MX2014009112A - Derivados de 1h-pirrolo [2,3-b] piridina y su uso como inhibidores de quinasa. - Google Patents

Derivados de 1h-pirrolo [2,3-b] piridina y su uso como inhibidores de quinasa.

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Abstract

Las invenciones se relacionan a compuestos de (I) y usos terapéuticos de los mismos: (I) Los términos Z, Y y son R1 son como se definen en las reivindicaciones.

Description

DERIVADOS DE IH-PIRROLO [2 , 3-b] PIRIDINA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE QUINASA Campo de la Invención Esta invención se relaciona a derivados de 1H-pirrólo [2 , 3-b] piridina novedosos que tienen actividad inhibidora de quinasa 1 de punto de control (CHK1), al uso de tales compuestos en medicina, en relación al tratamiento de cáncer, por la via de la inhibición de la proliferación celular aberrante y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Antecedentes de la Invención Los agentes quimioterapéuticos citotóxicos que dañan el DNA y la radiación ionizante son el apoyo principal de los regímenes de tratamiento de cáncer actuales. Estas terapias son efectivas, especialmente cuando se administran en combinaciones, contra una amplia variedad de neoplasmas y son probables que permanezcan como el estándar de cuidado para tratamiento de cáncer para el futuro inmediato. Estos agentes, debido a su mecanismo de acción, tienen limitaciones que restringen su efectividad global. Puesto que estos agentes se dirigen al DNA, son efectivos contra cualquier célula especialmente aquella que se replica activamente y por lo tanto carecen de especificidad de célula de tumor. La administración está usualmente en la dosis tolerada máxima (MTD) que da por resultado un índice terapéutico reducido y toxicidad al tejido normal especialmente aquellos con un componente de célula activamente divisoria tal como el tracto gastrointestinal, sistema hematológico y otros órganos. La resistencia adquirida o intrínseca puede limitar adicionalmente la utilidad de estos agentes haciendo a muchos tumores de los pacientes refractarios al fármaco. Múltiples mecanismos pueden contribuir a la resistencia adquirida que incluye niveles celulares reducidos del fármaco activo (a través del metabolismo incrementado, destoxificación o eflujo activo) , reparación del DNA incrementada, pérdida de p53 o atenuación de la señalización apoptótica .
A pesar de inducir el daño del DNA a través de múltiples mecanismos (por ejemplo inhibición de topoisomerasa, alquilación de DNA directa o reducción de desoxirribonucleótidos ) , los agentes quimioterapéuticos citotóxicos que dañan el DNA tal como cisplatino, irinotecan o gemcitabina activan los puntos de control del ciclo celular. Los puntos de control del ciclo celular existen para proteger la fidelidad de replicación y división del DNA y asegurar la sincronización correcta de los eventos del ciclo celular. Ya que el DNA no se puede reemplazar, estas rutas son críticas en proteger la integridad genómica y prevenir el comienzo del cáncer. Los puntos de control existen en múltiples fases del ciclo celular y se pueden activar durante la fase Gl, S o G2 del ciclo celular en respuesta al daño del DNA. Alternativamente, el punto de control mitótico se activa mediante la unión del cromosoma inadecuado a un huso bipolar y existe para asegurar la segregación del cromosoma preciso y proteger contra aneuploidia. En células mamiferas, las proteínas efectoras claves son p53 y las quinasas de punto de control Chkl y Chk2. Una gran proporción de cánceres humanos son defectuosos para la ruta p53 en alguna forma para de esta manera carecer de un punto de control Gl funcional. Por lo tanto, estos tumores humanos son altamente dependientes de las quinasas Chk para protegerlos en respuesta a las agresiones que dañan el DNA.
Los agentes que dañan el DNA, junto con la radiación ionizante, activan los puntos de control de daño del DNA e inducen la detención del ciclo celular en Gl, S, o en la transición G2-M. Los sensores de daño, tal como el complejo Mrell (Mrell, Rad50 y Nbsl) que reconoce rompimientos de doble hebra, o el Radl7 y el complejo Rad9-Husl-Radl que reconocen el esfuerzo de replicación, activa la transduCción central de las quinasas ATM y ATR. A su vez, estas quinasas directamente activan las quinasa efectoras Chkl y Chk2. Chkl y Chk2 negativamente regulan la familia Cdc25 de fosfatasas para de esta manera prevenir la progresión del ciclo celular así como directamente modular las proteínas de reparación que dan por resultado la reparación de lesión incrementada. Esto permite que la célula pause la replicación, repare el DNA dañado, luego reasuma la replicación. Los estudios bioquímicos y genéticos han demostrado que Chkl es esencial e indispensable para los puntos de control S- y G2-M.
La inhibición de Chkl, por lo tanto, representa una estrategia terapéutica novedosa para incrementar la letalidad de los fármacos quimioterapéuticos que dañan el DNA en cánceres defectuosos de la ruta p53. La anulación del punto de control intacto restante debe dar por resultado muerte celular del tumor incrementada. Los inhibidores de Chkl han demostrado potenciación de una gama de fármacos de quimioterapia citotóxica tanto in vitro como en una gama de modelos pre-clínicos de cáncer humano que incluyen gemcitabina, irinotecan y paclitaxel. Este procedimiento de "letalidad sintética" debe incrementar la actividad terapéutica del fármaco quimioterapéutico sin incrementar la toxicidad sistémica ya que las células normales deben permanecer protegidas por su ruta p53 funcional. Los inhibidores de Chkl tienen, por lo tanto, el potencial de ser combinados con una amplia gama de agentes quimioterapéuticos citotóxicos para el tratamiento de una selección diversa de cánceres humanos. Este procedimiento ha comenzado a ser probado clínicamente con varios inhibidores de molécula pequeña de Chkl (GDC0425, GDC0575, LY2603618 y LY2606368) que actualmente se someten a la evaluación clínica de Fase I/II en combinación con gemcitabina, irinotecan y citarabina. Los agentes adicionales que incluyen AZD7762, PF00477736, SCH900776 y XL844 se han sometido a los ensayos de Fase I pero el desarrollo de estos agentes ha sido detenido subsecuentemente .
Los documentos WO2009140320 y WO2009089352 describen pirrolopiridinas como inhibidores de CHK1 y/o CHK2.
Ahora se ha encontrado que ciertos derivados de 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridina muestran eficacia como inhibidores de CHK1.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se relaciona a una clase de compuestos de lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridina sustituidos útiles como inhibidores de CHK1, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer. Una plantilla de lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina de núcleo, con sustitución opcional en la posición 4 y 5 y en la posición tres por un grupo enlazado a pirazolilamido sustituido son los aspectos caracterizantes principales de los compuestos con los cuales se relaciona la invención .
La presente invención es un compuesto de la fórmula I : (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada Z es independientemente (Alq) n-Rn- (Alq) n-X, en donde cada Alq es independientemente alquileno de (Ci a Ci2) o alquenileno de (C2 a Ci2) , cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; cada n es independientemente 0 o 1; cada R es independientemente arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido, o cicloalquileno opcionalmente sustituido o heterociclico, -O-, -S-, - (C= O)-, -(C=S)-, -S02- -C(=0)0-, -C(=0)NRA-, -C(=S)NRA-, -S02N-RA-, -NRAC(=0)-, -NRAS02- o -NRA- en donde RA es hidrógeno, alquilo de C1-C6, -alquilo de Ci-C6- (cicloalquilo) , alquilo de Ci-C6- (alcoxi de Ci-Ce) o alcoxi de Ci-C6,* cada X es independientemente halógeno, -H, -0RA, NRARA, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclico, CN o C (halógeno) ¾¾, donde a es 1, 2 o 3, y b es (3-a); Y es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclico; y R1 es H o alquilo de C1-C6.
Descripción de las Modalidades Preferidas Terminología Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de ( Ca-Cb ) " en donde a y b son números enteros se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono. De esta manera cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. se utiliza en la presente el término "alquileno de (Ca-Cb)" en donde a y b son números enteros se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada que tiene de a a b átomos de carbono y dos valencias insatisfechas, tales como -CH2-, -CH2CH2 - , -CH2CH2CH2 - , CH2CH(CH3 ) CH2 - y -CH2C (CH3) 2CH2 - . Para evitar cualquier duda, va a ser entendido que un radical alquileno de (Ca-Cb) de cadena ramificada divalente incluye aquellos en donde uno de los carbonos de la cadena de hidrocarburo es un carbono en el anillo de un anillo cicloalquilo (es decir es un centro espiro) .
Como se utiliza en la presente el término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbociclico saturado que tiene de 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se utiliza en la presente el término "carbociclico" se refiere a un radical mono- o bi-ciclico cuyos átomos en el anillo son todos carbonos e incluyen radicales arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo monociclicos, con la condición de que ningún solo anillo presente tiene más de 8 miembros en el anillo. Un grupo "carbociclico" incluye un grupo alquilo cíclico mono-puenteado o multiplemente-puenteado .
Como se utiliza en la presente el término "arilo" se refiere a un radical aromático carbociclico mono-, bi- o tri-cíclico. Ilustrativo de tales radicales son fenilo, bifenilo y naftilo.
Como se utiliza en la presente el término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O. Ilustrativo de tales radicales son tienilo, benztienilo, furilo, benzfurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo , isoxazolilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benztriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo.
Como se utiliza en la presente el término no calificado "heterociclilo" o "heterociclico" incluye "heteroarilo" como se define en lo anterior, y en particular se refiere a un radical aromático mono-, bi- o tri-ciclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y 0, a grupos que consisten de un radical no aromático monocíclico que contiene uno o más de tales heteroátomos que se enlaza covalentemente a otro de tal radical o a un radical carbociclico monocíclico y a un radical no aromático mono-, bi- o tri-ciclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y 0 que es mono-puenteado o múlt iplemente-puenteado . Ilustrativo de tales radicales son grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzfuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimido. A menos de que sea especificado en el contexto en el cual ocurre, el término "sustituido" como se aplica a cualquier porción en la presente significa sustituido con por lo menos un sustituyente, por ejemplo seleccionado de alquilo (C1-C6) , alcoxi de (Ci-C6) , hidroxi, hidroxi-alquilo de (Ci-Ce) , mercapto, mercapto-alquilo de (C1-C6) , alquiltio de (Ci~ Ce) r halo (incluyendo fluoro y cloro) , trifluorometilo, trifluoro-metoxi, nitro, nitrilo (-CN) , oxo, fenilo, -COOH, -COORA , -CORA , - S02RA , -CONH2, -SO2NH2, - CONHRA , - S02NHRA , -CONRARB , - S02NRARB , -NH2 , -NHRA , -NRARB , -OCONH2 , -OCONHRA , -OCONRARB , -NHCORA , -NHBCOORA , -NRBCOORA , -NHS02ORA , -NRBS02ORA , -NHCONH2, -NRACONH2 , -NHCONHR6 , -NRACONHRB , -NHCONRARB o -NRACONRARB en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo de (Ci-C6) , o RA y RB cuando se unen al mismo nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico tal como un anillo morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo . Un "sustituyente opcional" o "sustituyente" puede ser uno de los grupos sustituyentes anteriores.
Como se utiliza en la presente el término "sal" incluye adición de base, adición de ácido y sales cuaternarias. Los compuestos de la invención que son acídicos pueden formar sales, que incluyen sales farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, con bases tales como hidroxidos de metal alcalino, por ejemplo hidroxidos de sodio y potasio, hidroxidos de metal alcalinotérreo por ejemplo hidroxidos de calcio, bario y magnesio, con bases orgánicas por ejemplo N-etil piperidina, dibencilamina y los similares. Aquellos compuestos (I) que son básicos pueden formar sales, que incluyen sales farmacéuticamente o veterinariamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos hidrohálicos tales como ácidos clorhídricos o bromhídricos , ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y los similares, y con ácidos orgánicos por ejemplo con ácidos acético, tartárico, succinico, fumárico, maleico, málico, salicilico, cítrico, metanosulfónico y p-tolueno sulfónico y los similares.
Para una revisión en sales adecuadas, ver Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and ermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) .
Los compuestos de la invención se esperan que sean aislables como hidratos y solvatos. El término solvato' se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol . El término 'hidrato' se emplea cuando el solvente es H2O. Cualquier referencia en la presente los compuestos de la fórmula (I) va a ser entendido como que incluye tales hidratos y solvatos.
Los compuestos con los cuales la invención se relaciona la cual puede existir en una o más formas estereoisoméricas, debido a la presencia de átomos asimétricos o restricciones rotacionales, pueden existir como un número de estereoisómeros con estereoquímica R o S en cada centro quiral o como atropisómeros con estereoquímica R o S en cada eje quiral. La invención incluye todos de tales enantiómeros y diastereoisómeros y mezclas de los mismos.
Los 'pro-fármacos' así llamados de los compuestos de la fórmula (I) también están dentro del alcance de la invención. De esta manera ciertos derivados de los compuestos de la fórmula (I) que pueden tener poca o nada de actividad farmacológica por si mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, ser convertidos en compuestos de la fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante segmentación hidrolitica. Tales derivados son referidos como 'profármacos . La información adicional en el uso de profármacos se puede encontrar en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14, ACS Symposium Serie (T. Higuchi y . Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association) .
Los profármacos de acuerdo con la invención se pueden, por ejemplo, producir al reemplazar las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la fórmula (I) con ciertas porciones conocidas para aquellos expertos en la técnica como 'pro-porciones' como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985) .
También incluidos dentro del alcance de la invención son metabolitos de los compuestos de la fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo en la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos incluyen (i) donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del mismo (-CH3 -> -CH2OH) : (ii) donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-0R -> -OH) , (iii) donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1 R2-> -NHR1 o -NHR2) , (iv) donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo ( -NHR1 -> -NH2) , (v) donde el compuesto de la fórmula (I) contiene una porción fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph -> -PhOH) , y (vi) donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxilico del mismo (-CONH2 > COOH) .
Modalidades Preferidas Los sustituyentes variables presentes en los compuestos (I) ahora serán adicionalmente descritos. Va a ser entendido en la descripción adicional que cualquier sustituyente descrito o clase de sustituyente se puede presentar en cualquier combinación con cualquiera de las otras clases de sustituyentes descritos. Ejemplos específicos de los sustituyentes variables incluyen aquellos presentes en los compuestos de los Ejemplos en la presente.
De preferencia, el grupo "alq" es alquileno de (Ci a C6) o alquenileno de (C2 a C6) .
De preferencia, por lo menos uno de los grupos "Z" se localiza en ya sea la posición 4 o 5 del anillo de piridina. Más de preferencia, por lo menos un grupo Z se localiza en la posición 5 del anillo. Mucho más preferencia, los grupos Z se localizan en las posiciones 4 y 5 del anillo.
De preferencia, X y/o Z es un grupo de solubilización. Muchos de tales grupos de solubilización son conocidos en la química de medicina. Ejemplos de grupos de solubilización son morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etilamino, isopropilamino, dietilamino, ciclohexilamino, ciclopentilamino, metoxietilamino, piperidin-4-ilo, N- acetilpiperazinilo, metilsulfonilamino, tiomorfolinilo, tiomorfolinildioxido, 4-hidroxietil-piperidinilo y 4-hidroxipiperidinilo .
En una modalidad preferida Y es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci a C6, ORA, halógeno o alcoxi de Ci a C6. Más de preferencia Y es piridilo, pirrolilo, fenilo o fenilo sustituido con metilo, 0-metilo, bromo o cloro.
En una modalidad preferida todavía adicional, Y es arilo opcionalmente sustituido. De preferencia, Y es fenilo opcionalmente sustituido. Más de preferencia, Y es fenilo no sustituido .
De preferencia, un compuesto de la invención es de acuerdo con uno de los ejemplos específicos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
R1 es de preferencia H o Me . Más de preferencia, R1 es H.
RA es de preferencia es H o alquilo de C1-C6. En una modalidad RA es alquilo de -Ci-C6- (cicloalquilo) tal como -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo o -CH2-ciclohexilo .
En una modalidad por lo menos un grupo Z es H, halógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, alquilo de Ci a e o 0RA. En una modalidad particularmente preferida el sustituyente opcional en el heterociclo que contiene nitrógeno es NRARA.
En una modalidad preferida un grupo Z es H, halógeno, 0RA o alquilo de Ci a C6, y el otro grupo Z es arilo opcionalmente sustituido o heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido. En una modalidad particularmente preferida el sustituyente opcional en el heterociclo que contiene nitrógeno es NRARA.
En una modalidad preferida Z es un heterociclo opcionalmente sustituido con (Alq) n-arileno opcionalmente sustituido con (Alq)n.
En una modalidad preferida alternativa Z es heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención son de acuerdo con la fórmula ( la) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Zi y Z2 son independientemente (Alq) n-Rn- (Alq) n-X; y Alq, n, R, X, Y, RA y R1 son como se definen en la reivindicación 1.
De preferencia en el compuesto de la fórmula (la) Z es halógeno, fenilo, 0RA o alquilo de Ci a C^, y Z2 es arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido. De preferencia en el compuesto de la fórmula (la) Z2 es halógeno, CF3, ciclopropilo, fenilo, 0RA o alquilo de Ci a C6, y Z es arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
De preferencia los términos "heterociclo" o "heterociclo que contiene nitrógeno" cuando se utilizan en el contexto de los compuestos de la fórmula (I) o (la) representan un anillo de piperidina, piperazina o morfolina opcionalmente sustituido.
En una modalidad Zi es R-X y Z2 es X.
En una modalidad alternativa Z2 es R-X y Z es X.
En una modalidad adicional ?? es R-Alq-X y Z2 es X. En una modalidad todavía adicional Z2 es R-Alq-X, y Zi es X.
Utilidad La presente invención se puede emplear con respecto a un sujeto humano o animal, más de preferencia un mamífero, más de preferencia un sujeto humano. Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" como se utiliza en la presente incluye tratamiento profiláctico.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar solos en el tratamiento de cánceres y trastornos autoinmunes tales como rechazo de trasplante de órgano, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y osteoartritis . Los inhibidores de CHK1 han demostrado utilidad en mejorar la eficacia de regímenes de radioterapia o quimioterapéuticos que inducen daño del DNA actuales para el tratamiento de cáncer. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en combinación para el tratamiento de cáncer con terapia de radiación o uno o más grupos citotóxicos o citostáticos, o fármacos que incluyen citotoxicidad o citostasis. El compuesto de la invención y el otro componente (pueden estar en la misma formulación farmacéutica o en formulaciones separadas para administración simultáneamente o secuencialmente .
Ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos, agentes radioterapéuticos y otros agentes activos y auxiliares se exponen enseguida. (i) Agentes de alquilación. (ii) Mostazas de nitrógeno tales como Clorambucilo Ciclofosfamida Ifosfamida ecloretamina Melfalan (iii) Nitrosoureas tales como carmustina (BCNU) lomustina (CCNU) semustina (metil-CCNU) (iv) Etilenimina/Metil-melamina tales como hexametilmelamina (HMM / altetamina) trietilenmelamina (TEM) tretilen tiofosforamida (tiotepa) (v) Sulfonatos de alquilo tal como busulfan. (vi) Triazinas tal como dacarbazina (DTIC) . (vii) Antimetabolitos tal como los análogos de Ácido fólico tales como Metoxtrexato pemetrexado (antifolato multi- dirigido) Trimetrexato (viii) Análogos de pirimidina tales como -difluorodesoxi-citidina 5-azacitidina 5-fluorouracilo citosina arabinósido (araC / citarabina) Fluorodesoxiuridina Gemcitabina Análogos de purina tal como 2-clorodeoxiadenosina (cladribina / 2-CdA) deoxicoformicina (pentostatina) 6- ercaptopurina 6-tioguanina Azatioprina ertirohidroxinonil-adenina (EHNA) fosfato de fludarabina Inhibidores de Topoisomerasa Tipo I tales como Camptotecina Irinotecan Topotecan (xi) Modificadores de respuesta biológica tal como G-CSF y GM-CSF. (xii) Agentes de diferenciación tales como derivados de ácido retinoico . (xiii) Hormonas y antagonistas. (xiv) Adrenocorticosteroides/antagonistas tales como Ainoglutetímida Dexametasona prednisona y equivalentes (xv) Progestinas tales como caproato de hidroxiprogesterona acetato de medroxiprogesterona acetato de megestrol (xvi) Estrógenos tales como Dietilstilbestrol etinil estradiol / equivalentes (xvii) Antiestrógenos tal como tamoxifen. (xviii) Andrógenos tales como propionato de testosterona fluoximesterona / equivalentes (xix) Anti-andrógenos tales como Flutimida análogos de hormona que liberan gonadotropina Leuprolida (xx) Antiandrógenos no esteroidales . (xxi) Productos naturales. (xxii) Fármacos antimitóticos . (xxiii) Taxanos tales como docetaxel (Taxotere) estramustina / fosfato de estramustina Paclitaxel vinblastina (VLB) alcaloides vinca Vincristina Vinorelbina (xxiv) Epipodofilotoxinas tales como etopósido o tenipósido (xxv) Antibióticos tales como actimomicina D Afidicolina Bleomicina Dactinomicina daunomicina (rubidomicina) doxorubicina (adriamicina) mitomicina C Mitroxantroneidarrubicina esplicamicina (mitramicina) (xxvi) Enzimas tales como L-asparaginasa y L-arginasa. (xxvii) Radiosensibilizadores tales como 5-bromodesoziuridina 5-yododesoxiuridina Bromodeoxicitidina Desmetilmisonidazol E09 Etanidazol Metronidazol Misonidazol Nicotinamida Nimorazol Pimonidazol RB 6145 RSU 1069 SR4233 (xxviii) Complejos de coordinación de platino tales como Antracenodiona Carboplatino Cisplatino Mitoxantrona Oxaliplatino (xxix) Ureas substituidas tal como hidroxiurea. (xxx) Derivados de metihidrazina tal como N-metilhidrazina ( IH) y procarbazina . (xxxi) Supresor adrenocortical mitocano (o,p'-DDD) ainoglutethimida . (xxxii) Citoquinas tal como interferón (OÍ, ß, ?) e interleucina-2. (xxxiii) Fotosensibilizadores tales como bacterioclorofil-a derivados de benzoporfirina derivados de hematoporfirina Naftalocianiñas Npe6 feborida-a fotofrin Ftalocianinas oporfirina de estaño (SnET2) ftalocianinas de zinc (xxxiv) Radiación tal como radiación gamma radiación infrarroja radiación de microondas luz ultravioleta luz visible rayos X (xxxv) Terapéuticos dirigidos moleculares inhibidores de mTOR inhibidores de PI3 Quinasa inhibidores de EK inhibidores de Weel Los inhibidores de CHK1 han mostrado recientemente actividad preclinica como agentes individuales en un intervalo diverso de cánceres de humano que incluyen pero no limitados a cáncer de ovario, cáncer de seno negativo triple, neuroblastoma, melanoma, cáncer pancreático, cánceres hematológicos y cánceres con defectos en las rutas de reparación de DNA tal como Anemia de Fanconi .
Será entendido que el nivel de dosis especificado para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco y el mecanismo causativo y severidad de la enfermedad particular sometiéndose a terapia. En general, una dosis adecuada para formulaciones oralmente administrables usualmente estará en el intervalo de 0.1 a 3000 mg, una vez, dos veces o tres veces por dia, o la cantidad diaria equivalente administrada por infusión u otras rutas. Sin embargo, los niveles de dosis óptimos y frecuencia de dosificación serán determinados por los ensayos clínicos como sea convencional en la técnica.
Los compuestos con los cuales la invención se relaciona se pueden preparar para administración por cualquier ruta consistente con sus propiedades farmacocinéticas . Las composiciones oralmente administrables pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, preparaciones líquidas o gel, tales como soluciones o suspensiones orales, tópicas o parenterales. Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de enlace, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil-pirrolidona, rellenadores por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maiz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina, lubricante de formación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice, desintegrantes por ejemplo almidón de papa o agentes de humectación aceptables tal como lauril sulfato de sodio. Las tabletas se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones liquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con H2O u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil celulosa, jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas de gelatina, agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico, conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y si se desea saborizantes convencionales o agentes colorantes.
Para aplicación tópica a la piel, el fármaco se puede constituir en una crema, loción o ungüento. Las formulaciones de crema o ungüento que se pueden utilizar para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo como es descrito en libros de texto estándares de farmacéuticos tal como la Farmacopea Británica.
El ingrediente activo también se puede administrar parenteralmente en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y concentración utilizada, el fármaco puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como un anestésico local, conservador y agentes amortiguadores se pueden disolver en el vehículo. Hay múltiples estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos (I) con los cuales la presente invención se relaciona, pero todos raramente conocidos en la química, conocidos para la química orgánica sintética. De esta manera, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos descritos en la literatura estándar y son bien conocidos para uno de habilidad en la técnica. Las fuentes de literatura típicas son "Advanced organic chemistry", A- Edición ( iley) , J March, wComprehensive Organic Transformation" , 2- Edición (Wiley) , R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2- Edición ( Pergamon) , A.R. Katritzky) , artículos revisados tal como encontrados en "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev", o fuentes de literatura primarias identificadas por investigaciones de literatura estándar en línea o de fuentes secundarias tales como "Chemical Abstracts" o "Beilstein". Tales métodos de literatura incluyen aquellos de los Ejemplos preparativos en la presente y métodos análogos de los mismos.
