JP6192122B2 - 結腸直腸癌診断および予測のためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
上記されている分子生物学的技術は、以下の実施例に記載されている。これらの実施例は本発明の利用を限定する代わりに本発明を明確にしていることに留意されたい。Molecular Cloning: A Laboratory Manual(分子クローニング:実習マニュアル)(J.Sambrookら編)におけるプロトコルは、もし示されていなければ、実験手順に厳密に従った。または取扱説明書を以下に示した。記載されていない場合、百分率および割合は、重量に基づく。
全臨床サンプルを、Beijing Friendship Hospital(北京友情医院)から得、病院の厳しい検査法規と患者の同意書を有した。
サンプルから市販キットを用いて核酸を抽出した。限定を意図しない例は、フェノール−クロロホルム抽出である。サンプル中のRNAを、Invitrogenにより製造したトリゾールキット(Trizol kit)を続けて用いて得られた。抽出したRNAの品質を、Molecular Biology Experiments(分子生物学実験)(J.Liによる)などの参考文献中のプロトコルに従って分析した。mRNAの逆転写を市販キットにより行い、その指針は以下に従った。cDNA溶液を適切な濃度勾配で調製した。生化学反応用のプライマーを最適化した。CST4用のプライマーをエクソン1に基づき設計した。CST4増幅産物を含む組み換えプラスミドは、Pegm−T(Promega(図1に示されている))から市販されている。プライマーをエクソン1および3に基づき設計した。PCRプロセスをTaqManプローブの加水分解により観測した。
サンプルの前処理は、TaqManプローブを用いるリアルタイムPCRのセクションに記載されているものと同じである。同時に増幅されるCST1、CST2およびCST4の増幅用のプライマーの配列は、
1.種々のヒト組織中のCST4
全組織サンプルを、Beijing Friendship Hospital(BFH)から得られる結腸組織を除いて購入した。種々のヒト組織サンプル中のCST4のmRNA発現をHG−U95AV Human GeneChip Array(Affymetirx)上で測定し、比較した(使用マニュアルからのプロトコルは以下の通りであった)。CST1 mRNA発現の定量化を、β−アクチン蛍光校正曲線により実現した。
TaqManプローブを有するリアルタイムPCRに基づくCST4のmRNA発現用検査キット。当該キットは以下を含有する。
結腸鏡検査サンプルは、腫瘍細胞の百分率が変動する外科サンプルと大きく異なる。癌性組織はときどき、結腸鏡検査サンプル全体の非常に小さな一部であり、または癌性組織は結腸鏡検査サンプル中に包含されない。発明者らは試験し、結腸直腸癌患者からの36個の結腸鏡検査サンプルと腸炎患者からの36個の結腸鏡検査サンプルにおけるCST4発現を比較した。癌性サンプルにおけるCST4発現の中央値は、腸炎サンプル中でのカットオフ値より14.3倍大きい。もし60.5がカットオフ値である場合、癌性腫瘍は炎症と区別され得、結腸鏡検査サンプルを用いる結腸直腸癌診断用のレファレンスを提供する。
異なるサイズの薬理学的診断された結腸直腸癌転移を含むリンパ節の20個の外科サンプルおよび初期段階の非転移性結腸直腸癌を伴う患者からの15個のリンパ節サンプルを得た。初期段階の癌患者を、検出できないリンパ節転移および得られたアーチファクトを避けるために選択した。リアルタイムPCRをCST4の発現の定量化に用い、詳細な実験手順は実施例2に記載しているようなものと同じである。図6に示されているように、CST4発現は、結腸直腸癌転移を伴うサンプルにおいて高く、癌転移を伴わないサンプルにおいて比較的ひくい。転移を伴うサンプル中のCST4発現の中央値は、乳癌の転移を伴わないサンプル中のCST4発現の中央値より23.6倍高い。もしカットオフ値が23.9のコピーである場合、癌転移を区別するのは可能である。CST4発現の2つの陽性の場合を非転移グループにおいて報告した。これらのサンプルを、注意深く研究し、そして微小転移巣を両方において発見した。これらの2つの例を転移サンプルとして考える場合、CST4のmRNA発現試験は、検査においてすべての転移性の場合を区別することができる。伝統的な薬理学的研究の可能性を超えている微小転移巣は発見され、より高い感度を示すとわかった。
