JP6170019B2 - α−メラニン形成細胞刺激ホルモンのペプチド類似体 - Google Patents
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Description
D−Ser D−Ser(配列番号3)である。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13
[式中、Xaa1は、D−Val、D−AlaまたはD−Lysであり、
Xaa2は、D−Pro、D−AlaまたはD−Lysであり、
Xaa3は、D−Lys、D−Orn、D−Nle、D−AlaまたはD−Lysであり、
Xaa4は、Gly、またはD−Alaであり、
Xaa5は、D−Trp、Trp、D−3−ベンゾチエニル−Ala、D−5−ヒドロキシ−Trp、D−5−メトキシ−Trp、D−Phe、またはD−Alaであり、
Xaa6は、D−Arg、D−His、またはD−Alaであり、
Xaa7は、D−Cha、D−Phe、Phe、D−4−フルオロ−Phg、D−3−ピリジル−Ala、D−Thi、D−Trp、D−4−ニトロ−Phe、またはD−Alaであり、
Xaa8は、D−His、His、D−Arg、Phe、またはD−Alaであり、
Xaa9は、D−Glu、D−Asp、D−シトルリン、D−Ser、またはD−Alaであり、
Xaa10は、D−Met、D−ブチオニン、D−Ile、またはD−Alaであり、
Xaa11は、D−Ser、D−IleまたはD−Alaであり、
Xaa12は、D−Tyr、D−Ser、またはD−Alaであり、
Xaa13は、D−SerまたはD−Alaであり、
Xaa1〜3がすべてD−Alaである場合以外は、1個以下のXaa1〜13がD−Alaであり、
1個以下のXaa1〜13がL−アミノ酸である]。
D−Val D−Pro D−Lys Gly D−Trp D−Arg Phe D−His D−Ser D−Ile D−Ile D−Ser D−Ser(配列番号4)、
D−Val D−Pro D−Lys Gly D−Trp D−Arg D−Cha D−His D−Ser D−Ile D−Ile D−Ser D−Ser(配列番号5)、Ser Tyr Ser Met Glu His Cha Arg Trp Gly Lys Pro Val(配列番号6)、または
D−Val D−Pro D−Lys Gly D−Trp D−Arg D−Phe D−His D−Glu D−Met D−Ser D−Tyr D−Ser(配列番号7)。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
メラノコルチン1受容体(MC1R)と選択的に結合する実質的に純粋な化合物または薬学的に許容されるその塩であって、該化合物は、以下の配列:
His Xaa1 Arg Trp(配列番号1)またはD−Trp D−Arg Xaa2 D−His(配列番号2)
[式中、Xaa1は、D−Cha、D−PheまたはChaであり、
Xaa2は、D−Cha、D−PheまたはPheである]
を有するコアテトラペプチドを含む、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
配列:D−Ser D−Ile D−Ile D−Ser D−Ser(配列番号3)を有するC末端ポリペプチドを含む、項目1に記載の化合物。
(項目3)
メラノコルチン1受容体(MC1R)と選択的に結合する実質的に純粋な化合物または薬学的に許容されるその塩であって、該化合物は、以下の配列:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13
[式中、Xaa1は、D−Val、D−AlaまたはD−Lysであり、
Xaa2は、D−Pro、D−AlaまたはD−Lysであり、
Xaa3は、D−Lys、D−Orn、D−Nle、D−AlaまたはD−Lysであり、
Xaa4は、Gly、またはD−Alaであり、
Xaa5は、D−Trp、Trp、D−3−ベンゾチエニル−Ala、D−5−ヒドロキシ−Trp、D−5−メトキシ−Trp、D−Phe、またはD−Alaであり、
Xaa6は、D−Arg、D−His、またはD−Alaであり、
Xaa7は、D−Cha、D−Phe、Phe、D−4−フルオロ−Phg、D−3−ピリジル−Ala、D−Thi、D−Trp、D−4−ニトロ−Phe、またはD−Alaであり、
Xaa8は、D−His、His、D−Arg、Phe、またはD−Alaであり、
Xaa9は、D−Glu、D−Asp、D−シトルリン、D−Ser、またはD−Alaであり、
Xaa10は、D−Met、D−ブチオニン、D−Ile、またはD−Alaであり、
Xaa11は、D−Ser、D−IleまたはD−Alaであり、
Xaa12は、D−Tyr、D−Ser、またはD−Alaであり、
Xaa13は、D−SerまたはD−Alaであり、
Xaa1〜3がすべてD−Alaである場合以外は、1個以下のXaa1〜13がD−Alaであり、
1個以下のXaa1〜13がL−アミノ酸である]
を有するポリペプチドを含む、化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
以下の配列を有するポリペプチドを含む項目3に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13
[式中、Xaa1は、D−Valであり、
Xaa2は、D−Proであり、
Xaa3は、D−Lys、D−OrnまたはD−Nleであり、
Xaa4は、Glyであり、
Xaa5は、D−Trp、Trp、D−3−ベンゾチエニル−Ala、D−5−ヒドロキシ−Trp、D−5−メトキシ−Trp、またはD−Pheであり、
Xaa6は、D−ArgまたはD−Hisであり、
Xaa7は、D−Cha、D−Phe、Phe、D−4−フルオロ−Phg、D−3−ピリジル−Ala、D−Thi、D−Trp、またはD−4−ニトロ−Pheであり、
Xaa8は、D−His、His、D−Arg、Phe、またはD−Alaであり、
Xaa9は、D−Glu、D−Asp、D−シトルリンまたはD−Serであり、
Xaa10は、D−Met、D−ブチオニンまたはD−Ileであり、
Xaa11は、D−SerまたはD−Ileであり、
Xaa12は、D−TyrまたはD−Serであり、
Xaa13は、D−Serであり、
1個以下のXaa1〜13がL−アミノ酸である]。
(項目5)
以下の配列を有するポリペプチドを含む項目3に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13
[式中、Xaa1は、D−Valであり、
Xaa2は、D−Proであり、