Ejemplos de métodos conocidos en la técnica de la química orgánica en general, mediante los cuales los compuestos de la presente invención se pueden preparar, se incluyen en los siguientes esquemas de reacción y procedimientos .
Esquema 1 ?? ?? Esquema 6 Esquema 8 E emplos Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos específicos de la invención y no se proponen para ser limitantes del alcance completo de la invención. Las personas expertas en la técnica deben reconocer que las síntesis químicas descritas aquí se pueden adaptar para preparar otros compuestos de la invención. De hecho, los métodos alternativos para preparar compuestos de esta invención se consideran que están dentro del alcance de esta invención.
Ejemplo 1: (5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 1.
Paso 1: Preparación de 5-bromo-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina Se adicionó 5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (470mg, 2.39mmol) en porciones a una solución de agitación de ácido nítrico humeante (2.5mL) a 0°C. Después de la adición la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se adicionó cuidadosamente a una mezcla de hielo/H20 (25mL) y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se separaron por la via de filtración y la torta de filtro se lavó con cantidades copiosas de H20 y luego iso-hexano antes del secado in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo deseado, 484mg, 84%.
Paso 2: Preparación de 5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-ilamina Se agitó 5-bromo-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina en ácido acético glacial (6mL) a 85°C y a esto, se adicionó una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (936mg, 4.15mmol) en HCl concentrado (1 mL) , gota a gota. Después de la adición la reacción se calentó a 85°C durante 2 horas adicionales y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de hielo/H20 (30mL) agitando rápidamente y el pH se ajustó a 9 por la adición cuidadosa de una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio. Esta mezcla acuosa se extrajo con DCM (3x25mL) y los extractos combinados se lavaron con ¾0, cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del titulo, 115mg, 66%.
Paso 3: Preparación del Compuesto del titulo: (5-bromo-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido 1-bencil-lH- pirazol-4-carboxílico Se agitaron 5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilamina (60mg, 0.28mmol), ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico (62mg, 0.31 mmol) y trietilamina (57mg, 80uL, 0.56mmol) en dimetil formamida (1 mL) . Se adicionó hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU) (106mg, 0.28mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y solución de hidrógeno sulfato de sodio saturado y los orgánicos se separaron y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (x4), se secaron (MgSO,}) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un sólido café. El residuo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea sobre Si02 eluyendo primero con EtOAc al 50%/DCM y luego MeOH al 5%/DCM. Las fracciones que contienen producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido canela, 35mg, 31%.
LC/MS: RT = 2.22 Min (270nm) , m/z = 396 [M+H] , 394 [M-H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (de DMSO) : 55.41 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 5H) , 7.84 (d, 1H), 8.08 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 11.69 (br s, 1H) Ejemplo 2: (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 1, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 1, Pasos 1, 2 y 3, sustituyendo 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridina (150mg, 1.27mmol) por 5-bromo-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridina en el Paso 1. El compuesto del título se aisló como un sólido crema, 60.3mg, 35.8%.
LC/MS: RT = 1.95 Min (270nm) , m/z = 318 [M+H] , 316 [ -H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH N R (d6 DMSO) : 55.41 (s, 2H) , 7.06 (dd, 1H) , 7.28-7.41 (m, 5H), 7.74 (d, 1H), 8.08 (s, 1H) , 8.18 (dd, 1H) , 8.22 (dd, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 11.41 (brd, 1H) Ejemplo 3: (4-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó por una ruta similar a aquella mostrada en el Esquema 1.
Paso 1: Preparación de 4-bromo-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina Se adicionó C.HNO3 (0.93mL) gota a gota a una solución de c.H2S04 (0.64mL) a 0°C. Se adicionó 4-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (2g, 10.15mmol) en c.H2S04 (9mL) lentamente, manteniendo la temperatura a 0°C. Después de la adición la reacción se agitó durante una hora adicional a 0°C antes de vaciar cuidadosamente en hielo/H20 (lOOmL) agitando rápidamente. La suspensión se agitó durante 30mins y luego los sólidos se separaron por la via de filtración. La torta de filtro se lavó con cantidades copiosas de H20 antes del secado in vacuo a 40°C, para proporcionar el compuesto del titulo, 1.9g, 77.3% Paso 2: Preparación de 4-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilamina Se calentó 4-bromo-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridina (500mg, 2.07mmol) en ácido bromhidrico acuoso al 48% (4mL) a 70°C y luego se adicionó dihidrato de cloruro de estaño (II) (2.26g, lOmmol) en porciones. Después de la adición la reacción se calentó a 70°C durante 1 hora adicional y luego se enfrió antes de adicionar cuidadosamente para agitar hielo/H20 (15mL). Esta solución se basificó a pH12 utilizando solución de hidróxido de sodio y el material insoluble se separó por la via de filtración. El filtrado se extrajo con DCM (3xl00mL) y los extractos combinados se lavaron con H20 y cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron ( gS04) y concentraron in vacuo. Esto proporcionó el compuesto del titulo, 230mg, 52.5%, el cual se utilizó din purificación adicional.
Paso 3: Preparación del Compuesto del titulo: (4-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol- -carboxilico El compuesto del titulo (sólido crema, 145mg, 66.5%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 1, Paso3, sustituyendo 4-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilamina (1 17mg, 0.55mmol) por 5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilamina .
LC/MS: RT = 2.12 Min (270nm) , m/z = 396 [M+H] , 394 [M-H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 5.39 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 6H) , 7.61 (d, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 11.99 (br s, 1H) Ejemplo 4: (5-Fenil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido 1-bencil-IH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 1.
Se combinaron ( 5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (50mg, 0.13mmol), ácido fenilborónico (16.9mg, 0.14mmol), K2C03 (53.9mg, 0.39mmol) y Pd(dppf)Cl2 (9.5mg, 0.01 mmol) en THF/H20 (1.1 mL: 0.12 mL) y se desgasificaron completamente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y lo acuoso se extrajo con otra porción de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar una goma café. Este material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con DCM a MeOH al 5%/DCM. Las fracciones encontradas que contienen material puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido café pálido, 27mg, 54%.
LC/MS: RT = 1.23 Min (270nm) , m/z = 394 [ +H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (súper corto positivo), HP1200 XH N R (d6 DMSO) : d 5.41 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 6H) , 7.5 (m, 2H), 7.71 (dd, 2H) , 7.83 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 11.51 (br d, 1H) .
Ejemplo 5: (5-Piperidin-l-il-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 1.
Se adicionaron ( 5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (75mg, 0.19mmol), piperidina (0.03mL, 0.28mmol), 2-diciclohexilphosphino-2' , 6' -diisopropoxibifenilo ( 8.83mg, 0.02 mmol) , aducto de éter metil-t-butílico de cloro- (2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -diisopropoxi-1, 1' -bifenil) [2- (2-aminoetil ) fenil ] -paladio ( II ) (15.5 mg, 0.02 mmol) a un frasquito de microondas de 0.5 - 2.0 mL. El frasquito se selló, se evacuó y se rellenó con nitrógeno. Se adicionó solución de bis (trimetilsilil) amida de litio, 1.0 en THF, (0.45mL, 0.45mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar y la mezcla se enfrió rápidamente con HC1 1N, se diluyó con DCM, se lavó con H20, se secó (separador de fase) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un sólido café. Este material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con DCM-MeOH al 10%/DC (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen producto se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un sólido café, 11 mg, 14%.
LC/MS: RT = 1.02 Min (270nm) , m/z = 401 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.49-1.51 (m, 2H) , 1.65-1.73 (m, 4H) , 3.01 -3.07 (m, 4H), 5.41 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 5H) , 7.69 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 9.75 (s, 1H) , 11.1 1 (br d, 1H) Ejemplo 6 : N- { 4- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -5-bromo-lH-pirrólo [2 , 3-b]piridin-3-il}-l-bencil-lH-pirazol-4-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 2.
Paso 1: Preparación de 4-bromo-l- [tris (propan-2-il ) silil] -1H-pirrólo [2, 3-b] piridina Se adicionó hidruro de sodio, 60% de dispersión en aceite mineral (0.49g, 12.18mmol) en porciones a 4-bromo-lH-pirrolopiridina (2g, 10.15mmol) en THF (45mL) a 0°C y se agitó durante 15 minutos. Luego se adicionó cloruro de triisopropilsililo (2.31 g, 2.57mL, 12mmol) a la mezcla de reacción gota a gota a 0°C. Después de la adición el enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se dejó alcanzar a RT, donde se agitó durante 1 hora adicional. La suspensión luego se enfrió a aproximadamente 0-5°C y se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado (30mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x30mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. El material crudo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea, eluyendo con iso-hexano. Las fracciones encontradas que contienen el producto puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite, 3.5g, 97.6%.
Paso 2: Preparación de 4-fluoro-1- [tris (propan-2-il ) silil] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina Se adicionó solución de n-butil-litio, 2.5M en hexanos (2.52mL, 11.3mmol) gota a gota a una solución de 4-bromo-1- [tris (propan-2-il) silil] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (2.0g, 5.66mmol) en Et20 (60mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C y durante 45mins a -5°C para dar una solución amarilla pálida. La solución resultante se enfrió a -78°C, y se adicionó una solución de N-fluorobis ( fenilsulfonil) amina (2.05g, 6.51 mmol) en THF (lOmL) gota a gota. La mezcla se agitó durante 3 horas adicionales a -78°C, y luego se enfrió rápidamente por la adición de solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et20 (2x50mL) y los extractos combinados se lavaron con solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La solución se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró a una goma amarilla. El material crudo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea, eluyendo con iso-hexano. Las fracciones encontradas que contienen el producto puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro, 1.3g, 78.5%.
Paso 3: Preparación de 5-bromo-4-fluoro-1- [tris (propan-2-il) silil] -lH-pirrolo [2,3- b] piridina Se trató 4-fluoro-1- [tris (propan-2-il ) silil ] -1H-pirrolo [2, 3-b] piridina (833.0 mg, 2.85mmol) en THF (34 mL) a -78°C gota a gota con solución de sec-butil-litio, 1.4M en ciclohexano (4.48 mL, 6.27 mmol) . La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Se adicionó una solución de tetrabromuro de carbono (2.36g, 7.12mmol) en THF (6.3mL) gota a gota y la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora adicional. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con iso-hexano (x2) y los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado. La solución se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró a un aceite café. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con iso-hexano. Las fracciones encontradas que contienen el producto puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla que solidificó en reposo, 0.97g, 91.7%.
Paso 4: Preparación de 5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridina Se adicionó solución de fluoruro de tetrabutil-amonio, 1. OM en THF (2.61 mL, 2.61 mmol) a una solución de 5-bromo-4-fluoro-1- [tris (propan-2-il ) silil] -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (970mg, 2.61 mmol) en THF (16.5mL) a RT . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 20 minutos y luego se dividió entre H20 y Et20. La capa orgánica se separó y lo acuoso se extrajo con más Et20 (2x25mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar una goma café.
El material crudo se purificó mediante cromatografía automatizada, eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 40%/iso-hexano (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen el producto puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino, 0.323g, 57.5%.
Paso 5: Preparación de 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina Se adicionó 5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridina (0.323g, 1.50mmol) en porciones a ácido nítrico humeante (1.6 mL) a 0°C. Después de la adición la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se adicionó cuidadosamente a hielo/H20 (25mL) agitando rápidamente. La suspensión se agitó durante 30 minutos adicionales y luego los sólidos se colectaron por la vía de filtración y la torta de filtro se lavó con cantidades copiosas de H20 y luego iso-hexano, antes del secado ín vacuo a 60°C. Esto produjo el compuesto del título como un sólido blanquecino, 0.335g, 85.8%.
Paso 6: Preparación de 5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilamina Se adicionó dihidrato de cloruro de estaño (II) (2.62 g, 13.8mmol) en porciones a 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina (0.717g, 2.76 mmol) en HC1 6N (21 mL) a 0°C y luego el enfriamiento se removió y la reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se vació en una mezcla de hielo H20 (50 mL) y se basificó a pH 8 por la adición cuidadosa de solución de hidróxido de sodio al 50%. Esto se extrajo con DCM/alcohol isopropílico (3:1; v:v) (3 x 100 mL) y los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido café. Esto produjo el compuesto del titulo como un sólido café, 0.613g, 96.5%.
Paso 7: Preparación de ( 5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico Esto se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 1, Paso 3, 0.85g, 77.0%.
Paso 8: Preparación del Compuesto del título: [4-((R)-3-amino-piperidin-l-il) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron (5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (40mg, O.lOmmol), éster ter-butílico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico (97mg, 0.48mmol) y n-butanol (2 mL) en un frasquito de microondas de 2-5mL. Los contenidos se calentaron a 160°C durante 8 horas bajo irradiación de microondas y luego la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se tomó en DCM (3mL) luego se adicionó TFA (3 mL) a RT y la agitación continuó durante 3 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo tomó en EtOAc (20 mL) , que se lavó con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (3 x 20 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL) . Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar una goma amarilla oscura. Este material crudo se purificó mediante cromatografía automatizada, eluyendo con DCM a MeOH al 10%/DCM (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido, 10.2mg, 21.4%.
LC/MS: RT = 1.77 Min (270nm) , m/z = 494.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100. lü NMR (d6 DMSO) : d 1.13-1.20 (m, 1H) , 1.44-1.53 (m, 1H) , 1.62-1.77 (m, 2H) , 2.88-2.98 (m, 2H) , 3.10-3.19 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.26-7.40 (m, 5H) , 7.71 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H), 9.77 (br s, 1H) , 11.71 (s, 1H) 3 protones no vistos E emplo 7j [4- ( (R) -3-amino-pirrolidin-l-il) -5-bromo-1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título (sólido crema, 50.6mg, 54.5%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo éster ter-butílico de ácido (R) -pirrolidin-3-il-carbámico (180mg, 0.97mmol) por éster ter-butílico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico en el Paso 8.
LC/MS: RT = 1.73 Min (254nm) , m/z = 480.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100. 1H NMR (d6 DMSO) : d 1.68-1.75 (m, 1H) , 1.78-1.87 (br s, 2H) , 2.12-2.21 (m, 1H) , 3.00-3.03 (m, 1H) , 3.39-3.45 (m, 1H) , 3.52-3.58 (m, 2H) , 3.66-3.70 (m, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 7.28-7.40 (m, 5H), 7.78 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H) , 11.63 (s, 1H) Ejemplo 8: [5-bromo-4- ( (R) -3-metilamino-piperidin-l-il) -1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo (sólido crema, 63.4mg, 51.7%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo ácido carbámico, éster N-metil-N- ( 3R) -3-piperidinil-l , 1-dimetiletílico (259mg, 1.21 mol) por éster ter-butilico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico en el Paso 8.
LC/MS: RT = 1.78 Min (270nm) , m/z = 510.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100. lR NMR (d6 DMSO) : 5 1.28-1.35 (m, 1H) , 1.47-1.52 (m, 1H) , 1.62-1.68 (m, 1H) , 1.72-1.79 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 2.56-2.61 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H) , 3.09-3.18 (m, 1H) , 3.21-3.27 (m, 1H) , 3.45-3.52 (m, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 7.26-7.39 (m, 5H) , 7.79 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H), 9.82 (br s, 1H) , 11.70 (s, 1H) 1 protón no visto Ejemplo 9: [5-bromo-4- ( (R) -3-etilamino-piperidin-l-il) -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il-amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo (sólido crema, 34.8mg, 39.4%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo ácido carbámico, éster N-etil-N- ( 3R) -3-piperidinil-1, 1-dimetiletílico (116mg, 0.51 mmol) por éster ter-butilico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico en el Paso 8.
LC/MS: RT = 1.81 Min (270nm) , m/z = 524.5 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 0.87 (t, 3H) , 1.23-1.28 (m, 1H) , 1.50-1.56 (m, 1H) , 1.71- 1.73 (m, 2H) , 2.45 (q, 2H) , 2.72-2.78 (m, 1H) , 2.99-3.05 (m, 1H) , 3.14-3.21 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.26-7.39 (m, 5H), 7.71 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 9.70 (br s, 1H) , 11.73 (s, 1H) 2 protones no vistos E emplo 10 : [5-bromo-4- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -1H-pirrólo [2 , 3-b]piridin-3-il3 -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título (sólido naranja pálido, 47mg, 51.0%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo (R) -pirrolidin-3-ol (84mg, 0.97mmol) por éster ter-butílico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico en el Paso 8.
LC/MS: RT = 2.30 Min (270nm) , m/z = 483.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100. 1ñ NMR (d6 DMSO) : d 1.94-1.99 (m, 1H) , 2.24-2.33 (m, 1H) , 3.14-3.17 (m, 1H) , 3.43-3.49 (m, 1H) , 3.53-3.60 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H) , 4.54 (br s, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 5.50 (d, 1H) , 7.29-7.39 (m, 5H) , 7.85 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.72 (brs, 1H) , 11.63 (s, 1H) Ejemplo 11 : [5-bromo-4- ( (R) -3-hidroxi-piperidin-l-il) -1H- pirrólo [2 , 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo (sólido amarillo pálido, 3.6mg, 6.0%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo clorhidrato de (R) -3-hidroxipiperidina (83mg, 0.6mmol) por éster ter-butilico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico y utilizando carbonato de potasio (83mg, 0.6mmol) como la base en el Paso 8.
LC/ S: RT = 2.35 Min (270nm) , m/z = 495.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH N R (d6 DMSO) : d 1.48-1.54 (m, 2H) , 1.63-1.68 (m, 1H) , 1.78-1.87 (m, 1H) , 2.97-3.07 (m, 2H) , 3.54-3.63 (m, 1H) , 3.84-3.90 (m, 1H) , 5.33 (br s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 7.26-7.39 (m, 5H) , 7.88 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H), 9.91 (br s, 1H) , 11.69 (s, 1H) 1 protón no visto Ejemplo 12: [5-bromo-4- (3-dimetilamino-piperidin-l-il) -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico compuesto del título (sólido amarillo pálido, 51.9mg, 54.9%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo dimetil-piperidin-3-il-amina (116mg, 0.91 mmol) por éster ter-butílico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico en el Paso 8.
LC/MS: RT = 1.78 Min (270nm) , m/z = 524.5 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.31 -1.37 (m, 1H) , 1.54-1.58 (m, 1H) , 1.63-1.75 (m, 2H) , 1.99 (s, 6H) , 2.21-2.25 (m, 1H) , 3.10-3.19 (m, 3H) , 4.26-4.46 (m, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 7.25-7.27 (m, 2H) , 7.30-7.39 (m, 3H) , 7.70 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 9.61 (br s, 1H) , 11.73 (s, 1H) Ejemplo 13 : [5-bromo-4- [ (R) -3- (ciclopentilmetil-amino) -piperidin-l-il] -lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida de ácido 1-benci1-1H-pirazo1-4-carboxi1ico El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 6 Se agitaron (5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico (40.0 mg, 0.08 mmol) , ácido acético (0.01 mL, 0.17mmol) y ciclopentanocarbaldehído (10.8mg, 0.1 1 mmol) en MeOH (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 10 minutos antes de la adición de NaBH(OAc)3 (42.4mg, 0.2mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a RT 18 horas. La mezcla de reacción se basificó con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (3x30mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con DCM a MeOH al 5%/DCM (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, 5.6mg, 12.1%.
LC/MS: RT = 2.00 Min (230nm) , m/z = 576.6 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
LH NMR (d6 DMSO) : d 0.94-1.80 (m, 14H) , 2.24-2.32 (m, 2H) , 2.59-2.66 (m, 1H) , 2.93-3.68 (m, 3H) , 5.41 (s, 2H) , 7.25-7.26 (m, 2H) , 7.30-7.39 (m, 3H) , 7.68 (d, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 9.66 (br s, 1H) , 11.72 (d, 1H) Ejemplo 14 : [5-bromo- - ( (R) -3-isobutilamino-piperidin-l-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo (sólido crema, 38.1mg, 68.4%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 13, sustituyendo isobutiraldehido (9.9mg, 0.14mmol) por ciclopentanocarbaldehido .
LC/MS: RT = 1.91 Min (254nm) , m/z = 552.5 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 0.74 (d, 6H) , 1.14-1.20 (m, 1H) , 1.40-1.50 (m, 1H) , 1.52- 1.58 (m, 1H) , 1.69-1.71 (m, 2H) , 2.13-2.22 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 1H) , 2.95-3.00 (m, 1H) , 3.10-3.15 (m, 1H) , 3.21-3.27 (m, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 7.25-7.27 (m, 2H) , 7.30-7.39 (m, 3H) , 7.66 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 9.62 (br s, 1H) , 11.73 (br s, 1H) 2 protones no vistos E emplo 15 : [5-bromo- - [ (R) -3- (2 , 2-dimet.il-propilamino) -piperidin-l-il] -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il} -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título (sólido crema, 38.1 mg, 68.4%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 13, sustituyendo isobutiraldehído (9.9mg, 0.14mmol) por ciclopentanocarbaldehído .
LC/MS: RT = 1.96 in (270nm) , m/z = 566.5 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
?? NMR (d6 DMSO) : d 0.75 (s, 9H) , 1.08-1.13 (m, 2H) , 1.53-1.58 (m, 1H), 1.63- 1.74 (m, 2H) , 2.10-2.17 (m, 2H) , 2.97-3.08 (m, 2H) , 5.41 (s, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H) , 7.30-7.39 (m, 3H) , 7.58 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 9.52 (br s, 1H) , 11.74 (s, 1H) 3 protones no vistos Ejemplo 16 : [5-bromo-4- [ (R) -3- (ciclopropilmetil-amino) -piperidin-l-il] -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il} -amida de ácido 1-benci1-lH-pirazol-4-carboxi1ico El compuesto del titulo (sólido crema, 18.4mg, 41.9%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 13, sustituyendo ciclopropilcarboxaldehido (7.7mg, 0.14mmol) por ciclopentanocarbaldehido .
LC/MS: RT = 1.88 in (254nm) , m/z = 550.5 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 0.09-0.02 (m, 2H) , 0.23-0.26 (m, 2H) , 0.64-0.71 (m, 1H) , 1.25-1.30 (m, 1H) , 1.51 -1.56 (m, 1H) , 1.68-1.77 (m, 2H) , 2.18-2.29 (m, 2H) , 2.71 -2.77 (m, 1H) , 2.96-3.03 (m, 1H) , 3.16-3.28 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.25-7.27 (m, 2H) , 7.30-7.39 (m, 3H) , 7.73 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H) , 11.71 (s, 1H) 2 protones no vistos Ejemplo 17 ; [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-bromo-1H-pirrólo [2, 3-b]piridin-3-il} -amida de ácido l-(4-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-carboxi1ico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo ácido 1- ( 4-fluoro-bencil ) -1H-pirazol-4-carboxílico (157mg, 0.715mmol) por ácido 1-bencil- lH-pirazol-4-carboxilico, en el Paso 7.
Preparación de ácido 1- (4-fluoro-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxilico Se agitaron 4-pirazolcarboxilato de etilo (1.5 g, 10.7mmol) y K2C03 (4.44 g, 32.1 ramol) en acetona (45mL) . A esto se adicionó bromuro de 4-fluorobencilo (1.38mL, 11.24mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a RT y los sólidos se separaron por la via de filtración. La torta de filtro se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se tomó en MeOH (36mL) y se adicionó una solución de KOH (1.20g, 21.4mmol) en agua (7.2mL). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y el solvente se removió in vacuo. El residuo se diluyó con un poco de H20, se enfrió a 5°C, y se acidificó por la adición cuidadosa de solución de HC1 1M para precipitar le producto. Después de la agitación durante 10 minutos los sólidos se colectaron por la via de filtración, se lavaron bien con agua, iso-hexano y se secaron in vacuo a 40°C durante 18 horas para proporcionar ácido 1-( -fluoro-bencil ) -lH-pirazol- -carboxilico como un sólido blanco, 2.35g, 99.6%.
El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo pálido, 20.5mg, 17.3%.
LC/MS: RT = 1.80 Min (254nm) , m/z = 514.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 D SO) : d 1.12-1.25 (m, 1H) , 1.43-1.53 (m, 1H) , 1.65-1.75 (m, 2H) , 1.95-2.30 (br s, 2H) , 2.87-3.00 (ra, 2H) , 3.01 -3.20 (m, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 7.21 (dd, 2H) , 7.33 (dd, 2H), 7.71 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.51 (br s, 1H) , 9.75 (br s, 1H) , 11.70 (br s, 1H) 1 protón no visto Ejemplo 18 : [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida de ácido l-(4-cloro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo (sólido amarillo pálido, 19.6mg, 17.3%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo ácido 1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico (163mg, 0.715mmol), preparado de una manera similar a ese descrito por ácido 1- ( 4-fluoro-bencil ) -1H-pirazol-4-carboxilico, por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico, en el Paso 7.
