ｃ）に示す。アンペログラムのカーブ形状は、電位印加直後に定常域に達するカーブを示した。Ｈｔ影響評価では、Ｈｔ影響が小さく、Ｈｔ２０−５０の範囲では±１０％程度の影響であった。
本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお本出願は、２０１３年１月１７日付で出願された日本特許出願（特願２０１３−００６５６１）に基づいており、その全体が引用により援用される。
１０ バイオセンサ
１０２ 電気絶縁性の基板
１０４ くし型電極
１０８ スペーサー
１０９ カバーフィルム
１０４２ 作用極
１０４４ 対極
Ａ 孔部
Ｃ キャビティ
Ｇ 電極間距離
Ｗ 電極幅
１０２ 電気絶縁性の基板
１０４ くし型電極
１０８ スペーサー
１０９ カバーフィルム
１０４２ 作用極
１０４４ 対極
Ａ 孔部
Ｃ キャビティ
Ｇ 電極間距離
Ｗ 電極幅
Claims (5)
- 血液成分を酸化還元酵素により酸化し、その反応生成物による酸化電流を電極で検出し、前記血液成分を測定するバイオセンサであって、
前記電極が、貴金属からなる作用極と対極とがそれぞれ交互配列されるくし型電極であり、
前記くし型電極の総面積が１．８ｍｍ２〜４ｍｍ２であり、電極間距離が５０μｍ未満であり、作用極の電極幅が５μｍ〜３０μｍであり、かつ対極の電極幅が５μｍ〜１００μｍであることを特徴とするバイオセンサ。 - 前記くし型電極の作用極と対極の本数の総和が３０〜３００本であることを特徴とする請求項１に記載のバイオセンサ。
- 前記くし型電極が、（１）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にスクリーン印刷法によりレジストをくし型形状に印刷し、エッチングを行なった後、前記レジストを除去することにより形成されるか、あるいは、（２）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にレジストを塗布または貼付し、フォトマスクを介して露光を行ない、くし型電極を形成する部分以外のレジストおよび前記貴金属の膜をエッチングした後、くし型電極を形成する部分のレジストを除去することにより形成されるか、あるいは、（３）電気絶縁性の基板上に、製造すべきくし型電極パターンを抜いたテンプレートを重ね、前記テンプレートを介して前記電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成した後、前記テンプレートを除去することにより形成されるか、あるいは、（４）電気絶縁性の基板上に、スクリーン印刷法により、前記くし型電極を形成しない部分にレジストを印刷し、前記電気絶縁性の基板およびレジスト上に貴金属の膜を形成し、前記レジストおよび前記レジスト上に形成された貴金属の膜を除去することにより形成される、
請求項１または２に記載のバイオセンサ。 - 前記血液成分が、グルコースであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のバイオセンサ。
- 電気絶縁性の基板上に、貴金属からなる作用極と対極とがそれぞれ交互配列されるくし型電極を形成する工程を有し、
前記くし型電極の総面積が１．８ｍｍ２〜４ｍｍ２であり、電極間距離が５０μｍ未満であり、作用極の電極幅が５μｍ〜３０μｍであり、対極の電極幅が５μｍ〜１００μｍであり、かつ電極本数が３０〜３００本であり、
前記工程が、（１）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にスクリーン印刷法によりレジストをくし型形状に印刷し、エッチングを行なった後、前記レジストを除去することによりくし型電極を形成する工程であるか、あるいは、（２）電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成し、その上にレジストを塗布または貼付し、フォトマスクを介して露光を行ない、くし型電極を形成する部分以外のレジストおよび前記貴金属の膜をエッチングした後、くし型電極を形成する部分のレジストを除去することによりくし型電極を形成する工程であるか、あるいは、（３）電気絶縁性の基板上に、製造すべきくし型電極パターンを抜いたテンプレートを重ね、前記テンプレートを介して前記電気絶縁性の基板上に貴金属の膜を形成した後、前記テンプレートを除去することによりくし型電極を形成する工程であることを特徴とするバイオセンサの製造方法。
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