JP6199316B2 - 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
各Zは独立に、(Alk)n−Rn−(Alk)n−Xであり、
ここで、各Alkは独立に、各々所望により置換されていてもよい、(C1−C12)アルキレンまたは(C2−C12)アルケニレンであり、
各nは独立に、0または1であり、
各Rは独立に、所望により置換されていてもよいアリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか、または所望により置換されていてもよいシクロアルキレンもしくは複素環式、−O−、−S−、−(C=O)−、−(C=S)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRA−、−C(=S)NRA−、−SO2NRA−、−NRAC(=O)−、−NRASO2−または−NRA−であり、ここで、RAは、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル(シクロアルキル)、C1−C6アルキル(C1−C6アルコキシ)またはC1−C6アルコキシであり、
各Xは独立に、ハロゲン、−H、−ORA、NRARA、所望により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環式、CNまたはC(ハロゲン)aHb(式中、aは、1、2または3であり、bは、(3−a)である)、
Yは、所望により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環式であり、
R1は、HまたはC1−C6アルキルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
技術用語
本明細書において、用語「(Ca−Cb)アルキル」(式中、aおよびbは、整数である)とは、a〜b個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。したがって、aが1であり、bが6である場合は、例えば、この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを含む。
(i)式(I)の化合物が、メチル基を含有する場合の、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH):
(ii)式(I)の化合物が、アルコキシ基を含有する場合の、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式(I)の化合物が、第三級アミノ基を含有する場合の、その第二級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1または−NHR2)、
(iv)式(I)の化合物が、第二級アミノ基を含有する場合の、その第一級誘導体(−NHR1→−NH2)、
(v)式(I)の化合物が、フェニル部分を含有する場合の、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)、および
(vi)式(I)の化合物が、アミド基を含有する場合の、そのカルボン酸誘導体(−CONH2>COOH)
が挙げられる。
化合物(I)中に存在する可変性の置換基を、ここでさらに説明する。さらなる記載において、任意の開示された置換基または置換基クラスは、その他の開示された置換基クラスのいずれかとの任意の組合せで存在し得るということは理解されなければならない。可変性置換基の特定の例として、本明細書における実施例の化合物中に存在するものが挙げられる。
Z1およびZ2は独立に、(Alk)n−Rn−(Alk)n−Xであり;
Alk、n、R、X、Y、RAおよびR1は、請求項1に記載の通りである]
で示される化合物または医薬上許容されるその塩に従う。
本発明は、ヒトまたは動物対象、より好ましくは、哺乳類、より好ましくは、ヒト対象について使用され得る。
0℃にて、発煙硝酸(2.5mL)の撹拌溶液に、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(470mg、2.39mmol)を分けて加えた。添加後、反応液を、0℃で30分間撹拌し、その後、氷/H2O混合物(25mL)に注意深く加え、30分間撹拌した。固体を濾過によって分離し、濾過ケーキを、多量のH2O、次いで、イソヘキサンで洗浄した後、真空乾燥させ、標題の目的化合物を得た、484mg、84%。
85℃にて、5−ブロモ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを氷酢酸(6mL)に加えて撹拌し、これに、塩化スズ(II)二水和物(936mg、4.15mmol)の濃HCl(1mL)溶液を滴下した。添加後、反応液を、85℃でさらに2時間加熱し、その後、室温まで放冷した。反応混合物を高速撹拌下の氷/H2O混合物(30mL)上に注ぎ、50%水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加えることによりpHを9に調整した。この水性混合物をDCM(3×25mL)で抽出し、合わせた抽出物を、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、目的化合物を得た、115mg、66%。
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミン(60mg、0.28mmol)、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(62mg、0.31mmol)およびトリエチルアミン(57mg、80uL、0.56mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)に加えて撹拌した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)(106mg、0.28mmol)を加え、反応液を室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和硫酸水素ナトリウム溶液とで分液し、有機層を、分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(×4)、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去し、褐色固体を得た。残渣を、最初に、50%EtOAc/DCM、次いで、5%MeOH/DCMで溶出するSiO2によるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を黄褐色固体として得た、35mg、31%。
1H NMR(d6 DMSO):δ5.41(s,2H),7.28−7.41(m,5H),7.84(d,1H),8.08(s,1H),8.28(d,1H),8.45(s,1H),8.48(d,1H),9.88(s,1H),11.69(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ5.41(s,2H),7.06(dd,1H),7.28−7.41(m,5H),7.74(d,1H),8.08(s,1H),8.18(dd,1H),8.22(dd,1H),8.44(s,1H),9.87(s,1H),11.41(br d,1H)
0℃にて、濃H2SO4(0.64mL)溶液に、濃HNO3(0.93mL)を滴下した。4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2g、10.15mmol)の濃H2SO4(9mL)溶液をゆっくり加え、温度を0℃に保った。添加後、反応液を、0℃でさらに1時間撹拌した後に、高速撹拌下の氷/H2O(100mL)上に注意深く注いだ。懸濁液を30分間撹拌し、その後、固体を濾過によって分離した。濾過ケーキを、多量のH2Oで洗浄した後、40℃で真空乾燥させ、目的化合物を得た、1.9g、77.3%
4−ブロモ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(500mg、2.07mmol)を、48%臭化水素酸水溶液(4mL)に加えて70℃で加熱し、その後、塩化スズ(II)二水和物(2.26g、10mmol)を分けて加えた。添加後、反応液を、70℃でさらに1時間加熱し、その後、冷却した後に、撹拌下の氷/H2O(15mL)に注意深く加えた。この溶液を、水酸化ナトリウム溶液を用いてpH12に塩基性化し、不溶性物質を濾過によって分離した。濾液をDCM(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出物を、H2Oおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。これにより目的化合物を得、230mg、52.5%、そしてそれを、さらなる精製を行わずに用いた。
実施例1、ステップ3に記載のとおりに、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミンの代わりに4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミン(117mg、0.55mmol)を用いて、標題化合物(クリーム色固体、145mg、66.5%)を調製した。
1H NMR(d6 DMSO):δ5.39(s,2H),7.28−7.41(m,6H),7.61(d,1H),8.03(s,1H),8.07(d,1H),8.39(s,1H),9.43(s,1H),11.99(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ5.41(s,2H),7.28−7.41(m,6H),7.5(m,2H),7.71(dd,2H),7.83(d,1H),8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.51(d,1H),8.54(d,1H),9.92(s,1H),11.51(br d,1H).
1H NMR(d6 DMSO):δ1.49−1.51(m,2H),1.65−1.73(m,4H),3.01−3.07(m,4H),5.41(s,2H),7.28−7.41(m,5H),7.69(s,1H),7.76(s,1H),8.05(d,1H),8.07(s,1H),8.44(s,1H),9.75(s,1H),11.11(br d,1H)
0℃にて、4−ブロモ−1H−ピロロピリジン(2g、10.15mmol)のTHF(45mL)溶液に、水素化ナトリウム、60%鉱油中分散液(0.49g、12.18mmol)を分けて加え、15分間撹拌した。その後、0℃にて、トリイソプロピルシリルクロリド(2.31g、2.57mL、12mmol)を反応混合物に滴下した。添加後、冷却を止め、反応混合物をRTに到達させ、そして、それをさらに1時間撹拌した。その後、懸濁液を、約0〜5℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチした。水相をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去し、黄色油状物質を得た。粗物質を、イソヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、目的化合物を油状物質として得た、3.5g、97.6%。
窒素雰囲気下、−78℃にて、4−ブロモ−1−[トリス(プロパン−2−イル)シリル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.0g、5.66mmol)のEt2O(60mL)溶液に、n−ブチルリチウム、2.5Mヘキサン溶液(2.52mL、11.3mmol)を滴下し、混合物を−78℃で30分間および−5℃で45分間撹拌し、淡黄色溶液を得た。得られた溶液を、−78℃まで冷却し、N−フルオロビス(フェニルスルホニル)アミン(2.05g、6.51mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下した。混合物を、−78℃でさらに3時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。有機層を分離し、水層をEt2O(2×50mL)で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を、無水MgSO4で乾燥させ、黄色ゴム状物質となるまで濃縮した。粗物質を、イソヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、目的化合物を無色油状物質として得た、1.3g、78.5%。
−78℃にて、4−フルオロ−1−[トリス(プロパン−2−イル)シリル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(833.0mg、2.85mmol)のTHF(34mL)溶液を、sec−ブチルリチウム、1.4Mシクロヘキサン溶液(4.48mL、6.27mmol)にて滴下処理した。反応液を−78℃で1時間撹拌した。四臭化炭素(2.36g、7.12mmol)のTHF(6.3mL)溶液を滴下し、反応液を−78℃でさらに1時間撹拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をイソヘキサン(×2)で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を、無水MgSO4で乾燥させ、褐色油状物質となるまで濃縮した。粗物質を、イソヘキサンで溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、目的化合物を黄色ゴム状物質として得、そしてそれを静置して固化した、0.97g、91.7%。
RTにて、5−ブロモ−4−フルオロ−1−[トリス(プロパン−2−イル)シリル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(970mg、2.61mmol)のTHF(16.5mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド、1.0M THF溶液(2.61mL、2.61mmol)を加えた。反応混合物を、RTで20分間撹拌し、その後、H2OとEt2Oとで分液した。有機層を分離し、水層をより多くの量のEt2O(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、褐色ゴム状物質を得た。
0℃にて、発煙硝酸(1.6mL)に、5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.323g、1.50mmol)を分けて加えた。添加後、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、高速撹拌下の氷/H2O(25mL)に注意深く加えた。懸濁液をさらに30分間撹拌し、その後、固体を濾過によって集め、濾過ケーキを、多量のH2O、次いで、イソヘキサンで洗浄した後、60℃で真空乾燥させた。これにより目的化合物を灰白色固体として得た、0.335g、85.8%。
0℃にて、5−ブロモ−4−フルオロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.717g、2.76mmol)の6N HCl(21mL)溶液に、塩化スズ(II)二水和物(2.62g、13.8mmol)を分けて加え、その後、冷却を止め、反応液をRTで1時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、氷/H2O混合物(50mL)上に注ぎ、50%水酸化ナトリウム溶液を注意深く加えることによりpH8に塩基性化した。これをDCM/イソプロピルアルコール(3:1;v:v)(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、褐色固体を得た。これにより目的化合物を褐色固体として得た、0.613g、96.5%。
これを、実施例1、ステップ3として記載した方法論を用いて調製した、0.85g、77.0%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド(40mg、0.10mmol)、(R)−ピペリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(97mg、0.48mmol)およびn−ブタノール(2mL)を、2〜5mLマイクロ波バイアルに入れて合わせた。内容物をマイクロ波照射下で160℃で8時間加熱し、その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をDCM(3mL)に溶かし、その後、RTにてTFA(3mL)を加え、撹拌を3時間続けた。溶媒を真空除去し、残渣をEtOAc(20mL)に溶かし、そしてそれを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機相を、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、濃黄色ゴム状物質を得た。この粗物質を、DCM〜10%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動クロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有することが分かった画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得た、10.2mg、21.4%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.13−1.20(m,1H),1.44−1.53(m,1H),1.62−1.77(m,2H),2.88−2.98(m,2H),3.10−3.19(m,2H),5.42(s,2H),7.26−7.40(m,5H),7.71(s,1H),8.04(s,1H),8.19(s,1H),8.52(s,1H),9.77(br s,1H),11.71(s,1H)3個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.68−1.75(m,1H),1.78−1.87(br s,2H),2.12−2.21(m,1H),3.00−3.03(m,1H),3.39−3.45(m,1H),3.52−3.58(m,2H),3.66−3.70(m,1H),5.39(s,2H),7.28−7.40(m,5H),7.78(s,1H),8.10(s,1H),8.25(s,1H),8.67(s,1H),9.81(br s,1H),11.63(s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.28−1.35(m,1H),1.47−1.52(m,1H),1.62−1.68(m,1H),1.72−1.79(m,1H),2.10(s,3H),2.56−2.61(m,1H),2.95−2.99(m,1H),3.09−3.18(m,1H),3.21−3.27(m,1H),3.45−3.52(m,1H),5.42(s,2H),7.26−7.39(m,5H),7.79(s,1H),8.07(s,1H),8.19(s,1H),8.47(s,1H),9.82(br s,1H),11.70(s,1H)1個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ0.87(t,3H),1.23−1.28(m,1H),1.50−1.56(m,1H),1.71−1.73(m,2H),2.45(q,2H),2.72−2.78(m,1H),2.99−3.05(m,1H),3.14−3.21(m,2H),5.42(s,2H),7.26−7.39(m,5H),7.71(s,1H),8.06(s,1H),8.20(s,1H),8.45(s,1H),9.70(br s,1H),11.73(s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.94−1.99(m,1H),2.24−2.33(m,1H),3.14−3.17(m,1H),3.43−3.49(m,1H),3.53−3.60(m,1H),3.64−3.68(m,1H),4.54(br s,1H),5.37(s,2H),5.50(d,1H),7.29−7.39(m,5H),7.85(s,1H),8.14(s,1H),8.27(s,1H),8.60(s,1H),9.72(br s,1H),11.63(s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.48−1.54(m,2H),1.63−1.68(m,1H),1.78−1.87(m,1H),2.97−3.07(m,2H),3.54−3.63(m,1H),3.84−3.90(m,1H),5.33(br s,1H),5.39(s,2H),7.26−7.39(m,5H),7.88(s,1H),8.18(s,1H),8.20(s,1H),8.62(s,1H),9.91(br s,1H),11.69(s,1H)1個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.31−1.37(m,1H),1.54−1.58(m,1H),1.63−1.75(m,2H),1.99(s,6H),2.21−2.25(m,1H),3.10−3.19(m,3H),4.26−4.46(m,1H),5.41(s,2H),7.25−7.27(m,2H),7.30−7.39(m,3H),7.70(s,1H),8.07(s,1H),8.20(s,1H),8.42(s,1H),9.61(br s,1H),11.73(s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ0.94−1.80(m,14H),2.24−2.32(m,2H),2.59−2.66(m,1H),2.93−3.68(m,3H),5.41(s,2H),7.25−7.26(m,2H),7.30−7.39(m,3H),7.68(d,1H),8.03(s,1H),8.19(s,1H),8.42(s,1H),9.66(br s,1H),11.72(d,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ0.74(d,6H),1.14−1.20(m,1H),1.40−1.50(m,1H),1.52−1.58(m,1H),1.69−1.71(m,2H),2.13−2.22(m,2H),2.58−2.62(m,1H),2.95−3.00(m,1H),3.10−3.15(m,1H),3.21−3.27(m,1H),5.42(s,2H),7.25−7.27(m,2H),7.30−7.39(m,3H),7.66(d,1H),8.02(s,1H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),9.62(br s,1H),11.73(br s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ0.75(s,9H),1.08−1.13(m,2H),1.53−1.58(m,1H),1.63−1.74(m,2H),2.10−2.17(m,2H),2.97−3.08(m,2H),5.41(s,2H),7.23−7.26(m,2H),7.30−7.39(m,3H),7.58(s,1H),8.00(s,1H),8.19(s,1H),8.39(s,1H),9.52(br s,1H),11.74(s,1H)3個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ0.09−0.02(m,2H),0.23−0.26(m,2H),0.64−0.71(m,1H),1.25−1.30(m,1H),1.51−1.56(m,1H),1.68−1.77(m,2H),2.18−2.29(m,2H),2.71−2.77(m,1H),2.96−3.03(m,1H),3.16−3.28(m,2H),5.42(s,2H),7.25−7.27(m,2H),7.30−7.39(m,3H),7.73(s,1H),8.05(s,1H),8.19(s,1H),8.47(s,1H),9.74(br s,1H),11.71(s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