LC/MS: RT = 1.87 Min (254nm) , m/z = 530.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO): 5 1.1 1-1.20 (m, 1H) , 1.43-1.79 (m, 5H) , 2.86-2.98 (m, 2H) , 3.09-3.20 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.28 (d, 2H) , 7.44 (d, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.53 (br s, 1H) , 9.77 (br s, 1H) , 11.72 (br s, 1H) 1 protón no visto Ejemplo 19: [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-bromo-1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1- (4-metil-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo (sólido canela, 22mg, 18.5%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo ácido 1- ( 4-metil-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico (155mg, 0.715mmol ) , preparado de una manera similar a ese descrito por ácido 1- ( 4-fluoro-bencil ) -1H-pirazol-4-carboxilico, por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, en el Paso 7. LC/MS: RT = 1.85 Min (254nm) , m/z = 508.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100. 1H NMR (d6 DMSO) : d 1.11-1.25 (m, 1H) , 1.43-1.53 (m, 1H) , 1.65-1.77 (m, 2H) , 2.13-2.70 (br s, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.88-3.01 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 7.15-7.21 (m, 4H), 7.70 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.47 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H) , 11.70 (br s, 1H) 1 protón no visto Ejemplo 20 : [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1- (4-metoxi-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo (sólido canela, 16.2mg, 13.7%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo ácido 1- ( 4-metoxi-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxilico (166mg, 0.715mmol), preparado de una manera similar a ese descrito por ácido 1- (4-fluoro-bencil) -1H-pirazol-4-carboxílico, por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico, en el Paso 7.
LC/ S: RT = 1.79 in (254nm) , m/z = 524.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
*H NMR (d6 DMSO ) : d 1.10-1.27 (m, 1H) , 1.43-1.53 (m, 1H) , 1.64-1.95 (m, 4H) , 2.87-2.99(m, 2H) , 3.09-3.21 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.92 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) , 7.72 (s, 1H), 8.01 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.44 (br s, 1H) , 9.73 (br s, 1H) , 11.69 (br s, 1H) 1 protón no visto Ejemplo 21: [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-bromo-lH- pirrólo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-2-ilmet.il-lH-pirazol-4-carboxilico compuesto del título (sólido amarillo, 40mg, 68.7%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo ácido l-piridin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico (150mg, 0.74mmol), preparado de una manera similar a ese descrito por ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico en el Ejemplo 81, Paso 1, por ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, en el Paso 7. Se aisló como una sal de formiato después de la purificación mediante HPLC preparativa a pH4.
LC/ S: RT = 0.87 Min (270nm), m/z = 497 [ +H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d ? 1.21-1.34 (br m, 1H) , 1.40-1.53 (br m, 1H), 1.59-1.68 (br m, 1H) , 1.78-1.86 (br m, 1H) , 2.98-3.08 (br m, 1H), 3.13-3.29 (br m, 3H) , 3.33-3.44 (br m, 1H),5.52 (s, 2H) , 7.10 (d, 1H) , 7.31-7.35 (m, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.78- 7.82 (m, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.49-8.56 (m, 2H) , 9.77 (br s, 1H) 3 protones no vistos Ejemplo 22 : [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-bromo-lH- pirrólo [2, 3-b] iridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo (sólido canela, 9.5mg, 38%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico (150mg, 0.74mmol) preparado de una manera similar a ese descrito por ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico en el Ejemplo 81, Paso 1, por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico, en el Paso 7.
LC/MS: RT = 0.83 Min (270nm) , m/z = 497 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH N R (d6 DMSO) : d 1.43-1.55 (br m, 1H) , 1.61 -1.69 (br m, 1H) , 1.72-1.79 (br m, 1H) , 3.03-3.22 (br m, 4H) , 5.48 (s, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.66-7.69 (m, 1H), 8.05 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.50-8.55 (m, 3H) , 9.61 (br s, 1H), 11.81 (br s, 1H) 4 protones no vistos E emplo 23 : [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título (sólido canela, 25mg, 24%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico (225mg, I.1 mmol) , descrito en el Ejemplo 81, Paso 1, por ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, en el Paso 7.
LC/ S: RT = 0.74 in (254nm) , m/z = no masa [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (de DMSO) : dO 1.10-1.20 (br m, 1H) , 1.44-1.54 (br m, 1H), 1.61-1.80 (br m, 2H) , 2.87-2.99 (br m, 2H) , 3.09-3.23 (br m, 2H),5.51 (s, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H) , 8.55 (d, 2H) , 8.59 (s, 1H) , 9.82 (s, 1H) , II.72 (br s, 1H) 4 protones no vistos Ejemplo 2 : N- (4- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il}-l-bencil-lH-pirazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo a una ruta análoga a aquella resumida en el Esquema 2.
El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, Pasos 1 y 2.
Paso 3: 5-Cloro-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina Se trató 4-fluoro-1- [ tris (propan-2-il) silil] -1H-pirrolo [2, 3-b] piridina (2g, 6.84mmol) en THF (80mL) a -78°C a gota con solución de sec-butil-litio, 1.4M en ciclohexano (4.48 mL, 6.27 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 0.5 horas. Una solución de hexacloroetano (4.05g, 17.1 mmol) en THF (20mL) se adicionó gota a gota y la reacción se agitó a -78°C durante 0.5 horas adicionales. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con iso-hexano (x2) y los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado. La solución se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró a una goma amarilla.
El material crudo se agitó en THF (50mL) y se adicionó solución de fluoruro de tetrabutilamoniuo, 1.0M en THF (6.84 mL, 6.84 mmol) gota a gota a RT. La reacción se agitó a RT durante 1 hora adicional antes se adicionaron H2O y EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgSC ) y se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido naranja pálido. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea automatizada eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 40%/iso-hexano. Las fracciones que contienen material puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco l.Og, 85.7%.
Paso 4: Preparación de 5-cloro-4-fluoro-3-nitro-lH-pirrolo-[2 , 3-b] iridina Esto se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 6, Paso 5, sustituyendo 5-cloro-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (1 g, 5.86mmol) por 5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina . El compuesto del título se aisló como un sólido blanco, 1.15g, 91.1%.
Paso 5: Preparación de 5-Cloro-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilamina Esto se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 6, Paso 6, sustituyendo 5-cloro-4-fluoro-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (202.9mg, 0.94mmol) por 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina . El compuesto del título se aisló como un sólido, 167. mg, 95.8%. Paso 6: Preparación de (5-cloro-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se agitó 5-cloro-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilamina (167.4 mg, 0.90mmol) en DMF (9.0 mL) con Et3N (0.25 mL, 1.80 mmol) y ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (200.6 mg, 0.99 mmol) . Se adicionó HATU (342.2 mg, 0.90 mmol) y la reacción se agitó a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ¾0 y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso saturado (4 x 60 mL) , se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar una goma café. Esto se trituró con Et20, se filtró y se lavó con Et20 antes del secado in vacuo a 40°C. Esto proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blanquecino, 240.5mg, 72.1%.
Paso 7: Preparación del compuesto del titulo: N- { 4- [ ( 3R) -3-aminopiperidin-l-il] -5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il } -1 -bencil-lH-pirazol-4-carboxamida Una solución de (5-cloro-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico (100.0 mg, 0.27 mmol) en n-BuOH (5.4 mL) se trató con éster ter-butilico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico (270.8 mg, 1.35 mmol) y se calentó bajo irradiación de microondas a 160°C durante 6 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en DCM (5 mL) . Se adicionó TFA (5 mL) y la reacción se agitó a RT durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, el residuo se tomó en EtOAc (40mL) , se lavó con solución de amoniaco acuoso (2 x 50mL) , cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con DCM a eOH al 10%/DCM (gradiente) . Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido crema, 53.6mg, 44.1%.
LC/MS: RT = 1.77 Min (270nm) , m/z = 450.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.16-1.21 (m, 1H) , 1.45-1.49 (m, 1H) , 1.66-1.74 (m, 4H) , 2.90-2.94 (m, 2H) , 3.13-3.16 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H), 7.26-7.39 (m, 5H) , 7.73 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 9.73 (br s,lH), 11.68 (s, 1H) 1 protón no visto Ejemplo 25 : [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1- (4-metil-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título (sólido crema, 24mg, 28.4%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 24, sustituyendo ácido 1- (4-metil-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico (256.3mg, 1.19mmol) por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, en el Paso 6.
LC/MS: RT = 1.82 Min (254nm) , m/z = 464 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (short pos) HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : CD, 1.18 (m, 1H) , 1.52 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 2.33 (2, 3H), 2.91 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 5.36 (s, 2H), 7.19 (m, 4H) , 7.75(s, 1H) , 8.03(s, 1H) , 8.09(s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 9.73(s, 1H) , 11.69 (s, 1H) Ejemplo 26 : [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo (sólido crema, 24.2mg, 20.1%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 24, sustituyendo ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico (261 mg, 1.19mmol) por ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico, en el Paso 6.
LC/MS: RT = 1.77 Min (270nm) , m/z = 468.5 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO): d 1.18-1.23 (m, 1H) , 1.45-1.50 (m, 1H) , 1.68-1.70 (m, 2H) , 2.94-2.99 (m, 2H) , 3.11 -3.13 (m, 2H) , 5.41 (s, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H) , 7.32-7.36 (m, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H), 8.09 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 9.69 (br s, 1H) , 11.71 (br s, 1H) 3 protones no vistos Ejemplo 27 : [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título (sólido crema, 22.1 mg, 18.4%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 24, sustituyendo ácido 1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico (280.5mg, 1.19mmol) por ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, en el Paso 6.
LC/ S: RT = 1.84 Min (270nm) , m/z = 484.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
?? NMR (d6 DMSO) : d 1.15-1.20 (m, 1H) , 1.45-1.49 (m, 1H) , 1.66-1.72 (m, 2H) , 2.92-2.96 (m, 2H) , 3.13-3.16 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.29 (d, 2H) , 7.44 (d, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 9.72 (br s, 1H) , 11.70 (br s, 1H) 3 protones no vistos E emplo 28 : [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2.3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1- (4-meto i-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título (sólido blanco, 24mg, 19.8%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 24, sustituyendo ácido 1- ( 4-metoxi-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxílico (275.3mg, 1.19mmol) por ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, en el Paso 6.
LC/MS: RT = 1.77 Min (254nm) , m/z = 480 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
H NMR (d6 DMSO) : d 1.17 (m, 1H) , 1.49 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 5.33 (s, 2H) , 6.94 (d, J 8.68, 2H) , 7.27(d, J 8.65, 2H) , 7.75 (s, 1H), 8.01 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.46(s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 11.65 (s, 1H) Ejemplo 29: [4- ( (R) -3-amino-pirrolidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título (sólido blanco, 42.5mg, 60.1%) se preparó como es descrito en el Ejemplo 24, sustituyendo éster ter-butílico de ácido (R) -pirrolidin-3-il-carbámico (151.1 mg, 0.81 mmol) por éster ter-butílico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico, en el Paso 7.
LC/MS: RT = 1.71 Min (254nm) , m/z = 436.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.66-1.72 (m, 1H) , 2.09-2.17 (m, 1H) , 3.02-3.05 (m, 1H) , 3.37-3.43 (m, 1H) , 3.51-3.58 (m, 2H) , 3.63-3.68 (m, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 7.28-7.39 (m, 5H) , 7.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 11.60 (br s, 1H) 2 protones no vistos Ejemplo 30; N-{ 4- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -5-ciclopropil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -l-bencil-lH-pirazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de éster ter-butílico de ácido ( (R) -l-{3- [ (l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -amino] -5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il) -carbámico, el producto del Paso 1, Ejemplo 53.
Se cargaron éster ter-butilico de ácido ((R)-l-{3-[ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil ) -amino] -5-b omo-lH-pi rolo-[2 , 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il ) -carbámico ( 29mg, 0.05mmol), ácido ciclopropilborónico (8.4 mg, 0.1 mmol) , Pd(dppf)Cl2 (5.1 mg, 0.01 mol) y K2C03 (27.6mg, 0.20mmol) y THF (4.5 mL) /H20H20 (0.5 mL) a un frasquito de microondas y se desgasificaron. Los contenidos se calentaron bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H2OH20, luego la capa orgánica se separó y lo acuoso se extrajo con otra porción de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con hidrógeno bicarbonato de sodio acuoso saturado, H2OH20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo para dar éster ter-butilico de ácido ( (R) -1- { 3- [ ( 1-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -amino] -5-ciclopropil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il ) -carbámico crudo como un aceite amarillo.
Este material se tomó en solución de ácido clorhídrico, 1.25 M en MeOH (5mL) y se irradió en un microondas durante 1 hora a 80°C. Los productos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se tomó en el volumen mínimo de MeOH y se cargaron en una columna de intercambio iónico SCX2 que se ha cebado con MeOH. La columna se lavó con DCM, MeOH y el compuesto del título se eluyó utilizando solución de amoníaco, 3.5M en MeOH. Esta solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa a pH4 y luego a pH9. El material se tomó en acetona y se filtró a través de un tapón de carbonato de potasio. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido, 1.5mg, 6.8%.
LC/MS: RT = 1.56 Min (270nm) , m/z = 456 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d4 MeOH) : d 0.72-1.07 (m, 4H) , 1.20-2.18 (m, 5H) , 3.16-3.24 (m, 1H) , 3.37-3.52 (m, 3H) , 5.41 (s, 2H) , 7.28-7.42 (m, 5H) , 7.66 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) 5 protones no vistos Ejemplo 31: [4- ( (R) -3-Amino-iperidin-l-il) -5-hidroxi-lH- pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH- pirazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 9. El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 6. En el Paso 3, se utilizó (2R, 8aS) - (+) - (canforilsulfonil ) oxaziridina (2.55g, 11.1 mmol) como el electrófilo en lugar de tetrabromuro de carbono. Después de la elaboración usual, purificación mediante cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con iso-hexano y luego EtOAc al 5%/iso-hexano, el intermediario deseado, 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-ol, se aisló como un aceite amarillo pálido, 0.91 g, 66.5%.
Paso 4: Preparación de éster 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ílico de ácido 2, 2-dimetil-propiónico A una solución de 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-ol (1 g, 3.24mmol) y Et3N (0.45mL, 3.24mmol) en DCM (1 mL) se adicionó cloruro de pivaloilo (0.8 mL, 6.5 mmol) y se agitó a RT durante 3 horas. La mezcla se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con H20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna con evaporación instantánea para dar el compuesto del título como un aceite claro, 0.55g, 43.2%.
Paso 5: Preparación de éster 4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ílico de ácido 2, 2-dimetil-propiónico Se adicionó solución de fluoruro de tetrabutilamonio, 1.0M en THF (2.8mL, 2.8mmol) gota a gota a una solución de éster 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-?lico de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico (550mg, 1.4mmol) en THF (lOmL) a 0°C. Después de la adición, la agitación se continuó durante 1.5 horas adicionales a R .
Se adicionó EtOAc y la mezcla se lavó con H20 y cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo y el material crudo obtenido se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea eluyendo con EtOAc al 33%/iso-hexano . Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 270mg, 81.6%.
Paso 6: Preparación de éster 4-fluoro-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ílico de ácido 2, 2-dimetil-propiónico Este se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 6, Paso 5, sustituyendo éster 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ílico de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico (270mg, 1.14mmol) por 5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina. El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo pálido, 321 mg, 99.9%.
Paso 7: Preparación de éster 4- ( (R) -3-ter- butoxi-carbonilamino-piperidin-l-il) -3-nitro-lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridin-5-ílico de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico Se combinaron éster 4-fluoro-3-nitro-lH-pirrolo- [2 , 3-b] piridin-5-ílico de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico (95mg, 0.34 mmol), éster ter-butílico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico (81 mg, 0.4mmol), DIPEA (89uL, 0.51 mmol) y 1-butanol (2 mL) en un frasquito de microondas y luego se calentaron a 120°C durante 2 horas bajo irradiación de microondas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea eluyendo con EtOAc al 25%/iso-hexano . Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo 73mg, 46.5%.
Paso 8: Preparación de éster 3-amino- - ( (R) -3-ter-butoxicarbonilamino-piperidin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ílico de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico A una mezcla de éster 4- ( (R) -3-ter-butoxicarbonilamino-piperidin-l-il) -3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-?lico de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico (73mg, 0.158mmol) y Et3N (0.2mL) en MeOH (20mL) se adicionó Níquel Raney, suspensión al 50% en H2O (10 mg) . La reacción se agitó a RT en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. El catalizador se removió por la vía de filtración y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido café, 68 mg, 100%.
Paso 9: Preparación de éster 3- [ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -amino] -4- ( (R) -3-ter-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-?lico de ácido 2, 2-dimetil-propiónico Se agitaron éster 3-amino-4- ( (R) -3-ter-butoxicarbonilamino-piperidin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ílico de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico (68mg, 0.158mmol) y ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (32mg, 0.158mmol) en DMF (5mL) a RT. A esto se adicionó trietilamina (0.04mL, 5.74mmol) seguido por HATU (60mg, 0.158mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución resultante se concentró in vacuo y la goma café resultante se tomó en EtOAc (lOOmL). Se lavó con H20 (2x60mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (20mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna con evaporación instantánea para proporcionar el compuesto del título como un sólido café, 63mg, 64.8%.
Paso 10: Preparación de éster ter-butílico de ácido ( (R) -1-{ 3- [ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -amino] -5-hidroxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il ) -carbámico A una solución de éster 3- [ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -amino] -4- ( (R) -3-ter-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-?lico de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico (382mg, 0.62mmol, en etanol (15mL) se adicionó NaOH acuoso, 4N (1.5 mL, 6mmol) y la reacción se agitó a RT durante 2 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se neutralizó cuidadosamente a pH7 con HC1, 6N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x40mL) y los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (x3) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con MeOH al 6%/DCM y las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido café pálido 115mg, 34.9%.
Paso 11: Preparación del compuesto del titulo: [4-((R)-3-amino-piperidin-l-il) -5-hidroxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se agitó éster ter-butilico de ácido ( (R) -1- { 3- [ ( 1-bencil-lH-pirazol-4-carbonil ) -amino] -5-hidroxi-lH-pirrolo-[2, 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il) -carbámico (115mg, 0.216mmol) en MeOH (4mL) y se adicionó solución de ácido clorhídrico, 4N en MeOH (1 mL) . La mezcla se agitó a RT durante 18 horas y luego se neutralizó (pH 7) por la adición cuidadosa de solución de hidróxido de amonio. Se adicionó DCM (70mL) y la mezcla se lavó con H20 (2x20 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (2x20 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como la sal de clorhidrato, 75 mg, 80.5%.
LC/MS: RT = 2.02 Min (270nm) , m/z = 432 [M+H] . Tiempo de corrida total 7.5min (pos largo), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) :? 1.35-1.48 (m, 2H) , 1.59-1.69 (m, 1H) , 1.84-1.91 (m, 1H), 2.99-3.11 (m, 2H) , 3.17-3.38 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.30-7.40 (m, 3H) , 7.50 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.99 (br s, 3H) , 8.02 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 9.31 (br s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 11.39 (s, 1H) 1 protón no visto E emplo 32 : [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó del 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-ol, el producto del Paso 3, en el Ejemplo 31.
Paso 1: Preparación de 4-Fluoro-5-metoxi-l-triisopropil-silanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina Se adicionó azodicarboxilato de diisopropilo (688mg, 3.4mmol) gota a gota a una solución de 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-ol (805mg, 2.61 mmol) y trifenilfosfina (892mg, 3.44mmol) en THF (25mL) a 0°C y la reacción se agitó durante lOmins. Se adicionó eOH (1 mL, 24.7mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional a 0°C y luego a RT durante 1 hora. La solución se concentró in vacuo para dar una goma amarilla oscura. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 3% /iso-hexano . Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido, 680mg, 80.8%.
Paso 2: Preparación de 4-Fluoro-5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridina Esto se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 31, Paso 5, sustituyendo 4-fluoro-5-metoxi-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina ( 630mg, 1.95mmol) por éster 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico. El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo pálido, 285mg, 87.8%.
Paso 3: Preparación de 4-Fluoro-5-metoxi-3-nitro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina Esto se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 6, Paso 5, sustituyendo 4-fluoro-5-metoxi-lH-pirrólo [2, 3-b] piridina (280mg, 1.69mmol) por 5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina. El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo pálido, 325mg, 91.3%.
Paso 4: Preparación de éster ter-butílico de ácido [(R)-l-(5-metoxi-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -piperidin-3-il ] -carbámico Esto se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 31, Paso 7, sustituyendo 4-fluoro-5-metoxi-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (270mg, 1.28mmol) por éster 4-fluoro-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ílico de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico . El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo, 385mg, 76.9%.
Paso 5: Preparación de éster ter-butilico de ácido [(R)-l-(3-amino-5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il ) -piperidin-3-il ] -carbámico Esto se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 31, Paso 8, sustituyendo éster ter-butilico de ácido [ (R) -1- ( 5-metoxi-3-nitro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -piperidin-3-il] -carbámico (130mg, 0.332mmol) por éster 4-( (R) -3-ter-butoxicarbonilamino-piperidin-l-il ) -3-nitro-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-?lico de ácido 2,2-dimetil-propiónico. El compuesto del título se aisló como un aceite café, 120mg, 100%.
Paso 6: Preparación de éster ter-butilico de ácido ((R)-l-{3-[ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil ) -amino] -5-metoxi-lH-pirrólo [2, 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il) -carbámico Esto se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 31, Paso 9, sustituyendo éster ter-butilico de ácido [ (R) -1- (3-amino-5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -piperidin-3-il] -carbámico (120mg, 0.332mmol) por éster 3-amino-4- ( (R) -3-ter-butoxicarbonilamino-piperidin-l-il ) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico. El compuesto del título se aisló como un sólico café pálido, 68mg, 37.5%.
Paso 7: Preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-Amino-piperidin-l-il ) -5-metoxi-lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-3- il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico A una solución de éster ter-butilico de ácido ( (R) -I- { 3- [ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil ) -amino] -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il ) -carbámico (320 mg, 0.58mmol) en MeOH (lOmL) se adicionó solución de ácido clorhídrico, 3.0 M en MeOH (2mL) a 0°C. Después de la adición la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre carbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) y MeOH al 20% en DCM (100 mL) . Los orgánicos se separaron, se lavaron con H20, cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron sobre Na2S04 anhidro. El solvente se removió in vacuo y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna con evaporación instantánea para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino, 105 mg, 73%.
LC/MS: RT = 2.14 Min (270nm) , m/z = 446 [M+H] . Tiempo de corrida total 7.5 min (pos largo), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.15-1.25 (m, 1H) , 1.40-1.51 (m, 1H) , 1.67-1.76 (m, 2H) , 2.25 (br s, 2H) , 2.82-2.94 (m, 2H) , 3.00-3.08 (m, 2H) , 3.19-3.25 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 5.41 (s, 2H) , 7.25-7.40 (m, 5H) , 7.71 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.07 ( s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 9.71 (br s, 1H) , 11.22 (br s, 1H) .
E emplo 33 : [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó del éster ter-butilico de ácido ( (R) -1- { 3- [ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -amino] -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il ) -carbámico, el producto del Paso 1, Ejemplo 53.
Se cargaron éster ter-butilico de ácido ((R)-l-{3-[ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -amino] -5-bromo-lH-pirrolo-[2, 3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il) -carbámico (48. Omg, 0.08mMmol), ácido metilborónico (8.70mg, 0.15mMmol), Pd(dppf)Cl2 (7.0 mg, 0.01 mMmol) y K2C03 (22.1 mg, 0.16mMmol) y THF (4.5 mL) /H20 (0.5 mL) a un frasquito de microondas y se desgasificaron. Los contenidos se calentaron bajo irradiación de microondas a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H20, luego la capa orgánica se separó y lo acuoso se extrajo con otra porción de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 15%/iso-hexano (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen el material puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar éster ter-butilico de ácido ( (R) -1- { 3- [ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil ) -amino] -5-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il) -carbámico . Esto se tomó en DCM (5mL) y se adicionó ácido trifluoroacético (0.05mL, 0.6 mMmol) gota a gota y la reacción se dejó agitar durante 2 horas a RT. Se adicionó ácido trifluoroacético (0.05 mL, 0.6mMmol) y la reacción se agitó durante 1 hora adicional a R . Los productos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se dividió entre DCM y H2O. La capa orgánica se separó y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y los productos volátiles se removieron in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa a pH9, se tomó en acetona y se filtró a través de un tapón de carbonato de potasio. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido, 4mg, 11.5%.
LC/MS: RT = 1.61 Min (270nm), m/z = 430 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d4 MeOH) d 1.1 1-1.23 (m, 1H) , 1.50-1.64 (m, 1H) , 1.69-1.76 (m, 1H) , 1.78-1.87 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.83-2.97 (m, 2H) , 3.08-3.23 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 5H) , 7.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) 5 protones no vistos E emplo 34 : [5- (4-piperidin-l-ilmetil-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3- b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se hizo de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 3. El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 1.
Paso 1: Preparación de [5- ( 4-formil- fenil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron (5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (lOOmg, 0.25mmol), ácido 4-formilfenilborónico (41.6mg, 0.28mmol), K2C03 (103.7mg, 0.75mmol) y Pd(dppf)Cl2 (18.3mg, 0.025mmol) en THF/H20 (2.1 mL: 0.23 mL) y se desgasificaron completamente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H20, lo acuoso se extrajo nuevamente con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar una goma café. Este material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con DCM a MeOH al 7%/DCM (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen el material puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido, 76.5mg, 71.9%.
