JP6177879B2 - プリンアナログのシクロプロパンカルボキシレートエステル - Google Patents
プリンアナログのシクロプロパンカルボキシレートエステル Download PDFInfo
- Publication number
- JP6177879B2 JP6177879B2 JP2015507030A JP2015507030A JP6177879B2 JP 6177879 B2 JP6177879 B2 JP 6177879B2 JP 2015507030 A JP2015507030 A JP 2015507030A JP 2015507030 A JP2015507030 A JP 2015507030A JP 6177879 B2 JP6177879 B2 JP 6177879B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- amino
- acid
- purin
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は、概して、ガンシクロビルシクロプロパンカルボキシレートエステル誘導体及びその中間体、調製並びに使用に関する。
米国特許第4,162,328号は、農薬として使用されるシクロプロパンカルボン酸エステルを開示している。米国特許第7846937号は、アシクロビルのシクロプロパンカルボキシレートエステルを開示している。Majumdar外は、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)に対して優れた角膜透過性及び化学安定性、高い水溶解度及び実質的なインビボ抗ウイルス活性を示すジペプチドモノエステルガンシクロビル(GCV)プロドラッグとしてVal-Val-GCVを開示している(Ocul Pharmacol Ther. 2005; 21 6:463-74)。
一つの態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールである。
(1) 化学式(W)
(2) 化学式(X)の化合物と化学式(Y)
(3) 化学式(Z)の化合物とメタノール及びトリフルオロ酢酸と反応させて、化学式(T)の化合物を取得するステップと、を有し、
化学式(Y)において、
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールであり、
化学式(Z)において、
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールであり、
化学式(T)において、
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールである、化合物を調製する方法に関する。
定義
本発明は、記載した特定の変更形態に限定するものではなく、変更させることができる点を理解すべきである。様々な変更を記載の発明に施してもよく、等価物をもって本発明の真の精神および範囲を逸脱しない範囲内で置換してもよい。加えて、多くの修正を施して、特定の状態、材料、物の組成物、製造方法、製造行為又はステップを本発明の対象、精神又は範囲に適応させてもよい。かかる修正の全ては、本願における請求項の範囲の目的とする。
本明細書に記載の化合物は、適用可能な任意の有機合成技術によって作成することができる。かかる技術の多くは、従来技術として知られている。しかしながら、公知の技術の多くは、"Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York) Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1971); Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1974); Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade (1977); Vol. 4, Leroy G. Wade Jr., (1980); Vol. 5, Leroy G. Wade Jr. (1984); and Vol. 6, Michael B. Smith; as well as March, J., "Advanced Organic Chemistry", 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1985); "Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, In 9 Volumes", Barry M. Trost, Editor-in-Chief, Pergamon Press, New York (1993); "Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis", 4th Ed.; Carey and Sundberg; Kluwer Academic/Plenum Publishers: New York (2001); "Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure", 2nd Edition, March, McGraw Hill (1977); "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Greene, T.W., and Wutz, P.G.M., John Wiley & Sons, NewYork (1991); Katritzky, A.R. "Handbook of Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press Ltd; New York (1985), Katritzky, A.R. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Volumes 1-8 Pergamon Press Ltd; New York (1984)及びComprehensive Organic Transformations", 2nd Edition, Larock, R.C., John Wiley & Sons, New York (1999)で詳しく述べられている。本明細書に記載の化合物を作成する例示的な方法は、下記実施例にて本明細書に記載されているものとする。
N'-[9-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシメチル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル]-N,N-ジメチルホルムアミジン(化合物1)の調製
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸2-[2-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ]-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物2)の調製
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物3)
1-メチルアミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物4)
1-アミノ-2-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物5)
1-アミノ-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物6)
1-アミノ-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物7)の調製
1-アミノ-2-メチル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物8)
1-アミノ-2-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物9)
1-アミノ-2-フラン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物10)
1-アミノ-2-ピリジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物11)
化合物3及びそのアナログの加水分解安定性
化合物3及びそのアナログ(1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステルを置換)を、12時間、半自動HPLC技術を用いて、1mg/mLの濃度及び40℃での様々なpH(1、4、7.4、10)におけるリン酸緩衝溶液中での加水分解安定性について試験した。pH1溶液のために、0.1Nの塩酸を使用した。
化合物3及びそのアナログの水溶解度