4−ピラゾールカルボン酸エチル(1.5g、10.7mmol)およびK2CO3(4.44g、32.1mmol)をアセトン(45mL)に加えて撹拌した。これに、4−フルオロベンジルブロミド(1.38mL、11.24mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間加熱した。反応液をRTまで冷却し、固体を濾過によって分離した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣をMeOH(36mL)に溶かし、KOH(1.20g、21.4mmol)の水(7.2mL)溶液を加えた。反応液を、2時間還流し、冷却し、溶媒を真空除去した。残渣を、少量のH2Oで希釈し、5℃まで冷却し、1M HCl溶液を注意深く加えることにより酸性化し、生成物を沈殿させた。10分間撹拌した後、固体を、濾過によって集め、水、イソヘキサンでよく洗浄し、40℃で18時間真空乾燥させ、1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を白色固体として得た、2.35g、99.6%。
標題化合物を淡黄色固体として単離した、20.5mg、17.3%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.12−1.25(m,1H),1.43−1.53(m,1H),1.65−1.75(m,2H),1.95−2.30(br s,2H),2.87−3.00(m,2H),3.01−3.20(m,2H),5.41(s,2H),7.21(dd,2H),7.33(dd,2H),7.71(s,1H),8.04(s,1H),8.19(s,1H),8.51(br s,1H),9.75(br s,1H),11.70(br s,1H)1個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.11−1.20(m,1H),1.43−1.79(m,5H),2.86−2.98(m,2H),3.09−3.20(m,2H),5.42(s,2H),7.28(d,2H),7.44(d,2H),7.71(s,1H),8.05(s,1H),8.19(s,1H),8.53(br s,1H),9.77(br s,1H),11.72(br s,1H)1個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.11−1.25(m,1H),1.43−1.53(m,1H),1.65−1.77(m,2H),2.13−2.70(br s,2H),2.29(s,3H),2.88−3.01(m,2H),3.08−3.20(m,2H),5.36(s,2H),7.15−7.21(m,4H),7.70(s,1H),8.02(s,1H),8.19(s,1H),8.47(br s,1H),9.74(br s,1H),11.70(br s,1H)1個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.10−1.27(m,1H),1.43−1.53(m,1H),1.64−1.95(m,4H),2.87−2.99(m,2H),3.09−3.21(m,2H),3.74(s,3H),5.32(s,2H),6.92(d,2H),7.25(d,2H),7.72(s,1H),8.01(s,1H),8.19(s,1H),8.44(br s,1H),9.73(br s,1H),11.69(br s,1H)1個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):d 1.21−1.34(br m,1H),1.40−1.53(br m,1H),1.59−1.68(br m,1H),1.78−1.86(br m,1H),2.98−3.08(br m,1H),3.13−3.29(br m,3H),3.33−3.44(br m,1H),5.52(s,2H),7.10(d,1H),7.31−7.35(m,1H),7.54(s,1H),7.78−7.82(m,1H),8.06(s,1H),8.20(s,1H),8.49−8.56(m,2H),9.77(br s,1H)3個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):d 1.43−1.55(br m,1H),1.61−1.69(br m,1H),1.72−1.79(br m,1H),3.03−3.22(br m,4H),5.48(s,2H),7.39−7.43(m,1H),7.61(s,1H),7.66−7.69(m,1H),8.05(s,1H),8.22(s,1H),8.50−8.55(m,3H),9.61(br s,1H),11.81(br s,1H)4個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):d 1.10−1.20(br m,1H),1.44−1.54(br m,1H),1.61−1.80(br m,2H),2.87−2.99(br m,2H),3.09−3.23(br m,2H),5.51(s,2H),7.15(d,2H),7.72(s,1H),8.10(s,1H),8.20(s,1H),8.55(d,2H),8.59(s,1H),9.82(s,1H),11.72(br s,1H)4個のプロトンは観測されなかった
−78℃にて、4−フルオロ−1−[トリス(プロパン−2−イル)シリル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2g、6.84mmol)のTHF(80mL)溶液を、sec−ブチルリチウム、1.4Mシクロヘキサン溶液(4.48mL、6.27mmol)にて滴下処理した。反応液を−78℃で0.5時間撹拌した。ヘキサクロロエタン(4.05g、17.1mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下し、反応液を−78℃でさらに0.5時間撹拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をイソヘキサン(×2)で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を、無水MgSO4で乾燥させ、黄色ゴム状物質となるまで濃縮した。
これを、実施例6、ステップ5として記載した方法論を用いて、5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの代わりに5−クロロ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1g、5.86mmol)を用いて調製した。標題化合物を白色固体として単離した、1.15g、91.1%。
これを、実施例6、ステップ6として記載した方法論を用いて、5−ブロモ−4−フルオロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの代わりに5−クロロ−4−フルオロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(202.9mg、0.94mmol)を用いて調製した。標題化合物を固体として単離した、167.4mg、95.8%。
5−クロロ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミン(167.4mg、0.90mmol)を、Et3N(0.25mL、1.80mmol)および1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(200.6mg、0.99mmol)とともに、DMF(9.0mL)に加えて撹拌した。HATU(342.2mg、0.90mmol)を加え、反応液をRTで2時間撹拌した。反応混合物を、H2Oで希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液(4×60mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去し、褐色ゴム状物質を得た。これを、Et2Oでトリチュレーションし、濾過し、Et2Oで洗浄した後、40℃で真空乾燥させた。これにより標題化合物を灰白色固体として得た、240.5mg、72.1%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−クロロ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド(100.0mg、0.27mmol)のn−BuOH(5.4mL)溶液を、(R)−ピペリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(270.8mg、1.35mmol)で処理し、マイクロ波照射下で160℃で6時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(5mL)に溶かした。TFA(5mL)を加え、反応液をRTで18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を、EtOAc(40mL)に溶かし、アンモニア水溶液(2×50mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、DCM〜10%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物をクリーム色固体として得た、53.6mg、44.1%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.16−1.21(m,1H),1.45−1.49(m,1H),1.66−1.74(m,4H),2.90−2.94(m,2H),3.13−3.16(m,2H),5.42(s,2H),7.26−7.39(m,5H),7.73(s,1H),8.04(s,1H),8.08(s,1H),8.53(s,1H),9.73(br s,1H),11.68(s,1H)1個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO): ,1.18(m,1H),1.52(m,2H),1.68(m,2H),2.33(2,3H),2.91(m,2H),3.14(m,2H),3.33(m,2H),5.36(s,2H),7.19(m,4H),7.75(s,1H),8.03(s,1H),8.09(s,1H),8.50(s,1H),9.73(s,1H),11.69(s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.18−1.23(m,1H),1.45−1.50(m,1H),1.68−1.70(m,2H),2.94−2.99(m,2H),3.11−3.13(m,2H),5.41(s,2H),7.19−7.23(m,2H),7.32−7.36(m,2H),7.71(s,1H),8.04(s,1H),8.09(s,1H),8.51(s,1H),9.69(br s,1H),11.71(br s,1H)3個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.15−1.20(m,1H),1.45−1.49(m,1H),1.66−1.72(m,2H),2.92−2.96(m,2H),3.13−3.16(m,2H),5.42(s,2H),7.29(d,2H),7.44(d,2H),7.72(s,1H),8.05(s,1H),8.09(s,1H),8.53(s,1H),9.72(br s,1H),11.70(br s,1H)3個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.17(m,1H),1.49(m,2H),1.71(m,2H),2.91(m,2H),3.14(m,2H),3.33(m,2H),3.75(s,3H),5.33(s,2H),6.94(d,J 8.68,2H),7.27(d,J 8.65,2H),7.75(s,1H),8.01(s,1H),8.08(s,1H),8.46(s,1H),9.71(s,1H),11.65(s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.66−1.72(m,1H),2.09−2.17(m,1H),3.02−3.05(m,1H),3.37−3.43(m,1H),3.51−3.58(m,2H),3.63−3.68(m,1H),5.39(s,2H),7.28−7.39(m,5H),7.76(s,1H),8.10(s,1H),8.14(s,1H),8.66(s,1H),9.78(s,1H),11.60(br s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d4 MeOH):δ0.72−1.07(m,4H),1.20−2.18(m,5H),3.16−3.24(m,1H),3.37−3.52(m,3H),5.41(s,2H),7.28−7.42(m,5H),7.66(s,1H),7.96(s,1H),8.10(s,1H),8.32(s,1H)5個のプロトンは観測されなかった
4−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−オール(1g、3.24mmol)およびEt3N(0.45mL、3.24mmol)のDCM(1mL)溶液に、ピバロイルクロリド(0.8mL、6.5mmol)を加え、RTで3時間撹拌した。混合物を、DCM(30mL)で希釈し、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を透明な油状物質として得た0.55g、43.2%。
0℃にて、2,2−ジメチル−プロピオン酸4−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステル(550mg、1.4mmol)のTHF(10mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド、1.0M THF溶液(2.8mL、2.8mmol)を滴下した。添加後、撹拌をRTでさらに1.5時間続けた。EtOAcを加え、混合物をH2Oおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、得られた粗物質を、33%EtOAc/イソヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た、270mg、81.6%。
これを、実施例6、ステップ5として記載した方法論を用いて、5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの代わりに2,2−ジメチル−プロピオン酸4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステル(270mg、1.14mmol)を用いて調製した。標題化合物を淡黄色固体として単離した、321mg、99.9%。
2,2−ジメチル−プロピオン酸4−フルオロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステル(95mg、0.34mmol)、(R)−ピペリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(81mg、0.4mmol)、DIPEA(89uL、0.51mmol)および1−ブタノール(2mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせ、その後、マイクロ波照射下で120℃で2時間加熱した。混合物を真空濃縮し、残渣を、25%EtOAc/イソヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た、73mg、46.5%。
2,2−ジメチル−プロピオン酸4−((R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステル(73mg、0.158mmol)およびEt3N(0.2mL)をMeOH(20mL)に加えた混合物に、ラネーニッケル、50%スラリーH2O(10mg)溶液を加えた。反応液を水素雰囲気、RTで18時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を褐色固体として得た、68mg、100%。
RTにて、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−アミノ−4−((R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステル(68mg、0.158mmol)および1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(32mg、0.158mmol)をDMF(5mL)に加えて撹拌した。これに、トリエチルアミン(0.04mL、5.74mmol)、続いて、HATU(60mg、0.158mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮し、得られた褐色ゴム状物質をEtOAc(100mL)に溶かした。それを、H2O(2×60mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を褐色固体として得た、63mg、64.8%。
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−((R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステル(382mg、0.62mmol、のエタノール(15mL)溶液に、NaOH水溶液、4N(1.5mL、6mmol)を加え、反応液をRTで2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をHCl、6NでpH7に注意深く中和した。混合物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、6%MeOH/DCMで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで2回精製し、純生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を淡褐色固体として得た、115mg、34.9%。
((R)−1−{3−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−5−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(115mg、0.216mmol)をMeOH(4mL)に加えて撹拌し、塩酸、4N MeOH溶液(1mL)を加えた。混合物をRTで18時間撹拌し、その後、水酸化アンモニウム溶液を注意深く加えることにより中和した(pH7)。DCM(70mL)を加え、混合物を、H2O(2×20mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を塩酸塩として得た、75mg、80.5%。
1H NMR(d6 DMSO): 1.35−1.48(m,2H),1.59−1.69(m,1H),1.84−1.91(m,1H),2.99−3.11(m,2H),3.17−3.38(m,2H),5.42(s,2H),7.24−7.28(m,2H),7.30−7.40(m,3H),7.50(d,1H),7.88(s,1H),7.99(br s,3H),8.02(s,1H),8.42(s,1H),9.31(br s,1H),9.52(s,1H),11.39(s,1H)1個のプロトンは観測されなかった
0℃にて、4−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−オール(805mg、2.61mmol)およびトリフェニルホスフィン(892mg、3.44mmol)のTHF(25mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(688mg、3.4mmol)を滴下し、反応液を10分間撹拌した。MeOH(1mL、24.7mmol)を加え、混合物を0℃でさらに1時間、次いで、RTで1時間撹拌した。溶液を、濃黄色ゴム状物質となるまで真空濃縮した。粗物質を、イソヘキサン〜3%EtOAc/イソヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を淡黄色油状物質として得た、680mg、80.8%。
これを、実施例31、ステップ5として記載した方法論を用いて、2,2−ジメチル−プロピオン酸4−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステルの代わりに4−フルオロ−5−メトキシ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(630mg、1.95mmol)を用いて調製した。標題化合物を淡黄色固体として単離した、285mg、87.8%。
これを、実施例6、ステップ5として記載した方法論を用いて、5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの代わりに4−フルオロ−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(280mg、1.69mmol)を用いて調製した。標題化合物を淡黄色固体として単離した、325mg、91.3%。
これを、実施例31、ステップ7として記載した方法論を用いて、2,2−ジメチル−プロピオン酸4−フルオロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステルの代わりに4−フルオロ−5−メトキシ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(270mg、1.28mmol)を用いて調製した。標題化合物を黄色固体として単離した、385mg、76.9%。
これを、実施例31、ステップ8として記載した方法論を用いて、2,2−ジメチル−プロピオン酸4−((R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステルの代わりに[(R)−1−(5−メトキシ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.332mmol)を用いて調製した。標題化合物を褐色油状物質として単離した、120mg、100%。
これを、実施例31、ステップ9として記載した方法論を用いて、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−アミノ−4−((R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステルの代わりに[(R)−1−(3−アミノ−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.332mmol)を用いて調製した。標題化合物を淡褐色固体として単離した、68mg、37.5%。
0℃にて、((R)−1−{3−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(320mg、0.58mmol)のMeOH(10mL)溶液に、塩酸、3.0M MeOH溶液(2mL)を加えた。添加後、反応混合物を、50℃で3時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液(15mL)と20%MeOH・DCM溶液(100mL)とで分液した。有機層を、分離し、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を灰白色固体として得た、105mg、73%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.15−1.25(m,1H),1.40−1.51(m,1H),1.67−1.76(m,2H),2.25(br s,2H),2.82−2.94(m,2H),3.00−3.08(m,2H),3.19−3.25(m,1H),3.85(s,3H),5.41(s,2H),7.25−7.40(m,5H),7.71(s,1H),8.01(s,1H),8.07(s,1H),8.54(s,1H),9.71(br s,1H),11.22(br s,1H).