Paso 2: Preparación del Compuesto del titulo: [5- (4-piperidin-l-ilmetil-fenil ) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico Se agitaron [5- (4-formil-fenil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico (76.5 mg, 0.18 mmol) y piperidina (0.05 mL, 0.54 mmol) en THF (6 mL) a RT durante 10 minutos. Se adicionó NaBH(OAc)3 (190.8 mg, 0.90 mmol) y la reacción se agitó a RT 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente por la adición de NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar una goma amarilla.
El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con DCM a MeOH al 16%/DCM (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen producto se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido crema, 35.2mg, 39.5%.
LC/MS: RT = 1.90 Min (270nm) , m/z = 491.5 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 D SO) : d 1.39-1.41 (m, 2H) , 1.48-1.52 (m, 4H) , 2.32-2.35 (m, 4H) , 3.47 (s, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 7.29-7.34 (m, 3H) , 7.36-7.41 (m, 4H) , 7.64 (d, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 9.90 (s, 1H) , 11.49 (d, 1H) E emplo 35 : [5- (4-{ [ (2-metoxi-e-bil) -metil-aminol-metil } -fenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 34, Paso 1 y el siguiente cambio para el protocolo descrito para el Paso 2.
Paso 2: [ 5- ( 4- { [ ( 2-Metoxi-etil ) -metil-amino] -metil } -fenil ) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico Se disolvió [5- ( 4-formil-fenil ) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico (50 mg, 0.12 mmol) en DMF (5mL) a temperatura ambiente. A esto se adicionó (2-metoxi-etil) -metil-amina (158.6mg, 1.78mmol) y AcOH (0.050mL). La solución luego se evacuó y se rellenó con N2. Se adicionó paladio sobre carbón vegetal al 10% (25.3mg) luego la reacción se evacuó y se rellenó con N2 una vez más, luego se evacuó y se rellenó con H2. La reacción luego se agitó bajo H2 a 45°C durante 16 horas. A la mezcla de reacción se adicionó 15eq adicional de amina y 50uL de AcOH y la reacción se calentó a 45°C bajo H2 durante 24 horas adicionales. El catalizador se separó por la vía de filtración y la torta de filtro se lavó con una porción adicional de DMF (1 mL) . El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa primero a pH4 y luego pH9 para terminar el compuesto del titulo, 7.9mg, 13.5% como un sólido café.
LC/MS: RT = 1.91 in (254nm) , m/z = 495 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 2.19 (s, 3H) , 2.54 (t, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 3.47 (t, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 7.27-7.35 (m, 7H) , 7.66 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 11.49 (br d, 1H) Ejemplo 36: [5- (4-Pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó como es descrito en el Ejemplo 34, sustituyendo pirrolidina (25.6mg, 0.36mmol) por piperidina en el Paso 2. Se aisló como una sal de formiato, 21 mg, 37.1%, después de la purificación mediante HPLC preparativa a pH 4.
LC/MS: RT = 1.87 Min (270nm) , m/z = 477 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : 6 1.69-1.76 (m, 4H) , 5.41 (s, 2H) , 7.28-7.45 (m, 7H) , 7.65- 7.68 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H), 8.47 (s, 1H) , 8.49-8.51 (m, 1H) , 8.53-8.55 (m, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 11.49 (br d, 1H) 6 protones no vistos Ejemplo 37: { 5- [4- (4-fluoro-piperidin-l-ilmetil) -fenill-lH-pirrolo [2 , 3-b3piridin-3-il}amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó como es descrito en el Ejemplo 34, sustituyendo clorhidrato de 4-fluoro-piperidina (99.4mg, 0.71 mmol) por piperidina en el Paso 2. Se aisló como un sólido blanco, 21 mg, 34%, después de la purificación mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a eOH al 8%/DCM (gradiente) y trituración con acetonitrilo .
LC/ S: RT = 1.93 in (270nm) , m/z = 509 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (short pos), HP1100. 1H NMR (d6 DMSO) : d 1.67-1.92 (m, 4H) , 2.32 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H), 3.52 (s, 2H) , 4.61-4.76 (m, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 7.29-7.42 (m, 7H) , 7.66 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.47-8.53 (m, 3H), 9.90 (s, 1H) , 11.49 (br s, 1H) Ejemplo 38 : [5- (4-Dimetilaminometil-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3- b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4- carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 35, sustituyendo solución de dimetilamina, 2.0M en THF (1.07mL, 2.14mmol) por (2-metoxi-etil ) -metil-amina en el Paso 2. Se aisló como un sólido amarillo, que contiene 0.5 equivalentes de sal de formiato, 4.4mg, 13.7%, después de la purificación mediante HPLC preparativa a pH 9.
LC/MS: RT = 1.84 Min (254nm) , m/z = 451 [M+H]. Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO): d 2.18 (s, 6H) , 3.45 (s, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 7.28-7.42 (m, 7H) , 7.67 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.22 (s, 0.5H - formiato), 8.47 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 11.49 (br d, 1H) Ejemplo 39: {5- [4- (3-Fluoro-piperidin-l-ilmetil) -fenil] -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 34, sustituyendo clorhidrato de 3-fluoro-piperidina (99.4mg, 0.71 mmol) por piperidina en el Paso 2. Se aisló como un sólido blanco, 17mg, 28%, después de la purificación mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 10%/DCM (gradiente) y trituración con acetonitrilo .
LC/MS: RT = 1.91 Min (270nm) , m/z = 509 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (short pos), HP1100.
XH N R (d6 D SO) : d 1.44-1.56 (m, 2H) , 1.68-1.87 (m, 2H) , 2.24-2.44 (m, 2H) , 2.66-2.75 (m, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 4.55-4.71 (m, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 7.29-7.42 (m, 7H) , 7.66 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.47-8.53 (m, 3H) , 9.90 (s, 1H) , 11.49 (br s, 1H) E emplo 40 : [5- (4-Mefcilaminomefcil-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4- carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 35, sustituyendo solución de metilamina, 2.0 en THF (1.07mL, 2.14mmol) por (2-metoxi-etil) -metil-amina en el Paso 2. Se aisló como un sólido rosa, 4mg, 12.9%, después de la purificación mediante HPLC preparativa a pH 4.
LC/MS: RT = 1.83 Min (254nm) , m/z = 437 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (de DMSO) : d 2.37 (s, 3H) , 3.83 (s, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 5H) , 7.48 (ra, 2H) , 7.69 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 8.55 (d, 1H) , 9.96 (s, 1H) , 11.52 (br d, 1H) Ejemplo 41: [5- (4-Morfolin-4-ilmetil-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 34, sustituyendo morfolina (51.7mg, 0.59mmol) por piperidina en el Paso 2. Se aisló como un sólido blanquecino, 28.4mg, 48.6%, después de la purificación mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM-MeOH la 5%/DCM (gradiente) y HPLC preparativa a pH4.
LC/MS: RT = 1.86 Min (254nm) , m/z = 493 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 2.38 (m, 4H) , 3.51 (s, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 5.41 (s, 2H) , 7.28-7.45 (m, 7H) , 7.67 (m, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 11.49 (br d, 1H) Ejemplo 42: (5- [4- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-ilmetil) fenil] -lH-pirrolo[2/3-b]piridin-3-il) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó como es descrito en el Ejemplo 34, sustituyendo clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (102.2mg, 0.71 mmol) por piperidina en el Paso 2. Se aisló como un sólido blanco, 22mg, 36.2%, después de la purificación mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 10%/DCM (gradiente) y trituración con acetonitrilo .
LC/MS: RT = 2.17 Min (270nm) , m/z = 513 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (short pos), HP1100.
XH N R (d6 DMSO) : 5 2.26 (m, 2H) , 2.72 (t, 2H) , 2.88 (t, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 7.29-7.44 (m, 7H) , 7.69 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.47-8.53 (m, 3H) , 9.90 (s, 1H) , 11.50 (br s, 1H) Ejemplo 43 : [5- (3-Dimetilaminometil-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxil co El compuesto del título se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 4. El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 1.
Paso 1: Preparación de [5-bromo-l- (tolueno-4-sulfonil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico A una solución de ( 5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4- carboxilico 93.5g, 8.83mmol) en DCM (75ml) se adicionó hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio 0.45g, 1.32mmol), solución de hidróxido de sodio acuoso (50%, p/v, 7mL) y cloruro de tosilo (2.02g, 10.6mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 4 horas y luego se diluyó con DCM. Se lavó con HCl 1 M acuoso, bicarbonato acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por la via de cromatografía en columna automatizada eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 75%/iso-hexano (gradiente) . Esto terminó el compuesto del título como una espuma café, 3.51 g, 61.4%.
Paso 2: Preparación de [ 5- ( 3-formil-fenil) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron [ 5-bromo-l- (tolueno-4-sulfonil ) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (595mg, 1.08mmol), ácido 3-formilfenilborónico (195mg, 1.3mmol), K2C03 (448mg, 3.24mmol) y Pd(dppf)Cl2 (39.6mg, 0.05mmol) en THF/ H20 (lOmL/1 mL) y se desgasificaron completamente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas . La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H20, lo acuoso se extrajo nuevamente con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgSC ) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar una goma café. Este material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 50% /iso-hexano a EtOAc (gradiente). Las fracciones encontradas que contienen el material puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo, 420mg, 67.5%.
Paso 3: Preparación de [ 5- ( 3-dimetilaminometil-fenil) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico A una solución de [ 5- ( 3-formil-fenil ) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (lOOmg, 0.17mmol) en MeOH (1 mL) se adicionó tamices moleculares 4A seguido por dimetilamina, solución 2. OM en THF (4mL, 8mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas a RT . Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (72.1 mg, 0.34mmol) y la reacción se agitó 18 horas a RT. El material inorgánico se separó por la vía de filtración y el filtrado se diluyó con DCM. La solución se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 10%/DCM. Las fracciones que contienen el compuesto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del titulo como un vidrio incoloro, 61 mg, 58.0%.
Paso 4: Preparación del Compuesto del titulo: [5- (3-dimetilaminometil-fenil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico Se disolvió [5- ( 3-dimetilaminometil-fenil) -1- ( tolueno-4 -sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico (61 mg, 0.10 mmol) en una mezcla de THF (2mL) y MeOH (1 mL) y se adicionó hidróxido de potasio (26.6mg, 0.474mmol) en el volumen mínimo de H20. Después de la agitación a RT durante 18 horas la mezcla de reacción se diluyó con H20 y se continuó agitando. Después de 1 hora los sólidos se separaron por la vía de filtración y la torta de filtro se lavó con H20 antes del secado in vacuo a 40°C. Esto terminó el compuesto del título como un sólido amarillo, 15mg, 33.2%.
LC/MS: RT = 0.99 Min (230nm), m/z = 451 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 2.18 (s, 6H) , 3.47 (s, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.25-7.46 (m, 7H) , 7.58-7.63 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.50-8.53 (m, 2H) , 9.95 (br s, 1H) , 11.50 (br s, 1H) Ejemplo 44: {5- [3- (3-Fluoro-piperidin-l-ilmetil) -fenil] -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il} amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 43, sustituyendo clorhidrato de 3-fluoropiperidina (47.5mg, 0.34mmol) por piperidina en el Paso 3. Se aisló como un polvo amarillo, 11.7mg, 18.1%, después de la purificación mediante HPLC preparativa a pH9.
LC/MS: RT = 1.04 Min (230nm) , m/z = 509 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200. 2H N R (d6 D SO) : d 1.40-1.60 (m, 2H) , 1.67-1.90 (m, 2H) , 2.24-2.32 (m, 1H) , 2.36-2.48 (m, 2H) , 2.66-2.76 (m, 1H) , 3.60 (s, 2H), 4.54-4.74 (m, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 7.28-7.40 (m, 6H) , 7.45(dd, 1H) , 7.58-7.62 (m, 2H) , 7.84 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H) , ) , 9.96 (s, 1H) , 11.51 (br d, 1H) Ejemplo 45: {5- [3- (3 , 3-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -fenil] -lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó como es descrito en el Ejemplo 43, sustituyendo clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (124mg, 0.79mmol) por piperidina y cianoborohidruro de sodio (13.1 mg, 0.21 mmol) por triacetoxiborohidruro de sodio en el Paso 3.
Paso 4: Preparación del Compuesto del título: { 5- [3- (3,3-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron [5- [3- (3, 3-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -fenil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (lOOmg, 0.147mmol), carbonato de potasio (138mg, 1 mmol) y MeOH (4mL) en un frasquito de microondas y se calentaron bajo irradiación de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con una mezcla de DC /IPA (3:1). Los orgánicos se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se tomó en la cantidad mínima de MeOH y luego se adicionó Et20 hasta que la solución empezó a hacer turbia. Esto se dejo reposar durante 1 hora luego los cristales se filtraron y se secaron in vacuo a 40°C para terminar el compuesto del título como cristales amarillos, 30.3mg, 38.6%.
LC/MS: RT = 1.17 Min (230nm) , m/z = 527 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.62-1.71 (m, 2H) , 1.80-1.95 (m, 2H) , 2.42-2.48 (m, 2H) , 2.61-2.70 (m, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 5.41 (s, 2H), 7.28-7.40 (m, 6H) , 7.47 (dd, 1H) , 7.59-7.63 (m, 2H) , 7.83 (d, 1H), 8.10 (s, 1H),8.47 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H), 9.94 (s, 1H) , 11.52 (br d, 1H) Ejemplo 46: [5- (3-Azetidin-l-ilmetil-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-earboxilieo El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 45, sustituyendo azetidina (38.7mg, 0.68mmol) por piperidina en el Paso 3. En el Paso 4 el producto se precipitó después de diluir con H20 y se recolectó por la via de filtración, se lavó con H20, Et20 y se secó in vacuo a 40°C para terminar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino, 26.7mg, 25.6%.
LC/MS: RT = 1.00 Min (230nm) , m/z = 463.2 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO): d 1.94-2.02 (m, 2H) , 3.12-3.18 (m, 4H) , 3.60 (s, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.22-7.46 (m, 7H) , 7.54-7.60 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.46- 8.53 (m, 3H) , 9.8-10.2 (br s, 1H) , 11-12 (br s, 1H) Ejemplo 47; {5- [3- (3 , 3-difluoro-azetidin-1-ilmetil) -fenil] -lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-3-il] amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 45, sustituyendo clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (114mg, 0.88mmol) por piperidina y cianoborohidruro de sodio (13.1 mg, 0.21 mmol) por triacetoxiborohidruro de sodio en el Paso 3. En el Paso 4 el producto se precipitó después de diluir con H20 y se recolectó por la via de filtración, se lavó con H20, Et20 y se secó in vacuo a 40°C para terminar el compuesto del titulo como un polvo crema, 23.4mg, 38.8%.
LC/MS: RT = 1.15 Min (230nm) , m/z = 499.2 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
? NMR (d6 DMSO) : d 3.64 (t, 4H) , 3.81 (s, 2H) , 5.42 (s, 2H) 7.28-7.41 (m, 6H) , 7.45 (dd, 1H) , 7.59-7.65 (m, 2H) , 7.84 (s 1H), 8.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.53 (d, 1H) 9.95 (br s, 1H) , 11.51 (br s, 1H) Ejemplo 48j [5- (S-Pirrolidin-l-ilmetil-tiofen-2-il) -1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 43, sustituyendo ácido 5-formil-2-tiofenoborónico 67.1 mg, 0.43mmol) por ácido 3-formilfenilborónico, carbonato de sodio acuoso 2M 76.3mg, 0.72mmol) por K2CO3, tetraquis (19.6mg, 0.017mmol) por Pd(dppf)Cl2 y 1, 4-dioxano/THF (4mL:2mL) por THF/H20 (10:1) en el Paso 2. La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 2 horas bajo irradiación de microondas. La reacción se diluyó con DCM/IPA 3:1, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó ( gS04) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de DCM y se adicionó Et20 para precipitar el producto Suzuki, desprotegido, deseado, [5- ( 5-formil-tiofen-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, 68mgs, 43.8%. En el Paso 3 se sustituyó pirrolidina (45.3mg, 0.64mmol) por piperidina y cianoborohidruro de sodio (15mg, 0.24mmol) por triacetoxiborohidruro de sodio. El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco, 5mg, 6.5%, después de la purificación mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 20%/DCM (gradiente) , HPLC preparativa a pH4 y finalmente trituración con Et20.
LC/MS: RT = 0.94 Min (230nm) , m/z = 483 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.68-1.76 (m, 4H) , 3.79 (s, 2H) , 5.42 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.27-7.41 (m, 6H) , 7.82 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.48 (s, 1H) , 8.55 (d, 1H) , 9.94 (br s, 1H) , 11.53 (br s, 1H) 4 protones no vistos Ejemplo 49 ; [5- (S-pirrolidin-l-ilmetil-tiofen-S-il) -1H- pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH- pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó como es descrito en el Ejemplo 43, sustituyendo ácido 5-formil-3- tiofenoborónico (67.1 mg, 0.43mmol) por ácido 3- formilfenilborónico, carbonato de sodio acuoso 2M (76.3mg, 0.72mmol) por K2CO3, tetraquis (19.6mg, 0.017mmol) por Pd(dppf)Cl2 y 1,4-dioxano (4mL) por THF/H20 (10:1) en el Paso 2. La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 20 minutos bajo irradiación de microondas. La reacción se diluyó con DCM se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de DCM y se adicionó Et20 para precipitar el producto Suzuki deseado, 142mgs, 64.9% como un polvo café. En el Paso 3 se sustituyó pirrolidina (34.2mg, 0.48mmol) por piperidina y cianoborohidruro de sodio (11.3mg, 0.18mmol) por triacetoxiborohidruro de sodio. En el Paso 4 se combinaron carbonato de potasio (83.2mg, 0.6mmol) y MeOH (4mL) en un frasquito de microondas y se calentaron bajo irradiación de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y el precipitado se recolectó por la vía de filtración, se lavó con H20, Et20 y se secó in vacuo a 40°C para terminar el compuesto del título como un polvo crema, 12.8mg, 22%.
LC/MS: RT = 0.94 Min (230nm) , m/z = 483 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.68-1.76 (m, 4H) , 3.82 (s, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.28-7.42 (m, 6H) , 7.68 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.48 (s, 1H) , 8.59 (d, 1H) , 9.83 (br s, 1H) , 11-12 (br s, 1H) 4 protones no vistos Ejemplo 50: {5- [5- (3 , 3-difluoro-azetidin-l-ilmetil) -tiofen-3-il] -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 49, sustituyendo clorhidrato de 3, 3-difluoro- azetidina (94.5mg, 0.73mmol) por pirrolidina en el Paso 3. Se aisló como un polvo crema, 27.5mg, 53.4%, siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Paso 4.
LC/MS: RT = 1.19 Min (230nm) , m/z = 505 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (de D SO) : d 3.67 (t, 4H) , 3.96 (s, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 5H) , 7.44-7.46 (m, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H), 8.10 (d, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.59 (d, 1H) , 9.88 (br s, 1H) , 11.47 (br d, 1H) Ejemplo 51: [5- (3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -IH-pirrolo [2 , 3- b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4- carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 43, sustituyendo pirrolidina (30mg, 0.45mmol) por dimetilamina, solución 2.0M en THF en el Paso 3. En el Paso 4 se combinaron carbonato de potasio (71.9mg, 0.52mmol) y MeOH (3mL) en un frasquito de microondas y se calentó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a la mitad del volumen in vacuo. Se adicionó H20 al residuo y el precipitado se recolectó por la vía de filtración, se lavó con H20, Et20 y se secó in vacuo a 40°C para terminar el compuesto del titulo como un polvo crema, 38mg, 76.8%.
LC/MS: RT = 1.04 in (230nm) , m/z = 477 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.66-1.74 (m, 4H) , 2.42-2.50 (m, 4H) , 3.65 (s, 2H), 5.42 (s, 2H) , 7.28-7.45 (m, 7H) , 7.56-7.64 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.49-8.52 (m, 2H) , 9.8-10.12 (br s, 1H) , 11.12 (br s, 1H) E emplo 52 : [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilieo compuesto del titulo se preparó de acuerdo a una ruta análoga a esa resumida en el Esquema 2.
El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo N- fluorobis ( fenilsulfonil ) -amina (1.08g, 3.42mmol) por tetrabromuro de carbono en el Paso 3, y el intermediario deseado se aisló como un sólido blanco, 134mg, 63.4%. El material crudo del Paso 8 se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con DCM - MeOH la 16%/DCM (gradiente) y luego HPLC preparativa a pH 4. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco, 34.3mg, 46.6%.
LC/MS: RT = 1.70 Min (270nm) , m/z = 434.5 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 D SO) : d 1.33-1.38 (m, 2H) , 1.60-1.63 (m, 1H) , 1.74-1.76 (m, 1H) , 2.98-3.14 (m, 4H) , 3.46-3.48 (m, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 7.24-7.26 (m, 2H) , 7.31-7.39 (m, 3H) , 7.52 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 11.70 (br s, 1H) 2 protones no vistos Ejemplo 53 : [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-fenil-lH-pirrolo [2 , 3-b3piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo ruta resumida en el Esquema 3. El compuesto del título se preparó de la ( 5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-11) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, el producto del Paso 7 en el Ejemplo 6.
Paso 1: Preparación de éster ter-butílico de ácido ((R)-l-{3-[ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil ) -amino] -5-bromo-??-pirrolóla 2, 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il ) -carbámico Se combinaron ( 5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (0.445g, 1.07mmol), éster ter-butílico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico (1.08g, 5.37mmol) y n-butanol (15 mL) en un frasquito de microondas. Los contenidos se calentaron a 160°C durante 6 horas bajo irradiación de microondas y luego la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con H20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó ( gS04) y se concentró in vacuo para proporcionar una goma café. Este material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con iso-hexano-EtOAc al 50%/iso-hexano-EtOAc (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo, 443.2mg, 69.4%. Paso 2: Preparación del Compuesto del título: [4-((R)-3-amino-piperidin-l-il) -5-fenil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico.
Se combinaron ácido fenilborónico (17.9 mg, 0.15 mmol) , éster ter-butilico de ácido ( (R) -1- { 3- [ ( 1-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -amino] -5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il) -carbámico (48.4 mg, 0.08 mmol), K2C03 (34.6 mg, 0.25 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8.0 mg, 0.01 mmol) y THF/H20 (4.5 mL: 0.5 mL) en un frasquito de microondas y desgasificaron completamente. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y lo acuoso se extrajo con otra porción de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar una goma café. Este material se tomó en DCM (lOmL) y se enfrió en un baño de hielo seguido por adición gota a gota de TFA (0.03 mL, 0.4 mmol). La agitación se continuó durante 4 horas a RT y los solventes se removieron in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con DCM -MeOH la 15%/DCM. Las fracciones encontradas que contienen el material puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido, 22mg, 55%.
LC/MS: RT = 1.82 Min (270nm) , m/z = 492 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
? NMR (d6 DMSO) : 8ü 1.35-1.45 (m, 2H) , 1.56-1.67 (m, 1H) , 2.25-2.37 (m, 1H) , 2.76-3.04 (m, 3H) , 3.13-3.22 (m, 1H) , 5.40 (s, 2H), 7.18-7.82 (m, 1 1H) , 7.89 (br s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 9.53 (s, 1H) , 11.74 (s, 1H) E emplo 54 ; [4- ( ( ) -3-Amino-iperidin-l-il) -5-ciano-lH-pirrólo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó del éster ter-butílico de ácido ( (R) -1- { 3- [ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil ) -amino] -5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il) -carbámico, el producto del Paso 1, Ejemplo 53.
Se combinaron ( (R) -1- { 3- [ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -amino] -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il ) -carbámico (21 mg, 0.04mmol), dicianozinc (7.5 mg, 0.06 mmol), Pd(PPh3)4 (6.1 mg, 0.01 mmol) y DMF (5mL) en un frasquito de microondas y se desgasificaron. Los contenidos se .calentaron bajo irradiación de microondas a 120°C durante 1 hora. Una porción adicional de diciano zinc (2.1 mg, 0.018mmol) y Pd(PPh3)4 (2.0mg) se adicionaorn y se desgasificaron. Los contenidos se calentaron bajo irradiación de microondas a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H20, luego la capa orgánica se separó y lo acuoso se extrajo con otra porción de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar una goma café. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con iso-hexano-EtOAc al 50% /iso-hexano-EtOAc (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen el material puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar éster ter-butílico de ácido ( (R) -1- { 3- [ ( 1-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -amino] -5-cyano-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il ) -carbámico .
Este material se tomó en solución de ácido clorhídrico, 1.25 en MeOH (5mL) y se irradió en un microondas durante 1 hora a 80°C. Los productos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se tomó en el volumen mínimo de MeOH y se cargó en una columna de intercambio iónico SCX2 que se ha cebado con MeOH. La columna se lavó con DCM, MeOH y el compuesto del título se eluyó utilizando solución de amoníaco, 3.5M en MeOH. Esta solución se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 3mg, 19.3%.
LC/MS: RT = 1.67 Min (270nm) , m/z = 441 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d4 MeOH) : d 1.35-1.98 (m, 4H) , 3.18-3.26 (m, 1H) , 3.47-3.56 (m, 1H) , 3.84-3.90 (m, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 7.24-7.40 (m, 5H) , 7.43 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) 6 protones no vistos Ejemplo 55j {5- [3- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 5. El compuesto del título se preparó de la [ 5-bromo-1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, el producto del Paso 1, Ejemplo 43.
Paso 1: Preparación de [5- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] -dioxaborolan-2-il) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron 3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenol (408mg, 1.85mmol), [5-bromo-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (850mg, 1.54mmol), K2C03 (640mg, 4.63mmol), Pd (dppf) Cl2 ( 56.5mg, 0.077mmol) y THF/ H2O (12mL: 1.2mL) en un frasquito de microondas y se desgasificaron completamente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y lo acuoso se extrajo con otra porción de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H2O, cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 50%/iso-hexano a EtOAc (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen el material puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un vidrio amarillo, 518mg, 59.5%.
Paso 2: Preparación de [5- [3- (2-morfolin-4-il-etoxi ) -fenil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron [5- (3-hidroxi-fenil) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (80mg, 0.14mmol) y clorhidrato de 4- (2-cloroetil)morfolina (37.0mg, 0.2mmol) en D F anhidro (3mL) y a esto se adicionó Cs2C03 (138.7mg, 0.43mmol) . La reacción se calentó a 60°C durante 3 horas y luego se dejó enfriar a R . La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con DCM (x2) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron cloruro de sodio acuoso saturado (x4), se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por la via de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 10%/DCM (gradiente) para terminar el compuesto del título como un vidrio amarillo, 50mg, 52.1%.
Paso 3: Preparación del compuesto del título: {5- [3- (2-morfolin-4-il-etoxi ) -fenil] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron [5- [3- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] - 1- (tolueno-4-sulfonil ) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (50mg, 0.07mmol) carbonato de potasio (51.1 mg, 037mmol) y MeOH (4mL) en un frasquito de microondas y se calentaron bajo irradiación de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se redujo a la mitad del volumen in vacuo y se diluyó con H20. La mezcla se agitó durante 1 hora a RT y el precipitado se recolectó por la vía de filtración, se lavó con H20, Et20 y se secó in vacuo a 40°C. Esto proporcionó el compuesto del título como un polvo amarillo pálido, 20mg, 51.8%.
LC/MS: RT = 1.02 Min (230nm) , m/z = 523 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 2.72 (t, 2H) , 3.56-3.61 (m, 4H) , 4.18 (t, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H) , 7.24-7.42 (m, 8H) , 7.83 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 8.55 (d, 1H), 9.90 (br s, 1H) , 11.3-1 1.7 (br s, 1H) 4 protones no vistos .
Ejemplo 56 : (5- [3- (3-Dimetilamino-2 , 2-dimetil-propoxi) -fenil] -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Preparación de clorhidrato de ( 3-cloro-2 , 2-dimetil-propil ) -dimetil-amina A una solución de 3-dimetilamino-2 , 2-dimetil-propan-l-ol (5g, 38.1 mmol) en tolueno (lOOmL) se adicionó DMF (1 gota) seguido por cloruro de tionilo (5g, 41.9mmol) gota a gota a RT. Después de la adición la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se dejo enfriar a RT. El solvente se removió in vacuo y se adicionó tolueno (50mL) y se removió in vacuo. Este proceso se repitió tres veces más. Se adicionó tolueno (50mL) y los sólidos se interrumpieron por sonicación durante 10 minutos. El sólido se recolectó por la via de filtración, se lavó bien con tolueno, iso-hexano y se secó in vacuo. Esto proporcionó el compuesto del titulo como un sólido café claro, 6.68g, 94%. El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 55, sustituyendo clorhidrato de (3-cloro-2, 2-dimetil-propil) -dimetil-amina (30.1 mg, 0.16mmol) por clorhidrato de 4- (2-cloroetil)morfolina en el Paso 2, excepto el calentamiento se condujo durante 18 horas a 60°C. Se aisló como un polvo amarillo pálido, 6.5mg, 33.7%, siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Paso 3.
LC/MS: RT = 1.10 in (230nm) , m/z = 523.2 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 0.98 (s, 6H) , 2.22 (s, 6H) , 2.26 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 6.92-6.96 (m, 1H) , 7.22-7.42 (m, 8H) , 7.85 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.51-8.56 (m, 2H), 9.92 (br s, 1H) , 11.50 (br s, 1H) Ejemplo 57 : (5- [3- (3-Morfolin-4-il-propoxi) -fenil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il} -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 55, sustituyendo 4- (3-cloropropil) morfolina (31.9mg, 0.195mmol) por 4- (2-cloroetil) morfolina en el Paso 2, excepto el calentamiento se condujo durante 18 horas a 60°C. Se aisló como un polvo, 8mg, 20.2%, siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Paso 3 y extra purificación por la vía de HPLC preparativa a pH4.
LC/ S: RT = 1.06 Min (230nm) , m/z = 537.2 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.91 (quinteto, 2H) , 2.33-2.40 (m, 4H) , 2.44 (t, 2H) , 3.53- 3.60 (m, 4H) , 4.10 (t, 2H) , 5.42 (s, 2H) 6.90-6.96 (m, 1H) , 7.20-7.42 (m, 8H) , 7.84 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H), 8.48 (s, 1H) , 8.51-8.56 (m, 2H) , 9.92 (br s, 1H) , 11.51 (brs, 1H) Ejemplo 58: (5- [3- (l-Metil-piperidin-3-ilmetoxi) -fenill-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}amida de ácido 1-bencil-lH-pxrazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 55, sustituyendo 3-bromometil-l-metil-piperidina (40.7mg, 0.21 mmol) por clorhidrato de 4-(2-cloroetil ) morfolina en el Paso 2, excepto el calentamiento se condujo durante 18 horas a 70°C. Se aisló como un polvo blanco, 8.8mg, 38%, siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Paso 3.
LC/MS: RT = 1.01 Min (230nm) , m/z = 521 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.03-1.14 (m, 1H) , 1.44-1.56 (m, 1H) , 1.60-1.68 (m, 1H) , 1.70-1.84 (m, 2H) , 1.84-1.94 (m, 1H) , 1.98-2.06 (m, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 2.59-2.66 (m, 1H) , 2.80-2.86 (m, 1H) , 3.88-3.98 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 6.90-6.96 (m, 1H) , 7.22-7.42 (m, 8H) , 7.83 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.48 (s, H) , 8.53(dd, 2H) , 9.91 (br s, 1H) , 11.5 (brs, 1H) Ejemplo 59: (5- [3- (Oxetan-3-iloxi) -fenil] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 55, sustituyendo 3-yodo-oxetano (35.9mg, 0.195mmol) por clorhidrato de 4- (2-cloroetil)morfolina en el Paso 2, excepto el calentamiento se condujo durante 18 horas at 60°C. Se aisló como un polvo beige, 4mg, 10.9%, siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Paso 3, y extra purificación por la vía de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 10%/DCM (gradiente) . LC/MS: RT = 1.17 Min (230nm) , m/z = 466.2 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 4.59 (dd, 2H) , 4.97 (dd, 2H) , 5.37-5.43 (m, 3H) 6.74-6.78 (m, 1H) , 7.12-7.14 (m, 1H) , 7.28-7.44 (m, 7H) , 7.82 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 9.90 (br s, 1H) , 11.52 (br d, 1H) Ejemplo 60: {5- [3- (2-Pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 6. El compuesto del título se preparó de la [5-bromo-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, el producto del Paso 1 en el Ejemplo 43.
Paso 1: Preparación de [ 5- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] -dioxaborolan-2-il ) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4 -carboxílico Se combinaron [5-bromo-l- (tolueno-4-sulfonil) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (215mg, 0.39mmol), bis (pinacolato) -diboro (218.2mg, 0.86mmol), acetato de sodio (96.1 mg, 1.17mmol) y DMF (2mL) en un frasquito de microondas. Los contenidos se desgasificaron al esparcir con N2 luego se adicionó Pd(dppf)Cl2 (14,3mg, 0.02mmol) y la mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 140°C durante 1 hora. Se adicionó Bis (pinacolato) diboro (78.9mg, 0.31 mmol) y los contenidos se desgasificaron al esparcir con N2. Se adicionó Pd(dppf)Cl2 (7.1 mg, 0.01 mmol) y la reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 140°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (x4), se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 50%/iso-hexano a EtOAc (gradiente) para proporcionar el compuesto del titulo como una goma amarilla, 185mg, 79.3%.
Paso 2: Preparación de 1- [2- ( 3-bromo-fenoxi) -etil] -pirrolidina Se agitaron 3-bromofenol (5g, 28.9mmol), clorhidrato de 1- (2-cloroetil) pirrolidina (5.9g, 34.7mmol) en DMF (lOOmL). Se adicionó carbonato de cesio (18.83g, 57.8mmol) y la reacción se calentó a 100°C durante 4 horas. La reacción se enfrió y el solvente se removió in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc, se lavó con H20, cloruro de sodio acuoso saturado (x4), se secó (MgSC ) y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por la via de la cromatografía con evaporación instantánea eluyendo con EtOAc al 50%/iso-hexano y luego EtOAc al 67% /iso-hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite café, 1.24g, 15.9%.
Paso 3: Preparación de [5- [3- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó como es descrito en el Ejemplo 55, sustituyendo [ 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo-[2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (72mg, 0.12mmol) por 3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenol y 1- [2- ( 3-bromo-fenoxi) -etil] -pirrolidina 65.1 mg, 0.24mmol) por [ 5-bromo-l- ( tolueno-4-sulfonil) -IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, en el Paso 1. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 10%/DCM (gradiente) para proporcionar el compuesto del título como un vidrio beige, 38mg, 47.9%.
Paso 4: Preparación del Compuesto del título: {5- [3- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó como es descrito en el Ejemplo 55, sustituyendo [ 5- [ 3- (2-pirrolidin-l-il- etoxi) -fenil] -1- ( tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico (38mg, 0.058mmol) por [5- [3- (2-morpholin-4-il-etoxi) -fenil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico, en el Paso 3. Después de la elaboración usual, y trituración del sólido obtenido con acetonitrilo, el compuesto del titulo se aisló como un polvo beige, 8.6mg, 29.5%.
LC/MS: RT = 0.99 Min (230nm) , m/z = 507 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.64-1.73 (m, 4H) , 2.82 (t, 2H) , 4.15 (t, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H) , 7.24-7.42 (m, 8H) , 7.83 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 8.55 (d, 1H), 9.91 (br s, 1H) , 11.34-11.64 (br s, 1H) 4 protones no vistos Ejemplo 61 : [4- ( (3R, 4R) -3-Amino-4-ciclopropil-piperidin-l-il) -5-bromo-1H-pirrólo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo ruta resumida en el Esquema 2. El compuesto del titulo se preparó del producto del Paso 7, en el Ejemplo 6, (5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico y éster dietilico de ácido ( (3R, 4R) -4-ciclopropil-piperidin-3-il) -fosforamidico .
Preparación de éster dietilico de ácido ((3R,4R)-4-ciclopropil-piperidin-3-il) -fosforamidico Paso 1: Preparación de éster bencílico de ácido 3,6-dihidro-2H-piridina-l-carboxílico Se agitó 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (5.24g, 63mmol) en DC (30mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó Et3N (9.6g, 95mmol) seguido por cloroformiato de bencilo (11.3g, 66.2mmol) gota a gota. Después de la adición la reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos y luego a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con Na2C03 acuoso saturado, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con iso-Hexano a EtOAc al 10%/iso-Hexano (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen producto se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro, 9.8g, 71.6%.
Paso 2: Preparación de éster bencílico de ácido 7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0] heptano-3-carboxílico A una solución de éster bencílico de ácido 7-oxa-3- aza-biciclo [ .1.0 ] heptano-3-carboxílico (6.86g, 31.6mmol) en DCM (65mL) a 0°C se adicionó m-CPBA (8.28g, 48mmol) porción a porción. Después de la adición la reacción se mantuvo a 5°C durante 20 minutos y luego a RT durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con Et2Ü (150 mL) , se lavó con solución NaOH 1N (2 x 50mL) , solución de tiosulfato de sodio saturado (2 x 50mL) y cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 10%/iso-Hexano (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen producto se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora, 5.88g, 79.8% Paso 3: Preparación de éster bencílico de ácido 4-azido-3-hidroxi-piperidine-l-carboxílico y éster bencílico de ácido 3-azido-4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico Se disolvió éster bencílico de ácido 7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0] heptano-3-carboxílico (3.35g, 14.3mmol) en MeOH/H20 5:1 (48mL) y se adicionó cloruro de amonio (0.77g, 14.3mmol) seguido por azida sódica (1.87g, 28.7mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 18 horas. El MeOH se removió in vacuo y el residuo se diluyó con ¾0 (15mL) y se extrajo con Et20 (x2) . Los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar la mezcla deseada de regioisómeros, 3.84g, 96.9%, como un aceite incoloro. La mezcla contuvo una relación 3:1 (3:1) de éster bencílico de ácido 4-azido-3-hidroxi-piperidina-l-carboxílico a éster bencílico de ácido 3-azido-4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico .
Paso 4: Preparación de éster bencílico de ácido 4-azido-3- (tolueno-4-sulfoniloxi) -piperidina-l-carboxílico y éster bencílico de ácido 3-azido-4- (tolueno-4-sulfoniloxi) -piperidina-l-carboxílico Se disolvieron éster bencílico de ácido 4-azido-3-hidroxi-piperidina-l-carboxílico y éster bencílico de ácido 3-azido-4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (3.84g, 13.9mmol) en DCM (18mL) y se adicionó piridina (2.97g, 37.53mmol) . La solución se enfrió a 0°C y se adicionó cloruro de p-toluenosulfonilo (5.56g, 29.2mmol) en DCM (7mL) gota a gota. La reacción se dejo agitar a RT durante 68 horas. Se adicionaron piridina (1.96g, 24.8mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1 g, 5.25mmol) y la reacción se agitó a RT durante 24hrs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar un sólido blanco que se disolvió en EtOAc y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó ( MgSC ) y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por la vía de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 50%/iso-hexano (gradiente) para dar la mezcla deseada de regioisómeros, 5.62g, 94%, como un aceite incoloro. La mezcla contuvo una relación (77:23) de éster bencílico de ácido 4-azido-3- (tolueno-4-sulfoniloxi ) -piperidina-l-carboxílico a éster bencílico de ácido 3-azido-4- (tolueno-4-sulfoniloxi) -piperidina-l-carboxílico .
Paso 5: Preparación de éster bencílico de ácido 4-amino-3- (tolueno-4-sulfoniloxi) -piperidina-l-carboxílico y éster bencílico de ácido 3-amino-4- (tolueno-4-sulfoniloxi) -piperidina-l-carboxílico Se adicionó borohidruro de sodio (300mg, 7.93mmol) en porciones a una solución de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (1.04g, 4.15mmol) en MeOH (20mL) a 0°C. Después de 5 minutos una solución de éster bencílico de ácido 4-azido-3- ( tolueno-4-sulfoniloxi) -piperidina-l-carboxílico y éster bencílico de ácido 3-azido-4- (tolueno-4-sulfoniloxi ) -piperidina-l-carboxílico (3.57g, 8.29mmol) en MeOH (lOmL) se adicionó gota a gota, seguido por borohidruro de sodio (600mg, 15.86mmol) en porciones. Después de la adición la agitación se continuó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en DCM luego se lavó con H2O, cloruro de amonio acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso saturado, se seco (MgS04) y se concentró in vacuo. La mezcla deseada de regioisómeros se obtuvo como un aceite incoloro, 2.77g, 83.3%.
Paso 6: Preparación de éster bencílico de ácido 4-(dietoxi-fosforilamino) -3- ( tolueno-4-sulfoniloxi) -piperidina-1-carboxílico y éster bencílico de ácido 3- (dietoxi-fosforilamino) -4- (tolueno-4-sulfoniloxi) -piperidina-1-carboxílico A una solución de éster bencílico de ácido 4-amino-3- (tolueno-4-sulfoniloxi ) -piperidina-l-carboxílico y éster bencílico de ácido 3-amino-4- (tolueno-4-sulfoniloxi) -piperidina-l-carboxílico 2.77g, 6.84mmol) en DCM (22mL) se adicionó trietilamina (1.38g, 13.68mmol) y la solución se enfrió a 0°C. Se adicionó clorofosfato de dietilo (1.3g, 7.52mmol) y la mezcla se dejó alcanzar a RT durante 30 minutos. Se adicionó clorofosfato de dietilo (0.24g 1.38mmol) y se agitó durante 30 minutos a RT . La reacción se diluyó con H2O y los orgánicos se separaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. Se adicionó EtOAc al residuo y los cristales formados se colectaron por la vía de filtración y se secaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título, 0.604g, 16.4%. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por la vía de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con EtOAc para proporcionar más del compuesto del título, 2.76g, 74.8%, como un aceite incoloro. Paso 7: Preparación de éster bencílico de ácido 7- (dietoxi-fosforil) -3, 7-diaza-biciclo [4.1.0] heptano-3-carboxílico A una solución de éster bencílico de ácido 4-(dietoxi-fosforilamino) -3- (tolueno-4-sulfoniloxi) -piperidina-1-carboxílico y éster bencílico de ácido 3-(dietoxi-fosforilamino) -4- (tolueno-4-sulfoniloxi) -piperidina-1-carboxílico (2.6g, 4.81 mmol) en THF (25mL) a 0°C se adicionó hidruro de sodio, 60% de dispersión en aceite mineral, (288.6mg, 7.21 mmol) en porciones. La reacción se agitó durante 30 minutos luego se diluyó con H20. La mezcla se extrajo con EtOAc (x2) y los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por la vía de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, 1.34g, 76.5%.
Paso 8: Preparación de éster bencílico de ácido (3R,4R)-4-ciclopropil-3- (dietoxi-fosforilamino) -piperidina-1-carboxílico A una suspensión de yoduro de sobre (I) (38.8mg, 0.2mmol) en THF (lOmL) a -30°C se adicionó bromuro de ciclopropilmagnesio, 0.5M en THF (16.3mL, 8.15mmol) gota a gota. Esto se agitó durante 15 minutos, luego se adicionó éster bencílico de ácido 7- (dietoxi-fosforil ) -3 , 7-diaza-biciclo [4.1.0] heptano-3-carboxílico (750mg, 2.04mmol) en THF (5mL) gota a gota a -30°C. La reacción se calentó a RT durante 2 horas, y se diluyó con EtOAc y ¾0 y la emulsión resultante se filtró a través de celite. El filtrado se transfirió a un embudo de separación. Los orgánicos se separaron y lo acuoso se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El aceite amarillo resultante se purificó por la vía de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con EtOAc, para proporcionar el compuesto del título como una goma, 321 mg, 38.4%, que se solidificó en reposo.
Paso 9: Preparación de éster dietílico de ácido ((3R,4R)-4-ciclopropil-piperidin-3-il) -fosforamídico Se disolvió éster bencílico de ácido (3R, 4R) -4-ciclopropil-3- (dietoxi-fosforilamino) -piperidina-1-carboxílico (321 mg, 0.78mmol) en eOH (5mL) y se adicionó paladio sobre carbón vegetal, 10% (20mg) bajo una corriente de N2. Esto luego se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces, antes de evacuar finalmente y conectar a una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno durante 5 horas. La reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró in vacuo para dar la amina deseada, éster dietílico de ácido ((3R,4R)-4-ciclopropil-piperidin-3-il) -fosforamídico, como un aceite incoloro, 232mg.
Preparación del compuesto del título: [ 4- ( ( 3R, 4R) -3-amino-4- ciclopropil-piperidin-l-il) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico Se combinaron (5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (90mg, 0.22mmol), éster dietilico de ácido ( (3R, 4R) -4-ciclopropil-piperidin-3-il) -fosforamidico (230mg, 0.83mmol) y 1-butanol (5mL) en un tubo sellado y se calentaron a 3140-ES-085 a 160°C durante 60 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por la vía de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con DC a eOH al 25%/DC (gradiente) . El material obtenido se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa a pH . El material obtenido se tomó en DCM/IPA (3:1), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se secó in vacuo a 40°C o/n para proporcionar el compuesto del título deseado como un polvo café dorado, 3.3mg, 2.84%.
LC/MS: RT = 1.03 Min (230nm) , m/z = 534 [ +H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200. 1H NMR (d6 DIVISO) : d 0.16-0.07 (m, 1H) , 0.15-0.25 (m, 2H) , 0.30-0.46 (m, 3H) , 1.31-1.44 (m, 1H) , 1.64-1.76 (m, 1H) , 2.71-2.81 (m, 1H) , 2.92-3.03 (m, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 7.20-7.38 (m, 5H), 7.62 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H) , 11.56-11.94 (br s, 1H) 5 protones no vistos Ejemplo 62 : [5- (2-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -1H-pirrolo[2 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-earboxilico El compuesto del titulo se preparó por una ruta análoga a una resumida en el Esquema 4.
El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 43, sustituyendo ácido 2-fluoro-4-formil borónico (109mg, 0.65mmol) por ácido 3-formilfenilborónico, hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (2mL) por K2CO3 y MeCN (4mL) por THF/H20 en el Paso 2. La reacción se calentó a 130°C durante 2 horas bajo irradiación de microondas. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con ¾0, lo acuoso se extrajo nuevamente con DCM y los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar una goma café. Este material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 90%/iso-hexano - EtOAc (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen el material puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto Suzuki deseado como un vidrio amarillo, 108mg, 50%.
En el Paso 3, se sustituyó pirrolidina 925.2mg, 0.35mmol) por dimetilamina, solución 2.0M en THF y se sustituyó cianoborohidruro de sodio (16.7mg, 0.27mmol) por triacetoxiborohidruro de sodio. El compuesto del titulo se aisló como un polvo blanco, 16.6mg, 68.1%, siguiendo el protocolo usual para desprotección del grupo tosilo.
LC/MS: RT = 1.00 Min (230nm), m/z = 495 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.69-1.75 (m, 4H) , 2.45-2.49 (m, 4H) , 3.64 (s, 2H) , 5.45 (s, 2H), 7.24-7.40 (m, 7H) , 7.59-7.55 (m, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.37- 8.39 (m, 1H) , 8.40-8.42 (m, 1H) , 8.46 (br s, 1H) , 9.93 (br s, 1H) , 11.56 (br s, 1H) Ejemplo 63: [5- (3-Pirrolidin-l-il-fenil) -IH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 4. El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 43, sustituyendo l-[3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil ] irrolidina (59.6mg, 0.22mmol) por ácido 3-formilfenilborónico en el Paso 2. La desprotección subsecuente como es descrita para el Ejemplo 43, Paso 4, terminó el compuesto del titulo como un polvo café, 54.2mg, 62.4%.
LC/ S: RT = 1.33 Min (230nm) , m/z = 463 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.94-2.02 (m, 4H) , 5.41 (s, 2H) , 6.52-6.57 (dd, 1H) , 6.77- 6.80 (m, 1H) , 6.87-6.91 (d, 1H) , 7.24-7.41 (m, 6H) , 7.82 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.45-8.48 (m, 2H) , 8.50-8.52 (d, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 11.47 (br s, 1H) 4 protones no vistos Ejemplo 64: [5- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 4. El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 43, sustituyendo 1-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol (41.6mg, 0.2mmol) por ácido 3-formilfenilborónico, solución de carbonato de sodio acuoso, 2M (0.18mL, 0.36mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (10.5mg, 9.1 µ???) por Pd(dppf)Cl2, 1,4-dioxano (2mL) por THF/H20 (10:1) y calentar a 150°C durante 20 minutos bajo irradiación de microondas, en el Paso 2. La desprotección subsecuente como es descrita para el Ejemplo 43, Paso 4, terminó el compuesto del titulo como un polvo amarillo, 32.6mg, 52.6%.
LC/MS: RT = 1.01 in (230nm) , m/z = 398 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH N R (d6 DMSO) : d 3.88 (s, 3H) , 5.41 (s, 2H) , 7.27-7.41 (m, 5H), 7.72 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.27-8.30 (d, 1H), 8.45-8.48 (m, 2H) , 9.85 (s, 1H) , 11.40 (br s, 1H) Ejemplo 65: (5-Piridin-4-il-lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 1.
Se combinaron ( 5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico (75mg, 0.19mmol), ácido piridina-4-borónico (34.9mg, 0.28mmol), K3PO4, solución acuosa 2M (0.19mL, 0.38mmol) y Pd(dppf)Cl2 (13.3mg, 0.02mmol) en 1,4-dioxano (2mL) y se desgasificaron completamente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas y luego se dividió entre hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y EtOAc. La capa orgánica se separó y lo acuoso se extrajo con otra porción de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. Este material crudo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea, eluyendo con DC luego MeOH al 4%/DCM luego MeOH al 7%/DCM. Las fracciones encontradas que contienen el material puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido beige, 30.9mg, 41.4%.
LC/MS: RT = 1.80 Min (254nm) , m/z = 395 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 5.42 (s, 2H) , 7.29-7.41 (m, 5H) , 7.78 (m, 2H), 7.85 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.63-8.80 (m, 4H), 9.96 (s, 1H) , 11.67 (br d, 1H) Ejemplo 66: (5-Piridin-3-il-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 1, utilizando exactamente el mismo protocolo como el Ejemplo 65 pero sustituyendo ácido piridina-3-borónico (75mg, 0.19mmol) por ácido piridina-4-borónico . El compuesto del título se aisló como un sólido beige, 24.8mg, 33.2%.
LC/MS: RT = 1.93 Min (254nm) , m/z = 395 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
^ NMR (de DMSO) : d 5.41 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 5H) , 7.49-7.54 (m, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.11-8.15 (m, 1H) , 8.47 (s, 1H), 8.55-8.60 (m, 3H) , 8.94 (dd, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 11.59 (br d, 1H) Ejemplo 67: (5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido 1- (3-metoxi-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 1, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 1, sustituyendo ácido 1- (3-metoxi-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxílico (120.8mg, 0.52mmol) por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico en el Paso 1. El compuesto del título se aisló como un sólido café pálido, 73.6mg, 36.6% LC/MS: RT = 2.35 Min (254nm) , m/z = 426.3 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 3.75 (s, 3H) , 5.37 (s, 2H) , 6.83-6.90 (m, 3H) , 7.29 (t, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 11.69 (s, 1H) Ejemplo 68: (5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido 1- (2-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a 1 ruta resumida en el Esquema 1, y utilizando la metodologi descrita para el Ejemplo 1, sustituyendo ácido 1- ( 2-fluoro benci1 ) -lH-pirazol- -carboxilico (114.5mg, 0.52mmol ) , preparado de una manera similar al ácido 1- (-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico como es descrito en el Ejemplo 17, por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico en el Paso 1. En el Paso 3, el producto se precipitó después de la dilución de la mezcla de reacción con H20. Se separó por la vía de filtración, se lavó bien con H20 y Et20 luego se secó in vacuo a 40°C para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido naranja pálido, 93.1 mg, 47.7%.
LC/MS: RT = 2.27 Min (254nm) , m/z = 414.3 [M+H]. Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (de DMSO) : d 5.47 (s, 2H) , 7.20-7.32 (m, 3H) , 7.41 (q, 1H), 7.84 (d, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 9.89 (s, 1H) , 11.70 (s, 1H) Ejemplo 69: (5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido 1- (2-ciano-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 1, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 1, sustituyendo ácido l-(2-ciano-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxílico (118.2mg, 0.52mmol), preparado de una manera similar al ácido 1- ( -fluoro-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxílico como es descrito en el Ejemplo 17, por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico en el Paso 1. En el Paso 3, después de la elaboración acuosa usual, el material crudo se trituró en Et20, se filtró, se lavó con Et20 y se secó in vacuo a 40°C para proporcionar el compuesto del título como un sólido, 54.8mg, 27.7%.
LC/MS: RT = 2.20 Min (254nm) , m/z = 423.3 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), (HP1100.
XH NMR (d6 DMSO): d 5.62 (s, 2H) , 7.36 (d, 1H) , 7.56 (td, 1H) , 7.73 (td, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.91 (dd, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H), 8.48 (d, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 9.93 (s, 1H) , 11.71 (brs, 1H) Ejemplo 70: (5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido 1- (lH-pirrol-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 1, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 1, sustituyendo 1- ( lH-pirrol-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-carboxilato de potasio (61.2mg, 0.32mmol) por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico en el Paso 1. En el Paso 3, después de la elaboración acuosa usual, el material crudo se purificó por la vía de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH aa20%/DCM (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen producto se combinaron y el solvente se removió in vacuo y el residuo además se purificó por la vía de la HPLC preparativa a pH 9 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 15.4mg, 12.5%.
Preparación de 1- ( lH-pirrol-2-ilmetil ) -lH-pirazol-4-carboxilato de potasio.
Paso 1: Preparación de 1-metanosulfonil-lH-pirrol-2-carbaldehido Una solución de pirrol carboxaldehido (l.Og, 10.5mmol) en THF (20mL) se adicionó gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio, 60% de dispersión en aceite mineral (484mg, 12.1 mmol) y THF (60mL) y la mezcla se agitó durante 15 mins a RT. Se adicionó cloruro de metano sulfonilo (1.69g, 14.72mmol) gota a gota y la reacción se agitó durante 1 hora adicional a RT . La reacción se diluyó con H20 y se concentró bajo presión reducida. Lo acuoso residual se extrajo con DCM (x5) y los extractos combinados luego se lavaron sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, H20 y con cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre MgSC y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea automatizada eluyendo con iso-hexano a EtOAc la 30%/iso-hexano (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen el producto puro se combinaron y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro, 1.3g, 71.4%.
Paso 2: Preparación de ( 1-metanosulfonil-lH-pirrol-2-il) -MeOH Se agitó 1-metanosulfonil-lH-pirrol-2-carbaldehido (1.3g, 7.51 mmol) en una mezcla de DCM (180mL) y MeOH (63ml) a 0°C. Se adicionó borohidruro de sodio (428mg, 11.3mmol) en porciones y la mezcla de reacción se dejo agitar a 0°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (80mL) y se adicionó ácido oxálico, solución acuosa al 5% (200mL) gota a gota y la agitación continuó a 0°C durante 15 minutos adicionales, antes de permitir que la mezcla de reacción se caliente a RT. La capa orgánica se separó, se lavó con H20 (2x250ml), se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como cristales rosas, 0.865g, 65.8%.
Paso 3: Preparación de éster etílico de ácido 1-(1-metanosulfonil-lH-pirrol-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-carboxílico Se adicionó DIPEA (1.29mL, 7.41 mmol) a una solución de ( l-metanosulfonil-lH-pirrol-2-i1 ) -MeOH (865mg, 4.94mmol) en DCM (27mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0.57mL, 7.41 mmol) gota a gota y la reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y RT durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó sucesivamente con H20 enfriada con hielo, solución de ácido clorhídrico acuoso al 10% enfriado y seguido por hidrógeno bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida (temperatura baja) para proporcionar 2-clorometil-l-metanosulfonil-lH-pirrol como un aceite naranja el cual se utilizó inmediatamente conforme el compuesto puede polimerizarse en reposo. Una solución de 2-clorometil-l- metanosulfonil-lH-pirrol (1.02g, 5.27mmol) en acetona (11 mL) se adicionó a una suspensión de éster etílico de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (703mg, 5.02mmol) y carbonato de potasio (2.78g, 20.1 mmol) en acetona (lOmL). La agitación se continuó durante 70 horas a RT y luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se tomó en EtOAc, se lavó con H20, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea automatizada eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano a EtOAc (gradiente) . Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja que se solidificó en reposo, 442mg, 29.6%. Las fracciones que contienen el producto y una impureza se combinaron y se concentraron in vacuo y el residuo además se purificó por la vía de la columna de intercambio iónico SCX-2 dando además 359mg, 24.1%, del compuesto del título como un sólido blanquecino. Paso 4: Preparación de 1- (lH-pirrol-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-carboxilato de potasio Se disolvió éster etílico de ácido 1-(1-metanosulfonil-lH-pirrol-2-ilmetil ) -lH-pirazol-4-carboxílico (801 mg, 2.69mmol) en una mezcla de MeOH : HF (1:1, 20mL) y se adicionó una solución de hidróxido de potasio (301.8mg, 5.38mmol) en H20 (2mL) . La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se secó en un desecador a 60°C durante 18 horas para dar el compuesto del titulo como un sólido, 860mg, 93.5%. Se asumió por la recuperación, y la estoquimica de reacción que es predominantemente el compuesto del titulo deseado con 2 equivalentes de KOH presentes y se utilizó sin purificación adicional.
Paso 5: Preparación del compuesto del titulo: (5-bromo-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido 1- ( lH-pirrol-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-carboxilico Se agitaron 5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilamina (101.8mg, 0.48mmol) y 1- ( lH-pirrol-2-ilmetil ) -1H-pirazol-4-carboxilato de potasio (61.2mg, 0.179mmol) en DMF (4mL) y se adicionó trietilamina (97mg, 0.13ml, 0.96mmol) seguido por HATU (183mg, 0.48mmol). La mezcla de reacción se dejo agitar a RT durante 72 horas y se diluyó con EtOAc. Los orgánicos se separaron y lo acuoso se extrajo con una porción adicional de EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (x3), se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 20%/DCM (gradiente) . Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron in vacuo y el residuo se purificó además mediante HPLC preparativa a pH9 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 15.4mg, 22.3%. LC/MS: RT = 1.09 Min (254nm) , m/z = 386.0 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200. 1R NMR (d6 DMSO) : d 5.28 (s, 2H) , 6.00 (m, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 6.75 (m, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 11.03 (s, 1H) , 11.69 (s, 1H) Ejemplo 71: (5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 1, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 1, sustituyendo ácido l-(4-fluoro-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxílico (45.7mg, 0.21 mmol) , como es descrito en el Ejemplo 17, por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico en el Paso 1. El compuesto del título se aisló como un sólido café, 26.7mg, 34.2%.
LC/MS: RT = 2.26 Min (270nm) , m/z = 416.3 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100. 1H NMR (d6 DMSO) : d 5.40 (s, 2H) , 7.19-7.23 (m, 2H) , 7.35-7.38 (m, 2H) , 7.84 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.45 (s, 1H), 8.48 (d, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 11.69 (brs, 1H) Ejemplo 72; (5-Metil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico compuesto del título se preparó de acuerdo a una ruta análoga a esa resumida en el Esquema 1, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 1, sustituyendo 5-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (1.06g, 8.02mmol) por 5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina en el Paso 1. En el Paso 2, se utilizó la metodología del Ejemplo 6, Paso 6, sustituyendo 5-metil-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (1.42g, 8.02mmol) por 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-lH-pi rolo [2 , 3-b] piridina . El compuesto del título se aisló como un sólido crema, 22.7mg, 20.2%, siguiendo el protocolo descrito para el Ejemplo 1, Paso 3, sustituyendo 5-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-ilamina (50mg, 0.34mmol) por 5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-ilamina .
LC/MS: RT = 2.04 Min (270nm) , m/z = 332.4 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 2.38 (s, 3H) , 5.40 (s, 2H) , 7.29-7.40 (m, 5H), 7.69 (d, 1H), 7.97-7.98 (m, 1H) , 8.06-8.08 (m, 2H) , 8.44 (s, 1H), 9.80 (s, 1H) , 11.25 (br s, 1H) Ejemplo 73: (5-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a una ruta análoga a esa resumida en el Esquema 1, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 1, en los Pasos 1 y 2, sustituyendo 5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (400mg, 2.62mmol) por 5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina en el Paso 1. Paso 3: Preparación del compuesto del título: (5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron 5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilamina (37.4 mg, 0.22mmol), HATU (95.1 mg, 0.2mmol) y acetonitrilo (5 mL) en un frasquito de microondas . Se adicionaron ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (49.6 mg, 0.25mmol) y DIPEA (0.09 mL, 0.50mmol), y los contenidos se desgasificaron. La reacción luego se calentó a 80°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La reacción se dividió entre EtOAc y H20 y los orgánicos se separaron. Lo acuoso se extrajo con una porción adicional de EtOAc y los extractos combinados se lavaron con H20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron ( gS04) y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con EtOAc al 30%/iso-hexano a EtOAc al 100%. Las fracciones que contienen el material puro se combinaron, se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un polvo café, 24 mg, 30.6%.
LC/MS: RT = 2.19 Min (270nm) , m/z = 352 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100. 2H NMR (d6 DMSO) : d 5.42 (s, 2H) , 7.29-7.41 (m, 5H) , 7.86 (s, 1H), 8.09 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 9.89 (s, 1H) , 11.70 (s, 1H) Ejemplo 74: (5-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a una ruta análoga a esa resumida en el Esquema 1, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 73, en el Paso 1.
Paso 2: Preparación de 5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3- ilamina Se adicionó dihidrato de cloruro de estaño (II) (8.57g, 38mmol) en porciones a una mezcla de 5-cloro-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (1.5g, 7.59mmol) en HC1 6N (60mL) a 5°C y la reacción se agitó a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con H20 (300mL) luego se basificó a pH8 por la adición cuidadosa de solución de NaOH acuosa al 50%. La mezcla luego se extrajo con DC /IPA (3:1, 4 x 150mL) y los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04)y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido verde, 1.25g, 98.2%.
Paso 3: Preparación del compuesto del titulo: (5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-3-il) -amida de ácido l-(4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico Se agitó 5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilamina (40.0 mg, 0.24 mmol) en DMF (3.0 mL) , con Et3N (0.07 mL, 0.48 mmol) y ácido 1- ( 4-fluoro-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxilico (57.8 mg, 0.26 mmol), el cual se preparó en el Ejemplo 17. Se adicionó HATU (91.3 mg, 0.24 mmol) y la reacción se agitó a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ¾0, y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso saturado (4 x 60 mL) , se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada, eluyendo con DCM a MeOH al 5%/DCM (gradiente) . Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido café pálido, 58.7mg, 66.5%.
LC/MS: RT = 2.23 Min (270nm) , m/z = 370.3 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : 5 5.40 (s, 2H) , 7.19-7.23 (m, 2H) , 7.35-7.39 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H), 8.44 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 11.69 (br s, 1H) Ejemplo 75: (5-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -amida de ácido 1- (3-metoxi-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico compuesto del título se preparó de acuerdo a una ruta análoga a esa resumida en el Esquema 1, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 74, sustituyendo ácido 1- ( 3-metoxi-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxílico (72.8mg, 0.31 mmol) por ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico en el Paso 3. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco, 24mg, 21.1% después de la trituración con EtOAc.
LC/MS: RT = 2.42 Min (254nm) , m/z = 382 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
:H NMR (d6 DMSO) : 6 3.75 (s, 3H) , 5.38 (s, 2H) , 6.88 (m, 3H) , 7.30(t, 7.83, 1H), 7.87(s, 1H) , 8.09(s, 1H) , 8.23(s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.44(s, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 11.71 (s, 1H) Ejemplo 76: {5- [3- ( (S) -l-metil-pirrolidin-2-ilmet.oxi) -fenil] -lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-3-il}amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a una ruta análoga a esa resumida en el Esquema 6.
El compuesto del titulo se preparó de la [5-bromo-1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico, el producto del Paso 1 en el Ejemplo 43.
Paso 1: Preparación de (S) -l-metil-2- [3- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenoximetil] -pirrolidina A una solución de 4-3- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] -dioxaborolan-2-il) -fenol (150 mg, 0.68mmol), (S) - (-) -1-metil-2-pirrolidina eOH (117.8mg, 1.02mmol) y trifenilfosfina (268.2mg, 1.02mmol) en THF (3mL) se adicionó DIAD (206.7mg, 2mL, 1.02mmol) gota a gota a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas y la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo iso-hexano a EtOAc al 50%/iso-hexano (gradiente) . El compuesto del título se aisló como un sólido blanco, 220mg, 100%.
Paso 2: Preparación del compuesto del título: { 5- [3- ( (S) -1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il}- amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron [ 5-bromo-l- (tolueno-4-sulfonil ) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (115mg, 0.21 mmol) , (S) -l-metil-2- [3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il ) -fenoximetil] -pirrolidina (99.4mg, 0.31 mmol), carbonato de potasio (86.6mg, 0.63mmol), THF (4mL) y H20 (0.4mL) en un frasquito de microondas. La mezcla se desgasificó, se adicionó Pd(dppf)Cl2 (7.64mg, 0.01 mmol) y la reacción se calentó a 130°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se separaron, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por la vía de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 10%/DCM (gradiente) . Esto proporcionó una mezcla de dos compuestos, [ 5- [3- ( (S) -1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi ) -fenil] -1- (tolueno-4-sulfonil ) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico y [ 5- [ 3- ( l-metil-piperidin-3-iloxi ) - fenil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico como un vidrio café. Esto se tomó en MeOH (5mL) y se transfirió a un frasquito de microondas. Se adicionó K2C03 (100.9mg, 0.73mmol) y los contenidos se calentaron a 80°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo a un cuarto de volumen y se diluyó con H20. En el reposo se formó un precipitado, el cual se filtró y se lavó con H20 y luego Et20. El polvo se secó y se purificó por la via de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 19%/DCM (gradiente) , para dar el compuesto del título como un polvo blanco, 7mg, 6.6%. El Ejemplo 77 (enseguida) , { 5- [3- (l-metil-piperidin-3-iloxi) -fenil] -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, también se aisló de la misma columna como un sólido, 8mg, 7.6%.
LC/MS: RT = 1.00 Min (230nm), m/z = 507 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : 6 1.62-1.81 (m, 3H) , 1.96-2.08 (m, 1H) , 2.96-3.12 (m, 1H) , 3.9-4.15 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 6.93-6.98 (m, 1H) , 7.22-7.42 (m, 8H) , 7.82-7.85 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.51-8.57 (m, 2H) , 9.92 (br s, 1H) , 11.51 (br s, 1H) 5 protones no vistos Ejemplo 77: {5- [3- (l-metil-piperidin-3-iloxi) -fenil] -1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-3-il} amida de ácido 1-bencil-lH- pirazol- -carboxilico El compuesto del titulo se aisló de la mezcla de reacción cruda como es descrita en el Ejemplo 76, Paso 2, como un sólido, 8mg, 7.6%.
LC/MS: RT = 1.00 Min (230nm) , m/z = 507 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200. 1H NMR (de D SO) : d 1.31-1.42 (m, 1H) , 1.50-1.62 (s, 1H) , 1.67-1.76 (m, 1H) , 1.95-2.10 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.86-2.92 (m, 1H) , 4.46-4.54 (m, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 6.94-6.98 (m, 1H) , 7.22-7.41 (m, 8H) , 7.82-7.84 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.48(s, 1H), 8.51-8.55 (m, 2H) , 9.91 (br s, 1H) , 11.50 (br s, 1H) 1 protón no visto Ejemplo 78 : {5- [4- (3-Dimetilamino-propoxi) -fenil] -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il}amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de la [5-bromo-1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, el producto del Paso 1 en el Ejemplo 43.
Paso 1: Preparación de: [5- (4-hidroxi-fenil) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron [5-bromo-l- (tolueno-4-sulfonil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (l.Og, 1.82mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (0.3g, 2.18mmol) y K2CO3 (0.75g, 5.45mmol) en THF/H20 (14mL: 1.4mL) y se desgasificaron completamente. Se adicionó Pd(dppf)Cl2 (0.067mg, 0.09mmol) y la mezcla se desgasificó nuevamente antes del calentamiento a 120°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se adicionó ácido 4-hidroxifenilborónico (0.15g, 1.09mmol) y la mezcla se desgasificó nuevamente antes del calentamiento a 120°C durante 2 horas y a 140°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. La reacción se diluyó con hidrógeno bicarbonato de sodio acuoso saturado (lOOmL) y se extrajo con EtOAc (2xl00mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea, eluyendo con DCM a EtOAc al 50%/DCM (gradiente) .
Las fracciones encontradas que contienen el producto se combinaron y el solvente se removió in vacuo. El residuo se trituró utilizando la cantidad mínima de etanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 0.33g, 32.6%.
Paso 2: Preparación de: [ 5- [ 4- ( 3-dimetilamino-propoxi ) -fenil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se agitó [5-bromo-l- (tolueno-4-sulfonil) -1H-pirrólo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (lOOmg, 0.18mmol) en DMF (4mL) con K2CO3 (73.6mg, 0.53mmol) . A esto se adicionó clorhidrato de ( 3-cloro-propil ) -dimetilamina (36.5mg, 0.23mmol) y la reacción luego se calentó a 50°C durante 16 horas. La reacción luego se enfrió, se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (30mL) y EtOAc (40mL) . Los orgánicos se separaron y lo acuoso se extrajo con otra porción de EtOAc (40mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea eluyendo con DC luego eOH al 10%/DCM y finalmente solución de amoníaco al 6%, 7N en MeOH/EtOAc. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, 67mg, 58.2%.
Paso 3: Preparación del compuesto del título: (5- [4- (3-dimetilamino-propoxi) -fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron [5- [4- (3-dimetilamino-propoxi) -fenil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico (67mg, O.lOmmol), K2C03 (71.4mg, 0.52mmol) y MeOH (2mL) en un frasquito de microondas y se calentaron a 100°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo y el material crudo se purificó mediante HPLC preparativa a pH 9 y luego a pH 4 para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja pálido, 0.8mg, 1.6%.
LC/MS: RT = 1.98 Min (254nm) , m/z = 495 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos/neg corto), HP1100.
XR NMR (d6 DMSO) : d 1.87 (m, 2H) , 2.16 (s, 6H) , 2.37 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 5.41 (s, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 7.27-7.41 (m, 5H), 7.62 (m, 2H) , 7.80 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.40 (br s, 1H) , 8.43-8.50 (m, 3H) , 9.92 (s, 1H) , 11.45 (d, 1H) Ejemplo 79: (5- [1- (2-Dietilamino-etil) -lH-pirazol-4-il] -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il}amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 6. El compuesto del título se preparó de la [5- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico, el producto del Paso 1 en el Ejemplo 60.
Paso 1: Preparación de [2- (4-bromo-pirazol-l-il) -etil] -dietil-amina Se adicionó Cs2CC>3 (1.66g, 5.1 mmol) a una solución de 4-bromopirazol (0.25g, 1.7mmol) en DMF (2mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se adicionó bromhidrato de 2-bromo-N, -dietiletilamina (0.577g, 2.21 mmol) y la reacción se calentó a 70°C 18 horas. La reacción se diluyó con H20 y se extrajo con DCM/IPA (4:1) (x2). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (x4), se secaron ( gS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido, 275mg, 65.7%.
Paso 2: Preparación de [5- [1- (2-dietilamino-etil) -lH-pirazol-4-il] -1- ( tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron [5- (4 , , 5, 5-tetrametil- [1,3,2]-dioxaborolan-2-il) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico (90mg, 0.15mmol), [2- (4-bromo-pirazol-l-il) -etil] -dietil-amina (74.2mg, 0.3mmol), K2C03) 62.5mg, 0.45mmol) THF (4mL) y H20 (0.4mL) en un frasquito de microondas y se desgasificaron. Se adicionó Pd(dppf)Cl2 (5.5mg, 0.01 mmol) y los contenidos se desgasificaron nuevamente antes del calentamiento a 130°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. La mezcla se desgasificó y se adicionó una porción adicional de Pd(dppf)Cl2 (5.5mg, 0.01 mmol) y se desgasificó antes del calentamiento a 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y los orgánicos se separaron. Lo acuoso se extrajo con otra porción de DCM y los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 15%/DCM (gradiente) para proporcionar el compuesto del título, 24mg, 25.1%.
Paso 3: Preparación del compuesto del título: (5-[l-(2-dietilamino-etil) -lH-pirazol-4-il] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il} -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se combinaron [ 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2]-dioxaborolan-2-il ) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] - piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico (90mg, 0.15mmol), [2- (4-bromo-pirazol-l-il) -etil] -dietil-amina (24mg, 0.038mmol ) , K2C03 (104.1 mg, 0.75mmol) y MeOH (3mL) en un frasquito de microondas y se calentaron a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo a un cuarto volumen y se diluyó con H20. Después de reposar durante 2hrs el sólido se separó por la via de filtración, se lavó con H20 luego Et20 y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo gris, 7mg, 38.2%.
LC/MS: RT = 0.92 in (230nm) , m/z = 483 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
¾ NMR (d6 DMSO) : d 0.90-0.95 (t, 6H) , 2.79-2.84 (t, 2H) , 4.14-4.19 (t, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 5H) , 7. 72 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.09 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.27-8.30 (m, 1H), 8.45-8.49 (m, 2H) , 9.86 (br s, 1H) , 11.39 (br s, 1H) 4 protones no vistos Ejemplo 80: (5-H- (2-Pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il}amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 6, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 79, sustituyendo clorhidrato de 1-(2-cloro-etil) -pirrolidina (376.1 mg, 2.21 mmol) por bromhidrato de 2-bromo-N, N-dietiletilamina en el Paso 1. El compuesto del título se aisló como un polvo oscuro, lOmg, 13.8%.
LC/MS: RT = 1.15 Min (230nm) , m/z = 481 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.63-1.69 (m, 4H) , 2.83-2.88 (t, 2H) , 4.21-4.26 (t, 2H), 5.41 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 5H) , 7.72 (s, 1H), 7.84-7.86 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) 8.28-8.31 (m, 1H) , 8.45-8.49 (m, 2H) , 9.87 (br s, 1H) , 11.40 (br s, 1H) 4 protones no vistos Ejemplo 81 : [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b3 iridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a una ruta análoga a aquella resumida en el Esquema 2.
Se preparó de la 4-fluoro-5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3- b] piridin-3-ilamina, el producto del Paso 7, en el Ejemplo 31.
Paso 1: Preparación de clorhidrato de 4-bromometil piridina de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico (3.58g, 14.17mmol) se adicionó a una suspensión de lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.89g, 14.17mmol ) y carbonato de cesio (10.43g, 32mmol) en acetona (50mL), bajo una atmósfera de nitrógeno, y la suspensión se agitó durante 18 horas a RT. La reacción se diluyó con H20 y luego se extrajo con EtOAc (x2) . Los extractos combinados se lavaron con H20, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se agitó en MeOH (50mL) y se adicionó una solución de hidróxido de sodio (0.896g, 22.4mmol) H20 (15mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió a RT. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con poco H20. El pH de la mezcla se ajustó a 4 por la adición cuidadosa de solución de ácido clorhídrico acuoso, 1.0M. Después de agitar durante lOmins los sólidos se separaron por la vía de filtración, se lavaron bien con H20 y se secaron in vacuo para producir el compuesto del título deseado como un sólido, 0.449g. El filtrado se extrajo con EtOAc (x6) y los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para terminar un cultivo adicional del compuesto del título, 0.736g. Esto dio un total de 1.185g, 78%.
Paso 2: Preparación de ( 5-cloro-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico Se agitó 4-fluoro-5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridin-3-ilamina (97mg, 0.54nunol) en DMF (5mL). Se adicionaron Et3N 109mg, 150uL, 1.08mmol) y ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico (119.7mg, 0.59mmol) seguido por HATU (224.3mg, 0.54mmol). La reacción se agitó a RT durante 18hrs y luego se diluyó con H20 (20mL) . La solución se extrajo con EtOAc (2 x 50mL) y MeOH al 10% es DCM (2 x 50mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con EtOAc para dar el compuesto del titulo como un sólido café pálido 125mg, 63.7%.
Paso 3: Preparación del compuesto del titulo: [4-((R)-3-amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico Se combinaron (5-cloro-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il) -amida de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico (125mg, 0.34mmol) , éster ter-butilico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico (341.7mg, 1.71 mmol) y nBuOH (5mL) en un frasquito de microondas y se calentaron bajo irradiación de microondas a 160°C durante 6 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en DC (5mL) . Se adicionó TFA (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 18hrs. La reacción se concentró in vacuo y se tomó en DCM antes de cargar en una columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con DCM, MeOH y el compuesto de interés se eluyó con solución de amoniaco 7 N en MeOH que se había diluido a 0.5N utilizando DCM. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron in vacuo. El material se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a 5% de solución de amoníaco 7N en MeOH/MeOH al 5%/DCM. Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja pálido 22mg, 14%.
LC/MS: RT = 1.35 Min (270nm) , m/z = 447 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.18 (m, 1H) , 1.44-1.76 (m, 5H) , 2.85 (m, 2H), 3.03 (m, 2H) , 3.21 (d, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 5.50 (s, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 8.06 (m, 2H) , 8.55 (m, 2H) , 8.63 (s, 1H) , 9.76 (br s, 1H) , 11.22 (br s, 1H) Ejemplo 82: [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico compuesto del título se preparó de acuerdo a una ruta análoga a aquella resumida en el Esquema 2, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 81, sustituyendo ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico (119.7mg, 0.59mmol) por ácido l-piridin- -ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico en el Paso 1. El compuesto del título se aisló como un sólido blanquecino, 48mg, 26.6%.
LC/ S: RT = 1.50 Min (270nm) , m/z = 447 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.2 (m, 1H) , 1.41-1.75 (m, 5H) , 2.85 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H), 3.21 (d, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 5.47 (s, 2H) , 7.40 (dd, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H) , 8.04 (m, 2H) , 8.52-8.62 (m, 3H), 9.74 (br s, 1H) , 11.20 (br s, 1H) Ejemplo 83; [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo a una ruta análoga a aquella resumida en el Esquema 2, y utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 81, sustituyendo ácido l-piridin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico (119.7mg, 0.59 mmol) por ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico en el Paso 1. El compuesto del título se aisló como un sólido blanquecino, 56mg, 34%.
LC/MS: RT = 1.60 Min (270nm), m/z = 447 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (short pos), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.2 (m, 1H) , 1.48-1.77 (m, 5H) , 2.86 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 3.21 (d, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 5.52 (s, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.81 (t, 1H) , 8.02 (s, 1H), 8.07 (s, 1H) , 8.56 (m, 2H) , 9.78 (br s, 1H) , 11.21 (brs, 1H) Ejemplo 84 : [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -zuñida de ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo a una ruta análoga a aquella resumida en el Esquema 2, utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 24, sustituyendo ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico (344.5mg, 1.7mmol) por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico en el Paso 6. Después de la elaboración usual como es descrito en el Paso 7, el material crudo se tomó en DCM y se cargó en una columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con DCM, MeOH y el compuesto de interés se eluyó con solución de amoniaco 7 N en MeOH que había sido diluida a 0.5N utilizando DCM. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con Et3N al 2% en DCM a MeOH al 20%/Et3N al 2% en DCM (gradiente) . Las fracciones que contienen el material puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido, 52mg, 21.4%.
LC/MS: RT = 1.59 Min (270nm) , m/z = 451 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos corto), HP1100.
XH NMR (de DMSO) : d 1.19 (m, 2H) , 1.46 (m, 1H) , 1.69 (m, 2H) , 2.92 (m, 2H), 3.12 (m, 2H) , 5.48 (s, 2H) , 7.40 (dd, 1H) , 7.67-(dt, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.52-8.58 (m, 3H) , 9.73 (br s, 1H) , 11.69 (br s, 1H) 2 protones no vistos Ejemplo 85 : [4- ( ( ) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a una ruta análoga a aquella resumida en el Esquema 2, utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 24, sustituyendo ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico (344.5mg, 1.7 mmol) por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico en el Paso 6. Después de la elaboración usual como es descrito en el Paso 7, el material crudo se tomó en DCM y se cargó en una columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con DCM, MeOH y el compuesto de interés se eluyó con solución de amoníaco 7 N en MeOH que se había diluido a 0.5N utilizando DCM. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 12%/DCM (gradiente) . Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa a pH4. Las fracciones que contienen el material puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar una mezcla del compuesto deseado y [5-cloro-4- ( (R) -3-formilamino-piperidin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol- 4-carboxilico. Esta material se agitó en la cantidad mínima de MeOH y se adicionó luego solución de ácido clorhídrico, 4M en 1,4-dioxano (2mL) . La reacción se agitó a RT durante 18 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se tomó en DCM, se lavó con solución acuosa al 5% de amoníaco, se secó (MgSC ) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con Et3N al 2% en DCM a MeOH al 20%/Et3N al 2% en DCM (gradiente) . Las fracciones que contienen el material puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido, 52mg, 13.2%.
LC/MS: RT = 1.52 Min (270nm) , m/z = 451 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos corto), HP1100.
? NMR (de DMSO) : d 1.19 (m, 2H) , 1.48 (m, 1H) , 1.69 (m, 2H) , 2.25 (br s, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 5.50 (s, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 8.09 (m, 2H) , 8.57 (m, 3H) , 9.74 (br s, 1H) , 11.71 (br s, 1H) E emplo 86 : [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrólo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a una ruta análoga a aquella resumida en el Esquema 2, utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 85, sustituyendo ácido l-piridin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico (344.5mg, 1.7 mmol) por ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico en el Paso 6. El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo pálido, 30mg, 12.3%.
LC/MS: RT = 1.69 Min (270nm) , m/z = 451 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos corto), HP1100. 1ñ NMR (d6 D SO) : d 1.20 (m, 2H) , 1.50 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 2.08 (br s, 2H), 2.92 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 5.52 (s, 2H) , 7.13 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.56 (m, 2H) , 9.79 (br s, 1H) , 11.68 (br s, 1H) Ejemplo 87: [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-4-ilmefcil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo a una ruta análoga a aquella resumida en el Esquema 2.
Se preparó de la 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH- pirrólo [2 , 3-b] piridina, el producto del Paso 2, en el Ejemplo 6.
Paso 1: Preparación de 4-Fluoro-5-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridina Se adición solución de sec-butil-litio, 1.4M en ciclohexano (8.76mL, 12.26mmol) gota a gota a una solución de 4-fluoro-1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (2.05 g, 7..01 mmol) en THF (75mL) a -78°C. La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y luego se adicionó yoduro de metilo (2.49g, 1.09mL, 17.52mmol) s gota a gota y la reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos adicionales. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (50mL) y la reacción se dejó alcanzar a RT. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3) y los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS0 ) y se concentraron in vacuo. El residuo se tomó en THF (50mL) y se adicionó solución de fluoruro de tetrabutilamonio, 1.0M en THF (7.01 mL, 7.01 mmol) gota a gota a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 minutos y luego se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se separó y lo acuoso se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se agitó en DCM/iso-hexano (1:1), se filtraron y se lavaron con DCM/iso-hexano (1:1) antes del secado in vacuo. Esto proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco, 0.561 g, 53.3%.
Paso 2: Preparación de 4-fluoro-5-metil-3-nitro-lH-pirrolo-[2 , 3-b] piridina El compuesto del titulo se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 6, sustituyendo 4-fluoro-5-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (600mg, 4mmol) por 5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina, en el Paso 5. El compuesto del título se aisló como un polvo amarillo pálido, 609mg, 78.1%.
Paso 3: Preparación de 4-fluoro-5-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridin-3-ilamina El compuesto del título se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 6, sustituyendo 4-fluoro-5-metil-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (277 mg, 1.42 mmol) por 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridina, en el Paso 6. El compuesto del título se aisló como un polvo café, 230mg, 98.1%.
Paso 4: Preparación de ( 4-fluoro-5-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Se agitó 4-fluoro-5-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilamina (230mg, 1.39mmol) en DMF (5mL) con DIPEA (0.462mL, 2.79mmol) y ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico (270mg, 1.33mmol). Se adicionó HATU (582mg, 153mmol) y la reacción se agitó a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20, y se extrajo con DCM/IPA (4:1) (x2). Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgSOí) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un residuo negro. Esto se trituró con MeOH/H20 (1:1), se filtró y se lavó con iso-hexano antes del secado in vacuo a 40°C. Esto proporcionó el compuesto del titulo como un polvo café, 198mg, 40.6%.
Paso 5: Preparación del compuesto del titulo: [4-((R)-3-amino-piperidin-l-il ) -5-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico Se calentaron ( 4-fluoro-5-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico (198mg, 0.57mmol), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (430mg, 2.26mmol), éster ter-butilico de ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico (565.9mg, 2.83mmol) y NMP (6mL) en un tubo sellado a 160°C durante 7 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 45%/DCM (gradiente) . Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron in vacuo. Este material crudo se tomó en la cantidad minima de DCM y se adicionó Et3N (217.8mg, 0.3mL, 2.15mmol) . La mezcla se agitó a RT y se adicionó dicarbonato de di-ter-butilo (150mg, 0.69mmol) seguido por DMAP (5mg).
Esto se agitó durante 1 hora, se diluyó con DCM y se lavó con H20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. Este material crudo se purificó por la via de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 10%/DCM (gradiente) . Las fracciones que contienen el producto mono boc que de corrida más alta se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se tomó en solución de ácido clorhídrico, 1.25M en MeOH (2mL) y se calentó bajo irradiación de microondas a 80°C durante 30 minutos. El solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en volumen mínimo de MeOH y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX-2. Esto se lavó con MeOH y el compuesto deseado se eluyó con DCM 4:1/NH3 7N en MeOH y se concentró in vacuo. Se adicionó acetonitrilo al residuo y después de la sonicación durante 10 minutos se formó un precipitado fino. Esto se formó en pelotilla en una centrifuga y, después los licores se decantaron, los sólidos se lavaron con Et20 y se filtraron para dar el compuesto del título como un polvo beige, 4.1 mgs, 1.7%.
LC/MS: RT = 0.41 Min (230nm) , m/z = 431 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : dd 1.11-1.22 (m, 1H) , 1.43-1.54 (m, 1H) 1.64-1.77 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.78-2.85 (m, 1H) , 2.85-2.93 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 2H) , 3.17-3.24 (m, 1H) , 5.51 (s, 2H) , 7.13-7.16 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.54-8.57 (m, 2H) , 8.59 (br s, 1H) , 9.78 (br s, 1H) , 11.28 (br s, 1H) 2 protones no vistos Ejemplo 88 : [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il3 -amida de ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 87, sustituyendo ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico (406mg, 2mmol) por ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico, en el Paso 4. Se aisló como un polvo beige, 0.88mgs, 0.63%.
LC/MS: RT = 0.65 Min (230nm) , m/z = 431 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200. aH NMR (d6 DMSO) : d 1.11-1.23 (m, 1H) , 1.40-1.52 (m, 1H) 1.63-1.77 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.77-2.85 (m, 1H) , 2.85-2.94 (m, 1H) , 2.99-3.06 (m, 2H) , 3.16-3.25 (m, 1H) , 5.47 (s, 2H) , 7.38-7.44 (m, 1H) , 7.65-7.70 (m, 2H) , 7.93 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H), 8.51-8.62 (m, 3H) , 9.76 (br s, 1H) , 11.27 (br s, 1H) 2 protones no vistos Ejemplo 89: [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrólo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1- (4-fluoro- bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 7. Se hizo del éster ter-butilico de ácido [ (R) -1- ( 3-amino-5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -piperidin-3-il] -carbámico, el producto del Paso 5, en el Ejemplo 32.
Paso 1: Preparación de éster ter-butílico de ácido [(R)-l- ( 3- { [1- ( -fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carbonil ] -amino } -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il ) -piperidin-3-il ] -carbámico A una solución de éster ter-butílico de ácido [ (R) -1- (3-amino-5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -piperidin-3-il ] -carbámico (92mg, 0.25mmol), ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico (61.6mg, 0.28mmol) y Et3N (69.6µ]-?, 0.5mmol) en DMF (5ml) se adicionó HATU (95.1 mg, 0.25mmol) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró ín vacuo y el residuo se tomó en EtOAc (50 mi) . Se lavó con H20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó ( gS04) y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con EtOAc al 30% /iso-hexano a EtOAc (gradiente) . Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido café, 82mg, 57.2%.
Paso 2: Preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1- (4-fluoro-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxílico A una solución de éster ter-butílico de ácido ((R)-1- { 3- [ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil ) -amino] -5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3-il ) -carbámico (81 mg, 0.14 mmol) en DCM (5 mL) se adicionó TFA (1 mL) a R . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales a RT y luego se concentró in vacuo. El residuo se tomó en DCM, se lavó con solución de amoníaco acuoso al 5%, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 20% (que contiene 5% de NH3 7N en MeOH) (gradiente) . Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 34mg, 51%.
LC/MS: RT = 1.81 Min (270nm) , m/z = 464 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.18 (m, 1H) , 1.45-1.71 (m, 5H) , 2.85 (m, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 3.21 (d, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 5.40 (s, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H), 8.06 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 9.73 (br s, 1H) , 11.21 (br s, 1H) Ejemplo 90 ; [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-(3-Metil-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo ruta resumida en el Esquema 7, utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 89, sustituyendo ácido 1- (3-metil-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico (79mg, 0.365mmol) por ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico, en el Paso 1. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco, 59mg, 64.7%.
LC/ S: RT = 1.86 Min (270nm) , m/z = 460 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO): d 1.19 (m, 1H) , 1.44-1.75 (m, 5H) , 2.29 (s, 3H), 2.85 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H) , 3.21 (d, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 5.36 (s, 2H) , 7.07-7.14 (m, 3H) , 7.26 (t, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 9.74 (br s, 1H) , 11.20 (br s, 1H) Ejemplo 91: [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-(3-Fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 7, utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 89, sustituyendo ácido l-(3-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico (80.4mg, 0.365mmol) por ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico, en el Paso 1. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco, 47mg, 59.5%.
LC/MS: RT = 1.81 Min (270nm) , m/z = 464 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos corto), HP1100.
:H NMR (d6 DMSO) : d 1.21 (m, 1H) , 1.46 (m, 1H) , 1.66-2.13 (m, 4H), 2.86 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H) , 3.21 (d, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 5.44 (s, 2H) , 7.07-7.19 (m, 3H) , 7.42 (m, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.73 (br s, 1H) , 11.22 (br s, 1H) Ejemplo 92 : [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1- (2-Cloro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 7, utilizando la metodologia descrita para el Ejemplo 89, sustituyendo ácido l-(2-cloro-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxilico (86.5mg, 0.365mmol) por ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico, en el Paso 1. El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco, 55mg, 53.6%.
LC/ S: RT = 1.86 Min (270nm) , m/z = 480 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.17 (m, 1H) , 1.44-1.72 (m, 5H) , 2.84 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.20 (d, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 5.52 (s, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 9.75 (br s, 1H) , 11.22 (brs, 1H) Ejemplo 93: [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida de ácido 1- (2- etil- bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 7, utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 89, sustituyendo ácido 1- (2-metil- bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico (79mg, 0.365mmol) por ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico, en el Paso 1. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco, 52mg, 54.1%.
LC/MS: RT = 1.86 Min (270nm) , m/z = 460 [M+H] . Tiempo de corrida total 3.75 min (pos corto), HP1100.
XH NMR (d6 DMSO) : d 1.17 (m, 1H) , 1.42-1.74 (m, 5H) , 2.28 (s, 3H), 2.83 (m, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 3.21 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 5.42 (s, 2H) , 7.07 (d, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7.72 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) , 9.71 (brs, 1H) , 11.21 (brs, 1H) Ejemplo 94: [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-trifluorometil- lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1- (4-Fluoro- bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la ruta resumida en el Esquema 8.
Paso 1: Preparación de 4-cloro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina El compuesto del titulo se preparó como es descrito en el Ejemplo 6, Paso 1, sustituyendo 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (5g, 32.8mmol) por 4-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina. Se aisló como un aceite incoloro, 8.27g, 81.7%. Paso 2: Preparación de 4-cloro-5-iodo-lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridina Se adicionó solución de sec-butil-litio, 1.4M en ciclohexano (15.82mL, 22.15mmol) gota a gota a una solución de 4-cloro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (3.91 g, 12.77mmol) en THF (50mL) a -78°C. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego una solución de yodo (8.03g, 31.64mmol) en THF (25mL) se adicionó gota a gota y la reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos adicionales. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (50mL) y la reacción se dejó alcanzar a RT . La mezcla se extrajo con iso-hexano (2x75mL) y los extractos combinados se lavaron con sulfito de sodio acuoso saturado (x2) y cloruro de sodio acuoso saturado. La solución se secó sobre MgSC>4 anhidro y se concentró a un aceite incoloro. Esto se tomó en THF (25mL) y se adicionó solución de fluoruro de tetrabutilamonio, 1. OM en THF (12.7mL, 12.7mmol) gota a gota a RT . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 minutos y luego se dividió entre H20 y EtOAc . La capa orgánica se separó y lo acuoso se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se agitó en DCM, se filtró y se lavó con DCM antes del secado in vacuo. Esto proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blanco, 2.72g, 77.3%. Paso 3: Preparación de 1-bencenosulfonil-4-cloro-5-yodo-lH-pirrólo [2, 3- b]piridina Se adicionó hidruro de sodio, 60% de dispersión en aceite mineral (0.508g, 12.7mmol) en porciones a 4-cloro-5-yodo-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina (2.72g, 10.74mmol) en DMF (20mL) a 0°C. La reacción se agitó durante 15 minutos adicionales y luego se adicionó cloruro de benceno sulfonilo (1.9g, 1.37mL, 10.74mmol) y la reacción se agitó a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y después de agitar durante 15 minutos el precipitado se filtró, se lavó con H20 y con Et20. Esto terminó el compuesto del titulo como un polvo blanco, 3.47g, 84.8%, después del secado in vacuo .
Paso 4: Preparación de 1-bencenosulfonil-4-cloro-5-trifluorometil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina Se adicionó yoduro de cobre (I) (0.78g, 4.1 mmol) a una solución de 1-bencenosulfonil-4-cloro-5-yodo-lH-pirrolo-[2, 3-b] piridina (1.43g, 3.42mmol) en DMF (lOmL). La mezcla se desgasificó y se adicionó 2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonil) -acetato de metilo (2.3g, 11.96mmol) y la mezcla se desgasificó nuevamente antes del calentamiento a 100°C durante 2.5 horas. La reacción se enfrió a RT y se diluyó con EtOAc (40mL) . El precipitado se separó por filtración a través de un tapón de celite. El filtrado se lavó con H20 (20mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (20mL) , se secó (MgSO^) y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada eluyendo con iso-hexano a EtOAc al 25%/iso-hexano (gradiente) . Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 0.46g, 37.5%. Las fracciones que contienen el producto puro e impurezas pequeñas se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con Et20 para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco, 0.26g, 21.3%. Esto dio un rendimiento de 0.72g, 58.8% total.
Paso 5: Preparación de 4-cloro-5-trifluorometil-lH- pirrólo [2 , 3-b] piridina Se agitó 1-bencenosulfonil-4-cloro-5-trifluoro-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (1.5g, 4.16mmol) en THF (lOmL) y se adicionó monohidrato de LiOH (520mgs, 12.47mmol) en H20 (6mL) . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 64 horas y luego el pH se ajustó a 7 por la adición de hidrógeno sulfato de potasio acuoso saturado. Esto se extrajo con EtOAc (2x30mL) y los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo amarillo pálido, 0.84g, 91.8%.
Paso 6: Preparación de 4-cloro-3-nitro-5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-b] piridina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la metodología descrita para el Ejemplo 6, Paso 5, sustituyendo 4-cloro-5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (842mg, 3.82 mmol) por 5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina . Se aisló como un polvo amarillo pálido, 0.78g, 76.9%.
Paso 7: Preparación de éster ter-butílico de ácido [(R)-l-(3-nitro-5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il ) -piperidin-3-il] -carbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo a la metodología descrita para el Ejemplo 89, Paso 1, sustituyendo 4-cloro-3-nitro-5-trifluorometil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (200 mg, 0.75mmol) por 4-fluoro-5-metoxi-3-nitro-lH-pirrolo-[2 , 3-b] piridina . Se aisló como un vidrio amarillo, 179mg, 55.4%.
Paso 8: Preparación de éster ter-butilico de ácido [(R)-l-(3-amino-5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -piperidin-3-il ] -carbámico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la metodología descrita para el Ejemplo 31, Paso 8, sustituyendo éster ter-butilico de ácido [ (R) -1- ( 3-nitro-5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il ) -piperidin-3-il] -carbámico (179 mg, 0.42mmol) por éster 4- ( (R) -3-ter-butoxicarbonilamino-piperidin-l-il ) -3-nitro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-?lico de ácido 2, 2-dimetil-propiónico . Se aisló como una goma verde, 149mgs, 88.9%.
Paso 9: Preparación de éster ter-butilico de ácido [(R)-l-(3-{ [1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carbonil] -amino}-5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4 -il ) -piperidin-3-il] -carbámico Se agitó ácido 1- ( -fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico (síntesis descrita en el Ejemplo 17) como una suspensión en DCM (2mL) y se adicionó cloruro de oxalilo, solución 2.0M en DCM (0.17mL, 0.34mmol) gota a gota a RT seguido por una gota de DMF. La reacción se agitó durante 15 minutos adicionales y la solución subsecuente se concentró in vacuo. El residuo se tomó en DCM (1 mL) y se adicionó gota a gota a una solución de éster ter-butilico de ácido [(R)-l-(3-amino-5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -piperidin-3-il] -carbámico (62.3mg, 0.28nunol) en DCM (2mL) que contiene Et3N (90mg, 0.12mL, 0.85mmol). Después de la agitación durante 1 hora adicional la reacción se diluyó con DCM y se lavó con H20. Los orgánicos se separaron, se secaron (MgSC ) y se concentraron in vacuo. El residuo se tomó en MeOH (5mL) y después se adicionó 50% p/v de NaOH (1 mL) , la mezcla se agitó durante 18 horas a RT. El solvente se removió in vacuo and el residuo se tomó en DCM. Se lavó con H20, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por la via de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con EtOAc al 25%/iso-hexano a EtOAc (gradiente). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un vidrio amarillo, 52mg, 30.6%.
Paso 10: Preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-amino-piperidin-l-il) -5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1- ( -fluoro-bencil ) -1H-pirazol-4-carboxílico Éster ter-butílico de ácido [ (R) -1- ( 3- { [1- ( 4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carbonil] -amino }-5-trifluoro-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il ) -piperidin-3-il ] -carbámico (50mg, 0.08mmol) se tomó en solución de ácido clorhídrico, 1.25M en MeOH (2mL) y se calentó bajo irradiación de microondas a 80°C durante 30 minutos. El solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en volumen mínimo de MeOH y se aplicó a una centrifuga de intercambio iónico SCX-2. Esto se lavó con MeOH y el compuesto deseado se eluyó con DCM 4:1/NH3 7N en MeOH y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó adicionalmente por la vía de la cromatografía en columna automatizada eluyendo con DCM a MeOH al 15% (que contiene 5% de NH3 7N en MeOH) /DCM (gradiente) . Las fracciones encontradas que contienen el producto se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un polvo crema, 4.5mgs, 10.8%.
LC/MS: RT = 0.93 Min (230nm) , m/z = 502.2 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 0.82-0.93 (m, 1H) , 1.38-1.50 (m, 1H) , 1.54-1.65 (m, 2H) , 2.70-2.81 (m, 2H) , 2.80-3.00 (m, 2H) , 3.1-3.09 (m, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 7.16-7.24 (m, 2H) , 7.28-7.36 (m, 2H) , 7.70 ( s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.45-8.48 (m, 2H), 9.62 (br s, 1H) , 11.60-12.60 (br s, 1H) 2 protones no vistos Ejemplo 95 : [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-trifluorometil-lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la metodología descrita para el Ejemplo 94 en los Pasos 1 a 8. Paso 9: Preparación de éster ter-butílico de ácido ((R)-l-{3-[ (l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -amino] -5-trifluorometil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il} -piperidin-3-il ) -carbámico Esto se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 31, Paso 9, sustituyendo éster ter-butílico de ácido [ (R) -1- ( 3-amino-5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -piperidin-3-il] -carbámico (60mg, 0.15mmol) por éster 3-amino-4- ( (R) -3-ter-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-?lico de ácido 2,2-dimetil-propiónico y DI PEA (40mg, 50uL, 0.3mmol) por Et3N. El compuesto del título se aisló como un vidrio amarillo oscuro, 63mg, 71.9%.
Paso 10: Preparación del compuesto título: [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il ) -5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico Esto se preparó utilizando la metodología descrita para el Ejemplo 94, Paso 10, sustituyendo éster ter-butílico de ácido ( (R) -1- { 3- [ ( l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil ) -amino] -5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il } -piperidin-3- il ) -carbámico (63mg, 0.11 mmol) por éster ter-butílico de ácido [ (R) -1- (3-{ [1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carbonil] -amino} -5-trifluorometil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il ) -piperidin-3-il ] -carbámico . Después de la elaboración usual, el residuo se tomó en volumen mínimo de MeOH y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX-2. Esto se lavó con MeOH y el compuesto del título se eluyó con DCM 4:1/NH3 7N en MeOH y se concentró in vacuo. El material se purificó adicionalmente por trituración con Et20 y luego MeCN. Esto proporcionó el compuesto del título como un polvo beige, 4.3mg, 8.2%.
LC/MS: RT = 0.91 Min (230nm) , m/z = 484.2 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200. 2H NMR (d6 DMSO) : d 0.90-1.00 (m, 1H) , 1.40-1.51 (m, 1H) , 1.54-1.68 (m, 2H) , 2.80-3.00 (m, 4H) , 3.07-3.13 (m, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 7.20-7.40 (m, 5H) , 7.70 (s, 1H) , 8.10 ( s, 1H) , 8.45-8.50 (m, 2H) , 9.65 (br s, 1H) , 11.00-13.00 (br s, 1H) 2 protones no vistos Ejemplo 96: [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il) -5-trifluorometil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a la metodología descrita para el Ejemplo 94, sustituyendo ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico (57.5mg, 0.28 mmol) por ácido 1- ( 4-fluoro-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxílico, en el Paso 9. El compuesto del título se aisló como un polvo beige, 11.7mg, 28.2%.
LC/MS: RT = 0.78 Min (230nm) , m/z = 485 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 0.83-0.93 (m, 1H) , 1.38-1.51 (m, 1H) , 1.54-1.64 (m, 2H) , 2.71-2.82 (m, 2H) , 2.84-3.00 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H) , 5.48 (s, 2H) , 7.38-7.43 (m, 1H) , 7.63-7.72 (m, 2H) , 8.10, (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.50-8.55 (m, 3H), 9.65 (br s, 1H) , 11.60-12.60 (br s, 1H) 2 protones no vistos Ejemplo 97: [4- ( (R) -3--¾mino-piperidin-l-il) -5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo a la metodología descrita para el Ejemplo 94, sustituyendo ácido l-piridin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico (57.5mg, 0.28 mmol) por ácido 1- ( 4-fluoro-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxílico, en el Paso 9. El compuesto del título se aisló como un polvo beige, 15.1 mg, 43.4%.
LC/MS: RT = 0.82 in (230nm) , m/z = 485.2 [M+H] . Tiempo de corrida total 1.9 min (pos súper corto), HP1200.
XH NMR (d6 DMSO) : d 0.88-0.99 (m, 1H) , 1.42-1.54 (m, 1H) , 1.57-1.69 (m, 2H) , 2.73-2.84 (m, 2H) , 2.84-3.00 (m, 2H) , 3.04-3.11 (m, 1H) , 5.53 (s, 2H) , 7.10 (d, 1H) , 7.31-7.37 (m, 1H) , 7.72 ( s, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 8.07, (s, 1H) , 8.45-8.57 (m, 3H) , 9.68 (br s, 1H) , 11.60-12.60 (br s, 1H) 2 protones no vistos Procedimientos Generales Todos los reactivos obtenidos de fuentes comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Los solventes anhidros se obtuvieron de fuentes comerciales y se utilizaron sin secado adicional. La cromatografía con evaporación instantánea se realizó con cartuchos de gel de sílice preempacados (Isolute Flash Si II, 56 A, Biotage) . La cromatografía con evaporación instantánea automatizada se realizó en un sistema de purificación Rf Teledyne Isco CombiFlash® con cartuchos de gel de sílice pre-empacados (SilaSep® Flash, 60 A, Silicycle) . La cromatografía de intercambio iónico se realizó utilizando isoluto SCX-2, columnas SPE, Biotage. La cromatografía de capa delgada se utilizó con placas de 5 x 10 cm recubiertas con Sílice 60 (Machery-Nagel ) . El calentamiento de microondas se realizó con un instrumento 2.0 Biotage Initiator Eight®, un explorador CEM 24 o un explorador CEM 48.
Los compuestos de la presente invención se caracterizaron mediante cromatografía líquida de alto desempeño-espectroscopia de masa (HPLC-MS) en ya sea un intervalo M/z de fuente multimodo 6140 de detector de Masa de Resolución Rápida Agilent HP1200 de 150 a 1000 amu o un intervalo M/z de fuente ESI 1946D de detector de Masa Agilent HP1100 de 150 a 1000 amu. Las condiciones y métodos listados enseguida son idénticos para ambas máquinas.
Columna para corrida de 7.5min: GeminiNX, 5pm, C18, 30 x 2.1 mm (Phenomenex) o Zorbax Eclipse Plus, 3.5 µp\, C18, 30 x 2.1 mm (Agilent ) .
Temperatura: 35°C.
Columna durante 3.75 min corrida : GeminiNX, 5pm, C18, 30 x 2.1 mm (Phenomenex) o Zorbax Eclipse Plus, 3.5µ?a, C18, 30 x 2.1 mm (Agilent) .
Temperatura: 35 °C.
Columna para corrida de 1.9 min: Kinetex, 2.5 µp?, C18, 50 x 2.1 mm (Phenomenex) o Accucore, 2.6µp?, C18, 50 x 2.1 mm.
Temperatura: 55°C.
Fase Móvil: A - H20 + 10 mmol/formiato de amonio + 0.08% (v/v) de ácido fórmico a pH aproximadamente 3.5.
B - 95% de Acetonitrilo + 5% de A + 0.08% (v/v) de ácido fórmico .
Volumen de Inyección: 1 i Tabla de gradiente de método "Corto", ya sea ionización positiva (pos) o positiva y negativa (pos / neg) Tabla de gradiente de método "Súper Corto", ya sea ionización positiva (pos) o positiva y negativa (pos / neg) Tabla de gradiente de método "Largo", ya sea ionización positiva (pos) o positiva y negativa (pos / neg) Detección: detección de UV a 230, 254 y 270 nm.
Los compuestos de la presente invención también se caracterizaron mediante Resonancia Magnética Nuclear (NMR) . El análisis se realizó con un espectrómetro Bruker DPX400 y los espectros de NMR de protón se midieron a 400 MHz. La referencia espectral fue el desplazamiento químico conocido del solvente. Los datos de NMR de protón se reportan como sigue: desplazamiento químico (5) en ppm, seguido por la multiplicidad, donde s = singulete, d = doblete, t triplete, q = cuarteto, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, dm = doblete de multipletes, ddd = doblete de dobletes dobles, td = triplete de dobletes, qd = cuarteto de dobletes y br = amplio y finalmente la integración.
Algunos compuestos de la invención se purificaron mediante HPLC preparativa. Estos se realizaron en un sistema de autopurificación de H2Os FractionLynx MS, con una columna Axia de 100 mm x 21 mm i.d. Gemini-NX® 5 µp?, C18, de Phenomenex, que corre a un gasto de flujo de 20 cm3min_1 con detecc??? de arreglo de diodo de UV ( 210-4 OOnm) , y recolección dirigida a la masa. Los gradientes utilizados para cada compuesto se muestran en las Tablas anteriores.
A pH 4 : solvente A = formiato de amonio 10 mM en H20 de grado HPLC + 0.08% v/v de ácido fórmico. Solvente B = 95% v/v de acetonitrilo de grado HPLC + 5% v/v de solvente A + 0.08% v/v de ácido fórmico.
A pH 9 : solvente A = formiato de amonio 10 mM en H20 de grado HPLC + 0.08% v/v de solución de amoniaco. Solvente B = 95% v/v de MeOH de grado HPLC + 5% v/v de solvente A + 0.08% v/v de solución de amoniaco.
El espectrómetro de masa fue un espectrómetro H2Os Micromass ZQ2000, que opera en modos de ionización de electrorrocio iónico positivo y negativo, con un intervalo de exploración de peso molecular de 150 a 1000.
Los nombres químicos IUPAC se generaron utilizando AutoNom Standard.
Protocolos de Ensayo Ensayo de Enzima CHK1 Los ensayos para la actividad de quinasa CHKl se llevaron a cabo al monitorear la fosforilación de un péptido sintético Chktide con la secuencia de aminoácidos, KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR. La mezcla de ensayo que contiene el inhibidor y la enzima CHKl se mezcló conjuntamente en una placa de microtítulo en un volumen final de 50µ1 y se incubó durante 40 minutos a 30°C.
La mezcla de ensayo contuvo ATP no marcada 0.02mM, 33?-?-??? ?.dµ??, Chktide 15µ? , 0.1 mg/mL de BSA, Hepes-NaOH 50mM pH 7.5 y enzima CHK-1 (1-289) -8HIS 5nM (Vernalis) . La reacción se detuvo al adicionar 50µ1 de ácido fosfórico 50mM. 90µ1 de la mezcla se transfirió a una placa de filtración MAPHNOB de multi-clasificación de 96 cavidades pre-humectada ( illipore) y se filtró sobre un colector de vacio. La placa de filtro se lavó con 3 adiciones sucesivas de ???µ? de ácido fosfórico 50m y luego con 50 L de MeOH. La placa de filtración se secó durante 10 min a 65°C, se adicionó centelleante y se cuantificó el péptido fosforilado en un contador de centelleo (Trilux, PerkinElmer) .
Ensayo de Enzima CHK-1 (TR-FRET) La actividad de CHK también se estimó utilizando tecnología LanthaScreen TR-FRET (Life Technologies) al monitorear la fosforilación de un péptido marcado con fluoresceína sintética basado en ezrin/radixin/moesin (ERM) (secuencia de aminoácidos GAGRLGRDKYKTLRQIRQ) . La mezcla de ensayo que contiene el inhibidor y la enzima CHK-1 se mezcló conjuntamente en una placa de microtítulo en un volumen final de 20µ1 y se incubó durante 80 minutos a 30°C.
La mezcla de ensayo contuvo HEPES 50mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, Brij-35 al 0.01%, ATP 200µ?, ERM marcada con fluoresceína 400nM (Life Technologies) , y CHK-1 etiquetada con HIS de longitud completa 1 nM (Life Technologies) . La reacción se detuvo al adicionar 20µ1 de solución amortiguadora de dilución TR-FRET (Life Technologies) que contiene EDTA 20mM y anticuerpo anti-pER marcado con terbio 1 nM (Life Technologies) . La reacción rápidamente enfriada se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación para permitir al anticuerpo enlazar a ERM fosforilado, y luego la fluorescencia del fluoróforo donador (terbio) y fluoróforo aceptador ( fluoresceina) se midió utilizando un Lector de Microplaca de Multi-Modo Synergy2 (BioTek) a 495nm y 520nm respectivamente. La relación TR-FRET se calculó como 520nm/495nm.
Ensayo de Enlace de CHK-1 (TR-FRET) Los compuestos se estimaron para el enlace de CHK-1 utilizando la tecnología TR-FRET LanthaScreen (Life Technology) . El inhibidor que contiene la mezcla de ensayo, HEPES 50mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, Brij-35 al 0.01%, anticuerpo de etiqueta anti-HIS marcado con biotina (Life Technologies) , estreptavidina marcada con Europio 2nM (Life Technologies) , Tracer236 marcado con AlexaFluor ????? (Life Technologies) y la enzima CHK-1 (1-289) -8HIS ya sea de ???? o 30nM (Vernalis), se incubó en una placa de microtítulo durante 120 minutos a 23°C. Se utilizó un volumen final de 15 µL. La fluorescencia del fluoróforo donador (europio) y fluoróforo aceptor (Alexa Fluor) se midió utilizando un Lector de Multi-Modo Synergy2 (BioTek) a 620nm y 665nm respectivamente. La relación TR-FRET se calculó como 665nm/ 620nm.
Todos los compuestos ejemplificados en la patente se probaron en uno, dos o todos los tres de los ensayos anteriores y se encontraron que tienen una IC50 de menos de 1 µ?. Una mayoría de los Ejemplos 1-97 se encontraron que tienen una IC50 de menos de 0.1 µ?.
Ensayo Celular de CHKl-Ensayo de EC50 de Gemcitabina Las células HT29 se adquirieron de ATCC (Manassus, VA, US) y se cultivaron en medio Eagles modificado de Dulbecco (D EM) complementadas con suero bovino fetal al 10% (FCS) y penicilina/estreptomicina a 37°C, 5% de CO2 en una incubadora humidificada . 5xl03 células HT29 se sembraron por cavidad de una placa de 96 cavidades y se dejaron incubar durante la noche. Diluciones por triplicado del compuesto, preparadas en DMEM/FCS al 10% más gemcitabina 15 nM, se adicionaron a las células y se incubaron a 37°C durante 72 horas. Las células luego se fijaron con acido tricloroacético al 10% (TCA) se mancharon con sulforhodamina B (SRB) y la absorbancia se determinó a 540 nm. Las curvas se analizaron utilizando XLFit 4 (Excel) con modelo 205 (ajuste = (A+((B-A)/(l + ( (C/x) AD) ) ) ) ) . La EC50 se determinó como la concentración del compuesto que inhibió crecimiento por 50% a una concentración dada de gemcitabina.
Todos los compuestos ejemplificados en la patente se probaron en el ensayo anterior en la presencia de gemcitabina a 15nM, y se encontraron que tienen una EC50 de menos de 1 µ?. Una mayoría de los Ejemplos 1-97 se encontraron que tienen una EC50 de menos de 0.1 µ?.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: cada Z es independientemente (Alq) n-Rn- (Alq) n-X, en donde cada Alq es independientemente alquileno de (Ci a C12) o alquenileno de (C2 a Ci2) , cada uno de los cales puede ser opcionalmente substituido; cada n es independientemente 0 o 1; cada R es independientemente arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido, o cicloalquileno opcionalmente substituido o heterociclico, -0-, -S-, -(C=0)-, -(OS)-, -S02-, -C(=0)0- -C(=0)NRA-, -C(=S)NRA-, -S02NRA-, -NRAC(=0)-, -NRAS02- o -NRA- en donde RA es hidrógeno, alquilo de Ci~C6, alquilo de C1-C6- (cicloalquilo) , alquilo de C1-C6-(alcoxi de Ci-Ce) o alcoxi de Ci-Ce; cada X es independientemente halógeno, -H, -0RA, NRARA, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido, o cicloalquilo opcionalmente substituido o heterociclico, CN o C (halógeno) aHb, donde a es 1, 2, o 3, y b es (3-a); Y es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido, o cicloalquilo opcionalmente substituido o heterociclico; y R1 es H o alquilo de C1-C6. con la condición de que el compuesto no sea N-(5-bromo-4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) -1- ( 4-metoxibencil) -lH-pirazol-4-carboxamida o 1- ( 5-bromo-3- ( 1- ( 4-metoxibencil ) -lH-pirazol-4-carboxamido) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) piperidin-3-ilcarbamato de (R) -ter-butilo
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cuando Y no es fenilo sustituido con O-metilo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque RA es hidrógeno o alquilo de Ci-Cg.
4. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque por lo menos un Z es H, halógeno, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente substituido, alquilo de Ci-C6 o ORA.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque un grupo Z es H, halógeno, 0RA o alquilo de Ci a C6, y el otro grupo Z es arilo opcionalmente substituido o heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizado porque el heterociclo que contiene nitrógeno es substituido con NRAR\
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 3, caracterizado porque por lo menos un Z es un heterociclo opcionalmente substituido con (Alq) n-arileno opcionalmente substituido con (Alq)n.
8. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R1 es H.
9. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el alquilo de Ci a C6 incluye una porción de cicloalquilo .
10. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque Y es fenilo o heteroarilo opcionalmente substituido con alquilo de Ci a Ce, 0RA, halógeno o alcoxi de Ci a Ce-
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Y es piridilo, pirrolilo, fenilo o fenilo substituido con metilo, bromo o cloro .
12. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque tiene la fórmula la: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Zi y Z2 son independientemente (Alq) n-Rn~ (Alq) n-X; y Alq, n, R, X, Y, RA y R1 son como se definen en la reivindicación 1.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Zi es halógeno, fenilo, ORA o alquilo de Ci a C , y Z2 es arilo opcionalmente substituido o heterociclo opcionalmente substituido.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Z2 es halógeno, CF3, ciclopropilo, fenilo, ORA o alquilo de Ci a , y Z es arilo opcionalmente substituido o heterociclo opcionalmente substituido .
15. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el heterociclo o heterociclo que contiene nitrógeno es una piperidina, piperazina o morfolina opcionalmente substituida.
16. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque es uno de los compuestos listados enseguida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (5-Bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico; (ÍH-Pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico; ( 4-Bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico; ( 5-Fenil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico; o ( 5-Piperidin-l-il-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico . N-{ - [ (3R) -3-Aminopiperidin-l-il ] -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il } -l-bencil-lH-pirazol-4-carboxamida [4- ( (R) -3-Amino-pirrolidin-l-il) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5-Bromo-4- ( (R) -3-metilamino-piperidin-l-il ) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5-Bromo-4- ( (R) -3-etilamino-piperidin-l-il ) -lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5-Bromo-4- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4- carboxílico [5-Bromo-4- ( (R) -3-hidroxi-piperidin-l-il ) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5-Bromo-4- (3-dimetilamino-piperidin-l-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5-Bromo-4- [ (R) -3- (ciclopentilmetil-amino) -piperidin-l-il ] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico [5-Bromo-4- ( (R) -3-isobutilamino-piperidin-l-il) -lH-pirrolo-[2 , 3-b] iridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5-Bromo-4- [ (R) -3- (2, 2-dimetil-propilamino) -piperidin-l-il] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5-Bromo-4- [ (R) -3- ( ciclopropilmetilamino ) -piperidin-l-il] -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-lil) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido 1- ( -fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-lil) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido 1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido 1- (4-metil-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico [ 4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido 1- ( 4-metoxi-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il ) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il ) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico N- { - [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il}-l- bencil-lH-pirazol-4-carboxamida [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido 1- (4-metil-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido 1- ( -cloro-bencil ) -lH-pirazol-4 - carboxílico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácidol- ( 4-metoxi-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-pirrolidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico N-{4- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -5-ciclopropil-lH-pirrolo-[2, 3-b] piridin-3-il } -l-bencil-lH-pirazol-4-carboxamida [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-hidroxi-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5- (4-Piperidin-l-ilmetil-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5- (4-{ [ (2-Metoxi-etil) -metil-amino] -metil } -fenil ) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4 -carboxilico [5- (4-Pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico { 5- [4- ( 4-Fluoro-piperidin-l-ilmetil ) -fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5- (4-Dimetilaminometil-fenil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico { 5- [4- ( 3-Fluoro-piperidin-l-ilmetil ) -fenil] -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5- ( 4-Metilaminometil-fenil ) -lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5- (4-Morfolin-4-ilmetil-fenil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5- [4- (3, 3-Difluoro-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil] -lH-pirrolo- [2 , 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5- ( 3-Dimetilaminometil-fenil ) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico { 5- [3- (3-Fluoro-piperidin-l-ilmetil) - fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5- [3- (3, 3-Difluoro-piperidin-l-ilmetil) -fenil] -lH-pirrolo- [ 2 , 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5- (3-Azetidin-l-ilmetil-fenil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5- [3- (3, 3-Difluoro-azetidin-l-ilmetil) -fenil] -lH-pirrolóla , 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4 carboxilico [5- (5-Pirrolidin-l-ilmetil-tiophen-2-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4 carboxilico [5- (5-Pirrolidin-l-ilmetil-tiophen-3-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4 carboxilico { 5- [5- (3, 3-Difluoro-azetidin-l-ilmetil) -tiofen-3-il] -1H-pirrolo [2 , 3-b] iridin-3-il } -amida de ácido 1-bencil-lH pirazol-4 -carboxilico [5- (3-Pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4 carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-fenil-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4 carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-ciano-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4 carboxilico { 5- [3- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4 carboxílico { 5- [3- ( 3-Dimetilamino-2 , 2-dimetil-propoxi ) -fenil] -lH-pirrolo-[2 , 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5- [3- (3-Morfolin-4-il-propoxi) -fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico {5- [3- ( l-Metil-piperidin-3-ilmetoxi) -fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5- [ 3- (Oxetan-3-iloxi ) -fenil ] -??-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il}-amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5- [3- (2-Pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (3R, 4R) -3-Amino-4-ciclopropil-piperidin-l-il ) -5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol- -carboxilico [5- (2-Dluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4 -carboxilico [5- (3-Pirrolidin-l-il-fenil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [5- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico ( 5-Piridin-4-il-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico ( 5-Piridin-3-il-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxílico ( 5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-(3-metoxi-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxílico ( 5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-(2-fluoro-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxilico ( 5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-(2-ciano-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxilico (5-Bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido 1-(1H-pirrol-2-ilmetil ) -lH-pirazol-4-carboxilico ( 5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-(4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico ( 5-Metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico ( 5-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido 1-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico ( 5-Cloro-lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-(4-fluoro-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxilico ( 5-Cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -amida de ácido l-(3-metoxi-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico { 5- [3- ( (S) -l-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi ) -fenil] -lH-pirrolo- [2 , 3-b] iridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5- [3- (l-Metil-piperidin-3-iloxi) -fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5- [4- ( 3-Dimetilamino-propoxi ) -fenil] -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5- [1- (2-Dietilamino-etil) -lH-pirazol-4-il] -lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico { 5- [1- (2-Pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -lH-pirrolo- [2 , 3-b] piridin-3-il } -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-amino-piperidin-l-il ) -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido l-piridin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico [4-( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] - piridin-3-il ] -amida de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico [4-R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol- 4-carboxilico [4-R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metil-lH-pir olo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido 1- (4-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxílico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido 1- ( 3-metil-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [ 2 , 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido 1- ( 3-fluoro-bencil ) -lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il] -amida de ácido 1- (2-cloro-bencil) -lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il ] -amida de ácido 1- (2-metil-bencil) -lH-pirazol-4- carboxílico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-trifluorometil-lH-pirrolo-[2 , 3-b] piridin-3-il ] -amida de ácido 1- (4-fluoro-bencil ) -1H-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-trifluorometil-lH-pirrolo-[2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-bencil-lH-pirazol-4-carboxilico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-trifluorometil-lH-pirrolo-[2, 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4 -carboxílico [4- ( (R) -3-Amino-piperidin-l-il) -5-trifluorometil-lH-pirrolo-[2 , 3-b] piridin-3-il] -amida de ácido l-piridin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-carboxílico .
17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada Z es independientemente (Alq) n-Rn- (Alq) n-X, en donde cada Alq es independientemente alquileno de (Ci a Ci2) o alquenileno de (C2 a Cí2) , cada uno de los cales puede ser opcionalmente substituido; cada n es independientemente 0 o 1; cada R es independientemente arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido, o cicloalquileno opcionalmente substituido o heterociclico, -O-, -S-, -(C=0)-, -(C=S)-, -S02-, -C(=0)0- -C(=0)NRA-, -C(=S)NRA-, -S02NRA-, -NRAC(=0)-, -NRAS02- o -NRA- en donde RA es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alquilo de Ci-C6- (cicloalquilo) , alquilo de Ci-C6-(alcoxi de Ci-Ce) o alcoxi de Ci-C^; cada X es independientemente halógeno, -H, -0RA, RARA, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido, o cicloalquilo opcionalmente substituido o heterociclico, CN o C (halógeno) aHb, donde a es 1, 2, o 3, y b es (3-a); Y es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido, o cicloalquilo opcionalmente substituido o heterociclico; y R1 es H o alquilo de Ci-C6 y uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables .
18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el compuesto tiene cualquiera de las características adicionales de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16.
19. Un compuesto o composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque es para el uso en la terapia.
20. Un compuesto o composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque es para el tratamiento de condiciones responsivas a la inhibición de la actividad de proteina quinasa.
21. Un método de tratamiento de un mamífero que sufre de una condición responsiva a la inhibición de la actividad de proteína quinasa, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto como es reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 efectiva para inhibir la actividad de proteína quinasa en el mamífero .
22. Un compuesto, composición o método como es reivindicado en la reivindicación 20 a 21, caracterizado porque la proteína quinasa es CHKl.
23. Un compuesto o método como es reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque la condición responsiva a la inhibición de la actividad de piruvato deshidrogenasa quinasa o de CHKl se selecciona de cáncer y trastornos autoinmunes.
24. Un compuesto o método como es reivindicado en la reivindicación 23, caracterizado porque el trastorno autoinmune es rechazo de transplante de órgano, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y osteoartritis .
25. Un compuesto o método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque para el tratamiento de cáncer.
26. Un compuesto o método de conformidad con reivindicación 25, caracterizado porque es para tratamiento de cáncer mediante la administración combinación con radioterapia o quimioterapia.
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