化合物3及びそのアナログ(1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステルを置換)の溶解性を分析した。化学的安定性のために、溶解実験の手順を修正した。簡潔に言えば、過剰量の試験化合物を1mLバイアル中の0.5mL水に加えて予め平衡させ、そして23℃で3分間音波破砕した。アリコートを濾過して、薬剤含量について分析した。各化合物の濃度は、23℃、λ=254 nmにおけるHPCLによって決定した。分析物を含むアリコートを、機器の検出限界のために、100X希釈した。化合物3の水溶解度は、180mg/mlであり、ガンシクロビル(溶解性2.6mg/ml)よりも優れていたという結果が示された。化合物4、5、6、7、9、10、11の溶解性は、それぞれ、227、155、170、213、261、260、253mg/mlであった。
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物3)のインビトロ抗HSV活性
ヒト上皮性(HEp-2)細胞を、10%ウシ胎児血清及び10%熱活性新生仔ウシ血清を補充したMEM中にて培養した。vero細胞はRPMI-1640及び10%熱活性新生仔ウシ血清にて培養した。ペニシリン(1000I.U./ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及び重炭酸塩緩衝液を培地に与えて、細胞を37℃、5%CO2、湿潤雰囲気下に維持し、1週につき2から3回二次培養した。
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物3)のインビボ抗HSV活性
疱疹性角膜炎に対する化合物3の効果は、HSV-1を接種した角膜をもつマウスにおいて調査した。Balb/cマウス(8週齢、体重25g)を、イソフルランを用いて麻酔して、右および左の角膜の上皮を顕微鏡下で26-ゲージニードルを用いてクロスハッチパターン(4本の水平スクラッチ及び4本の垂直スクラッチ)にて軽くスクラッチした。マウス角膜は、5μLの2.5x106プラーク形成単位(PFU)を含むHSV-1懸濁液又はコントロールのための生理食塩水を用いて接種された。接種後、マウスをランダムに処理グループ(グループ当たりの4から5匹のマウス)に分けて、軽く麻酔をかけた後、化合物3又はガンシクロビル又はビヒクル(生理食塩水)を用いて両眼を処理した。HSV-1接種の8時間後に、抗菌剤(0.05w/vのアンホテリシンB)を有する生理食塩水中における化合物3又はガンシクロビルの0.34%又は0.2%w/v溶液を1ドロップ(10μl)、1日3回、毎日各眼に与えた。角膜炎を、21日間毎日、等級分けして記録し、点数化した。そして、顕微鏡カメラにて眼を頻繁に調べた。
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル(化合物3)の薬物動態試験
化合物3の経口的吸収を34mg/kgの用量で試験した。雄SDラット(250-300g)を用いた。動物を一晩(12-18h)絶食(水へのアクセスは自由)させた。脱イオン水中おける、調製したばかりの化合物溶液を強制経口投与(1mL)した。血液試料(200μL)を、0.5、1、1.5、2、2.5、3、5、16時間目に尾静脈から集めた。類似の実験を雄のbalb-cマウス(20-25g)にて26.5mg/kgの用量で実施した。但し、調製したばかりの化合物溶液0.2mLの投与は省いた。血液試料(200μL)を、0、20、40、60、80、100、120、140、160、180、220、300、480分目に心臓から集めた。
Ryは、水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、4-ブロモフェニル、2-フリル又は2-ピリジルである。
Claims (8)
- 化学式(T)の化合物
Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又は(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールである、化学式(T)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素又はメチルであり;
Ryは、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、4-ブロモフェニル、2-フリル又は2-ピリジルである、請求項1に記載の化合物。 - Rx及びRzは、他と関係なくそれぞれ水素であり;
Ryは、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、4-ブロモフェニル、2-フリル又は2-ピリジルである、請求項2に記載の化合物。 - Rxは、メチルであり;
Rzは、水素である、請求項2に記載の化合物。 - 前記化合物は、
1-アミノ-2-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、
1-アミノ-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、
1-アミノ-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、
1-アミノ-2-メチル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、
1-アミノ-2-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、
1-アミノ-2-フラン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステル、及び、
1-アミノ-2-ピリジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸2-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イル-メトキシ)-3-ヒドロキシプロピルエステルからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。 - 化学式(T)の化合物
Rxは、(C1-C6)アルキルであり;
Ryは、水素、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、ハロ(C6-C18)アリール又は(C3-C18)ヘテロアリールであり;
Rzは、(C1-C6)アルキルである、化学式(T)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - ヘルペスウイルス感染の治療のための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- 前記ヘルペスウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス感染、帯状疱疹感染又はサイトメガロウイルス感染である、請求項7に記載の、ヘルペスウイルス感染の治療のための化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261635931P | 2012-04-20 | 2012-04-20 | |
US61/635,931 | 2012-04-20 | ||
PCT/US2013/035042 WO2013158367A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-04-02 | Cyclopropanecarboxylate esters of purine analogues |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015514761A JP2015514761A (ja) | 2015-05-21 |
JP2015514761A5 JP2015514761A5 (ja) | 2016-06-02 |
JP6177879B2 true JP6177879B2 (ja) | 2017-08-09 |
Family
ID=49380678
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015507030A Expired - Fee Related JP6177879B2 (ja) | 2012-04-20 | 2013-04-02 | プリンアナログのシクロプロパンカルボキシレートエステル |
JP2015507031A Expired - Fee Related JP6174119B2 (ja) | 2012-04-20 | 2013-04-03 | プロテインキナーゼ阻害薬としてのインドリン−2−オン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015507031A Expired - Fee Related JP6174119B2 (ja) | 2012-04-20 | 2013-04-03 | プロテインキナーゼ阻害薬としてのインドリン−2−オン誘導体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8969361B2 (ja) |