結腸直腸癌患者からの生検骨髄サンプルのCST4のmRNAをリアルタイムPCRにより定量化した。得られた結果を検出用の健常な骨髄サンプルと比較した。これらの試験の結論を細胞学的研究と比較した。
結腸直腸癌患者(50例)、腸炎患者(30例)および健常者(30例)の血漿サンプルを集めた。無細胞RNAを市販キットを通して抽出した:リアルタイムPCRをCST4発現の定量化のために用いた。
CST4のmRNA発現用の検査キットは以下を含有する。
rtSDAに基づくCST4mRNA発現の定量化用の検査キットは以下を含有する:
1)
核酸ベース増幅(NASBA)に基づくCST4のmRNA発現定量化用の検査キットは、以下を含有する。
転写増幅法(TMA)に基づくCST4のmRNA発現の定量化用検査キットは以下を含有する。
80人の結腸直腸癌患者(I+IIステージの30例およびIII+IVステージの50例)からの血漿サンプル中の無細胞RNAを市販キットによって抽出した。CST4発現を、TMA(転写増幅)方法を用いて測定した。
治療を受ける結腸直腸癌患者の血清CST4発現(化学療法での6人の患者および放射線療法での4人の患者)は、リアルタイムPCRにより観測された。腫瘍成長を血液中のCST4発現レベルと比較および対応させた。
5人の処置後結腸直腸癌患者の血液CST4発現を定量的リアルタイムPCRによる治療後1月後、3月後および1年後に観測した。表2に示されているように、患者は癌が再発した。CST4発現の増加はこれらの2人の患者で観測された。癌の再発は、CSTT4発現がおよそ1000のコピーに達するまで検出されなかった。他の3人の患者は癌が再発せず、あまりCST4発現の増加は彼らに観測されなかった。したがって、CST4は癌の予後予測に良好なマーカーである。
1.CST4のmRNA発現のリアルタイム定量化のためのTaqmanプローブに基づく検査キット
1)CST4用プライマー
当該キットは以下を含有する。
1)プライマーおよびプローブ
2)RNA抽出用および逆転写用試薬、T7 RNAポリメラーゼ、リボヌクレアーゼH、鳥骨髄性白血病ウイルス(AMV)逆転写酵素、リボヌクレオチド三リン酸(NTP)、デオキシリボヌクレオチド三リン酸(dNTP)およびRNA蛍光色素(リボグリーン蛍光色素)。
キットは以下を含有する。
1)プライマーおよびプローブ
2)プライマーおよびプローブ以外のGen(ジェン)−プローブTMAアッセイに包含される任意の試薬
当該キットは、以下を含有する。
1)ハプテン標識化した4つのプローブ:
当該キットは、以下を含有する。
1)
本発明を以下の実施例に示す。これらの実施例は、本発明の利用を制限する代わりに本発明を明確にすることに留意されたい。Molecular Cloning: A Laboratory Manual(J.Sambrookら編)は、記載されていない場合、実験工程に厳密に続けられた。または、取扱説明書に従った。言及されない場合、百分率および割合は重量に基づく。
組み換えシスタチンSタンパク質をAbnovaから購入した(0.06μg/μL、カタログ番号H00001472−P01)。