Xaa3は、D−Lys、D−OrnまたはD−Nleであり、
Xaa4は、Glyであり、
Xaa5は、D−TrpまたはTrpであり、
Xaa6は、D−Argであり、
Xaa7は、D−Cha、D−Phe、PheまたはD−Thiであり、
Xaa8は、D−HisまたはHisであり、
Xaa9は、D−GluまたはD−Serであり、
Xaa10は、D−Met、D−ブチオニンまたはD−Ileであり、
Xaa11は、D−SerまたはD−Ileであり、
Xaa12は、D−TyrまたはD−Serであり、
Xaa13は、D−Serであり、
1個以下のXaa1〜13がL−アミノ酸である]。
(項目6)
以下の配列を有するポリペプチドを含む実質的に純粋な化合物または薬学的に許容されるその塩:
D−Val D−Pro D−Lys Gly D−Trp D−Arg Phe D−His D−Ser D−Ile D−Ile D−Ser D−Ser(配列番号4)、
D−Val D−Pro D−Lys Gly D−Trp D−Arg D−Cha
D−His D−Ser D−Ile D−Ile D−Ser D−Ser(配列番号5)、
Ser Tyr Ser Met Glu His Cha Arg Trp Gly
Lys Pro Val(配列番号6)、もしくは
D−Val D−Pro D−Lys Gly D−Trp D−Arg D−Phe
D−His D−Glu D−Met D−Ser D−Tyr D−Ser(配列番号7)。
(項目7)
前記ポリペプチドがPEG化されている、項目1、3、4、5または6に記載の化合物。(項目8)
MC1Rと選択的に結合する、項目6に記載の化合物。
(項目9)
MC1Rを選択的に活性化する能力、
in vitroでの血漿中における安定性、または
プロテアーゼ分解に対する耐性
の特性うちの少なくとも1つを示す、項目1、3、4、5または6に記載の化合物。
(項目10)
項目1、3、4、5または6に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
(項目11)
生物活性部分とコンジュゲートしている、項目1、3、4、5または6に記載の化合物。(項目12)
被験体に、薬学的に許容される賦形剤と治療上有効な量の項目1、3、4、5または6に記載の化合物とを含む薬学的組成物を投与する工程を含む、自己免疫疾患または状態の処置を必要としている該被験体における自己免疫疾患または状態を処置する方法。
(項目13)
前記自己免疫疾患または状態が、多発性硬化症、I型糖尿病、再生不良性貧血、グレーブス病、セリアック病、クローン病、ループス、関節炎、骨関節炎、自己免疫性ブドウ膜炎および重症筋無力症からなる群から選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
被験体に、薬学的に許容される賦形剤と治療上有効な量の項目1、3、4、5または6に記載の化合物とを含む薬学的組成物を投与する工程を含む、炎症の処置を必要としている該被験体における炎症を処置する方法。
(項目15)
前記炎症が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、乾癬、胃炎および虚血性心疾患からなる群から選択される疾患に関連している、項目14に記載の方法。
(項目16)
被験体に、薬学的に許容される賦形剤と治療上有効な量の項目1、3、4、5または6に記載の化合物とを含む薬学的組成物を投与する工程を含む、移植片拒絶を減少させるかまたは阻害することを必要としている該被験体において移植片拒絶を減少させるかまたは阻害する方法。
(項目17)
被験体に、薬学的に許容される賦形剤と治療上有効な量の項目1、3、4、5または6に記載の化合物とを含む医薬品を投与する工程を含む、黒色腫の処置を必要としている該被験体における黒色腫を処置する方法。
(項目18)
被験体に、薬学的に許容される賦形剤と、治療上有効な量の、抗腫瘍ペイロードとコンジュゲートさせた項目1、3、4、5または6に記載の化合物を含むコンジュゲートとを含む医薬品を投与する工程を含む、黒色腫の処置を必要としている該被験体における黒色腫を処置する方法。
(項目19)
前記抗腫瘍ペイロードが放射性核種、放射線増感剤、光増感剤、化学療法剤、または毒素である、項目18に記載の方法。
(項目20)
項目10に記載の薬学的組成物と任意選択で使用説明書とを含むキット。
本方法のα−MSHおよびMC1Rタンパク質および核酸は、特定の供給源または種に限定されない。したがって、タンパク質および核酸は、単離したものまたは組換えであることができる。
Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val(配列番号8)(SYSMEHFRWGKPV)を含むポリペプチドである。α−MSHは抗炎症能力および免疫調節能力について最近検討されている。α−MSHは、プロオピオメラノコルチンホルモン(POMC)の細胞内タンパク質分解的切断から生じる。α−MSH神経ペプチドはいくつかの臓器中で検出されており、ニューロン、下垂体、腸、皮膚、および免疫細胞によって産生される。α−MSHは、エフェクターT細胞機能を抑制する、調節性T細胞を誘導する、ならびに自己免疫および移植モデルにおいて有益な効果を有することが報告されている。
一部の実施形態では、本明細書中で提供する発明は、メラノコルチン1受容体(MC1R)と選択的に結合する実質的に純粋な化合物または薬学的に許容されるその塩であり、前記化合物は、以下の配列を有するポリペプチドを含む:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13
[式中、Xaa1は、D−Val、D−AlaまたはD−Lysであり、
Xaa2は、D−Pro、D−AlaまたはD−Lysであり、
Xaa3は、D−Lys、D−Orn、D−Nle、D−AlaまたはD−Lysであり、
Xaa4は、Gly、またはD−Alaであり、
Xaa5は、D−Trp、Trp、D−3−ベンゾチエニル−Ala、D−5−ヒドロキシ−Trp、D−5−メトキシ−Trp、D−Phe、またはD−Alaであり、
Xaa6は、D−Arg、D−His、またはD−Alaであり、
Xaa7は、D−Cha、D−Phe、Phe、D−4−フルオロ−Phg、D−3−ピリジル−Ala、D−Thi、D−Trp、D−4−ニトロ−Phe、またはD−Alaであり、
Xaa8は、D−His、His、D−Arg、Phe、またはD−Alaであり、
Xaa9は、D−Glu、D−Asp、D−シトルリン、D−Ser、またはD−Alaであり、
Xaa10は、D−Met、D−ブチオニン、D−Ile、またはD−Alaであり、
Xaa11は、D−Ser、D−IleまたはD−Alaであり、
Xaa12は、D−Tyr、D−Ser、またはD−Alaであり、
Xaa13は、D−SerまたはD−Alaである]。
一部の実施形態では、ペプチドは、ペプチドの半減期が増強されるように修飾されている。一部の実施形態では、ペプチドはPEG化されている。一部の実施形態では、PEG化ペプチドは、1つまたは複数のポリエチレングリコール(PEG)ポリマー鎖と共有結合またはコンジュゲートしたペプチドに向けられている。PEGポリマー鎖には、修飾、官能化または他の様式で誘導体化したPEG鎖が含まれ得る。別の実施形態では、PEGポリマー鎖は少なくとも1つまたは複数の分枝点を有し得る。一部の好ましい実施形態では、PEGポリマー鎖および対応するPEG化ペプチドは水溶性であり、溶液中で移動性が高く、毒性および免疫原性を欠き、身体からのクリアランスが容易で、変更された体内分布を有し得る。一部の好ましい実施形態では、PEG化ペプチドの薬物動態学的性質は、PEG鎖の種類によって調節される。PEG化ペプチドを調製するための方策および方法は、当分野で知られている方法によって実施される(本明細書中に参考として組み込まれているG.PasutaおよびF.M.Veronese(2007)「Polymer−drug conjugation,recent achievements and general strategies」、Progress in Polymer Science、32(8−9):933−961)。タンパク質の第一および第二世代のPEG化のプロセスは、当分野で見つけ得る。
アミノ基とチオール基との間に共有結合を形成し、チオール基をタンパク質内に導入するために使用されている数々のヘテロ二官能性架橋結合試薬が、当業者に知られている(たとえば、そのような試薬の調製および使用を記載し、そのような試薬の商業的供給源を提供する、PIERCE CATALOG、Immuno Technology Catalog & Handbook、1992−1993を参照、また、Cumberら(1992)Bioconjugate Chem.、3’:397−401、Thorpeら(1987)Cancer Res.、47:5924−5931、Gordonら(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA、84:308−312、Waldenら(1986)J.Mol.Cell Immunol.、2:191−197、Carlssonら(1978)Biochem.J.、173:723−737、Mahanら(1987)Anal.Biochem.、162:163−170、Wawryznaczakら(1992)Br.J.Cancer、66:361−366、Fattomら(1992)Infection & Immun.、60:584−589も参照)。引用した参考文献はすべて、完全に本明細書中に参考として組み込まれている。これらの試薬は、標的化剤、ケモカイン、および標的薬剤の間に共有結合を形成するために使用し得る。これらの試薬には、それだけには限定されないが:N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジイジチオ(pyridyidithio))プロピオネート(SPDP、ジスルフィドリンカー)、スルホスクシンイミジル6−[3−(2−ピリジルジチオ)プロピオンアミド]ヘキサノエート(スルホ−LC−SPDP)、スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチルベンジルチオスルフェート(SMBT、ヒンダードジスルフェートリンカー)、スクシンイミジル6−[3−(2−ピリジイジチオ)プロピオンアミド]ヘキサノエート(LC−SPDP)、スルホスクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(スルホ−SMCC)、スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)ブチレート(SPDB、ヒンダードジスルフィド結合リンカー)、スルホスクシンイミジル2−(7−アジド−4−メチルクマリン−3−アセトアミド)エチル−1,3−ジチオプロピオネート(SAED)、スルホ−スクシンイミジル7−アジド−4−メチルクマリン−3−アセテート(SAMCA)、スルホスクシンイミジル6−[α−メチル−α−(2−ピリジイジチオ)トルアミド]ヘキサノエート(スルホ−LC−SMPT)、1,4−ジ−[3’−(2’−ピリジイジチオ)プロピオンアミド]ブタン(DPDPB)、4−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−(2−ピリジルチオ)トルエン(SMPT、ヒンダードジスルフェートリンカー)、スルホスクシンイミジル6[α−メチル−α−(2−ピリジルジチオ)トルアミド]ヘキサノエート(スルホ−LC−SMPT)、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル(スルホ−MBS)、N−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SIAB、チオエーテルリンカー)、スルホスクシンイミジル(4−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(スルホ−SIAB)、スクシンイミジル−4−(p−マレイミドフェニル)ブチレート(SMPB)、スルホスクシンイミジル−4−(p−マレイミドフェニル)ブチレート(スルホ−SMPB)、アジドベンゾイルヒドラジド(ABH)が含まれる。
特に、反応でより利用しやすくすることを可能にするために、標的薬剤を切断することが必要であり得る場合に、酸切断可能リンカー、光切断可能および感熱性のリンカーも使用し得る。酸切断可能リンカーには、それだけには限定されないが、ビスマレイミドエトキシプロパン、ならびにアジピン酸ジヒドラジドリンカー(たとえば、本明細書中に参考として組み込まれているFattomら(1992)Infection & Immun.、60:584−589を参照)および細胞内トランスフェリン循環経路内への流入を可能にするためにトランスフェリンの十分な部分を含有する、酸に不安定なトランスフェリンコンジュゲート(たとえば、本明細書中に参考として組み込まれているWelhoenerら(1991)J.Biol.Chem.、266:4309−4314を参照)が含まれる。
他のリンカーには、トリチルリンカー、特に、様々な度合の酸度またはアルカリ度で治療剤の放出をもたらすコンジュゲートの部類を生じるための誘導体化トリチル基が含まれる。治療剤が放出されるpH範囲を事前に選択する能力によってこうして得られる柔軟性により、治療剤の送達を必要とする組織間の既知の生理的差異に基づいてリンカーを選択することが可能となる(たとえば、本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第5,612,474号を参照)。たとえば、腫瘍組織の酸度は正常組織の酸度よりも低いと考えられている。
リンカー部分はペプチドであることができる。ペプチドリンカーをコンジュゲート中で用いることができる。ペプチドリンカーは、典型的には、約2〜約60個のアミノ酸残基、たとえば約5〜約40、または約10〜約30個のアミノ酸残基を有する。選択される長さは、リンカーを含める使用などの要素に依存する。
連結した標的薬剤とのコンジュゲートは、化学コンジュゲーション、組換えDNA技術、または組換え発現と化学コンジュゲーションとの組合せのいずれかによって調製することができる。本発明のペプチおよび細胞毒性剤または標的化剤は任意の配向で連結してよく、複数の標的化剤および/または標的薬剤がコンジュゲート中に存在し得る。
これらの配合物または組成物を調製する方法には、本発明の化合物を、担体、および任意選択で1つまたは複数の副成分と会合させるステップが含まれる。一般に、配合物は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要な場合は生成物を成形することによって調製する。
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式において患者に毒性とならずに所望の治療反応を達成するために有効な活性成分の量を得るために、変動させ得る。本発明の化合物を医薬品としてヒトおよび動物に投与する場合、それ自体で、または、たとえば0.1〜99%の活性成分、より好ましくは10〜30%を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えることができる。
これらの化合物は、任意の適切な投与経路による治療のためにヒトおよび他の動物に投与し得る。本明細書中で使用する用語、投与の「経路」には、それだけには限定されないが、皮下注射、静脈内注射、眼内注射、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、気管内投与、脂肪内投与、関節内投与、くも膜下腔内投与、硬膜外投与、吸入、鼻腔内投与、経口投与、舌下投与、頬側投与、直腸投与、経膣投与、嚢内投与、経皮投与および外用投与、または局所送達による投与(たとえばカテーテルもしくはステントによる)が含まれることを意図する。また、化合物は徐放剤形中で投与または同時投与してもよい。
本明細書中に記載のポリヌクレオチドまたは変調化合物(本明細書中で以下「治療剤」)の投与は、予防的または治療的な目的のどちらかであり得る。予防的に提供する場合、治療剤はいずれの症状にも先立って提供する。治療剤の予防的投与は、いずれの症状をも予防または減弱させる役割を果たす。治療的に提供する場合、治療剤は疾患または障害の症状が発症した時点(またはその直後)に提供する。治療剤の治療的投与は、症状のいずれの実際の増悪をも減弱させる役割を果たす。
本発明は、本発明の治療レジメンを実施するためのキットも提供する。そのようなキットは、治療上有効な量の、MC1Rモジュレーターとしての特異的活性を有する薬学的に許容される形態のペプチドを、単独で、または薬学的に許容される形態の他の薬剤と組み合わせて含む。好ましい製薬形態には、無菌生理食塩水、デキストロース溶液、緩衝溶液、または他の薬学的に許容される無菌流体と組み合わせたペプチドが含まれる。あるいは、組成物を凍結乾燥または乾燥させ得る。この例では、キットは、薬学的に許容される、好ましくは無菌の溶液をさらに含んで、注射目的のための液剤を形成する。別の実施形態では、キットは、組成物を注射するための、好ましくは無菌形態で包装された針またはシリンジをさらに含み得る。他の実施形態では、キットは、組成物を被験体に投与するための指示手段をさらに含む。指示手段は、書面の挿入物、録音記録、音声映像記録、または被験体への組成物の投与を指示するための任意の他の手段であることができる。一実施形態では、キットは、(i)MC1Rに特異的な変調活性を有するペプチドを含有する第1の容器と、(ii)使用の指示手段とを含む。
一部の実施形態では、本発明は、被験体に、薬学的に許容される賦形剤と、有効量の本明細書中で提供するペプチド化合物のうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、移植片拒絶を減少させるかまたは阻害することを必要としている被験体における移植片拒絶を減少させるかまたは阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、移植した組織、細胞または臓器によって誘発される、被験体の免疫応答を減少または阻害する方法を提供する。移植した組織の非限定的な例は、実験的心臓移植における同種移植片および膵島細胞である。
α−MSHの新規D−アミノ酸ペプチド類似体を作製し、実験的自己免疫性ブドウ膜炎(EAU)および実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のモデル、ならびにリポ多糖(LPS)サロゲート炎症性疾患モデルにおいて免疫調節効果を評価した。RI α−MSH類似体を用いた処置により、EAUモデルおよびMOGで誘導したEAEマウスモデルにおいて疾患の臨床的疾患スコアおよび発生率が減少した。さらに、MOGで初回抗原刺激したマウスの脾臓およびリンパ節におけるTNF−αおよびIL−10のmRNA発現レベルが、処置したマウスで低下していた。LPSで誘導した全身性炎症モデルでは、α−MSHおよび類似体の処置により、血清サイトカインレベルが低下した。これらのデータは、これらの新規α−MSH類似体が炎症および自己免疫疾患において治療的用途の潜在性を有することを示している。
ペプチド。α−MSH(SYSMEHFRWGKPV)をBachem(ペンシルバニア州King of Prussia)から購入した。D−アミノ酸RI α−MSH類似体(vpkgwrfhemsys)、RI α−MSHのアラニン置換ペプチド、(ステアリル)HfRW(820)、(Ph(CH2)3CO)HfRW(819)、およびRI α−MSH類似体891[vpkGwr(D−Cha)hsiiss]は、Genzyme Corpationによって標準の固相技術を用いて合成され、逆相HPLCによって精製された。スクランブルDアミノ酸対照ペプチド(ksrsmgvfpeyh)はGenzyme Corpationによって合成された。非関連のDアミノ酸対照ペプチド(plykkiikklles)はGenzyme Corpationによって合成された。
実験的自己免疫性ブドウ膜炎(EAU)モデルにおける免疫抑制活性
自己免疫性ブドウ膜炎とは、疼痛および失明をもたらす場合がある眼の炎症性障害である。ステロイドおよび免疫抑制薬のみがブドウ膜炎の現在の治療剤であり、重篤な眼球および全身性の毒性をしばしば有する。したがって、より安全な代替の治療剤が所望される。
B10.RIII実験的自己免疫性ブドウ膜炎モデルにおけるネイティブα−MSHとデキサメタゾンとの比較
ブドウ膜炎の現在の治療形態には、コルチコステロイドおよび免疫抑制剤が含まれる。ネイティブα−MSHの有効性を既知のコルチコステロイド治療であるデキサメタゾンと比較した。IRBP161−180およびCFAの注射を用いてB10.RIIIマウスでブドウ膜炎を誘導した。マウスが臨床的眼スコア1に達した疾患発症時に、マウスにネイティブα−MSH(100μg/マウス)、0.2mg/kgのデキサメタゾン、または2.0mg/kgのデキサメタゾンの1日1回の腹腔内注射を投与した。マウスを1日1回、21日間処置した。PBS対照マウスと比較して、ネイティブα−MSHで処置したマウスは処置過程の全体にわたって平均臨床的眼スコアの有意な減少を示した(図1B)。データから、ネイティブα−MSHの1日1回のi.p.投与により、0.2mg/kgまたは2.0mg/kgのどちらの用量のデキサメタゾン処置よりも高い度合でブドウ膜炎が抑制されたことが示される。
MCR−1と特異的に結合する新規レトロ−インバーソα−MSH類似体
ネイティブα−MSHの新規の安定なD−アミノ酸ペプチド類似体を合成し(RI α−MSH)、in vitroおよび実験的自己免疫性ブドウ膜炎(EAU)モデルにおける免疫調節能力を評価した。結合研究により、ネイティブα−MSHとは異なり、RI
α−MSHは抗炎症性α−MSH受容体(MCR−1)と特異的に結合するが、他のどのα−MSH受容体(MCR−3、4、または5)とも結合しないことが示された。
レトロ−インバーソα−MSH類似体を用いた処置により、EAUにおける疾患が寛解される
新規レトロ−インバーソα−MSHペプチド類似体の免疫調節効果を実験的自己免疫性ブドウ膜炎マウス(EAU)モデルにおいて観察し、結果をネイティブα−MSHペプチドと比較した。疾患の発症時または疾患の後期段階中にRI α−MSHを全身性送達することで、ブドウ膜炎が劇的かつ再現可能に寛解された。さらに、新規RI α−MSHペプチド類似体を用いた処置により、ブドウ膜炎がネイティブα−MSHペプチドと同様の規模まで抑制された。これらのデータは、新規RI α−MSH類似体が抗炎症活性を示し、ブドウ膜炎ならびに他の自己免疫疾患および炎症において治療的用途を有することを示している。
RI α−MSHで処置した被験体の網膜画像および組織学調査は、EAUモデルにおける疾患の抑制を示す
後期段階のブドウ膜炎で開始して、RI α−MSHまたはネイティブα−MSHで1日1回処置したマウスからの網膜画像は、PBS対照マウスと比較した疾患の抑制を示す。眼底検査画像は、処置開始後の13日目に得た(図3)。PBSで処置した群における疾患は安定化または進行し、眼全体にわたる重篤な血管炎および炎症性病変を伴う中央値眼スコア3を有していた(図3A)。しかし、RI α−MSHおよびネイティブα−MSHペプチドで処置したマウスのどちらにおいても疾患は迅速に回復した。網膜画像により、視神経のみで炎症を有する眼スコア1が示された(図3Bおよび3C)。各群中の個々のマウスの最大眼スコアを図3Dに示す。PBSで処置した群では、11匹のマウスのうちの7匹が3以上の眼スコアを有していた。しかし、ネイティブα−MSHおよびRI
α−MSH中の11匹のマウスのうちの2匹のみが3以上の眼スコアを有していた。
EAUにおけるレトロ−インバーソα−MSHとスクランブル対照ペプチドとの腹腔内投与の比較
IRBP161−180およびCFAの注射を用いてB10.RIIIマウスでブドウ膜炎を誘導した。本発明者らは、後期疾患(眼スコア2〜3)中にRI α−MSHを用いた1日1回の腹腔内注射によって処置を開始することを評価し、有効性を対照スクランブルDアミノ酸ペプチドと比較した。マウスを1日1回、i.p.で、13日間、100μg/マウスのRI α−MSHまたはスクランブルペプチドを用いて処置した。スクランブルペプチド対照マウスと比較して、RI α−MSHで処置したマウスは、疾患の過程の15、21および23日目に平均臨床的眼スコアの有意な減少を示した(p<0.04)(図5)。疾患誘導後の23日目の個々の最大眼スコアにより、1以下のスコアを有する対照スクランブルペプチド群中のマウスは存在しなかったことと比較して、RI α−MSHにおいて75%のマウスが1以下のスコアを有することが示された。疾患の過程の全体にわたる4つの時点でマウスの個々の体重を記録した。RI α−MSHで処置した群およびスクランブルペプチドで処置した群のどちらのマウスも、すべてその体重を維持したか、または正常な体重増加を示した(データ示さず)。ペプチドを用いた1日1回の腹腔内投薬は体重減少をもたらさなかった。さらに、100μg/マウスのネイティブα−MSHまたはRI α−MSHの腹腔内投与経路は、疾患の発症時、マウスが臨床的眼スコア1に達した際に処置を投与した場合に、ブドウ膜炎において有効性を有していた(データ示さず)。したがって、RI α−MSHの腹腔内投与経路は、スクランブル対照ペプチドと比較して疾患スコアの有意な減少を示した。
EAUモデルへの様々な用量のRI α−MSHの投与
また、本発明者らは、後期の重篤なブドウ膜炎中のレトロ−インバーソα−MSH処置の有効性および最適な投薬も調査した。B10.RIIIマウスにIRBP161−180およびCFAを注射してブドウ膜炎を誘導した。マウスを、100μg、10μgまたは3μg/マウスのPBS、対照スクランブルペプチド(100μg/マウス)、またはRI α−MSHを用いて1日1回、i.p.で処置した。マウスが、眼の後区全体にわたる炎症性病変および起こり得る出血が含まれる眼スコア4に達した疾患のピーク時に、処置を開始した。PBSおよびスクランブルペプチド対照群の疾患は重篤なままであった(図6)。対照的に、100μgまたは10μg/マウスのRI α−MSHを用いた処置により、ブドウ膜炎が迅速に寛解された(p≦0.05)。さらに、10および100μg/マウスの用量は同等に有効であった。3μg/マウスのRI α−MSHの用量は疾患を減少も阻害もしなかった。
cAMPレベルに対するレトロ−インバーソα−MSHの効果
ネイティブα−MSH、RI α−MSH、またはスクランブル対照ペプチドで処理した後のB16−F1黒色腫細胞中のcAMPレベルを調査した。B16−F10黒色腫細胞系は、100〜200個の受容体/細胞のみを発現するマクロファージ細胞系と比較して、高い数のMCR1受容体(3000〜4000個の受容体/細胞)を発現する。したがって、本発明者らは、黒色腫細胞系に対するRI α−MSH処理の効果を調査することを選択した。ネズミ黒色腫B16−F1細胞を、1pg/ml〜1μg/mlの濃度のネイティブα−MSH、RI α−MSH、または対照スクランブルペプチドで処理した。30分後、細胞を溶解し、酵素免疫アッセイによって細胞内cAMPを測定した。細胞の、一般的にcAMPレベルを高めるために使用するフォルスコリン対照(100μM)処理により、cAMPの増加が示された(3455.39±406.6SD)。未処理の細胞と比較して、ネイティブα−MSHで処理した細胞においてcAMPレベルが用量依存的な様式で有意に上昇した(図7A)。また、RI α−MSH類似体も、未処理またはスクランブルペプチド対照と比較して、用量依存的な様式でcAMPレベルを有意に増加させた。しかし、10pg/mlの濃度でcAMPを増加させたネイティブα−MSHと比較してcAMPを増加させるためには、より高濃度のRI α−MSH(100ng/ml)が必要であった。cAMPレベルを増加させるために必要なこのペプチド濃度の差異は、MCR1受容体に対する結合親和性の結果であり得る。
配列変動ならびにcAMPレベルおよび結合MC1Rに対する効果
MSHはMC1R、MC3R、MC4R、およびMC5Rと結合し、MC1Rは免疫媒介性疾患の所望の標的の1つである。レトロ−インバーソMSH(RI−MSH)は増強された血漿安定性(図17)およびMC1R選択性を有するように操作されているが、MC1Rに対するその親和性はネイティブMSHペプチドよりも11倍低い(表1)。MC1Rの親和性を修復するために、本発明者らは、MSHのMC1R親和性を改善させることが知られている修飾をRI−MSH内に移植した。MSHのMC1R親和性を増強させるN末端SYSME配列の3つの置換(脂肪酸アシル、フェニル酪酸、およびSSIIS配列)のうち、最後のみがRI−MSHの有意な改善をもたらした。RI−MSHのD−アラニン走査アナロギング(analoging)によりMSHのアラニン走査アナロギングと同様の構造活性関係が示されたが、コアの4残基MC1R結合領域の立体化学反転走査ではMSHとRI−MSHとの間に有意な差異が示唆される。さらに、主要なフェニルアラニン残基でのシクロヘキシルアラニン置換により、MC1RとのRI−MSHの結合は改善されたが、MSH結合は改善されなかった。安定性の改善およびRI−MSHの高いMC1R選択性に重要なレトロ−反転立体配置を保持しながら、シクロヘキシルアラニンおよびSSIIS置換を組み合わせることでMC1Rに対するMSH親和性の完全な修復がもたらされた。
α−MSHで処理した細胞で有意に上昇していた。810、811、および812と命名したアラニン置換ペプチドはcAMP活性の増加を示さず、未処理、スクランブルペプチドまたはKPVで処理した細胞と同等のcAMPレベルを示した。810、811、および812と命名したペプチドは中心コアテトラペプチド配列(D−Trp D−Arg
D−Phe D−His領域、アミノ酸5〜8)中にアラニン置換を有し、これはネイティブα−MSHとメラノコルチン受容体およびその生物活性との結合に関与していると提案されている。RI α−MSHペプチドのN末端またはC末端領域でのアラニン置換は、黒色腫細胞中のcAMP蓄積に影響を与えなかった。メチオニンおよびヒスチジンアミノ酸中のアラニン置換(807および809)もcAMP蓄積の減少を示したが、コアテトラペプチド配列中(810、811または812)で見られたものほど大きくなかった。コアテトラペプチド中の残基(wrfh)、およびより低い程度でRI−MSHのメチオニン4は、MC1Rとの結合に重要である。
RI α−MSHを用いた処置はEAEにおいて臨床的疾患スコアを減少させる
慢性の進行性EAEマウスモデルにおける、ネイティブα−MSHおよびRI α−MSH類似体の投与の効果を評価した。雌のC57BL/6マウスを、200μgのCFAで乳化したMOG35−55ペプチドで免疫化した。百日咳毒素を0および2日目に投与した。臨床症状の兆候および重量減少についてマウスを1日1回監視した。8日目に開始してマウスを麻痺の症状について評価し、0〜5の評点システムで採点した。麻痺の臨床症状の出現は、ほとんどのマウスで約9〜11日目に現れた(図8A)。100μg/マウスのα−MSHまたはRI α−MSHペプチドまたはPBS対照を用いた1日1回の腹腔内(i.p.)処置を10日目に開始した。PBS対照と比較して、100μgのRI α−MSHで処置したマウスは平均臨床的疾患スコアの有意な減少を示した(図8A)。PBSビヒクル対照と比較して、RI α−MSHでp≦0.05の有意性は14〜22日目に達した。しかし、ネイティブα−MSHペプチド処置は疾患の誘導または進行に効果がなかった。PBS(80%)またはネイティブα−MSHで処置した(75%)マウスの群と比較して、RI α−MSHで処置したマウスの群における疾患の最大%発生率(20%)も減少した。
EAEにおけるRI α−MSHの用量変動
RI α−MSHの治療効果は100μg/マウスの用量で明らかであった。100μg/マウスおよび30μg/マウスのα−MSHまたはRI α−MSHペプチドを用いた処置をMOG EAEマウスモデルで試験した。1日1回のi.p.処置をMOG免疫化後の10日目に開始した。1日1回のデキサメタゾン(2mg/kg)処置を対照治療剤として加えた。100μgのRI α−MSHで処置したマウスは、PBS対照と比較した平均臨床的疾患スコアの減少を繰り返し示した(図9)。しかし、30μg/マウスのRI α−MSHの用量は、平均臨床スコアの減少に有意な効果を有さなかった。デキサメタゾン処置も疾患の過程全体にわたって疾患スコアの減少を示した。ネイティブα−MSHで処置したマウスはPBSよりも低い平均臨床スコアを有していたが、α−MSHで処置したマウスはRI α−MSHまたはデキサメタゾンで処置したマウスと同様の有効性を示さなかった。75%の疾患の最大発生率を示したPBSで処置したマウスと比較して、RI α−MSHで処置した群における疾患の%発生率は最大35%に達し、デキサメタゾンは40%に達した(図9)。これらのデータは、EAEにおけるRI α−MSHペプチド類似体を用いた処置は、疾患の平均臨床的疾患スコアおよび発生率を有意に低下させることを示している。
CNS組織学
PBSおよびRI α−MSHで処置したマウスにおいて脊髄を疾患誘導後の24日目に採取した。脊髄切片のヘマトキシリンおよびエオシン染色を用いて、炎症の度合および病変の数を評価した。EAEの病理により、炎症細胞の浸潤および脱髄の病巣領域が示された。脊髄の組織病理学的評価により、MOG EAEモデルにおけるRI α−MSH処置の有効性が実証された。各処置群の平均臨床スコアの代表的なマウスからの切片を図10a〜10dに示す。データは、炎症の病巣領域を欠くRI α−MSHで処置したマウスと比較した、PBSで処置したマウスの群における大規模な炎症性浸潤を示す。
疾患進行中の脾臓中のTNF−αおよびIL−10の測定
EAEにおけるRI α−MSH処置の効果の作用機構を調査した。ネイティブα−MSHは、TNF−αレベルを低下させ、IL−10を増加させることによって、単球/マクロファージに効果を有することが報告されている。RI α−MSHまたはネイティブα−MSHで処置した、MOGで初回抗原刺激したマウスの脾臓中のTNF−αおよびIL−10のmRNAレベルを定量的PCRによって評価した。マウスをMOG p35−55で免疫化し、RI α−MSHまたはネイティブα−MSHを用いた1日1回の処置を10日目に開始した。1日1回の処置の開始後の1、4および7日目に脾臓試料をマウスから採取した。データは、7日間の1日1回の処置後のPBS対照と比較して、RI α−MSHおよびα−MSHを用いた処置がTNF−αを有意に低下させたことを示す(p≦0.001)(図11e)。しかし、それ以前の時点ではTNF−αレベルの有意な変化はなかった(1日目および4日目、図11aおよび11c)。また、PBS対照と比較して、RI α−MSHおよびαMSHの処置群のどちらでも、7日目の時点でIL−10のmRNAレベルが減少された(図11f)。しかし、それよりも前の時点でIL−10のmRNAレベルの差異は検出されなかった(図11bおよび11d)。ネイティブα−MSH処置は疾患の平均臨床的疾患スコアまたは%発生率を減少させなかったが、本研究では、α−MSH処置は、PBS対照と比較して疾患進行の17日目までに脾臓中のTNF−αおよびIL−10のmRNAレベルをどちらも減少させた。RI α−MSH類似体は、1日1回の処置後に脾臓中のTNF−αのmRNAレベルを減少させることができる。
MOGペプチドに対する復活応答に対する、RI α−MSHの効果
MOG35−55ペプチドに対する復活応答に対する、α−MSHまたはRI α−MSHを用いてin vivoでマウスを処置することの効果を評価した。マウスをMOG35−55ペプチドで初回抗原刺激し、2〜8日目に、マウスをPBS、100μgのα−MSHまたは100μgのRI α−MSHのいずれかで処置した。9日目に脾臓および流入領域リンパ節を採取し、MOG35−55ペプチドに対する復活応答について、[3H]チミジンの取り込みによってin vitroで分析した。データは、PBSで処置した群と比較した、α−MSHマウスの群におけるMOG35−55ペプチドの脾臓細胞の増殖応答の有意な低下を示す(図12a)。RI α−MSHで処置した群は、MOG35−55ペプチドに対する復活応答のわずかな減少を示した。しかし、リンパ節細胞集団におけるMOGペプチドに対する復活応答では、PBS、α−MSH、およびRI α−MSHで処置した群の間で応答性の有意な差異が示されなかった(図12b)。
EAEの初回抗原刺激相中にマウスをα−MSHまたはRI α−MSHで処置することの効果
マウスをMOG35−55ペプチドで免疫化し、2〜8日目に、PBSビヒクル対照、α−MSH、またはRI α−MSHで1日1回処置した。個々のマウスからの脾臓を9日目に採取し、mRNAサイトカインの発現を、リアルタイムPCRを用いて定量した。図13は、疾患の初回抗原刺激相におけるPBS、α−MSHまたはRI α−MSHで処置したマウスの脾臓中のTNF−αおよびIL−10のmRNA発現レベルを示す。MOGペプチドで免疫化しなかったナイーブマウスを用いてTNF−αおよびIL−10のベースラインmRNAレベルを定量した。PBSビヒクル対照と比較して、α−MSHまたはRI α−MSHのいずれかを用いた処置は、IL−10およびTNF−αのmRNAのレベルを低下させた。
RI α−MSHはマクロファージマーカーに対する効果を有さない
MOG35−55で免疫化したマウスにおいて、α−MSHまたはRI α−MSHを用いた7日間の1日1回の投薬後に、脾臓CD11b+およびF4/80+マクロファージをCD86、CD40、およびCD14の表面発現レベルについてフローサイトメトリーによって調査した。データは、α−MSHまたはRI α−MSHで処置したマウス中の脾臓CD11b+またはF4/80+マクロファージ細胞集団におけるCD86、CD40またはCD14の発現レベルに差異がないことを示す(図14)。結果は、血中単球をCD86、CD40、およびCD14の発現レベルについて調査した際と同様の発見を示した(データ示さず)。
LPS炎症マウスモデルにおける効果
ネイティブα−MSHは、メラノコルチン受容体(MCR)、特にメラノコルチン1受容体の刺激を介してTNF−α産生をダウンレギュレーションすることによって炎症を阻害することが報告されている。LPSはTNF−α、MCP−1、IL−6およびIFNγなどの炎症伝達物質を刺激し、急性炎症モデルとして使用されている。α−MSH類似体がLPSマウス炎症モデルにおいて炎症性サイトカインを抑制できるかどうかを調査した。LPS投与後の脾臓および腹膜マクロファージにおけるMC1Rの発現レベルを決定した。C57BL/6マウスにLPSをi.p.注射し、LPS注射後のいくつかの時点で、脾臓および腹膜マクロファージを分析用に採取した。データは、腹膜マクロファージのどの時点間でもMC1RのmRNA発現のレベルの識別可能な差異を示さない(図15a)。しかし、LPS投与は、MC1RのmRNAレベルを、LPS免疫誘発を受けなかったナイーブマウスを超えて増加させなかった。脾臓中では、MC1RのmRNAのレベルはLPS注射の30分後は上昇しており、その後、注射後1時間には低下した(図15b)。LPSは、同様にナイーブマウスにおいて脾臓中のMC1RのmRNAレベルをベースラインレベルを超えて増加させた。
血漿中のペプチドの安定性
ネイティブα−MSHの血清半減期は約10分間であると推定されている。この制限された半減期にもかかわらず、ペプチドはそれでも強力な抗炎症活性を誘発することができる。しかし、抗炎症活性の効力を増加させ、さらに治療剤として開発するためには、より安定なα−MSH類似体が必要である。ネイティブα−MSHのD−アミノ酸類似体(レトロ−インバーソα−MSHまたはRI α−MSHと呼ぶ)が合成され、これはネイティブα−MSHよりも安定である。ペプチドのD−アミノ酸型はペプチドのL−アミノ酸型よりもタンパク質分解に耐性があり、遅い速度で代謝される。
レトロ−インバーソペプチドの結合効果。
レトロ−インバーソペプチドの結合に対する立体化学効果。
レトロ−インバーソMSHの末端キャップ化の効果。
レトロインバーソMSHの毒素コンジュゲートの合成。
ネズミ黒色腫細胞系におけるcAMPに対するRI α−MSH類似体の効果
ネイティブα−MSHおよびRI α−MSHはどちらもネズミ黒色腫細胞においてcAMPレベルを増加させる。RI α−MSHペプチド類似体を作製し、RI α−MSHペプチドのコア配列への改変が、RI α−MSHペプチドと比較してcAMPレベルを上昇させるかどうかを決定した。ネズミB16−F1黒色腫細胞を用いたcAMPアッセイにおいて、作製したRI α−MSH類似体の用量応答実験を実施した。
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Claims (5)
- 以下:
Xaa1は、D−Val、D−AlaもしくはD−Lysであり;
Xaa2は、D−Pro、D−AlaもしくはD−Lysであり;
Xaa3は、D−Lys、D−Orn、D−NleもしくはD−Alaであり;
Xaa4は、GlyもしくはD−Alaであり;
Xaa5は、D−Trp、Trp、D−3−ベンゾチエニル−Ala、D−5−ヒドロキシ−Trp、D−5−メトキシ−Trp、D−PheもしくはD−Alaであり;
Xaa6は、D−Arg、D−HisもしくはD−Alaであり;
Xaa7は、D−Cha、D−Phe、Phe、D−4−フルオロ−Phg、D−3−ピリジル−Ala、D−Thi、D−Trp、D−4−ニトロ−PheもしくはD−Alaであり;
Xaa8は、D−His、His、D−Arg、PheもしくはD−Alaであり;
Xaa9は、D−Glu、D−Asp、D−シトルリン、D−SerもしくはD−Alaであり;
Xaa10は、D−Met、D−ブチオニン、D−IleもしくはD−Alaであり;
Xaa11は、D−Ser、D−IleもしくはD−Alaであり;
Xaa12は、D−Tyr、D−SerもしくはD−Alaであり;かつ
Xaa13は、D−SerもしくはD−Alaであり;
ここで:
Xaa1〜3がすべてD−Lysである場合以外は、Xaa1〜13の少なくとも1つがD−Alaであり、
Xaa1〜3がすべてD−Alaである場合以外は、1個以下のXaa1〜13がD−Alaであり、そして
1個以下のXaa1〜13が、L−アミノ酸である、
ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記ポリペプチドが、以下の配列:
D−Trp D−Arg Xaa D−His(配列番号2)
を有するコアテトラペプチドを含み、ここで、XaaがD−Cha、D−PheもしくはPheである、請求項1に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩。 - 前記ポリペプチドが、以下の配列:
D−Ser D−Ile D−Ile D−Ser D−Ser(配列番号3)
を有するC末端ポリペプチドを含む、請求項1または2に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩。 - 前記ポリペプチドが、以下:
- 前記ポリペプチドがPEG化されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
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US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
DE69738353T2 (de) * | 1996-07-12 | 2009-09-24 | Immunomedics, Inc. | Radiometall-bindende peptide analoge |
WO1999021571A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Trega Biosciences, Inc. | Melanocortin receptor ligands and methods of using same |
US7157418B1 (en) | 1998-07-22 | 2007-01-02 | Osprey Pharmaceuticals, Ltd. | Methods and compositions for treating secondary tissue damage and other inflammatory conditions and disorders |
US20020193332A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-12-19 | Hedley Mary Lynne | Methods of treating bladder disorders |
US6969702B2 (en) * | 2002-11-20 | 2005-11-29 | Neuronova Ab | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
WO2005120588A2 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-22 | The Curators Of The University Of Missouri | Peptides delivered to cell nuclei |
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MX2008012721A (es) * | 2006-04-05 | 2009-02-20 | Unversity Of California | Composiciones y metodos para el analisis y tratamiento de sindrome de consuncion por sida y disfuncion de celulas inmunes. |
FR2914646A1 (fr) * | 2007-04-04 | 2008-10-10 | Neorphys Soc Par Actions Simpl | Analogues peptidiques des recepteurs des melanocortines |
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