EP (2) | EP2838538B1 (ja) |
JP (2) | JP6177879B2 (ja) |
KR (2) | KR101774861B1 (ja) |
CN (2) | CN104394868A (ja) |
AU (2) | AU2013249708B2 (ja) |
BR (1) | BR112014026182A2 (ja) |
ES (2) | ES2621257T3 (ja) |
IL (2) | IL235097A (ja) |
IN (2) | IN2014MN02105A (ja) |
RU (2) | RU2642463C2 (ja) |
TW (2) | TWI458709B (ja) |
WO (2) | WO2013158367A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014155301A1 (en) * | 2013-03-26 | 2014-10-02 | Piramal Enterprises Limited | Substituted bicyclic compounds as inhibitors of ezh2 |
MA43159B1 (fr) | 2015-11-06 | 2020-08-31 | Hoffmann La Roche | Dérivés d'indoline-2-one |
CN106831707B (zh) * | 2016-12-28 | 2019-09-20 | 杭州市西溪医院 | 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途 |
GB201709456D0 (en) * | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
US20240067771A1 (en) | 2020-12-23 | 2024-02-29 | Basf Se | New catalyst for producing polyurethanes |
CN113307799B (zh) * | 2021-05-21 | 2022-07-19 | 大连医科大学 | 一种检测葡萄糖醛酸转移酶1a1荧光探针及其应用 |
CN113999221B (zh) * | 2021-11-04 | 2024-04-05 | 南京中医药大学 | 6-位取代的吲哚酮衍生物及其医药用途 |
CN114380802B (zh) * | 2022-01-07 | 2023-11-17 | 贵州大学 | 一类含咔唑基咪唑盐类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT351865B (de) | 1977-04-01 | 1979-08-27 | Hoffmann La Roche | Akarizide mittel |
US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
DK2020408T3 (da) * | 1998-05-29 | 2013-09-30 | Sugen Inc | Pyrrol-substitueret 2-indolinon som proteinkinaseinhibitor |
CA2399358C (en) | 2000-02-15 | 2006-03-21 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
US20090264494A1 (en) * | 2002-10-18 | 2009-10-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of neuroprotective 3-substituted indolone compositions |
US7105563B2 (en) | 2003-10-24 | 2006-09-12 | Schering Aktiengesellschaft | Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer |
GT200500321A (es) * | 2004-11-09 | 2006-09-04 | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase. | |
WO2006127217A2 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Eli Lilly And Company | Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir |
EP1926725A4 (en) | 2005-09-22 | 2010-10-06 | Scripps Research Inst | PROTEIN KINASEINHIBITORS ON ALKOXYINDOLINONE BASE |
CN1850794A (zh) * | 2006-05-30 | 2006-10-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 3-酰胺基取代苯甲酰脲类化合物及其抗肿瘤作用 |
MX2009006170A (es) | 2006-12-11 | 2009-06-19 | Irmc Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa. |
WO2008071573A2 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Powder formulation for valganciclovir |
EP2167465A1 (en) | 2007-06-12 | 2010-03-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer |
US7846793B2 (en) | 2007-10-03 | 2010-12-07 | Applied Materials, Inc. | Plasma surface treatment for SI and metal nanocrystal nucleation |
WO2009111739A2 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Exley Ray W | Treatment of herpes virus related diseases |
EP2274311A2 (en) * | 2008-03-28 | 2011-01-19 | Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Compounds and methods for the treatment of viral infection |
UY31929A (es) * | 2008-06-25 | 2010-01-05 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa |
RU2011103189A (ru) * | 2008-06-30 | 2012-08-10 | Силин Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Производные оксиндола |
US20100298376A1 (en) * | 2009-05-13 | 2010-11-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of novel neuroprotective 3-substituted indolone compositions |
GB201014374D0 (en) * | 2010-08-27 | 2010-10-13 | Univ Greenwich | Novel hybrid compounds |
WO2012048235A1 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Novartis Ag | Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors |
-
2013
- 2013-04-02 ES ES13778039.1T patent/ES2621257T3/es active Active
- 2013-04-02 EP EP13778039.1A patent/EP2838538B1/en not_active Not-in-force