1H NMR(d4 MeOH)δ1.11−1.23(m,1H),1.50−1.64(m,1H),1.69−1.76(m,1H),1.78−1.87(m,1H),2.44(s,3H),2.83−2.97(m,2H),3.08−3.23(m,2H),5.42(s,2H),7.28−7.41(m,5H),7.62(s,1H),7.93(s,1H),8.04(s,1H),8.24(s,1H)5個のプロトンは観測されなかった
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド(100mg、0.25mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(41.6mg、0.28mmol)、K2CO3(103.7mg、0.75mmol)およびPd(dppf)Cl2(18.3mg、0.025mmol)を、THF/H2O(2.1mL:0.23mL)に加えて合わせ、十分に脱気した。反応混合物をマイクロ波照射下で120℃で1時間加熱した。反応液を、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、水相をEtOAcで再度抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去し、褐色ゴム状物質を得た。この粗物質を、DCM〜7%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純物質を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、目的生成物を淡黄色固体として得た、76.5mg、71.9%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4−ホルミル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(76.5mg、0.18mmol)およびピペリジン(0.05mL、0.54mmol)をTHF(6mL)に加えてRTで10分間撹拌した。NaBH(OAc)3(190.8mg、0.90mmol)を加え、反応液をRTで18時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、黄色ゴム状物質を得た。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.39−1.41(m,2H),1.48−1.52(m,4H),2.32−2.35(m,4H),3.47(s,2H),5.41(s,2H),7.29−7.34(m,3H),7.36−7.41(m,4H),7.64(d,2H),7.82(d,1H),8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.49(d,1H),8.53(d,1H),9.90(s,1H),11.49(d,1H)
rtpにて、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4−ホルミル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(50mg、0.12mmol)をDMF(5mL)に溶解した。これに、(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン(158.6mg、1.78mmol)およびAcOH(0.050mL)を加えた。その後、溶液に真空引きを行い、N2で充填し戻した。10%パラジウム炭(25.3mg)を加え、その後、反応液に真空引きを行い、もう一度N2で充填し戻し、次いで、真空引きを行い、H2で充填し戻した。その後、反応液をH2下、45℃で16時間撹拌した。反応混合物に、さらに15当量のアミンおよびAcOH 50uLを加え、反応液をH2下、45℃でさらに24時間加熱した。触媒を、濾過によって分離し、濾過ケーキをDMFのさらなる一部(1mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を、最初に、pH4にて、次いで、pH9にて、分取HPLCにより精製し、褐色固体として標題化合物、7.9mg、13.5%を得た。
1H NMR(d6 DMSO):δ2.19(s,3H),2.54(t,2H),3.24(s,3H),3.47(t,2H),3.55(s,2H),5.41(s,2H),7.27−7.35(m,7H),7.66(m,2H),7.82(d,1H),8.10(d,1H),8.47(s,1H),8.50(d,1H),8.53(d,1H),9.91(s,1H),11.49(br d,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.69−1.76(m,4H),5.41(s,2H),7.28−7.45(m,7H),7.65−7.68(m,2H),7.82(d,1H),8.10(s,1H),8.23(s,1H),8.47(s,1H),8.49−8.51(m,1H),8.53−8.55(m,1H),9.92(s,1H),11.49(br d,1H)6個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.67−1.92(m,4H),2.32(m,2H),2.52(m,2H),3.52(s,2H),4.61−4.76(m,1H),5.41(s,2H),7.29−7.42(m,7H),7.66(m,2H),7.82(s,1H),8.10(s,1H),8.47−8.53(m,3H),9.90(s,1H),11.49(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ2.18(s,6H),3.45(s,2H),5.41(s,2H),7.28−7.42(m,7H),7.67(m,2H),7.82(d,1H),8.10(d,1H),8.22(s,0.5H‐ギ酸塩)、8.47(s,1H),8.50(d,1H),8.54(d,1H),9.91(s,1H),11.49(br d,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.44−1.56(m,2H),1.68−1.87(m,2H),2.24−2.44(m,2H),2.66−2.75(m,2H),3.56(s,2H),4.55−4.71(m,1H),5.41(s,2H),7.29−7.42(m,7H),7.66(m,2H),7.82(s,1H),8.10(s,1H),8.47−8.53(m,3H),9.90(s,1H),11.49(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ2.37(s,3H),3.83(s,2H),5.41(s,2H),7.28−7.41(m,5H),7.48(m,2H),7.69(m,2H),7.82(d,1H),8.10(s,1H),8.36(s,1H),8.49(s,1H),8.52(d,1H),8.55(d,1H),9.96(s,1H),11.52(br d,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ2.38(m,4H),3.51(s,2H),3.59(m,4H),5.41(s,2H),7.28−7.45(m,7H),7.67(m,2H),7.81(d,1H),8.09(s,1H),8.47(s,1H),8.49(d,1H),8.53(d,1H),9.91(s,1H),11.49(br d,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ2.26(m,2H),2.72(t,2H),2.88(t,2H),3.67(s,2H),5.41(s,2H),7.29−7.44(m,7H),7.69(m,2H),7.82(s,1H),8.10(s,1H),8.47−8.53(m,3H),9.90(s,1H),11.50(br s,1H)
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド 93.5g、8.83mmol)のDCM(75ml)溶液に、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩0.45g、1.32mmol)、水酸化ナトリウム水溶液(50%、w/v、7mL)およびトシルクロリド(2.02g、10.6mmol)を加えた。反応混合物を、RTで4時間撹拌し、その後、DCMで希釈した。それを、1M HCl水溶液、飽和重炭酸塩水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を、イソヘキサン〜75%EtOAc/イソヘキサン(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより目的化合物を褐色泡状物質として得た、3.51g、61.4%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(595mg、1.08mmol)、3−ホルミルフェニルボロン酸(195mg、1.3mmol)、K2CO3(448mg、3.24mmol)およびPd(dppf)Cl2(39.6mg、0.05mmol)を、THF/H2O(10mL/1mL)に加えて合わせ、十分に脱気した。反応混合物をマイクロ波照射下で120℃で1時間加熱した。反応液を、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、水相をEtOAcで再度抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去し、褐色ゴム状物質を得た。この粗物質を、イソヘキサン〜50%EtOAc/イソヘキサン〜EtOAc(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純物質を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、目的生成物を黄色固体として得た、420mg、67.5%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(3−ホルミル−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(100mg、0.17mmol)のMeOH(1mL)溶液に、4Aモレキュラーシーブス、続いて、ジメチルアミン、2.0M THF溶液(4mL、8mmol)を加え、反応液をRTで3時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(72.1mg、0.34mmol)を加え、反応液をRTで18時間撹拌した。無機物質を濾過によって分離し、濾液をDCMで希釈した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を、DCM〜10%MeOH/DCMで溶出する自動カラムクロマトグラフィーを用いて精製した。純化合物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、目的化合物を無色ガラス状物質として得た、61mg、58.0%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(61mg、0.10mmol)を、THF(2mL)およびMeOH(1mL)の混合物に溶解し、最小量のH2Oに溶かした水酸化カリウム(26.6mg、0.474mmol)を加えた。RTで18時間撹拌した後、反応混合物をH2Oで希釈し、撹拌を続けた。1時間後、固体を濾過によって分離し、濾過ケーキを、H2Oで洗浄した後、40℃で真空乾燥させた。これにより標題化合物を黄色固体として得た、15mg、33.2%。
1H NMR(d6 DMSO):δ2.18(s,6H),3.47(s,2H),5.42(s,2H),7.25−7.46(m,7H),7.58−7.63(m,2H),7.84(s,1H),8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.50−8.53(m,2H),9.95(br s,1H),11.50(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.40−1.60(m,2H),1.67−1.90(m,2H),2.24−2.32(m,1H),2.36−2.48(m,2H),2.66−2.76(m,1H),3.60(s,2H),4.54−4.74(m,1H),5.42(s,2H),7.28−7.40(m,6H),7.45(dd,1H),7.58−7.62(m,2H),7.84(d,1H),8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.50(d,1H),8.52(d,1H),),9.96(s,1H),11.51(br d,1H)
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−[3−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(100mg、0.147mmol)、炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびMeOH(4mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせ、マイクロ波照射下で100℃で30分間加熱した。反応混合物を、H2Oで希釈し、DCM/IPA(3:1)混合物で抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を最小量のMeOHに溶かし、その後、溶液が白濁し始めるまでEt2Oを加えた。これを1時間静置し、その後、結晶を、濾別し、40℃で真空乾燥させ、標題化合物を黄色結晶として得た、30.3mg、38.6%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.62−1.71(m,2H),1.80−1.95(m,2H),2.42−2.48(m,2H),2.61−2.70(m,2H),3.67(s,2H),5.41(s,2H),7.28−7.40(m,6H),7.47(dd,1H),7.59−7.63(m,2H),7.83(d,1H),8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.49(d,1H),8.52(d,1H),9.94(s,1H),11.52(br d,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.94−2.02(m,2H),3.12−3.18(m,4H),3.60(s,2H),5.42(s,2H),7.22−7.46(m,7H),7.54−7.60(m,2H),7.83(s,1H),8.10(s,1H),8.46−8.53(m,3H),9.8−10.2(br s,1H),11−12(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ3.64(t,4H),3.81(s,2H),5.42(s,2H),7.28−7.41(m,6H),7.45(dd,1H),7.59−7.65(m,2H),7.84(s,1H),8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.50(d,1H),8.53(d,1H),9.95(br s,1H),11.51(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.68−1.76(m,4H),3.79(s,2H),5.42(s,2H),6.95(d,1H),7.27−7.41(m,6H),7.82(s,1H),8.10(s,1H),8.44(d,1H),8.48(s,1H),8.55(d,1H),9.94(br s,1H),11.53(br s,1H)4個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.68−1.76(m,4H),3.82(s,2H),5.42(s,2H),7.28−7.42(m,6H),7.68(d,1H),7.78(s,1H),8.10(s,1H),8.46(d,1H),8.48(s,1H),8.59(d,1H),9.83(br s,1H),11−12(br s,1H)4個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ3.67(t,4H),3.96(s,2H),5.42(s,2H),7.28−7.41(m,5H),7.44−7.46(m,1H),7.72(d,1H),7.78(d,1H),8.10(d,1H),8.45(d,1H),8.47(s,1H),8.59(d,1H),9.88(br s,1H),11.47(br d,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.66−1.74(m,4H),2.42−2.50(m,4H),3.65(s,2H),5.42(s,2H),7.28−7.45(m,7H),7.56−7.64(m,2H),7.83(s,1H),8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.49−8.52(m,2H),9.8−10.12(br s,1H),11.12(br s,1H)
標題化合物を、実施例6に記載のとおりに、ステップ3において、四臭化炭素の代わりにN−フルオロビス(フェニルスルホニル)アミン(1.08g、3.42mmol)を用いて調製し、目的中間体を白色固体として単離した、134mg、63.4%。ステップ8からの粗物質を、DCM-16%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィー、次いで、pH4での分取HPLCによって精製した。標題化合物を白色固体として単離した、34.3mg、46.6%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.33−1.38(m,2H),1.60−1.63(m,1H),1.74−1.76(m,1H),2.98−3.14(m,4H),3.46−3.48(m,1H),5.41(s,2H),7.24−7.26(m,2H),7.31−7.39(m,3H),7.52(s,1H),8.07(s,1H),8.09(d,1H),8.48(s,1H),9.70(s,1H),11.70(br s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
標題化合物を、実施例6のステップ7の生成物である、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミドから調製した。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド(0.445g、1.07mmol)、(R)−ピペリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.08g、5.37mmol)およびn−ブタノール(15mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせた。内容物をマイクロ波照射下で160℃で6時間加熱し、その後、反応混合物をEtOAcで希釈した。溶液をH2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、褐色ゴム状物質を得た。この粗物質を、イソヘキサン−50%EtOAc/イソヘキサン−EtOAc(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有することが分かった画分を、合わせ、真空濃縮し、目的化合物を黄色粉末として得た、443.2mg、69.4%。
フェニルボロン酸(17.9mg、0.15mmol)、((R)−1−{3−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(48.4mg、0.08mmol)、K2CO3(34.6mg、0.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(8.0mg、0.01mmol)およびTHF/H2O(4.5mL:0.5mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせ、十分に脱気した。反応混合物をマイクロ波照射下で100℃で1時間加熱し、その後、それをEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcの別の一部で抽出した。合わせた有機相を、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去し、褐色ゴム状物質を得た。この物質を、DCM(10mL)に溶かし、氷浴中で冷却し、続いて、TFA(0.03mL、0.4mmol)の滴下を行った。撹拌をRTで4時間続け、溶媒を真空除去した。粗物質を、DCM−15%MeOH/DCMで溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純物質を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、標題化合物を固体として得た、22mg、55%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.35−1.45(m,2H),1.56−1.67(m,1H),2.25−2.37(m,1H),2.76−3.04(m,3H),3.13−3.22(m,1H),5.40(s,2H),7.18−7.82(m,11H),7.89(br s,1H),8.05(s,1H),8.42(s,1H),9.53(s,1H),11.74(s,1H)
1H NMR(d4 MeOH):δ1.35−1.98(m,4H),3.18−3.26(m,1H),3.47−3.56(m,1H),3.84−3.90(m,1H),5.41(s,2H),7.24−7.40(m,5H),7.43(s,1H),8.08(s,1H),8.26(s,1H),8.36(s,1H)6個のプロトンは観測されなかった
標題化合物を、実施例43、ステップ1の生成物である、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミドから調製した。
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(408mg、1.85mmol)、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(850mg、1.54mmol)、K2CO3(640mg、4.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(56.5mg、0.077mmol)およびTHF/H2O(12mL:1.2mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせ、十分に脱気した。反応混合物をマイクロ波照射下で120℃で1時間加熱し、その後、それをEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcの別の一部で抽出した。合わせた有機相を、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去した。粗生成物を、イソヘキサン〜50%EtOAc/イソヘキサン〜EtOAc(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純物質を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、目的化合物を黄色ガラス状物質として得た、518mg、59.5%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(80mg、0.14mmol)および4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(37.0mg、0.2mmol)を無水DMF(3mL)に加えて合わせ、これに、Cs2CO3(138.7mg、0.43mmol)を加えた。反応液を、60℃で3時間加熱し、その後、RTまで放冷した。反応混合物を、H2Oで希釈し、DCM(×2)で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(×4)洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、DCM〜10%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物を黄色ガラス状物質として得た、50mg、52.1%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(50mg、0.07mmol)炭酸カリウム(51.1mg、037mmol)およびMeOH(4mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせ、マイクロ波照射下で100℃で30分間加熱した。反応混合物を、真空で半量に減らし、H2Oで希釈した。混合物をRTで1時間撹拌し、沈殿物を、濾過によって集め、H2O、Et2Oで洗浄し、40℃で真空乾燥させた。これにより標題化合物を淡黄色粉末として得た、20mg、51.8%。
1H NMR(d6 DMSO):δ2.72(t,2H),3.56−3.61(m,4H),4.18(t,2H),5.42(s,2H),6.92−6.96(m,1H),7.24−7.42(m,8H),7.83(s,1H),8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.51(d,1H),8.55(d,1H),9.90(br s,1H),11.3−11.7(br s,1H)4個のプロトンは観測されなかった.
RTにて、3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロパン−1−オール(5g、38.1mmol)のトルエン(100mL)溶液に、DMF(1滴)、続いて、塩化チオニル(5g、41.9mmol)を滴下した。添加後、反応液を、3時間加熱還流し、その後、RTまで放冷した。溶媒を真空除去し、トルエン(50mL)を加え、真空除去した。このプロセスをさらに3回繰り返した。トルエン(50mL)を加え、固体を、10分間の音波処理により砕いた。固体を、濾過によって集め、トルエン、イソヘキサンでよく洗浄し、真空乾燥させた。これにより目的化合物を薄褐色固体として得た、6.68g、94%。
1H NMR(d6 DMSO):δ0.98(s,6H),2.22(s,6H),2.26(s,2H),3.78(s,2H),5.42(s,2H),6.92−6.96(m,1H),7.22−7.42(m,8H),7.85(s,1H),8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.51−8.56(m,2H),9.92(br s,1H),11.50(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.91(五重線(quintet),2H),2.33−2.40(m,4H),2.44(t,2H),3.53−3.60(m,4H),4.10(t,2H),5.42(s,2H)6.90−6.96(m,1H),7.20−7.42(m,8H),7.84(s,1H),8.10(s,1H),8.48(s,1H),8.51−8.56(m,2H),9.92(br s,1H),11.51(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.03−1.14(m,1H),1.44−1.56(m,1H),1.60−1.68(m,1H),1.70−1.84(m,2H),1.84−1.94(m,1H),1.98−2.06(m,1H),2.15(s,3H),2.59−2.66(m,1H),2.80−2.86(m,1H),3.88−3.98(m,2H),5.42(s,2H),6.90−6.96(m,1H),7.22−7.42(m,8H),7.83(s,1H),8.10(s,1H),8.48(s,H),8.53(dd,2H),9.91(br s,1H),11.5(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ4.59(dd,2H),4.97(dd,2H),5.37−5.43(m,3H)6.74−6.78(m,1H),7.12−7.14(m,1H),7.28−7.44(m,7H),7.82(d,1H),8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.51(d,1H),8.54(d,1H),9.90(br s,1H),11.52(br d,1H)
標題化合物を、実施例43のステップ1の生成物である、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミドから調製した。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(215mg、0.39mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(218.2mg、0.86mmol)、酢酸ナトリウム(96.1mg、1.17mmol)およびDMF(2mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせた。内容物を、N2をスパージングすることにより脱気し、その後、Pd(dppf)Cl2(14.3mg、0.02mmol)を加え、混合物をマイクロ波照射下140℃で1時間加熱した。ビス(ピナコラト)ジボロン(78.9mg、0.31mmol)を加え、内容物を、N2をスパージングすることにより脱気した。Pd(dppf)Cl2(7.1mg、0.01mmol)を加え、反応液をマイクロ波照射下で140℃で30分間加熱した。反応混合物を、DCMで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液(×4)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去した。粗生成物を、イソヘキサン〜50%EtOAc/イソヘキサン〜EtOAc(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を黄色ゴム状物質として得た、185mg、79.3%。
3−ブロモフェノール(5g、28.9mmol)、1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(5.9g、34.7mmol)をDMF(100mL)に加えて撹拌した。炭酸セシウム(18.83g、57.8mmol)を加え、反応液を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、溶媒を真空除去した。残渣を、EtOAcに溶かし、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液(×4)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、50%EtOAc/イソヘキサン、次いで、67%EtOAc/イソヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物を褐色油状物質として得た1.24g、15.9%。
標題化合物を、実施例55に記載のとおりに、ステップ1において、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールの代わりに1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(72mg、0.12mmol)を用い、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミドの代わりに1−[2−(3−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−ピロリジン65.1mg、0.24mmol)を用いて調製した。粗生成物を、DCM〜10%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物をベージュ色ガラス状物質として得た、38mg、47.9%。
標題化合物を、実施例55に記載のとおりに、ステップ3において、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミドの代わりに1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(38mg、0.058mmol)を用いて調製した。通常の後処理と、得られた固体のアセトニトリルでのトリチュレーションを行って、標題化合物をベージュ色粉末として単離した、8.6mg、29.5%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.64−1.73(m,4H),2.82(t,2H),4.15(t,2H),5.42(s,2H),6.92−6.96(m,1H),7.24−7.42(m,8H),7.83(s,1H),8.10(s,1H),8.48(s,1H),8.51(d,1H),8.55(d,1H),9.91(br s,1H),11.34−11.64(br s,1H)4個のプロトンは観測されなかった
標題化合物を、実施例6のステップ7の生成物である、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミドと、((3R,4R)−4−シクロプロピル−ピペリジン−3−イル)−ホスホルアミド酸ジエチルエステルから調製した。
ステップ1:3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの調製
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(5.24g、63mmol)を、DCM(30mL)に加えて撹拌し、0℃まで冷却した。Et3N(9.6g、95mmol)、続いて、クロロギ酸ベンジル(11.3g、66.2mmol)を滴下した。添加後、反応液を5℃で30分間、次いで、RTで2時間撹拌した。反応混合物を、飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、イソヘキサン〜10%EtOAc/イソヘキサン(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、標題化合物を無色油状物質として得た、9.8g、71.6%。
0℃にて、7−オキサ−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸ベンジルエステル(6.86g、31.6mmol)のDCM(65mL)溶液に、m−CPBA(8.28g、48mmol)を分けて加えた。添加後、反応液を5℃で20分間、次いで、RTで4時間維持した。反応混合物をEt2O(150mL)で希釈し、1N NaOH溶液(2×50mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(2×50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、イソヘキサン〜10%EtOAc/イソヘキサン(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、目的化合物を無色ゴム状物質として得た、5.88g、79.8%。
7−オキサ−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸ベンジルエステル(3.35g、14.3mmol)をMeOH/H2O 5:1(48mL)に溶解し、塩化アンモニウム(0.77g、14.3mmol)、続いて、アジ化ナトリウム(1.87g、28.7mmol)を加えた。反応混合物を65℃で18時間加熱した。MeOHを真空除去し、残渣を、H2O(15mL)で希釈し、Et2O(×2)で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、目的の位置異性体混合物を無色油状物質として得た、3.84g、96.9%。混合物は、3:1比(3:1)の4−アジド−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルと3−アジド−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを含んでいた。
4−アジド−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルおよび3−アジド−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.84g、13.9mmol)をDCM(18mL)に溶解し、ピリジン(2.97g、37.53mmol)を加えた。溶液を0℃まで冷却し、p−トルエンスルホニルクロリド(5.56g、29.2mmol)のDCM(7mL)溶液を滴下した。反応液をRTで68時間撹拌した。ピリジン(1.96g、24.8mmol)およびp−トルエンスルホニルクロリド(1g、5.25mmol)を加え、反応液をRTで24時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、白色固体を得、そしてそれを、EtOAcに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、イソヘキサン〜50%EtOAc/イソヘキサン(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーによって精製し、目的の位置異性体混合物を無色油状物質として得た、5.62g、94%。混合物は、ある比(77:23)の4−アジド−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルと3−アジド−4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを含んでいた。
0℃にて、硫酸銅(II)五水和物(1.04g、4.15mmol)のMeOH(20mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(300mg、7.93mmol)を分けて加えた。5分後、4−アジド−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルおよび3−アジド−4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.57g、8.29mmol)のMeOH(10mL)溶液を滴下し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム(600mg、15.86mmol)を分けて加えた。添加後、撹拌を0℃で1時間続けた。反応混合物を、セライトプラグを介して濾過し、真空濃縮した。残渣を、DCMに溶かし、その後、H2O、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。目的の位置異性体混合物を無色油状物質として得た、2.77g、83.3%。
4−アミノ−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルおよび3−アミノ−4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル 2.77g、6.84mmol)のDCM(22mL)溶液に、トリエチルアミン(1.38g、13.68mmol)を加え、溶液を0℃まで冷却した。クロロリン酸ジエチル(1.3g、7.52mmol)を加え、混合物を30分かけてRTに到達させた。クロロリン酸ジエチル(0.24g 1.38mmol)を加え、RTで30分間撹拌した。反応液をH2Oで希釈し、有機相を、分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。EtOAcを残渣に加え、生じた結晶を、濾過によって集め、真空乾燥させ、目的化合物を得た、0.604g、16.4%。濾液を真空濃縮し、残渣を、EtOAcで溶出する自動カラムクロマトグラフィーによって精製し、さらなる量の目的化合物をコルルレス(colurless)油状物質として得た、2.76g、74.8%。
−30℃にて、ヨウ化銅(I)(38.8mg、0.2mmol)のTHF(10mL)懸濁液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド、0.5M THF溶液(16.3mL、8.15mmol)を滴下した。これを、15分間(for 15 minutess)撹拌し、その後、−30℃にて、7−(ジエトキシ−ホスホリル)−3,7−ジアザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸ベンジルエステル(750mg、2.04mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下した。反応液を、2時間かけてRTまで昇温し、EtOAcおよびH2Oで希釈し、得られたエマルジョンを、セライトを介して濾過した。濾液を分液漏斗へ移した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。得られた黄色油状物質を、EtOAcで溶出する自動カラムクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物をゴム状物質として得、そしてそれを静置して固化した、321mg、38.4%。
(3R,4R)−4−シクロプロピル−3−(ジエトキシ−ホスホリルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(321mg、0.78mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、N2流下でパラジウム炭、10%(20mg)を加えた。その後、これに、真空引きを行い、窒素で3回充填し戻した後、最後に、真空引きを行い、水素雰囲気とした。反応混合物を水素下で5時間振盪した。反応液に、真空引きを行い、窒素で3回充填し戻した。混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を真空濃縮し、目的のアミン、((3R,4R)−4−シクロプロピル−ピペリジン−3−イル)−ホスホルアミド酸ジエチルエステルを無色油状物質として得た、232mg。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド(90mg、0.22mmol)、((3R,4R)−4−シクロプロピル−ピペリジン−3−イル)−ホスホルアミド酸ジエチルエステル(230mg、0.83mmol)および1−ブタノール(5mL)を、封管に入れて合わせ、3140−ES−085において160℃で60時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を、DCM〜25%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質を、pH4での分取HPLCでさらに精製した。得られた物質を、DCM/IPA(3:1)に溶かし、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を40℃でo/n真空乾燥させ、標題の目的化合物を黄金色粉末として得た、3.3mg、2.84%。
1H NMR(d6 DMSO):δ0.16−0.07(m,1H),0.15−0.25(m,2H),0.30−0.46(m,3H),1.31−1.44(m,1H),1.64−1.76(m,1H),2.71−2.81(m,1H),2.92−3.03(m,1H),5.40(s,2H),7.20−7.38(m,5H),7.62(s,1H),8.04(s,1H),8.18(s,1H),8.46(s,1H),9.63(br s,1H),11.56−11.94(br s,1H)5個のプロトンは観測されなかった
標題化合物を、実施例43に記載のとおりに、ステップ2において、3−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに2−フルオロ−4−ホルミルボロン酸(109mg、0.65mmol)を用い、K2CO3の代わりに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を用い、THF/H2Oの代わりにMeCN(4mL)を用いて調製した。反応液をマイクロ波照射下で130℃で2時間加熱した。反応液を、DCMで希釈し、H2Oで洗浄し、水溶液をDCMで再度抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去し、褐色ゴム状物質を得た。この粗物質を、イソヘキサン〜90%EtOAc/イソヘキサン-EtOAc(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純物質を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、目的の鈴木反応生成物を黄色ガラス状物質として得た、108mg、50%。
トシル基の脱保護についての通常のプロトコールを行って、標題化合物を、白色粉末として単離した、16.6mg、68.1%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.69−1.75(m,4H),2.45−2.49(m,4H),3.64(s,2H),5.45(s,2H),7.24−7.40(m,7H),7.59−7.55(m,1H),7.83(s,1H),8.08(s,1H),8.37−8.39(m,1H),8.40−8.42(m,1H),8.46(br s,1H),9.93(br s,1H),11.56(br s,1H)
標題化合物を、実施例43に記載のとおりに、ステップ2において、3−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン(59.6mg、0.22mmol)を用いて調製した。実施例43、ステップ4として記載した後の脱保護により、標題化合物を褐色粉末として得た、54.2mg、62.4%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.94−2.02(m,4H),5.41(s,2H),6.52−6.57(dd,1H),6.77−6.80(m,1H),6.87−6.91(d,1H)、7.24−7.41(m,6H),7.82(s,1H),8.10(s,1H),8.45−8.48(m,2H),8.50−8.52(d,1H),9.91(s,1H),11.47(br s,1H)4個のプロトンは観測されなかった
標題化合物を、実施例43に記載のとおりに、ステップ2において、3−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(41.6mg、0.2mmol)を用い、炭酸ナトリウム水溶液、2M(0.18mL、0.36mmol)を用い、Pd(dppf)Cl2の代わりにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.5mg、9.1μMol)を用い、THF/H2O(10:1)の代わりに1,4−ジオキサン(2mL)を用い、マイクロ波照射下で150℃で20分間加熱して調製した。実施例43、ステップ4として記載した後の脱保護により、標題化合物を黄色粉末として得た、32.6mg、52.6%。
1H NMR(d6 DMSO):δ3.88(s,3H),5.41(s,2H),7.27−7.41(m,5H),7.72(s,1H),7.84(d,1H),8.09(s,1H),8.12(s,1H),8.27−8.30(d,1H),8.45−8.48(m,2H),9.85(s,1H),11.40(br s,1H)
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド(75mg、0.19mmol)、ピリジン−4−ボロン酸(34.9mg、0.28mmol)、K3PO4、2M水溶液(0.19mL、0.38mmol)およびPd(dppf)Cl2(13.3mg、0.02mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)に加えて合わせ、十分に脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃で1時間加熱し、その後、それを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とEtOAcとで分液した。有機層を分離し、水層をEtOAcの別の一部で抽出した。合わせた有機相を、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去した。この粗物質を、DCM、次いで、4%MeOH/DCM、その後、7%MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純物質を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、目的生成物をベージュ色固体として得た、30.9mg、41.4%。
1H NMR(d6 DMSO):δ5.42(s,2H),7.29−7.41(m,5H),7.78(m,2H),7.85(d,1H),8.10(d,1H),8.48(s,1H),8.63−8.80(m,4H),9.96(s,1H),11.67(br d,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ5.41(s,2H),7.28−7.41(m,5H),7.49−7.54(m,1H),7.85(d,1H),8.10(d,1H),8.11−8.15(m,1H),8.47(s,1H),8.55−8.60(m,3H),8.94(dd,1H),9.91(s,1H),11.59(br d,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ3.75(s,3H),5.37(s,2H),6.83−6.90(m,3H),7.29(t,1H),7.84(d,1H),8.08(s,1H),8.28(d,1H),8.44(s,1H),8.48(d,1H),9.88(s,1H),11.69(s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ5.47(s,2H),7.20−7.32(m,3H),7.41(q,1H),7.84(d,1H),8.07(s,1H),8.28(d,1H),8.44(s,1H),8.48(d,1H),9.89(s,1H),11.70(s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ5.62(s,2H),7.36(d,1H),7.56(td,1H),7.73(td,1H),7.84(d,1H),7.91(dd,1H),8.12(s,1H),8.28(d,1H),8.48(d,1H),8.50(s,1H),9.93(s,1H),11.71(br s,1H)
ステップ1:1−メタンスルホニル−1H−ピロール−2−カルバルデヒドの調製
水素化ナトリウム、60%鉱油中分散液(484mg、12.1mmol)およびTHF(60mL)の懸濁液に、ピロールカルボキシアルデヒド(1.0g、10.5mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下し、混合物をRTで15分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド(1.69g、14.72mmol)を滴下し、反応液をRTでさらに1時間撹拌した。反応液を、H2Oで希釈し、減圧下で濃縮した。残留水相をDCM(×5)で抽出し、その後、合わせた抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、H2Oおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で続けて洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物質を得、そしてそれを、イソヘキサン〜30%EtOAc/イソヘキサン(勾配)で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去し、標題化合物を無色油状物質として得た、1.3g、71.4%。
0℃にて、1−メタンスルホニル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(1.3g、7.51mmol)を、DCM(180mL)およびMeOH(63ml)の混合物に加えて撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(428mg、11.3mmol)を分けて加え、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌しておいた。反応混合物を、DCM(80mL)で希釈し、シュウ酸、5%水溶液(200mL)を滴下し、撹拌を0℃でさらに15分間続けた後、反応混合物をRTまで昇温させた。有機層を、分離し、H2O(2×250ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物をピンク色結晶として得た、0.865g、65.8%。
(1−メタンスルホニル−1H−ピロール−2−イル)−MeOH(865mg、4.94mmol)のDCM(27mL)溶液に、DIPEA(1.29mL、7.41mmol)を加え、0℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.57mL、7.41mmol)を滴下し、反応液を0℃で20分間およびRTで30分間撹拌した。反応混合物を、DCMで希釈し、氷冷H2O、冷10%塩酸水溶液、続いて、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で続けて洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し(低温)、2−クロロメチル−1−メタンスルホニル−1H−ピロールをオレンジ色油状物質として得、その化合物は静置により重合し得るため、それをそのまま用いた。1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(703mg、5.02mmol)および炭酸カリウム(2.78g、20.1mmol)のアセトン(10mL)懸濁液に、2−クロロメチル−1−メタンスルホニル−1H−ピロール(1.02g、5.27mmol)のアセトン(11mL)溶液を加えた。撹拌をRTで70時間続け、その後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAcに溶かし、H2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン〜EtOAc/イソヘキサン〜EtOAc(勾配)で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、目的化合物を、オレンジ色油状物質として得、そしてそれを静置して固化した、442mg、29.6%。生成物および不純物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、残渣をSCX−2イオン交換カラムによってさらに精製し、灰白色固体としてさらに359mg、24.1%の標題化合物を得た。
1−(1−メタンスルホニル−1H−ピロール−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(801mg、2.69mmol)をMeOH:THF(1:1、20mL)混合物に溶解し、水酸化カリウム(301.8mg、5.38mmol)のH2O(2mL)溶液を加えた。その後、反応混合物を、4時間還流し、冷却し、真空濃縮した。残渣をデシケーター内で60℃で18時間乾燥させ、標題化合物を固体として得た、860mg、93.5%。それは、回収、および反応化学量論によって大部分は標題の目的化合物であり2当量のKOHが存在すると推定され、それを、さらなる精製を行わずに用いた。
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミン(101.8mg、0.48mmol)および1−(1H−ピロール−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸カリウム(61.2mg、0.179mmol)を、DMF(4mL)に加えて撹拌し、トリエチルアミン(97mg、0.13ml、0.96mmol)、続いて、HATU(183mg、0.48mmol)を加えた。反応混合物を、RTで72時間撹拌しておき、EtOAcで希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAcのさらなる一部で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(×3)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、DCM〜20%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィー精製した。生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、残渣を、pH9での分取HPLCでさらに精製し、標題化合物を白色固体として得た、15.4mg、22.3%。
1H NMR(d6 DMSO):δ5.28(s,2H),6.00(m,1H),6.13(s,1H),6.75(m,1H),7.83(d,1H),8.04(s,1H),8.23(s,1H),8.27(d,1H),8.47(d,1H),9.88(s,1H),11.03(s,1H),11.69(s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ5.40(s,2H),7.19−7.23(m,2H),7.35−7.38(m,2H),7.84(d,1H),8.08(s,1H),8.28(d,1H),8.45(s,1H),8.48(d,1H),9.88(s,1H),11.69(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ2.38(s,3H),5.40(s,2H),7.29−7.40(m,5H),7.69(d,1H),7.97−7.98(m,1H),8.06−8.08(m,2H),8.44(s,1H),9.80(s,1H),11.25(br s,1H)
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミン(37.4mg、0.22mmol)、HATU(95.1mg、0.2mmol)およびアセトニトリル(5mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせた。1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(49.6mg、0.25mmol)およびDIPEA(0.09mL、0.50mmol)を加え、内容物を脱気した。その後、反応液をマイクロ波照射下で80℃で1時間加熱した。反応液をEtOAcとH2Oとで分液し、有機層を分離した。水層をEtOAcのさらなる一部で抽出し、合わせた抽出物を、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、30%EtOAc/イソヘキサン〜100%EtOAcで溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純物質を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、目的化合物を褐色粉末として得た、24mg、30.6%。
1H NMR(d6 DMSO):δ5.42(s,2H),7.29−7.41(m,5H),7.86(s,1H),8.09(s,1H),8.23(s,1H),8.35(s,1H),8.46(s,1H),9.89(s,1H),11.70(s,1H)
5℃にて、5−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.5g、7.59mmol)の6N HCl(60mL)混合物に、塩化スズ(II)二水和物(8.57g、38mmol)を分けて加え、反応液をRTで2時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、H2O(300mL)で希釈し、その後、50%NaOH水溶液を注意深く加えることによりpH8に塩基性化した。その後、混合物をDCM/IPA(3:1、4×150mL)で抽出し、合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去し、標題化合物を緑色固体として得た、1.25g、98.2%。
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミン(40.0mg、0.24mmol)を、Et3N(0.07mL、0.48mmol)および実施例17において調製した1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(57.8mg、0.26mmol)とともに、DMF(3.0mL)に加えて撹拌した。HATU(91.3mg、0.24mmol)を加え、反応液をRTで2時間撹拌した。反応混合物を、H2Oで希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液(4×60mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去した。粗物質を、DCM〜5%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を淡褐色固体として得た、58.7mg、66.5%。
1H NMR(d6 DMSO):δ5.40(s,2H),7.19−7.23(m,2H),7.35−7.39(m,2H),7.85(d,1H),8.08(s,1H),8.21(d,1H),8.33(d,1H),8.44(s,1H),9.88(s,1H),11.69(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ3.75(s,3H),5.38(s,2H),6.88(m,3H),7.30(t,7.83,1H),7.87(s,1H),8.09(s,1H),8.23(s,1H),8.35(s,1H),8.44(s,1H),9.88(s,1H),11.71(s,1H)
標題化合物を、実施例43のステップ1の生成物である、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミドから調製した。
0℃にて、4−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(150mg、0.68mmol)、(S)−(−)−1−メチル−2−ピロリジンMeOH(117.8mg、1.02mmol)およびトリフェニルホスフィン(268.2mg、1.02mmol)のTHF(3mL)溶液に、DIAD(206.7mg、2mL、1.02mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で36時間撹拌し、反応混合物を真空濃縮した。粗物質を、イソヘキサン〜50%EtOAc/イソヘキサン(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を白色固体として単離した、220mg、100%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(115mg、0.21mmol)、(S)−1−メチル−2−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン(99.4mg、0.31mmol)、炭酸カリウム(86.6mg、0.63mmol)、THF(4mL)およびH2O(0.4mL)を、マイクロ波バイアル/に入れて合わせた。混合物を、脱気し、Pd(dppf)Cl2(7.64mg、0.01mmol)を加え、反応液をマイクロ波照射下で130℃で1時間加熱した。反応混合物を、DCMで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、DCM〜10%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、2種の化合物、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−[3−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミドおよび1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−[3−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、の混合物を褐色ガラス状物質として得た。これを、MeOH(5mL)に溶かし、マイクロ波バイアルへ移した。K2CO3(100.9mg、0.73mmol)を加え、内容物をマイクロ波照射下で80℃で30分間加熱した。反応混合物を、4分の1の量となるまで真空濃縮し、H2Oで希釈した。静置により沈殿物が生じ、これを、濾別し、H2O、次いで、Et2Oで洗浄した。粉末を、乾燥させ、DCM〜19%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色粉末として得た、7mg、6.6%。同じカラムから、実施例77(下記)、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミドも、固体として単離した、8mg、7.6%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.62−1.81(m,3H),1.96−2.08(m,1H),2.96−3.12(m,1H),3.9−4.15(m,2H),5.42(s,2H),6.93−6.98(m,1H),7.22−7.42(m,8H),7.82−7.85(m,1H),8.10(s,1H),8.48(s,1H),8.51−8.57(m,2H),9.92(br s,1H),11.51(br s,1H)5個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.31−1.42(m,1H),1.50−1.62(s,1H),1.67−1.76(m,1H),1.95−2.10(m,3H),2.19(s,3H),2.86−2.92(m,1H),4.46−4.54(m,1H),5.41(s,2H),6.94−6.98(m,1H),7.22−7.41(m,8H),7.82−7.84(d,1H),8.10(s,1H),8.48(s,1H),8.51−8.55(m,2H),9.91(br s,1H),11.50(br s,1H)1個のプロトンは観測されなかった
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(1.0g、1.82mmol)、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.3g、2.18mmol)およびK2CO3(0.75g、5.45mmol)を、THF/H2O(14mL:1.4mL)に加えて合わせ、十分に脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.067mg、0.09mmol)を加え、混合物を、再び脱気した後、マイクロ波照射下で120℃で1時間加熱した。4−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.15g、1.09mmol)を加え、混合物を、再び脱気した後、マイクロ波照射下で120℃で2時間および140℃で1時間加熱した。反応液を、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去した。粗物質を、DCM〜50%EtOAc/DCM(勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有することが分かった画分を合わせ、溶媒を真空除去した。残渣を、最小量のエタノールを用いてトリチュレーションし、目的化合物を白色固体として得た、0.33g、32.6%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(100mg、0.18mmol)を、K2CO3(73.6mg、0.53mmol)とともに、DMF(4mL)に加えて撹拌した。これに、(3−クロロ−プロピル)−ジメチルアミン塩酸塩(36.5mg、0.23mmol)を加え、その後、反応液を50℃で16時間加熱した。その後、反応液を、冷却し、真空濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)とEtOAc(40mL)とで分液した。有機層を分離し、水層をEtOAcの別の一部(40mL)で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、DCM、次いで、10%MeOH/DCM、最後に、6%アンモニア、7N MeOH/EtOAc溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た、67mg、58.2%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(67mg、0.10mmol)、K2CO3(71.4mg、0.52mmol)およびMeOH(2mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせ、100℃で30分間加熱した。混合物を真空濃縮し、粗物質を、pH9にて、次いで、pH4にて、分取HPLCにより精製し、標題化合物を淡橙色固体として得た、0.8mg、1.6%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.87(m,2H),2.16(s,6H),2.37(t,2H),4.04(t,2H),5.41(s,2H),7.04(m,2H),7.27−7.41(m,5H),7.62(m,2H),7.80(d,1H),8.10(s,1H),8.40(br s,1H),8.43−8.50(m,3H),9.92(s,1H),11.45(d,1H)
標題化合物を、実施例60のステップ1の生成物である、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミドから調製した。
4−ブロモピラゾール(0.25g、1.7mmol)のDMF(2mL)溶液に、Cs2CO3(1.66g、5.1mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。2−ブロモ−N,N−ジエチルエチルアミン臭化水素酸塩(0.577g、2.21mmol)を加え、反応液を70℃で18時間加熱した。反応液を、H2Oで希釈し、DCM/IPA(4:1)(×2)で抽出した。有機相を、合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(×4)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、標題化合物を淡黄色油状物質として得た、275mg、65.7%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(90mg、0.15mmol)、[2−(4−ブロモ−ピラゾール−1−イル)−エチル]−ジエチル−アミン(74.2mg、0.3mmol)、K2CO3)62.5mg、0.45mmol)THF(4mL)およびH2O(0.4mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせ、脱気した。Pd(dppf)Cl2(5.5mg、0.01mmol)を加え、内容物を再び脱気した後、マイクロ波照射下で130℃で1時間加熱した。混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2(5.5mg、0.01mmol)のさらなる一部を加え、脱気した後、130℃で30分間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を分離した。水溶液をDCMの別の一部で抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、DCM〜15%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た、24mg、25.1%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド(90mg、0.15mmol)、[2−(4−ブロモ−ピラゾール−1−イル)−エチル]−ジエチル−アミン(24mg、0.038mmol)、K2CO3(104.1mg、0.75mmol)およびMeOH(3mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせ、80℃で30分間加熱した。反応混合物を、4分の1の量となるまで真空濃縮し、H2Oで希釈した。2時間静置した後、固体を、濾過によって分離し、H2O、次いで、Et2Oで洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物を灰色粉末として得た、7mg、38.2%。
1H NMR(d6 DMSO):δ0.90−0.95(t,6H),2.79−2.84(t,2H),4.14−4.19(t,2H),5.41(s,2H),7.28−7.41(m,5H),7.72(s,1H),7.85(s,1H),8.09(s,1H),8.16(s,1H),8.27−8.30(m,1H),8.45−8.49(m,2H),9.86(br s,1H),11.39(br s,1H)4個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.63−1.69(m,4H),2.83−2.88(t,2H),4.21−4.26(t,2H),5.41(s,2H),7.28−7.41(m,5H),7.72(s,1H),7.84−7.86(s,1H),8.09(s,1H),8.18(s,1H)8.28−8.31(m,1H),8.45−8.49(m,2H),9.87(br s,1H),11.40(br s,1H)4個のプロトンは観測されなかった
それを、実施例31のステップ7の生成物である、4−フルオロ−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミンから調製した。
窒素雰囲気下にて、1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.89g、14.17mmol)および炭酸セシウム(10.43g、32mmol)のアセトン(50mL)懸濁液に、4−ブロモメチルピリジン塩酸塩(3.58g、14.17mmol)を加え、懸濁液をRTで18時間撹拌した。反応液を、H2Oで希釈し、その後、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた抽出物を、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMeOH(50mL)に加えて撹拌し、水酸化ナトリウム(0.896g、22.4mmol)のH2O(15mL)溶液を加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、その後、RTまで冷却した。溶媒を真空除去し、残渣を少量のH2Oで希釈した。塩酸水溶液、1.0Mを注意深く加えることにより混合物のpHを4に調整した。10分間撹拌した後、固体を、濾過によって分離し、H2Oでよく洗浄し、真空乾燥させ、標題の目的化合物を固体として得た、0.449g。濾液をEtOAc(×6)で抽出し、合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物をさらに得た、0.736g。これにより合計1.185g、78%を得た。
4−フルオロ−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミン(97mg、0.54mmol)をDMF(5mL)に加えて撹拌した。Et3N 109mg、150uL、1.08mmol)および1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(119.7mg、0.59mmol)を加え、続いて、HATU(224.3mg、0.54mmol)を加えた。反応液を、RTで18時間撹拌し、その後、H2O(20mL)で希釈した。溶液をEtOAc(2×50mL)および10%MeOHのDCM溶液(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をEtOAcでトリチュレーションし、標題化合物を淡褐色固体として得た、125mg、63.7%。
1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−クロロ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド(125mg、0.34mmol)、(R)−ピペリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(341.7mg、1.71mmol)およびnBuOH(5mL)を、マイクロ波バイアルに入れて合わせ、マイクロ波照射下で160℃で6時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(5mL)に溶かした。TFA(3mL)を加え、反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応液を、真空濃縮し、DCMに溶かした後に、SCX−2イオン交換カラムへ注いだ。カラムをDCM、MeOHで洗浄し、DCMを用いてアンモニア 7N MeOH溶液を0.5Nに希釈したもので対象となる化合物を溶出した。生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮した。物質を、DCM〜5%アンモニア 7N MeOH溶液/5%MeOH/DCMで溶出する自動カラムクロマトグラフィーでさらに精製した。純生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を淡橙色固体として得た、22mg、14%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.18(m,1H),1.44−1.76(m,5H),2.85(m,2H),3.03(m,2H),3.21(d,1H),3.86(s,3H),5.50(s,2H),7.16(m,2H),7.71(s,1H),8.06(m,2H),8.55(m,2H),8.63(s,1H),9.76(br s,1H),11.22(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.2(m,1H),1.41−1.75(m,5H),2.85(m,2H),3.03(t,2H),3.21(d,1H),3.86(s,3H),5.47(s,2H),7.40(dd,1H),7.67−7.72(m,2H),8.04(m,2H),8.52−8.62(m,3H),9.74(br s,1H),11.20(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.2(m,1H),1.48−1.77(m,5H),2.86(m,2H),3.05(m,2H),3.21(d,1H),3.86(s,3H),5.52(s,2H),7.14(d,1H),7.33(dd,1H),7.74(s,1H),7.81(t,1H),8.02(s,1H),8.07(s,1H),8.56(m,2H),9.78(br s,1H),11.21(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.19(m,2H),1.46(m,1H),1.69(m,2H),2.92(m,2H),3.12(m,2H),5.48(s,2H),7.40(dd,1H),7.67−(dt,1H),7.71(s,1H),8.06(s,1H),8.08(s,1H),8.52−8.58(m,3H),9.73(br s,1H),11.69(br s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.19(m,2H),1.48(m,1H),1.69(m,2H),2.25(br s,2H),2.92(m,2H),3.13(m,2H),5.50(s,2H),7.15(m,2H),7.72(s,1H),8.09(m,2H),8.57(m,3H),9.74(br s,1H),11.71(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.20(m,2H),1.50(m,1H),1.72(m,2H),2.08(br s,2H),2.92(m,2H),3.15(m,2H),5.52(s,2H),7.13(d,1H),7.37(dd,1H),7.75(s,1H),7.81(m,1H),8.04(s,1H),8.09(s,1H),8.56(m,2H),9.79(br s,1H),11.68(br s,1H)
それを、実施例6のステップ2の生成物である、4−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンから調製した。
−78℃にて、4−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.05g、7.01mmol)のTHF(75mL)溶液に、sec−ブチルリチウム、1.4Mシクロヘキサン溶液(8.76mL、12.26mmol)を滴下した。反応液を−78℃で30分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル(2.49g、1.09mL、17.52mmol)を滴下し、反応液を−78℃でさらに45分間撹拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加えることによりクエンチし、反応液をRTに到達させた。混合物をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をTHF(50mL)に溶かし、RTにて、テトラブチルアンモニウムフルオリド、1.0M THF溶液(7.01mL、7.01mmol)を滴下した。反応混合物を、RTで30分間撹拌し、その後、H2OとEtOAcとで分液した。有機層を分離し、水層をより多くの量のEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を、DCM/イソヘキサン(1:1)に加えて撹拌し、濾過し、DCM/イソヘキサン(1:1)で洗浄した後、真空乾燥させた。これにより標題化合物を白色粉末として得た、0.561g、53.3%。
標題化合物を、実施例6として記載した方法論を用いて、ステップ5において、5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの代わりに4−フルオロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(600mg、4mmol)を用いて調製した。標題化合物を淡黄色粉末として単離した、609mg、78.1%。
標題化合物を、実施例6として記載した方法論を用いて、ステップ6において、5−ブロモ−4−フルオロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの代わりに4−フルオロ−5−メチル−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(277mg、1.42mmol)を用いて調製した。標題化合物を褐色粉末として単離した、230mg、98.1%。
4−フルオロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアミン(230mg、1.39mmol)を、DIPEA(0.462mL、2.79mmol)および1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(270mg、1.33mmol)とともにDMF(5mL)に加えて撹拌した。HATU(582mg、153mmol)を加え、反応液をRTで2時間撹拌した。反応混合物を、H2Oで希釈し、DCM/IPA(4:1)(×2)で抽出した。合わせた抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去し、黒色残渣を得た。これを、MeOH/H2O(1:1)でトリチュレーションし、濾過し、イソヘキサンで洗浄した後、40℃で真空乾燥させた。これにより標題化合物を褐色粉末として得た、198mg、40.6%。
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(4−フルオロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド(198mg、0.57mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(430mg、2.26mmol)、(R)−ピペリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(565.9mg、2.83mmol)およびNMP(6mL)を封管に入れて160℃で7時間加熱した。混合物を、DCM〜45%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮した。未精製のままのこの物質を最小量のDCMに溶かし、Et3N(217.8mg、0.3mL、2.15mmol)を加えた。混合物をRTで撹拌し、二炭酸ジ−tert−ブチル(150mg、0.69mmol)、続いて、DMAP(5mg)を加えた。これを、1時間撹拌し、DCMで希釈し、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。この粗物質を、DCM〜10%MeOH/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーによって精製した。より速く流出するモノboc生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮した。残渣を、塩酸、1.25M MeOH溶液(2mL)に溶かし、マイクロ波照射下で80℃で30分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、最小量のMeOHに溶かし、SCX−2イオン交換カートリッジへ添加した。これを、MeOHで洗浄し、目的化合物を、4:1 DCM/7N NH3・MeOH溶液で溶出し、真空濃縮した。残渣にアセトニトリルを加え、10分間の音波処理後に微細な沈殿物が生じた。これを遠心機でペレット化し、液体をデカンテーションにより除去した後、固体を、Et2Oで洗浄し、濾過し、標題化合物をベージュ色粉末として得た、4.1mg、1.7%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.11−1.22(m,1H),1.43−1.54(m,1H)1.64−1.77(m,2H),2.36(s,3H),2.78−2.85(m,1H),2.85−2.93(m,1H),3.00−3.05(m,2H),3.17−3.24(m,1H),5.51(s,2H),7.13−7.16(m,2H),7.68(s,1H),7.93(s,1H),8.07(s,1H),8.54−8.57(m,2H),8.59(br s,1H),9.78(br s,1H),11.28(br s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ1.11−1.23(m,1H),1.40−1.52(m,1H)1.63−1.77(m,2H),2.36(s,3H),2.77−2.85(m,1H),2.85−2.94(m,1H),2.99−3.06(m,2H),3.16−3.25(m,1H),5.47(s,2H),7.38−7.44(m,1H),7.65−7.70(m,2H),7.93(s,1H),8.03(s,1H),8.51−8.62(m,3H)、9.76(br s,1H),11.27(br s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
それを、実施例32のステップ5の生成物である、[(R)−1−(3−アミノ−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから作製した。
[(R)−1−(3−アミノ−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(92mg、0.25mmol)、1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(61.6mg、0.28mmol)およびEt3N(69.6μL、0.5mmol)のDMF(5ml)溶液に、HATU(95.1mg、0.25mmol)を加え、反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をEtOAc(50ml)に溶かした。それを、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、30%EtOAc/イソヘキサン〜EtOAc(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を褐色固体として得た、82mg、57.2%。
RTにて、((R)−1−{3−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(81mg、0.14mmol)のDCM(5mL)溶液に、TFA(1mL)を加えた。反応混合物をRTでさらに2時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を、DCMに溶かし、5%アンモニア水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、DCM〜20%MeOH(5%7N NH3・MeOH溶液を含有する)(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た、34mg、51%。
1H NMR(d6 DMSO):δ1.18(m,1H),1.45−1.71(m,5H),2.85(m,2H),3.03(m,2H),3.21(d,1H),3.86(s,3H),5.40(s,2H),7.21(m,2H),7.34(m,2H),7.72(s,1H),8.01(s,1H),8.06(s,1H),8.55(s,1H),9.73(br s,1H),11.21(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.19(m,1H),1.44−1.75(m,5H),2.29(s,3H),2.85(m,2H),3.03(t,2H),3.21(d,1H),3.86(s,3H),5.36(s,2H),7.07−7.14(m,3H),7.26(t,1H),7.73(s,1H),8.00(s,1H),8.06(s,1H),8.55(s,1H),9.74(br s,1H),11.20(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.21(m,1H),1.46(m,1H),1.66−2.13(m,4H),2.86(m,2H),3.03(t,2H),3.21(d,1H),3.86(s,3H),5.44(s,2H),7.07−7.19(m,3H),7.42(m,1H),7.70(s,1H),8.04(s,1H),8.06(s,1H),8.60(s,1H),9.73(br s,1H),11.22(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.17(m,1H),1.44−1.72(m,5H),2.84(m,2H),3.04(t,2H),3.20(d,1H),3.86(s,3H),5.52(s,2H),7.15(m,1H),7.38(m,2H),7.52(m,1H),7.73(s,1H),8.04(s,1H),8.06(s,1H),8.50(s,1H),9.75(br s,1H),11.22(br s,1H)
1H NMR(d6 DMSO):δ1.17(m,1H),1.42−1.74(m,5H),2.28(s,3H),2.83(m,2H),3.02(t,2H),3.21(d,1H),3.85(s,3H),5.42(s,2H),7.07(d,1H),7.24(m,3H),7.72(s,1H),8.01(s,1H),8.06(s,1H),8.41(s,1H),9.71(br s,1H),11.21(br s,1H)
標題化合物を、実施例6、ステップ1に記載のとおりに、4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの代わりに4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5g、32.8mmol)を用いて調製した。それを無色油状物質として単離した、8.27g、81.7%。
−78℃にて、4−クロロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3.91g、12.77mmol)のTHF(50mL)溶液に、sec−ブチルリチウム、1.4Mシクロヘキサン溶液(15.82mL、22.15mmol)を滴下した。反応液を−78℃で30分間撹拌し、その後、ヨウ素(8.03g、31.64mmol)のTHF(25mL)溶液を滴下し、反応液を−78℃でさらに45分間撹拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加えることによりクエンチし、反応液をRTに到達させた。混合物をイソヘキサン(2×75mL)で抽出し、合わせた抽出物を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(×2)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を、無水MgSO4で乾燥させ、無色油状物質となるまで濃縮した。これをTHF(25mL)に溶かし、RTにて、テトラブチルアンモニウムフルオリド、1.0M THF溶液(12.7mL、12.7mmol)を滴下した。反応混合物を、RTで30分間撹拌し、その後、H2OとEtOAcとで分液した。有機層を分離し、水層をより多くの量のEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を、DCMに加えて撹拌し、濾過し、DCMで洗浄した後、真空乾燥させた。これにより標題化合物を白色固体として得た、2.72g、77.3%。
0℃にて、4−クロロ−5−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.72g、10.74mmol)のDMF(20mL)溶液に、水素化ナトリウム、60%鉱油中分散液(0.508g、12.7mmol)を分けて加えた。反応液を、さらに15分間撹拌し、その後、ベンゼンスルホニルクロリド(1.9g、1.37mL、10.74mmol)を加え、反応液をRTで2時間撹拌した。反応混合物を、H2Oで希釈し、15分間撹拌した後に、沈殿物を、濾別し、H2OおよびEt2Oで洗浄した。これにより、真空乾燥の後に、標題化合物を白色粉末として得た、3.47g、84.8%。
1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−5−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.43g、3.42mmol)のDMF(10mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(0.78g、4.1mmol)を加えた。混合物を、脱気し、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸メチル(2.3g、11.96mmol)を加え、混合物を再び脱気した後、100℃で2.5時間加熱した。反応液を、RTまで冷却し、EtOAc(40mL)で希釈した。沈殿物を、セライトプラグを介して濾過することにより分離した。濾液を、H2O(20mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗物質を、イソヘキサン〜25%EtOAc/イソヘキサン(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーで精製した。純生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た、0.46g、37.5%。純生成物およびわずかな不純物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮した。残渣をEt2Oでトリチュレーションし、標題化合物を白色粉末として得た、0.26g、21.3%。これにより、全体で、収量0.72g、収率58.8%を得た。
1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.5g、4.16mmol)をTHF(10mL)に加えて撹拌し、LiOH一水和物(520mg、12.47mmol)のH2O(6mL)溶液を加えた。反応混合物をRTで64時間撹拌し、その後、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えることによりpHを7に調整した。これをEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を淡黄色粉末として得た、0.84g、91.8%。
標題化合物を、実施例6、ステップ5として記載した方法論によって、5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの代わりに4−クロロ−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(842mg、3.82mmol)を用いて調製した。それを淡黄色粉末として単離した、0.78g、76.9%。
標題化合物を、実施例89、ステップ1として記載した方法論によって、4−フルオロ−5−メトキシ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの代わりに4−クロロ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.75mmol)を用いて調製した。それを黄色ガラス状物質として単離した、179mg、55.4%。
標題化合物を、実施例31、ステップ8として記載した方法論によって、2,2−ジメチル−プロピオン酸4−((R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステルの代わりに[(R)−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(179mg、0.42mmol)を用いて調製した。それを緑色ゴム状物質として単離した、149mg、88.9%。
1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(合成は実施例17に記載した)をDCM(2mL)に加えて懸濁液として撹拌し、RTにて、塩化オキサリル、2.0M DCM溶液(0.17mL、0.34mmol)、続いて、DMF 1滴を滴下した。反応液をさらに15分間撹拌し、後の溶液を真空濃縮した。残渣を、DCM(1mL)に溶かし、[(R)−1−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(62.3mg、0.28mmol)のEt3N(90mg、0.12mL、0.85mmol)含有DCM(2mL)溶液に滴下した。さらに1時間撹拌した後、反応液を、DCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相を、分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をMeOH(5mL)に溶かし、50%w/v NaOH(1mL)を加えた後、混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCMに溶かした。それを、H2O、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、25%EtOAc/イソヘキサン〜EtOAc(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を、合わせ、真空濃縮し、標題化合物を黄色ガラス状物質として得た、52mg、30.6%。
[(R)−1−(3−{[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−アミノ}−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.08mmol)を塩酸、1.25M MeOH溶液(2mL)に溶かし、マイクロ波照射下で80℃で30分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、最小量のMeOHに溶かし、SCX−2イオン交換カートリッジへ添加した。これを、MeOHで洗浄し、目的化合物を、4:1 DCM/7N NH3・MeOH溶液で溶出し、真空濃縮した。粗物質を、DCM〜15%MeOH(5%7N NH3・MeOH溶液を含有する)/DCM(勾配)で溶出する自動カラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。生成物を含有することが分かった画分を合わせ、真空濃縮した。残渣を、デイチルエーテル(deithyl ether)でトリチュレーションし、標題化合物をクリーム色粉末として得た、4.5mg、10.8%。
1H NMR(d6 DMSO):δ0.82−0.93(m,1H),1.38−1.50(m,1H),1.54−1.65(m,2H),2.70−2.81(m,2H),2.80−3.00(m,2H),3.1−3.09(m,1H),5.42(s,2H),7.16−7.24(m,2H),7.28−7.36(m,2H),7.70(s,1H),8.08(s,1H),8.45−8.48(m,2H),9.62(br s,1H),11.60−12.60(br s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
これを、実施例31、ステップ9として記載した方法論を用いて、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−アミノ−4−((R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルエステルの代わりに[(R)−1−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(60mg、0.15mmol)を用い、Et3Nの代わりにDIPEA(40mg、50uL、0.3mmol)を用いて調製した。標題化合物を濃黄色ガラス状物質として単離した、63mg、71.9%。
これを、実施例94、ステップ10として記載した方法論を用いて、[(R)−1−(3−{[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−アミノ}−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに((R)−1−{3−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(63mg、0.11mmol)を用いて調製した。通常の後処理の後に、残渣を、最小量のMeOHに溶かし、SCX−2イオン交換カートリッジへ添加した。これを、MeOHで洗浄し、目的化合物を、4:1 DCM/7N NH3・MeOH溶液で溶出し、真空濃縮した。物質を、Et2O、次いで、MeCNでトリチュレーションすることによりさらに精製した。これにより標題化合物をベージュ色粉末として得た、4.3mg、8.2%。
1H NMR(d6 DMSO):δ0.90−1.00(m,1H),1.40−1.51(m,1H),1.54−1.68(m,2H),2.80−3.00(m,4H),3.07−3.13(m,1H),5.42(s,2H),7.20−7.40(m,5H),7.70(s,1H),8.10(s,1H),8.45−8.50(m,2H),9.65(br s,1H),11.00−13.00(br s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ0.83−0.93(m,1H),1.38−1.51(m,1H),1.54−1.64(m,2H),2.71−2.82(m,2H),2.84−3.00(m,2H),3.02−3.10(m,1H),5.48(s,2H),7.38−7.43(m,1H),7.63−7.72(m,2H),8.10,(s,1H),8.45(s,1H),8.50−8.55(m,3H),9.65(br s,1H),11.60−12.60(br s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
1H NMR(d6 DMSO):δ0.88−0.99(m,1H),1.42−1.54(m,1H),1.57−1.69(m,2H),2.73−2.84(m,2H),2.84−3.00(m,2H),3.04−3.11(m,1H),5.53(s,2H),7.10(d,1H),7.31−7.37(m,1H),7.72(s,1H),7.80(m,1H),8.07,(s,1H),8.45−8.57(m,3H),9.68(br s,1H),11.60−12.60(br s,1H)2個のプロトンは観測されなかった
市販の供給源から入手したすべての試薬は、さらなる精製を行わずに使用した。無水溶媒は、市販の供給源から入手し、さらなる乾燥を行わずに使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、プレパックドシリカ−ゲルカートリッジ(Isolute Flash Si II、56Å、Biotage)を用いて実施した。自動フラッシュクロマトグラフィーは、プレパックドシリカゲルカートリッジ(SilaSep(商標)Flash、60Å、Silicycle)を用いてTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf精製システムで実施した。イオン交換クロマトグラフィーは、isolute SCX−2、SPEカラム、Biotageを使用して実施した。薄層クロマトグラフィーは、シリカ60(Machery−Nagel)でコーティングした5×10cmプレートを用いて実施した。マイクロ波加熱は、Biotage Initiator Eight(商標)2.0機器、CEM explorer 24またはCEM explorer 48を用いて実施した。
温度:35℃。
3.75分実施用のカラム:GeminiNX、5μm、C18、30×2.1mm(Phenomenex)またはZorbax Eclipse Plus、3.5μm、C18、30×2.1mm(Agilent)。
温度:35℃。
1.9分実施用のカラム:Kinetex、2.5μm、C18、50×2.1mm(Phenomenex)またはAccucore、2.6μm、C18、50×2.1mm。
温度:55℃。
移動相:A−pH約3.5の、H2O+10mmol/ギ酸アンモニウム+0.08%(v/v)ギ酸。
B−95%アセトニトリル+5% A+0.08%(v/v)ギ酸。
注入容量:1μL
本発明の化合物はまた、核磁気共鳴(NMR)によって特性決定した。分析は、Bruker DPX400分光計を用いて実施し、プロトンNMRスペクトルは、400MHzで測定した。スペクトル参照は、溶媒の既知化学シフトとした。プロトンNMRデータは、以下のとおりに報告される:ppmでの化学シフト(δ)と、それに続く多重度、これでは、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、dd=二重線の二重線、dt=三重線の二重線、dm=多重線の二重線、ddd=二重線の二重線の二重線、td=二重線の三重線、qd=二重線の四重線およびbr=ブロード、最後に、積分値。
pH9で:溶媒A=HPLCグレードH2O+0.08% v/v アンモニア溶液中の10mMギ酸アンモニウム。溶媒B=95% v/v HPLCグレードMeOH+5% v/v 溶媒A+0.08% v/v アンモニア溶液。
CHK1酵素アッセイ
CHK1キナーゼ活性のアッセイは、アミノ酸配列、KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPRを有する合成ペプチドChktideのリン酸化をモニタリングすることによって実施した。阻害剤およびCHK1酵素を含有するアッセイ混合物を、マイクロタイタープレート中で50μlの最終容量に一緒に混合し、30℃で40分間インキュベートした。
CHK活性はまた、LanthaScreen TR−FRET技術(Life Technologies)を使用して、エズリン/ラディキシン/モエシン(ERM)(アミノ酸配列GAGRLGRDKYKTLRQIRQ)に基づいて合成フルオレセイン標識ペプチドのリン酸化をモニタリングすることによって評価した。阻害剤およびCHK−1酵素を含有するアッセイ混合物を、マイクロタイタープレート中で、20mlの最終容量に一緒に混合し、30℃で80分間インキュベートした。
化合物は、LanthaScreen TR−FRET技術(Life Technology)を使用してCHK−1結合について評価した。阻害剤、50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Brij−35、2nMビオチン標識抗HISタグ抗体(Life Technologies)、2nMユウロピウム標識ストレプトアビジン(Life Technologies)、100nM AlexaFluor標識Tracer236(Life Technologies)および10nMまたは30nM CHK−1(1−289)−8HIS(Vernalis)酵素のいずれかを含有するアッセイ混合物を、マイクロタイタープレート中、23℃で120分間インキュベートした。15μLの最終容量を使用した。
HT29細胞は、ATCC(Manassus、VA、US)から購入し、加湿インキュベーター中、37℃、5% CO2で、10%ウシ胎児血清(FCS)およびペニシリン/ストレプトマイシンを補給したダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)中で培養した。96ウェルプレートのウェルあたり5×103個のHT29細胞を播種し、一晩インキュベートさせた。DMEM/10% FCSおよび15nMゲムシタビンで調製した、化合物の3倍希釈物を細胞に添加し、37℃で72時間インキュベートした。次いで、10%トリクロロ酢酸(TCA)を用いて細胞を固定し、スルホローダミンB(SRB)を用いて染色し、吸光度は540nmで決定した。曲線は、モデル205(フィット=(A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))))を用いるXLFit 4(Excel)を使用して解析した。EC50は、ゲムシタビンの所与の濃度で、増殖を50%を阻害した化合物の濃度として決定した。
Claims (25)
- 式I:
各Zは独立に、(Alk)n−Rn−(Alk)n−Xであり、
ここで、各Alkは独立に、各々所望により置換されていてもよい(C1−C12)アルキレンまたは(C2−C12)アルケニレンであり、
各nは独立に、0または1であり、
各Rは独立に、所望により置換されていてもよいアリーレンもしくはヘテロアリーレンまたは所望により置換されていてもよいシクロアルキレンもしくは複素環式、−O−、−S−、−(C=O)−、−(C=S)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRA−、−C(=S)NRA−、−SO2NRA−、−NRAC(=O)−、−NRASO2−もしくは−NRA−であり、ここで、RAは、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル(シクロアルキル)、C1−C6アルキル(C1−C6アルコキシ)またはC1−C6アルコキシであり、
各Xは独立に、ハロゲン、−H、−ORA、NRARA、所望により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環式、CNもしくはC(ハロゲン)aHb(式中、aは1、2または3であり、bは(3−a)である)であり、
Yは、所望により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環式であり、
R1は、HまたはC1−C6アルキルであり、
ただし、化合物は、N−(5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−l−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドまたは(R)−t−ブチル1−(5−ブロモ−3−(l−(4−メトキシベンジル)−lHピラゾール−4−カルボキサミド)−lH−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートではない]
で示される化合物または医薬上許容されるその塩。 - Yが、O−メチルで置換されたフェニルではない、請求項1に記載の化合物。
- RAが、水素またはC1−C6アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- 少なくとも1つのZが、H、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよい窒素含有複素環、C1−C6アルキルまたはORAである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 一方のZ基が、H、ハロゲン、ORAまたはC1−C6アルキルであり、もう一方のZ基が、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよい窒素含有複素環である、請求項4に記載の化合物。
- 窒素含有複素環が、NRARAで置換されている、請求項4または5に記載の化合物。
- 少なくとも1つのZが、(Alk)n−所望により置換されていてもよいアリーレン−(Alk)n−所望により置換されていてもよい複素環である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- C1−C6アルキルが、シクロアルキル基で置換されたC1−C6アルキル基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、C1−C6アルキル、ORA、ハロゲンまたはC1−C6アルコキシで所望により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、ピリジル、ピロリル、フェニルまたはメチル、臭素または塩素で置換されたフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- 式Ia:
Z1およびZ2は独立に、(Alk)n−Rn−(Alk)n−Xであり、
Alk、n、R、X、Y、RAおよびR1は、請求項1に定義されるとおりである]
を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。 - Z1が、ハロゲン、フェニル、ORAまたはC1−C6アルキルであり、Z2が、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよい複素環である、請求項12に記載の化合物。
- Z2が、ハロゲン、CF3、シクロプロピル、フェニル、ORAまたはC1−C6アルキルであり、Z1が、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよい複素環である、請求項12に記載の化合物。
- 複素環または窒素含有複素環が、所望により置換されていてもよいピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下に列挙される化合物のうちの1種または医薬上許容されるその塩である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物:
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、または
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ピペリジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
N−{4−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−4−((R)−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−4−((R)−3−エチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−4−((R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−4−(3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−ブロモ−4−[(R)−3−(シクロペンチルメチル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−ブロモ−4−((R)−3−イソブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−ブロモ−4−[(R)−3−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−ブロモ−4−[(R)−3−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(4−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
N−{4−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
N−{4−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4−{[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[4−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4−メチルアミノメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(3−アゼチジン−1−イルメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イルメチル)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(5−ピロリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(5−ピロリジン−1−イルメチル−チオフェン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イルメチル)−チオフェン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−(オキセタン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((3R,4R)−3−アミノ−4−シクロプロピル−ピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(2−フルオロ−4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−(2−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−(2−シアノ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−(1H−ピロール−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[3−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸{5−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−アミド、
1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(3−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(2−クロロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(2−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド、
1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−アミド。 - 式I:
各Zは独立に、(Alk)n−Rn−(Alk)n−Xであり、
ここで、各Alkは独立に、各々所望により置換されていてもよい(C1−C12)アルキレンまたは(C2−C12)アルケニレンであり、
各nは独立に、0または1であり、
各Rは独立に、所望により置換されていてもよいアリーレンもしくはヘテロアリーレンまたは所望により置換されていてもよいシクロアルキレンもしくは複素環式、−O−、−S−、−(C=O)−、−(C=S)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRA−、−C(=S)NRA−、−SO2NRA−、−NRAC(=O)−、−NRASO2−もしくは−NRA−であり、ここで、RAは、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル(シクロアルキル)、C1−C6アルキル(C1−C6アルコキシ)またはC1−C6アルコキシであり、
各Xは独立に、ハロゲン、−H、−ORA、NRARA、所望により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環式、CNもしくはC(ハロゲン)aHb(式中、aは1、2または3であり、bは(3−a)である)であり、
Yは、所望により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環式であり、
R1は、HまたはC1−C6アルキルであり、
ただし、化合物は、N−(5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−l−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドまたは(R)−t−ブチル1−(5−ブロモ−3−(l−(4−メトキシベンジル)−lHピラゾール−4−カルボキサミド)−lH−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートではない]
で示される化合物または医薬上許容されるその塩と、1種以上の医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物。 - 化合物が、請求項2〜16のいずれか一項に記載のさらなる特徴を有する、請求項17に記載の医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
- プロテインキナーゼ活性の阻害に対して反応性である状態の治療のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
- プロテインキナーゼがCHK1である、請求項20に記載の化合物または組成物。
- ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼまたはCHK1活性の阻害に対して反応性である状態が、癌および自己免疫障害から選択される、請求項20または21に記載の化合物または組成物。
- 前記自己免疫障害が、臓器移植拒絶、ループス、多発性硬化症、リウマチ関節炎および変形性関節症である、請求項22に記載の化合物または組成物。
- 癌の治療のための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
- 放射線療法または化学療法と組み合わせた投与による癌の治療のための、請求項24に記載の化合物または組成物。
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