ELISAプレート(コーニング)をシスタチンS溶液(5μg/mL)で被覆し、3%のBSA溶液によってバックフィルする。8つの血清サンプル(2倍希釈物)およびポリクローナルラット抗シスタチンS抗体(価数1:1000である)を一晩(4℃)でインキュベートし、および前処理したELISAプレート上にアプライする。プレートは1時間37℃でインキュベートする。サンプルの穴をTBS緩衝液(10mMのTris−HCl、154mMのNaCl、pH7.5)によって洗浄する。添加したアルカリのホスファターゼ(ALP)標識ヤギ抗マウスIgG(価数1:2000であるJacksonwi ImmunoResearch)溶液を添加し、1時間(37℃)の間インキュベートした。TMB溶液(TMB Peroxidase Substrate、Kirkegaard and Perry Laboratories Inc.(ゲイザースバーグ、メリーランド)カタログ番号50−76−01)を添加し、405nmにおけるODをマイクロプレートリーダーにより定量化する。
ELISAプレート(コーニング)をモノクローナルラット抗シスタチンS溶液(5μg/mL)により被覆し、3%BSA溶液によりバックフィルした。8個の血清サンプル(2倍希釈)を1時間(37℃)プレートの穴にインキュベートした。プレートをTBS緩衝液(10mMのTris−HCl、154mMのNaCl、pH7.5)で洗浄する。ビオチン化ウサギ抗シスタチンSポリクローナル抗体(価数:1:1000)を穴にアプライし、1時間(37℃)インキュベートする。当該穴をTBS緩衝液で洗浄し、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合体(ABCコンプレックス)を加える。プレートを1時間37℃でインキュベートし、穴をTBS緩衝液で洗浄する。TMB溶液(TMB Peroxidase Substrate, Kirkegaard and Perry Laboratories Inc.(ゲイザースバーグ、メリーランド)カタログ番号50−76−01)を添加し、405nmにおけるODをマイクロプレートリーダーにより定量化する。
1.結腸直腸癌細胞株培養上清におけるシスタチンS検出
CST4のmRNAを上で論じたように結腸直腸癌腫瘍において過剰発現する。分泌タンパク質として、シスタチンSは種々の体液および分泌物中に見られうる。結腸直腸癌のマーカーとしてシスタチンSを樹立するため、CST4のmRNAの高発現を伴うSW480およびCaCO2の上清を15%ポリアクリルアミドゲル(レーン5〜6、レーン7〜8のそれぞれ、図14)に充填し、対照サンプル(健常者の血清)をゲル(レーン1〜2、レーン3〜4のそれぞれ、図14)に充填した。電気泳動の後、タンパク質をニトロセルロース膜に移し、ペルオキシダーゼ標識抗シスタチンS抗体およびヤギ抗ウサギIgGと反応させた。TMBをタンパク質イメージ化に用いた。上記方法に従った。
セクション「1」に記載されているプロトコルは以下の通りであった。図15に示されているように、β−アクチン(内部基準)は、ゲルのボトムにある。16kDaタンパク質を有するバンドはレーン3〜6(癌性サンプル)に観測され、レーン1〜2(対照サンプル)のバンドは極めてかすかであった。
実験:シスタチンS(5μg/mL)をELISAプレートにアプライし、一晩(4℃)インキュベートした。血清サンプル(結腸直腸癌患者から30個および健常者から20個)を抗シスタチンSモノクローナル抗体(価数1:2000、3%のBSAをTBSに溶解させた)と混合し、一晩インキュベートした、当該サンプル混合物を前処理したELISAプレートにアプライし、1時間(常温)インキュベートした。当該ELISAプレートをTBS緩衝液で洗浄し、ヤギ抗ウサギ抗体(0.08μg/mL,TBSに溶解させた)でインキュベートした。プレートをp−ニトロフェニルホスフェート(p−NPP、CHEMICON International)と反応させた。マイクロプレートリーダーを定量化のために用いた。
シスタチンSをセクション「3」に記載されている方法に従って測定した。CEAを市販キット(DRG、ドイツ,カタログ番号EIA5071)を用いて測定し、取扱説明書に従っている。
限定を意図せず、例証的な方法、検査キットおよびプロトコル
取得物をサンプリングし貯蔵する。血清について、血液サンプルを2時間室温で保存しまたは一晩4℃で保存する。当該サンプルを20分間(1000g)遠心分離し、上清を血清として収集する。得られた血清サンプルを−20℃または−80℃で保存かつ繰り返して解凍し、凍結しないようにすべきである。血漿について、抗凝固薬としてEDTAまたはヘパリンを用いる。当該サンプルを、血液の収集後30分未満の、15分間(2〜8℃、1000×g)遠心分離する。得られた血漿サンプルを−20℃または−80℃で保存し、解凍を繰り返して、凍結しないようにすべきである。
実験の詳細は、セクション6と同一である。結腸直腸癌患者(20個のTステージの例、30個のNステージの例および30個のMステージの例)サンプルを細胞的に80人診断する。癌の成長を表4にまとめるように、シスタチンS発現は増加し、シスタチンSタンパク質発現はpTNMステージ判定のために用いられうることを示す。
実験の詳細は、セクション6と同一である。結腸直腸癌患者50人のサンプルを細胞的に診断し、そのうち30人の患者は癌転移している。表5にまとめるように、シスタチンS発現は、癌転移をしていない患者より転移する患者において高く、シスタチンS発現が結腸直腸癌転移診断用のマーカーであることを示している。
実験の詳細は、セクション6と同一である。1000人の結腸直腸癌(N0−1ステージ)を研究した。患者を5−FU/LV(レバミゾール)レジメで4回治療した。全患者は24月続けた。シスタチンS発現を上記セラピーの最終サイクルの後測定した。当該研究において364人の場合に有効であり、シスタチンS発現の中央値は2.56ng/mLだった。図18に示されているように、中央値より高いシスタチンS発現を有する患者の疾患を有しない生存率(DFS)は30%であり、中央値より低いシスタチンS発現を有する患者の疾患を有しない生存率(50%)より低かった。
Claims (4)
- 下記(1)〜(4)のいずれかの、結腸直腸癌転移検出用、結腸直腸癌の微小転移巣検出用、結腸直腸癌のpTNMステージ判定用、結腸直腸癌治療の間の腫瘍のリアルタイムモニタリング用又は結腸直腸癌予後予測用の診断キット。
(1)配列番号1で示されるプライマー、配列番号2で示されるプライマー及び配列番号3で示されるプローブを含み、加水分解性TaqMan(登録商標)プローブに基づいてCST4のmRNAを定量的かつリアルタイムで検出するための診断キット
(2)配列番号2で示されるCST4用プライマー、配列番号32で示されるCST4用プライマー、及び配列番号3でプローブを含み、核酸ベース増幅(NASBA)または転写媒介増幅(TMA)に基づいてCST4のmRNAを定量的かつリアルタイムで検出するための診断キット
(3)配列番号33〜36で示される4つのプローブを含み、リガーゼ連鎖反応(LCR)に基づいて前記CST4のmRNAを定量的かつリアルタイムで検出するための診断キット
(4)配列番号37〜40で示されるプライマーおよび配列番号41で示されるプローブを含み、好熱性鎖置換増幅(tSDA)に基づいてCST4のmRNAを定量的かつリアルタイムで検出するための診断キット - 前記CST4の遺伝子配列が配列番号42で示される配列に含まれる、請求項1に記載の診断キット。
- 陽性対照および陰性対照ならびにブランクサンプルを含む、請求項1に記載の診断キット。
- 前記診断キットを介して測定される結腸直腸癌マーカーの発現レベルまたは含有量が健常者の結腸直腸癌マーカーの発現レベルまたは含有量と比較して、その結果が陽性であるか否かを決定し、またはその結果がカットオフ値より高ければ陽性と決定する請求項1に記載の診断キットであって、前記カットオフ値は、結腸直腸癌患者および健常者の体液または組織サンプル中の結腸直腸癌マーカー発現/レベルの比較を通して得られ、前記カットオフ値は統計的に有意であり、前記サンプルが血液、尿、骨髄、結腸直腸癌細胞株、結腸直腸癌腫瘍および腫瘍隣接組織ならびにリンパ節組織よりなる群から選択される1以上を含有する、請求項1に記載の診断キット。
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