- 2013-04-02 JP JP2015507030A patent/JP6177879B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-02 KR KR1020147032458A patent/KR101774861B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-02 WO PCT/US2013/035042 patent/WO2013158367A1/en active Application Filing
- 2013-04-02 IN IN2105MUN2014 patent/IN2014MN02105A/en unknown
- 2013-04-02 CN CN201380032742.6A patent/CN104394868A/zh active Pending
- 2013-04-02 US US13/855,692 patent/US8969361B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-02 RU RU2014145481A patent/RU2642463C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-02 AU AU2013249708A patent/AU2013249708B2/en not_active Ceased
- 2013-04-03 CN CN201380020494.3A patent/CN104302287B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-03 JP JP2015507031A patent/JP6174119B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-03 WO PCT/US2013/035177 patent/WO2013158373A1/en active Application Filing
- 2013-04-03 RU RU2014145480A patent/RU2627706C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-03 EP EP13777764.5A patent/EP2838531B1/en not_active Not-in-force
- 2013-04-03 IN IN2107MUN2014 patent/IN2014MN02107A/en unknown
- 2013-04-03 KR KR1020147031413A patent/KR101778095B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-03 US US13/855,916 patent/US8946282B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-03 AU AU2013249714A patent/AU2013249714B2/en not_active Ceased
- 2013-04-03 BR BR112014026182A patent/BR112014026182A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-04-03 ES ES13777764.5T patent/ES2600467T3/es active Active
- 2013-04-19 TW TW102113856A patent/TWI458709B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-04-19 TW TW102113981A patent/TWI496784B/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-10-19 IL IL235097A patent/IL235097A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-10-19 IL IL235098A patent/IL235098A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6177879B2 (ja) | プリンアナログのシクロプロパンカルボキシレートエステル | |
CN108349982B (zh) | 作为tlr7激动剂的7-(噻唑-5-基)吡咯并嘧啶化合物 | |
JP6283320B2 (ja) | ウイルス感染の治療のためのピペリジノ−ピリミジン誘導体 | |
NL1031741C2 (nl) | Purinederivaten. | |
PH12015500758B1 (en) | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases | |
US20200369652A1 (en) | Processes for preparation of lifitegrast and intermediates thereof | |
KR20200108828A (ko) | 발베나진의 고상 형태 | |
JP2005089334A (ja) | 8−ヒドロキシアデニン化合物 | |
EP2545063A2 (en) | An improved process for the preparation of tenofovir disoproxil fumarate | |
WO2006077851A1 (ja) | キノロン誘導体又はその塩 | |
ITMI951450A1 (it) | Esteri acilici di amminoacidi achirali di gangiclovir e relativi derivati | |
US20160304520A1 (en) | An improved process for preparing Linagliptin and its key Intermediates | |
CN113880772B (zh) | 一类cdk激酶抑制剂及其应用 | |
JPWO2006082821A1 (ja) | ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤 | |
US10071999B2 (en) | Crystalline forms of (3-amino-oxetan-3-ylmethyl)-[2-(5,5-dioxo-5,6,7,9-tetrahydro-5lambda*6*-thia-8-aza-benzocyclohepten-8-yl)-6-methyl-quinazolin-4-yl]-amine | |
RU2431632C2 (ru) | Производные хиназолина | |
WO2003095435A1 (fr) | Derives d'amides | |
US7846937B2 (en) | Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir | |
CN117229223A (zh) | 一种杂环衍生物及其药物组合物、应用 | |
CN117088861A (zh) | 2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物及其用途 | |
JP2004026818A (ja) | アミド誘導体又はその塩 | |
JP4832093B2 (ja) | テトラヒドロ−2h−チオピラン−4−カルボキサミド誘導体の製造方法 | |
US20220033432A1 (en) | Anti-hepatitis b virus agent | |
CN115340537A (zh) | 一种喹唑啉类化合物、其制备方法及其应用 | |
CN118005653A (zh) | 喹诺酮类似物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160401 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160401 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20161020 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170711 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170712 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6177879 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |