JP6157596B2 - ピロロベンゾジアゼピン - Google Patents
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Description
点線の二重線は、C2及びC3の間の単結合又は二重結合の存在を表し;
R2は、-H, -OH, =O, =CH2, -CN, -R, OR, ハロ, ジハロ, =CHR, =CHRR’, -O-SO2-R, CO2R 及びCORから選択され;
R7は、H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, ニトロ, Me3Sn 及びハロから選択され;
ただし、R及びR’は、独立に、任意に置換されていてもよいC1-7 アルキル, C3-20 ヘテロシクリル、及びC5-20 アリール基から選択され;
R10 及び R11 は、一緒に二重結合を形成するか、あるいは、それぞれ以下から選択され: H及び QRQ、ただし、Q は、O, S 及びNHから選択され、RQ はH 又はC1-7 アルキル、又はH 及びSOxM、ただし、x は2 又は3、及びM は、製薬的に許容可能な一価のカチオンであり;
Aは:
Bは、単結合か、又は:
R1 はC1-4 アルキルである。
[置換基]
本明細書で使用される「任意に(随意に、追加的に、所望により)置換された」(optionally substituted)の用語は、置換されていないか、あるいは置換されている、親基(ペアレントグループ)に関する。
C1-7 アルキル: 本明細書における「C1-7 アルキル」の用語は、1〜7個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価基に関し、この炭化水素は、脂肪族であってもよく脂環式であってもよく、飽和又は不飽和(例えば、部分不飽和、完全不飽和)であってもよい。そこで、用語「アルキル」は、後述して論じる、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル等の、サブクラスを含む。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3), シクロブタン(C4), シクロペンタン (C5), シクロヘキサン(C6), シクロヘプタン (C7), メチルシクロプロパン(C4), ジメチルシクロプロパン(C5), メチルシクロブタン (C5), ジメチルシクロブタン(C6), メチルシクロペンタン(C6), ジメチルシクロペンタン(C7)、及びメチルシクロヘキサン(C7);
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3), シクロブテン(C4), シクロペンテン(C5), シクロヘキセン(C6), メチルシクロプロペン(C4), ジメチルシクロプロペン(C5), メチルシクロブテン(C5), ジメチルシクロブテン(C6), メチルシクロペンテン(C6), ジメチルシクロペンテン(C7)、及び メチルシクロヘキセン (C7); 及び
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7), ノルピナン(C7), ノルボルナン(C7)。
N1: アジリゼン (C3), アゼチジン (C4), ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5), ピロリン (例えば、 3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール) (C5), 2H-ピロール又は3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール) (C5), ピペリジン(C6), ジヒドロピリジン(C6), テトラヒドロピリジン(C6), アゼピン(C7);
O1: オキシラン(C3), オキセタン(C4), オキソラン(テトラヒドロフラン) (C5), オキソール(ジヒドロフラン) (C5), オキサン(テトラヒドロピラン) (C6), ジヒドロピラン(C6), ピラン(C6), オキセピン(C7);
S1: チイラン (C3), チエタン (C4), チオラン (テトラヒドロチオフェン) (C5), チアン(テトラヒドロチオピラン) (C6), チエパン(C7);
O2: ジオキソラン(C5), ジオキサン(C6), 及びジオキセパン(C7);
O3: トリオキサン (C6);
N2: イミダゾリジン (C5), ピラゾリジン (ジアゾリジン) (C5), イミダゾリン(C5), ピラゾリン (ジヒドロピラゾール) (C5), ピペラジン (C6);
N1O1: テトラヒドロオキサゾール (C5), ジヒドロオキサゾール(C5), テトラヒドロイソキサゾール(C5), ジヒドロイソキサゾール(C5), モルフォリン(C6), テトラヒドロオキサジン(C6), ジヒドロオキサジン(C6), オキサジン (C6);
N1S1: チアゾリン (C5), チアゾリジン (C5), チオモルフォリン(C6);
N2O1: オキサジアジン (C6);
O1S1: オキサチオール (C5)及びオキサチアン(チオキサン) (C6); 及び、
N1O1S1: オキサチアジン(C6)。
カルボアリール基の例としては、以下から得られるものが含まれるが、これらに限られるものではない: ベンゼン(すなわち、フェニル)(C6), ナフタレン (C10), アズレン (C10), アントラセン (C14), フェナントレン (C14), ナフタセン(C18), 及びピレン(C16)。
N1: ピロール(アゾール) (C5), ピリジン(アジン) (C6);
O1: フラン(オキソール) (C5);
S1: チオフェン (チオール) (C5);
N1O1: オキサゾール (C5), イソキサゾール (C5), イソキサジン (C6);
N2O1: オキサジアゾール(フラザン) (C5);
N3O1: オキサトリアゾール (C5);
N1S1: チアゾール(C5), イソチアゾール (C5);
N2: イミダゾール (1,3-ジアゾール) (C5), ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5), ピリダジン(1,2-ジアジン) (C6), ピリミジン (1,3-ジアジン) (C6) (例えば、シトシン、チミン、ウラシル), ピラジン(1,4-ジアジン) (C6);
N3: トリアゾール(C5), トリアジン(C6); 及び、
N4: テトラゾール(C5)。
以下から得られるC9 (2つの縮合環を備える): ベンゾフラン(O1), イソベンゾフラン(O1), インドール(N1), イソインドール(N1), インドリジン(N1), インドリン(N1), イソインドリン(N1), プリン(N4) (例えば、アデニン、グアニン), ベンズイミダゾール(N2), インダゾール(N2), ベンゾオキサゾール(N1O1), ベンズイソキサゾール(N1O1), ベンゾジオキソール(O2), ベンゾフラザン(N2O1), ベンゾトリアゾール(N3), ベンゾチオフラン(S1), ベンゾチアゾール (N1S1), ベンゾチアジゾール(N2S);
以下から得られるC10 (2つの縮合環を備える): クロメン(O1), イソクロメン(O1), クロマン(O1), イソクロマン(O1), ベンゾジオキサン (O2), キノリン(N1), イソキノリン(N1), キノリジン (N1), ベンゾキサジン (N1O1), ベンゾジアジン(N2), ピリドピリジン(N2), キノキサリン(N2), キナゾリン (N2), シノリン(N2), フタラジン (N2), ナフチリジン(N2), プテリジン (N4);
以下から得られるC11 (2つの縮合環を備える): ベンゾジアゼピン (N2);
以下から得られるC13 (3つの縮合環を備える): カルバゾール(N1), ジベンゾフラン(O1), ジベンゾチオフェン(S1), カルボリン (N2), ペリミジン(N2), ピリドインドール(N2); 及び、
以下から得られるC14 (3つの縮合環を備える): アクリジン(N1), キサンテン(O1), チオキサンテン(S1), オキサントレン(O2), フェノキサチイン(O1S1), フェナジン(N2), フェノキサジン(N1O1), フェノチアジン(N1S1), チアントレン(S2), フェナントリジン(N1), フェナントロリン(N2), フェナジン(N2)。
ヒドロキシ: -OH
チオン(チオケトン): =S
チオカルボキシ(チオカルボン酸): -C(=S)SH
チオロカルボキシ(チオロカルボン酸): -C(=O)SH
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸): -C(=S)OH
ヒドロキサム酸: -C(=NOH)OH
ニトロソ: -NO
アジド: -N3
イソシアノ: -NC
シアナト: -OCN
イソシアナト: -NCO
イソチオシアノ (イソチオシアナト): -NCS
スルフヒドリル(チオール、メルカプト): -SH
スルホン酸 (スルホノ): -S(=O)2OH, -SO3H
窒素保護基は、技術分野において公知である。好ましい窒素保護基は、次の一般式を有するカルバメート保護基である:
ヒドロキシル保護基は、技術分野において公知である。多数の好適な基が、Wuts, P.G.M. 及びGreene, T.W.著、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley-Interscience, 2007年の16〜366ページにリストされている。この文献を参照として取り込む。
この技術分野の当業者は、ある候補化合物が、あらゆる特定の種類の細胞に対しての増殖性の症状を治療するか否かを、容易に検討/検出することができる。例えば、特定の化合物によってもたらされる活性を評価するために容易に使用可能であるアッセイを、以下に例示する。
上述のように、本発明は、本発明の第一の態様の化合物の、治療方法における使用をも、提供する。
化合物の適切な投与量が患者によって様々であり得ることは、当分野の技術者によって理解されよう。最適な投与量を決定することは、一般に、任意のリスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスをとることを伴う。選択された投与量は、以下を含む様々なファクター(因子)に依存するが、これらにこれらに限定されるものではない: 特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出速度、治療の持続期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、症状の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、重量、状態、全般的な健康及び前病歴。一般に投与量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を作用部位で達成するように選択されるが、化合物の量及び投与の経路は、最終的に、医師、獣医又は臨床医(臨床師)の裁量による。
別段の指定がない限り、上記に含まれるものには、これらの置換基の、公知のイオン、塩、溶媒和物及び保護された形態がある。例えば、カルボン酸(-COOH)への言及には、そのアニオン性(カルボキシレート)の形態(-COO - )、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、アミノ基のプロトン化形態(-N + HR 1 R 2 )、塩又は溶媒和物、例えば塩酸塩、並びにアミノ基の従来の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン性形態(-O - )、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。
ある種の化合物は、1又はそれ以上の特定の、幾何学的、光学的、エナンチオマー性、ジアステレオマー性、エピマー性、アトロピック性(atropic)、立体異性体性、互変異性体性、立体配座性、又はアノマー性の形態として存在し、これには以下が含まれるが、これらに限られるものではない:シス-及びトランス-形態;E-及びZ-形態;c-、t-及びr-形態;エンド-及びエキソ-形態;R-、S-及びメソ-形態;D-及びL-形態;d-及びl-形態;(+)及び(-)形態;ケト-、エノール-及びエノラート-形態;syn-及びanti-形態;向斜-及び背斜-形態;α-及びβ-形態;アキシアル及びエクアトリアル形態;舟-、椅子-、ねじれ-、エンベロープ-及び半椅子-形態;並びにそれらの組合せ、なお、これらは以降で「異性体」(又は「異性体形態」)と総称することがある。
式Iの化合物であって、R10 及びR11 がともに二重結合を形成している化合物は、式2(Formula2)の化合物から合成することができる。
このカルボキシル基の脱保護は標準的な手段、例えば塩基による処理を使用して、行うことができる。
この化合物のDNA、及び特にオリゴヌクレオチドへの結合能力は、イオンペア逆相HPLCアッセイを使用して、測定することができ、Rahman, K. M.等, Journal of the American Chemical Society 2009, 131, 13756、及びNarayanaswamy, M.等 Analytical Biochemistry 2008, 374, 173に開示されている通りである。DNA結合親和性は、以下の文献に記載されているように、ウシ胸腺熱変性アッセイ法を使用して、評価することもできる:Wells, G.等、Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49, 5442; Jenkins, T. C.等、Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 4529;及びGregson, S. J.等、Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 737。
[C2]
好適な実施の態様において、C2炭素はsp2中心であり、
R2 が以下の基から選択されたいずれかである場合にC2及びC3の間に二重結合が存在するものとする:
-H, -OH, -CN, -R, -OR, ハロ, -O-SO2-R, -CO2R、及び -COR。
=O, =CH2, =CHR, =CHRR’。
R2は以下から選択される:-H, -OH, =O, =CH2, -CN, -R, OR, ハロ, ジハロ, =CHR, =CHRR’, -O-SO2-R, CO2R、及びCOR。
ある実施の態様において、R2 は=Oである。
ある実施の態様において、R2 は=CH2である。
ある実施の態様において、R2 は=CF2である。
ある実施の態様において、R2 は所望により置換されたC5-20 アリールである。
(a) C1-5 飽和脂肪族アルキル;
(b) C3-6 飽和シクロアルキル;
(c)
ただし、R12 基中の炭素原子の総数は、5個を超えない。);
(d)
(e)
ある実施の態様において、R22はHである。
ある実施の態様において、R23はHである。
ある実施の態様において、R21及びR23はHである。
ある実施の態様において、R22及びR23はHである。
R7 は、以下から選択され: H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, ニトロ, Me3Sn 及びハロ;
R7 は、好ましくは以下から選択され: H, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, 及びハロ。
R7 は、さらに好ましくは以下から選択される: H及びOR。
R10及びR11は、一体となって二重結合を形成するか、あるいは、それぞれ以下から選択される: H及びQRQ、ただし、QはO, S及びNHから選択され、RQはH又は C1-7 アルキル、又はH及びSOxM、ただし、xは2又は3であり、Mは一価の薬学的に許容されるカチオンである。
R1 はC1-4 アルキルである。
R1 は好ましくはC1-2 アルキル、さらに好ましくはメチルとすることができる。
Aは、次のいずれかである:
ある実施の態様において、AはA2である。
ある実施の態様において、X及びYはN及びNMeである。
Bは、単結合又は下記のいずれかである:
ある実施の態様において、Bは、B1である。
ある実施の態様において、X及びYはN及びNMeである。
[一般的方法]
旋光度を、ADP220旋光計(Bellingham Stanley Ltd.)において測定した。濃度(c)を、g/100mLとして得た。融点を、デジタル融点装置(Electrothermal)を使用して測定した。IRスペクトルを、Perkin−Elmerスペクトル1000FT IR分光計において記録した。 1 Hおよび 13C NMRスペクトルを、Bruker Avance NMR分光計を使用して、それぞれ、400および100MHzにおいて、300Kで取得した。化学シフトを、TMS(δ=0.0ppm)と比較して報告する。シグナルを、ヘルツ(Hz)として与えられるカップリング定数により、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、dt(ダブルトリプレット)、dd(ダブルダブレット)、ddd(ダブルダブルダブレット)またはm(マルチプレット)として指定する。プロ−PBDナンバリングシステムを、合成中間体の炭素及びプロトンのアサインメントに使用した(すなわち、最終三環式PBD環系に基づいた)。質量分析(MS)データを、Waters 2996 PDAを含むWaters 2695 HPLCと組み合わせられた、Waters Micromass ZQ機器を使用して収集した。使用したWaters Micromass ZQパラメーターは、毛細管(kV)、3.38;コーン(V)、35;エクストラクター(V)、3.0;源温度(℃)、100;脱溶媒和温度(℃)、200;コーン流量(L/h)、50;脱溶媒和流量(L/h)、250であった。高分解能質量分析(HRMS)データを、器具にサンプルを導入するために金属被覆されたホウケイ酸ガラスのチップを用いてWaters Micromass QTOFグローバルによりポジティブWモードで記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲルアルミニウムプレート(メルク60、F254)上で実施し、そしてフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(メルク60、230〜400メッシュASTM)を用いた。Radleys(商標)Green Houseシンセサイザを使用してパラレル反応を行い、IST Vacmaster(商標)を使用してパラレル精製を行った。パラレルで行う反応のために、Genevac VC 2000D (Genevac Technologies, UK)を使用して、溶剤(溶媒)を蒸発させた。精製された化合物をHeto-Lyolab 3000凍結乾燥機を使用して、凍結乾燥した。水素化反応は、Parr水素化装置へ接続したUHP-60H水素発生装置を使用して、行った。合成ビルディングブロックは、Maybridge Chemicals (UK), Bachem Chemicals (USA)、及びSigma-Aldrich (UK)から入手した。試薬と溶媒はSigma-Aldrich (UK)から入手した。
[(a) メチル 4-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (5)]
N-メチルプロール(1)(113.06 g, 1.39 mol, 1.0 当量)のドライエーテル(350 mL) 溶液を、1時間及び10分の時間をかけて、2リットルの三ツ口フラスコ中のドライエーテル(350 mL)中に溶解したトリクロロアセチルクロライド(254 g, 1.39 mol, 1.0 当量)の撹拌溶液へと、滴下した。反応によるHClガス生成物を窒素のフラッシュによって除去した。反応混合物は、1.5時間撹拌したままとして、反応の進行を、TLC及びLCMSによって定期的にモニターした。1.5時間後に、1 M K2CO3溶液を使用して、反応を消失させた。反応混合物は、エチルアセテート(3 x)によって抽出して、有機層を混合して、真空中で濃縮した。結晶性残渣は、n−ヘキサンで洗浄して、最終的に真空下で乾燥した。収量281.18 g, 79.5%, NMRを文献と比較した。
IR, (FTIR, νmax /cm-1) 3299, 3121, 3008, 2954, 1789, 1674, 1521, 1406, 1206, 1100, 980, 881, 757; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 4.4, 2.4 Hz) 3.97 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 133.6, 124.0, 122.4, 108.9, 38.5.
NBS (N-ブロモスクシンイミド, 2.36 g, 13.24 mmol, 1.0 当量.)を、-10℃ で、無水THF(35 mL)中に溶解した2-(トリクロロアセチル)-1-メチルピロール(2) (3 g, 13.24 mmol, 1.0 当量)の撹拌溶液中へ添加した。反応混合物を、-10℃で2時間保持して、次に、室温へ達するにまかせた(約4時間)。過剰のTHFを真空中で蒸発させて、固体を、EtOAc/n-ヘキサン (1:9)の混合物中で再溶解した。得られた混合物をシリカのプラグを通してろ過し、ろ過物を真空中で蒸発させた。得られた固体をn−ヘキサンから再結晶化させて3を得た(3.55 g, 88%)。IR (FTIR, νmax /cm-1): 3148, 2956, 1669 (C=O),1458, , 1215, 1189, 1062, 923, 842, 823, 748, 678; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.6 Hz) 3.95 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 172.4, 132.8, 124.6, 132.2, 96.1, 38.7; EIMS m/z (+EI) calc. for C7H5BrCl3NO (M)+ 305.38, LCMS analysis found 306.86 (M+H)+
乾燥したMeOH(30 mL)中に溶解した1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,2,2-トリクロロ-エタノン(3)(3.28 g, 10.74 mmol, 1当量)の撹拌溶液へ、ナトリウムメトキシド溶液(0.5 mL)をシリンジによって添加した。ナトリウムメトキシド溶液は、鉱物油中のNaH 60%(43 mg, 1.07 mmol, 0.1当量)から調製した。これはあらかじめn−ヘキサンで洗浄してあった。この溶液を、30分間の間にわたって、加熱して還流した。この30分間で、TLC 分析は出発物質が完全に消費されたことを示した。塩基(pH 2)を中和するために、濃縮したH2SO4 を数滴、溶液に添加した。過剰のMeOHは、進級中で蒸発させ、残余のオイル(油分)は、EtOAc (50 mL)中に再溶解して、水(40 mL)で洗浄した。水性層をEtOAc (3 x 40 mL)で抽出して、有機相を混合して、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮して、薄青白色の固体(2.28 g, 97%)として生成物を得た。IR (FTIR, νmax /cm-1): 3138, 2948, 1692, 1472, 1334, 1245, 1115, 1082, 921, 823, 753; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 160.8, 128.7, 122.9, 119.2, 95.1, 51.2, 36.9; EIMS m/z (+EI) calc. for C7H8BrNO2 (M)+ 218.05 found 219.26 (M+H)+
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム, Pd(PPh3)4 (0.477g, 0.413, 0.06当量)の触媒量を、K2CO3 (2.856 g, 3当量)を含む、EtOH、トルエン、及び水の9:3:1混合溶液(13.5 ml)中に溶解した、4 (1.5 g, 6.88 mmol, 1当量)及び(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸(1.57 g, 6.88 mmol, 1.20当量)の溶液に、添加した。この溶液は、マグネティックスターラーを入れた10-20 mLマイクロウェーブバイアル中にある。それぞれ添加している間は、反応ベッセルを窒素でフラッシュした。反応混合物を、不活性N2雰囲気下でシールして、EMRYS(商標)Optimizer Microwave Station (Personal Chemistry)で、100℃12分間、マイクロウェーブ照射した。LCMS及びTLC分析によって各反応が完全に進行したことを確認した後に、冷却した反応混合物を水(50mL)で希釈して、EtOAc (3 x 40 mL)で抽出して、ろ過物を混ぜ合わせて、MgSO4で乾燥して真空下で濃縮した。得られたオイル(油分)は、クロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc 9:1)へフラッシュして供し、5(収量 - 2.2 g, 97%)を得た。IR (FTIR, νmax /cm-1): 3353, 2975, 1696, 1521, 1441, 1366, 1264, 1235, 1209, 1058, 822, 799, 657; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz,), 7.02 (d, 1H, J = 2.0), 6.45 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.52 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.7, 152.8, 136.5, 129.5, 125.9, 125.6, 123.7, 123.0, 119.0, 114.6, 80.5, 51.1, 36.9, 28.4; EIMS m/z (+EI) calc. for C18H22N2O4 (M)+ 330.38 found 330.46 (M+H)+
5 (1g, 3.027 mmol) を少量のMeOHに溶解して、 撹拌しながらゆっくりと、ジオキサン(15 mL)中に溶解した4M HClを添加した。この反応混合物は、6時間撹拌した。TLCが、この時点で反応が完全に行われることを示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて褐色(ブラウン)の固体7をえた。この固体生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc 9:1)に供して、純粋な7を得た(065 g, 94.2%)。IR (FTIR, νmax /cm-1): 3366, 2987,1688, 1629, 1566, 1422, 1372, 1262, 1181, 1103, 1067, 951, 821, 784, 756; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.7, 144.7, 126.2, 125.4 , 125.2, 115.5, 114.4, 51.0, 36.8; EIMS m/z (+EI) calc. for C13H14N2O2 (M)+ 230.26 found 231.1 (M+H)+
0.2 g boc保護された6 (0.63 mmol, 1.2 当量)をDMF (5 mL)中に溶解し、この中には2.0当量のEDCI及び2.5当量のDMAPが添加されており、この混合物を30分間撹拌した。この時点で、メチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (80.9 mg, 0.52 mmol, 1.0当量)を添加し、この反応混合物を、さらに3時間、撹拌した。この時点で、反応が完全に進んだことをTLCが示した。これを氷/水の混合物上へ注ぐことによって、この反応を消失させた。得られた混合物は、エチルアセテートで抽出した(3 x 50 mL)。組み合わさった抽出物を、飽和水性NaHCO3 (50 mL)、水(50 mL)、塩水(brine)(50 mL)で順に洗浄して、最後にMgSO4で乾燥した。過剰のエチルアセテートを、減圧下でロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物を、さらに精製することなく、boc脱保護ステップに使用して、8を得た。boc脱保護のために、組生成物を少量のMeOHで溶解し、ジオキサン(5 mL)中の4M HClを、撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を2時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行することをTLCが示した。過剰の溶媒は、真空下で蒸発させて、褐色(ブラウン)固体(8)を得た。この固体生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc 9:1) に供して、純粋な8を得た。収量0.21 gm, 77%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz, 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.92 (1H, s). m/z (+EI) calc. for C25H24N4O3 (M)+ 428.48 found 429.26 ([M+H]+
2当量のEDCI及び2.5当量のDMAPを、 DMF (8 mL)中に溶解した6 (0.45 gm, 1.2 当量)の撹拌溶液に、添加した。この混合物を30分間撹拌した後に、メチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(0.18 g, 1.18 mmol, 1.0当量)を添加した。この反応混合物を、さらに6時間撹拌した。この時点で、反応が完全に進行したことをTLCが示した。これを氷/水の混合物上へ注ぐことによって、この反応を消失させた。得られた混合物は、エチルアセテートで抽出した(3 x 150 mL)。組み合わさった抽出物を、クエン酸(100 mL)、飽和水性NaHCO3 (100 mL)、水(100 mL)、塩水(brine)(100 mL)で順に洗浄して、最後にMgSO4で乾燥した。過剰のエチルアセテートを、減圧下でロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物9a (0.58 gm, 収率 90.6%)を、さらに精製することなく、boc脱保護ステップに使用して、9を得た。boc脱保護のために、0.29 gmの9aを少量のMeOHで溶解し、ジオキサン(15 mL)中の4M HClを、撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を6時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行することをTLCが示した。過剰の溶媒は、真空下で蒸発させて、褐色(ブラウン)固体(9)を得た。この固体生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc 9:1) に供して、純粋な9を得た。収量0.21 gm, 95%。
水酸化リチウム(68 mg, 1.65 mmol, 3当量)を水性ジオキサン(8 ml ジオキサン, 4 ml水)中の9a (0.25 g, 0.55 mmol)へ室温で添加した。反応混合物を3時間撹拌した。この時点でTLCが反応が完全に進行したことを示した。ジオキサンを高真空下で蒸発させて、残渣を水で希釈した。得られた溶液を1 Mクエン酸で酸性化して、エチルアセテート(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を混ぜて、塩水(brine)(50 mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、最後に、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮し、加水分解された酸の形態の9a を白色固体として得た(収量0.23 g, 91.6%)。DMF中のこの白色固体(0.23 gm, 0.52 nmol)の撹拌溶液に対して、2.0当量のEDCI及び2.5当量のDMAPを添加した。混合物を20分間撹拌した後に、市販のメチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(80.1 mg, 0.52 mmol, 1.0当量)を添加した。反応混合物はさらに3時間撹拌しておいた。この時点で反応が完全に進行したことをTLCが示した。これを氷/水混合物の上に流すことによってこの反応を消失させた。得られた混合物は、エチルアセテート (3 x 50 mL)で抽出した。混合した抽出物を、飽和水性NaHCO3 (50 mL)及び塩水(50 mL)で順に洗浄して最後にMgSO4で乾燥した。過剰のエチルアセテートは減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて、粗生成物をboc脱保護工程に使用して10を得た。boc脱保護のために、粗中間体を少量のMeOHに溶解して、ジオキサン(5 mL)中の4M HClをその撹拌溶液にゆっくりと添加した。反応混合物は3時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをTLCが示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて、褐色(ブラウン)固体(10)を得た。この固体生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−に供して(n-ヘキサン/EtOAc 8:2)、純粋な10を得た。収量 0.20 gm, 83%(2工程に対して)。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.72 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.0), 7.19 (1H, d, J = 2.0), 7.03 (1H, dd, J = 4.0, 1.6 Hz), 7.00 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.10 (1H, m), 3.89 (3H, s). m/z (+EI) calc. for C25H26N6O4 (M)+ 474.51 found 475.35 ([M+H]+
0.3gmのboc保護された6 (0.94 mmol, 1.2当量)をDMF (5 mL)に溶解し、それへ2.0当量のEDCI及び2.5当量のDMAPを添加した。この混合物を30分間した後に、メチル 4-アミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシレート(0.121 g, 0.79 mmol, 1.0当量)を添加した。反応混合物をさらに6時間撹拌したままとした。この時点で反応が完全に進行したことをTLCが示した。反応を、氷/水混合物の上に流して反応を消失させた。得られた混合物をエチルアセテート(3 x 150 mL)で抽出した。抽出物を混ぜ合わせて、飽和水性NaHCO3 (50 mL)、水(50 mL)、塩水(50 mL)で順に洗浄して、最後のMgSO4で乾燥した。過剰のエチルアセテートはロータリーエバポレーターによって減圧下で蒸発させて、粗生成物11a (0.48 gm)をboc脱保護工程に使用して11を得た。boc脱保護のために、粗中間体を少量のMeOHに溶解して、その撹拌溶液にジオキサン(5 mL)中の4M HClをゆっくりと添加した。反応混合物を2時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをTLCが示した。過剰の溶媒は、真空下で蒸発させて、褐色(ブラウン)固体(11)を得た。この固体生成物をフラッシュクロマトグラフィーに供して(n-ヘキサン/EtOAc 9:1)、純粋な11を得た。収量0.35 gm, 81%(2工程に対して)。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 9.75 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz, 7.53 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.0), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s). m/z (+EI) calc. for C18H19N5O3 (M)+ 353.38 found 354.42 ([M+H]+
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 10.09 (1H, s), δ 9.89 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.8), 7.68 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.64), 7.35 (1H, d, J = 1.6), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.97 (6H, s), 3.90 (3H, s), 3.84 (3H, s)m/z (+EI) calc. for C23H23N7O4 (M)+ 461.47 found 462.17 ([M+H]+
[(i) (11aS)-アリル 7-メトキシ-8-(4-(4-(5-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)フェニルアミノ)-4-オキソブトキシ)-5-オキソ-11-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3,11,11a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(5H)-カルボキシレート (15a)]
Alloc-THP保護されたPBD酸13 (3.72 g, 7.16 mmol, 1.2当量)の溶液を、DMFに溶解した。EDCI (2.49 g, 13.02 mmol, 2.0当量)及びDMAP (1.989 g, 16.28 mmol, 2.5当量)を、13の撹拌溶液へ室温で添加し、混合物を30分間撹拌し、その後にMPB-エステル 7 (1.5 g, 6.514 mmol, 1.0当量)を添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌した。その時点で反応が完全に進行したことをTLCが示した。これを氷/水混合物上に流すことによって反応を消失させた。得られた混合物をエチルアセテートで抽出した(3 x 150 mL)。混ぜた抽出物を、クエン酸 (200 mL)、飽和した水性NaHCO3 (250 mL)、水(250 mL)、塩水(250 mL)で順に洗浄し、最後にMgSO4で乾燥した。過剰のエチルアセテートをロータリーエバポレーターによって減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(MeOH: CHCl3, 20:80)によって精製し、白色泡状(フォーム)固体、15aを得た。収量 − 4.05 g, 85.5%。 (FTIR, νmax /cm-1): 2949, 2362, 1704, 1600, 1514, 1436, 1372, 1269, 1203, 1107, 1021, 964, 765. (1H NMR, 400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.93-5.65 (2H, m), 5.09-5.4.97 (m, 4H), 4.68-4.32 (m, 4H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.94-3.82 (m, 12H), 3.68 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 6H), 2.60-2.57 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 8H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.79- 1.70 (6H), 1.60-1.44 (m, 12H); (13C NMR, 100 MHz, CDCl3): δ 177.1, 170.5, 167.3, 161,6, 149.1, 136.3, 132.1, 131.9, 130.4, 128.9, 127.1, 125.9, 125.4, 123.5, 123.1, 120.3, 117.3, 114.6, 110.8, 91.5, 88.6, 68.2, 66.5, 64.3, 63.6, 60.3, 56.0, 51.1, 46.4, 36.8, 31.1, 30.9, 29.1, 25.1, 24.6, 23.2, 21.0, 20.1; m/z (+EI) calc. for C39H46N4O10 (M)+ 730.80 found 731.67 ([M+H]+
パラジウムテトラキス[トリフェニルホスフィン] (5.60 mg, 4.8 μM, 0.05当量)を、 DCM (5 mL)中の、Alloc-THP-PBDコンジュゲート15a (70 mg, 0.097 mmol)、ピロリジン(8.36 mg, 0.117 mmol, 1.2当量)、及びトリフェニルホスフィン(8.62 mg, 0.25当量)の溶液へ添加した。 反応混合物を、室温で2時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをTLCが示した。過剰のDCMを減圧下のロータリーエバポレーションで除去し、得られた残渣を真空内で乾燥させて、ピロリドンを除去した。生成物を絡むクロマトグラフィー(n-ヘキサン 65%%, EtOAc 35%によって溶出)で精製し、生成物を黄色がかった固体、3.37 (40 mg, 77%)として得た。 [α]22.7 D + 165° (c = 0.046, CHCl3); IR (FTIR, νmax /cm-1): 3297, 2944, 2358, 1701, 1598, 1567, 1508, 1442, 1374, 1264, 1212, 1181, 1106, 1072, 824, 730; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.5 Hz, H-11), 7.52 (1H, s, H-6), 7.46 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2Ar-H), 7.40 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2Ar-H), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py−H), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.82 (1H, s, H-9), 4.12-4.20 (2H, m, CH2 側鎖リンカー), 3.94 (3H, s, N-CH3), 3.88 (3H, s, O-CH3), 3.68-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.50-3.60 (2H, m, H2-3), 2.58-2.62 (2H, m, CH2), 2.26-2.31 (4H, m, CH2), 1.50-1.54 (2H, m, CH2); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.5, 162.4, 161.6, 150.5, 147.8, 140.7, 125.9, 125.5 (2C), 123.6, 123.1, 120.3, 114.6, 111.8, 111.0, 94.4 (2C), 68.0, 63.7, 56.1, 53.7, 51.0, 46.6, 36.8, 31.9, 29.6, 25.2, 24.8, 24.1, 20.2; HRMS m/z (+EI) calc. for C30H32N4O6 (M+H)+ 545.2400 found 545.2422 (M+H)+, δ 4ppm
[α]22.7 D+ 134° (c = 0.038, CHCl3); IR (FTIR, νmax /cm-1): 3850.89, 3732, 3619, 2443, 2354, 2228, 2169, 2091, 1971,1859, 1729, 1679, 1521,1265, 734, 629; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.72 (1H, s, NH), 7.69 (1H, s, NH), 7.66 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-11), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.53 (1H, s, H-6), 7.46 (4H, d, J = 8.0 Hz, 4Ar-H), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.92 (1H, s, Py-H), 6.84 (1H, s, H-9), 4.12-4.20 (2H, m, CH2 側鎖リンカー), 4.00 (3H, s, N-CH3), 3.96(3H, s, N-CH3), 3.88 (3H, s, O-CH3), 3.84 (3H, s, O-CH3), 3.70-3.73 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.61 (2H, m, H2-3), 2.58-2.62 (2H, m, CH2), 2.29-2.31 (2H, m, CH2), 1.93-2.06 (4H, m, CH2); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.5, 162.4, 161.7, 150.7, 147.3, 139.2, 126.0, 125.6, 125.4 (2C), 125.2 (2C), 123.0, 120.4 (2C), 114.6 (2C), 111.4, 94.6 (2C), 68.3, 63.7, 56.1, 51.6 (2C), 41.0, 36.9, 31.9, 29.6, 25.2, 24.2, 24.1, 20.2; HRMS m/z (+EI) calc. for C42H42N6O7 (M+H)+ 743.3193 found 743.3193 ([M+H]+, δ 0.3 ppm)
[α]22.7 D + 128° (c = 0.037, CHCl3); IR (FTIR, νmax /cm-1): 3321, 2237, 2107, 2041,1967,1860, 1685,1517,1435, 1254, 1180, 1118, 749, 722, 696, 667; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.98 (1H, s, NH), 7.88 (1H, s, NH), 7.68 (1H, s, H-6), 7.65 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-11), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.54 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.52 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 6.97 (1H, s, Py-H), 6.89 (1H, s, H-9), 4.08-4.18 (2H, m, CH2), 3.97 (3H, s, N-CH3), 3.89 (3H, s, N-CH3), 3.84 (3H, s, O-CH3), 3.79 (3H, s, O-CH3), 3.66-3.70 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.60 (2H, m, H2-3), 2.56-2.61 (2H, m, CH2), 2.23-2.32 (4H, m, CH2), 2.00-2.05 (2H, m); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 162.5, 161.6, 159.1, 150.4, 147.7, 138.4, 132.8, 132.1 131.9 (2C), 128.6, 128.4 (2C), 125.4(2C), 124.8, 123.0, 121.0, 120.4 (2C), 116.2, 114.6 (2C), 109.9, 94.2, 67.4, 63.6, 57.1, 53.7, 51.1, 46.7, 36.9, 36.7, 34.0, 29.6, 24.2; HRMS m/z (+EI) calc. for C36H38N6O7 (M)+ 667.2880 found 667.2881 ([M+H]+, δ 0.1 ppm)
[α]22.7 D+ 122° (c = 0.028, CHCl3) , IR (FTIR, νmax /cm-1): 3324,2355,2157,2109, 2032, 1913, 1600,1533, 1465, 1262, 1179, 1109, 751; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.47 (1H, s, NH), 7.72 (1H, s, NH), 7.66 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-11), 7.55 (1H, s, H-6), 7.52 (1H, d, J = 2.0, Py-H), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H),7.03 (1H, s, Im-H), 6.91 (1H, s, H-9), 4.39-4.43 (2H, m, O-CH2) 4.13-4.22 (2H, m, CH2), 4.01 (3H, s, N-CH3), 3.99 (3H, s, N-CH3), 3.83 (3H, s, O-CH3), 3.68-3.72 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.60 (2H, m, H2-3), 2.58-2.63 (2H, m, CH2), 2.24-2.32 (4H, m, CH2), 2.00-2.07 (2H, m, H2-1), 141-1.45 (3H, m, CH3); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 163.1, 162.5, 158.7, 150.4, 147.7, 140.7, 137.2, 131.5, 125.6(2C), 125.4 (2C), 123.8, 123.0, 120.4 (2C), 114.5, 111.6, 110.8, 109.9, 100.0, 67.4, 61.5, 56.1, 53.7, 51.1, 46.7, 37.0, 36.0, 34.0, 29.6, 24.8, 24.2, 14.4; HRMS m/z (+EI) calc. for C36H39N7O7 (M)+ 682.2989 found 682.2986 ([M+H]+, δ - 0.4 ppm).
[α]22.7 D + 149° (c = 0.054, CHCl3); IR (FTIR, νmax /cm-1): 3310, 2947, 2358, 2168, 2153, 2132, 2070, 2011, 1989, 1651, 1538, 1434, 1402, 1257, 1107, 753; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (1H, s, NH), 7.88 (1H, d, J = 5.2 Hz, H-11), 7.68 (1H, s, H-6), 7.67 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.53(2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.20 (1H, s, Py-H), 6.96 (1H, s, Py-H), 6.89 (1H, bs, NH), 6.81 (1H, s, H-9), 6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.71 (1H, bs, NH), 4.11-4.16 (2H, m, CH2), 3.97 (3H, s, N-CH3), 3.92 (3H, s, N-CH3), 3.88 (3H, s, N-CH3), 3.84 (3H, s, N-CH3), 3.79 (3H, s, O-CH3), 3.68-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.60 (2H, m, H2-3), 2.56-2.61 (2H, m, CH2), 2.22-2.28 (4H, m, CH2), 1.99-2.04 (2H, m); HRMS m/z (+EI) calc. for C41H43N9O8 (M)+ 790.3313 found 790.3314 [M+H]+, δ 0.1 ppm.
[α]22.7 D + 142° (c = 0.043, CHCl3); IR (max cm-1): 3408, 2358, 2168, 2148, 2019, 1978,1938, 1718, 1534, 1260, 1118, 757; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (1H, s, NH), 8.12 (1H, s, NH), 7.71 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.53 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.95 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.6 Hz,), 4.12-4.21 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69-3.72 (1H, m) , 3.55-3.61 (2H, m), 2.58-2.63 (2H, m), 2.26-2.32 (4H, m, CH2), 2.02-2.07 (2H, m,); HRMS (EI, m/z): Calc. for C41H43N9O8 (MH+): 790.3313. Found, 790.3314.
[(i) 4-(4-(((11S,11aS)-10-((アリルオキシ)カルボニル)-7-メトキシ-5-オキソ-11-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,3,5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ブタンアミド)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(14a)]
Alloc-THP 保護されたPBD 酸13 (1.85 g, 3.57 mmol, 1.2当量)溶液を、DMF中に溶解した。EDCI (1.24 g, 6.48 mmol, 2.0当量)及びDMAP (0.99 g, 8.1 mmol, 2.5当量)を、13の撹拌溶液へ室温で添加し、混合物を30分間撹拌した後に、メチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(0.5 g, 3.243 mmol, 1.0当量)を添加した。反応混合物をさらに6時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをTLCが示した。これを氷/水混合物の上に流して反応を消失させた。得られた混合物をエチルアセテートで抽出した(3 x 150 mL)。混ぜ合わせた抽出物を、クエン酸 (200 mL)、飽和した水性NaHCO3 (250 mL)、水(250 mL)、塩水(250 mL)で順に洗浄して、最後にMgSO4で乾燥した。過剰のエチルアセテートを減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させ、粗生成物(1.88 gm)を加水分解に使用して14aを得た。加水分解のために、水酸化リチウム(0.24 g, 5.71 mmol, 3当量)を、室温で、水性ジオキサン (75 ml ジオキサン、11.5 ml水)中の粗生成物(1.88 g, 2.87 mmol)へと添加した。反応混合物を3時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをTLCが示した。ジオキサンを、高真空下で蒸発させて、残渣を水に溶解した。得られた溶液を1Mクエン酸で酸性化した後に、エチルアセテートで抽出した(2 x 100 mL)。有機層を混ぜ合わせて、塩水(100 mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、最後に減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、14a を白色固体として得た(収量、1.68 gm, 74.0%(2段階に対して))。 1H-NMR δ 9.09 (1H, s, NH), 7.39 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (1H, s, H-6), 7.12 (1H, s, H-6), 6.96 (1H, s, H-9), 6.76 (1H, d, J= 2.0 Hz, Py-H), 5.86-5.75 (2H, m, H-11), 5.13-4.84 (3H, m), 4.61-4.21 (2H,m), 4.06-3.88 (3H, m, 側鎖 H-1, ピラン H-6), 3.87 (3H, s, O/NCH3), 3.87 (3H, s, O/NCH3), 3.86 (3H, s), 3.53-3.44 (3H, m), 2.55-2.45 (2H, m), 2.13-1.88 (6H, m), 1.70-1.39 (6H). m/z (+EI) calc. for C32H40N4O10 (M)+ 640.68 found 641.57 ([M+H]+
Alloc-THP保護されたPBD-Py 酸14a (150 mg, 0.23 mmol, 1.0当量)の溶液をDMFに溶解した。EDCI (2.49 g, 13.02 mmol, 2.0当量)及びDMAP (1.989 g, 16.28 mmol, 2.5 当量)を、13の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を30分間撹拌した後に、MPB-エステル7 (67.83 mg, 0.29 mmol, 1.25当量)を添加した。反応混合物をさらに3時間撹拌した。この時点で完全に反応が進行したことをTLCが示した。これを氷/水混合物上に流して、反応を消失させた。得られた混合物はエチルアセテートで抽出した(3 x 150 mL)。混ぜ合わせた抽出物を、クエン酸(50 mL)、飽和した水性NaHCO3 (50 mL)、水(50 mL)、塩水(50 mL)で順に洗浄して、最後にMgSO4で乾燥した。過剰のエチルアセテートは減圧下でロータリーエバポレーターを使用して蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく直接に次の工程に使用した。 m/z (+EI) calc. for C45H52N6O11 (M)+ 852.93 found 854.87 ([M+H]+
パラジウムテトラキス[トリフェニルホスフィン] (12.17 mg, 10.5 μM, 0.05当量)を、DCM (5 mL)中のAlloc-THP-PBD コンジュゲート15e (179 mg, 0.21 mmol)、ピロリジン(17.91 mg, 0.25 mmol, 1.2当量)、及びトリフェニルホスフィン(13.81 mg, 0.25当量)の溶液へ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行していたことをTLCが示した。過剰のDCMを減圧下のロータリーエバポレーションによって除去し、得られた残渣を真空下で乾燥して、ピロリドンを除去した。生成物は、高速液体クロマトグラフィー(1% TFAを含むアセトン:水勾配で溶出)によって精製して、生成物を、明るい黄色がかった固体、16e (48 mg, 34%、HPLC精製後)として得た。
[α]22.7 D + 197° (c = 0.052, CHCl3) , IR (FTIR, νmax /cm-1): 3330, 2360, 2214, 2180, 2041, 2020, 1999, 1967, 1698, 1517, 1438, 1265, 1180, 1119, 756, 722, 696, 667,630; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.77 (1H, s, NH), 7.68 (1H, s, H-6), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.64 (1H, d, J = 5.0 Hz, H-11), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.43 (1H, s, NH), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.05, (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 6.83 (1H, s, H-9), 4.09-4.16 (2H, m, CH2), 3.95 (3H, s, N-CH3), 3.90 (6H, s, N-CH3, O-CH3), 3.84 (3H, s, O-CH3), 3.67-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.54-3.57 (2H, m, H2-3), 2.53-2.56 (2H, m, CH2), 2.23-2.30 (4H, m, CH2), 2.00-2.05 (2H, m); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 169.8, 164.5, 162.6, 161.6, 159.5, 150.7, 147.9, 140.8, 133.1, 132.2, 132.1, 131.9, 131,7, 128.5, 128.4, 125.9, 125.5, 123.7, 123.1, 121.5, 120.7, 120.4, 119.7, 114.7, 112.0, 111.4, 103.9, 68.1, 56.2, 53.7, 51.0, 46.7, 36.8, 33.2, 29.6, 25.1, 24.1; HRMS m/z (+EI) calc. for C36H38N6O7 (M)+ 667.2880 found 667.2882 ([M+H]+, δ 0.3 ppm).
[α]22.7 D + 188° (c = 0.052, CHCl3) , IR (FTIR, νmax /cm-1):3301, 2169, 2136, 2018,1978, 1937,1680,1564,1518,1439, 1265,1181,1108,750,722; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.90 (1H, s, NH), 7.98 (1H, s, NH), 7.67 (1H, s, H-6), 7.63 (1H, d, J = 4.4 Hz, H-11), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2Ar-H), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2Ar-H), 7.42 (1H, s, Im-H), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.06 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.83 (1H, s, H-9), 4.10-4.22 (2H, m, CH2), 4.07 (3H, s, N-CH3), 3.96 (6H, s, N-CH3, O-CH3 ), 3.84 (3H, s, O-CH3), 3.67-3.70 (1H, m, H-11a) , 3.54-3.58 (2H, m, H2-3), 2.57-2.67 (2H, m, CH2), 2.26-2.31 (4H, m, CH2), 1.98-2.05 (2H, m); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 169.5, 164.5, 162.5, 161.6, 156.4, 150.4, 147.8, 135.6, 132.1, 131.9 (2C), 128.5, 128.4, 126.0, 125.6, 123.5, 123.1, 121.5, 119.7, 114.6(2C), 111.6, 111.0, 67.7, 56.1, 53.7, 51.1, 46.6, 36.9, 35.8, 33.9, 29.6, 24.7, 24.1; HRMS m/z (+EI) calc. for C35H37N7O7 (M)+ 668.2833 found 668.2838 [M+H]+, δ 0.5 ppm.
発明に係る化合物16c-h の潜在的細胞毒性を、比較化合物16a, 16b 及びGWL-78と比較した。比較は、多数の腫瘍細胞株及び非ガン性細胞株WI38において、96時間の曝露の後に、MTT (3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム ブロマイド)比色分析を用いて、以下に記載したように行った。
16e及び16fを、乳ガン及び膵臓ガンのマウスモデルにおけるインビボ異種移植研究において使用した。
16fの活性のインビボ研究を、マウスモデルにおけるER-ネガティブ MDA MB 231 乳ガン異種移植において行った。ヒト乳ガン細胞株MDA-MB-231 (5x106 細胞)を雌MF1ヌードマウス、2-3月齢及び体重20-25gの脇腹に異種移植するために使用した。小さな腫瘍片(約1mm3)を脇腹中へ皮下移植することによって継代を行った。腫瘍が約0.06cm3 (移植後3週間)に達したら、これをマウス4個体の3グループに分割した。グループを処理した薬剤は、250 μg/Kg/日又は300 μg/Kg/日のIV用量(DMSO中)で連続する5日間投与した後に薬剤無しで2日間を3週間、その後に4週間目に連続する2日間、この時点で投与を停止した。図2に示したように、16f は、コントロール(対照)マウス(▲)と比較して、顕著なインビボ抗腫瘍活性を、250 μg/Kg (◆)及び300 μg/Kg (■)用量レベルで、何ら毒性の徴候を示すことなく、示した(図2、ただし、矢印は最後に行った投与を示している)。腫瘍は、300 μg/Kg 用量レベルのケースで最後のIV用量投与の後、3週間まで再成長しなかった。
16fのインビボ研究を、上記と同様の方法で、膵臓ガン異種移植マウスモデルにおいて行った。薬剤(16f)処理グループは、300 μg/Kg/日のIV用量で連続する5日間投与した後に後に薬剤無しで2日間、このサイクルを3週間続けた。16f は、300 μg/Kg用量レベルで何ら毒性の徴候を示すことなくコントロールと比較して顕著な抗腫瘍活性を生じた(図 3: ◆ 300 μg/Kg 16f; ■ コントロール)。薬剤をやめた後に腫瘍が直ちに再成長すること無力化する性質は顕著であり、最後の投与から21日に至るまで成長は何ら観察されなかった。腫瘍及びコントロールの組織の断面(クロスセクション)を免疫組織化学染色に供した。その知見は、コントロールとの比較で実施例動物におけるNFkBインヒビション(阻害)と整合した。
16f をHeLa細胞株を使用して市販の転写因子活性化プロファイリングアレイアッセイ(Transcription Factor Activation Profiling Array Assay(商標)(Signosis))で評価した。このアッセイでは、それぞれの転写因子のDNA結合サイトのコンセンサス配列に基づいたビオチン標識DNAプローブの回収を使用して、48種の転写因子の活性が、同時にモニターできる。4時間で10 nMの濃度で7hまでにその活性が少なくとも30%ダウンレギュレートされたトップ5の転写因子は以下である: NFAT, EGR, NF-kB, SMAD及びOCT-4。NF-kBの活性はおよそ50%まで減少した。
Claims (18)
- 次の式Iの化合物:
点線の二重結合は、C2及びC3の間の単結合又は二重結合の存在を示し;
R2は、以下から選択され: -H, -OH, =O, =CH2, -CN, -R, OR, ハロ、ジハロ、=CHR, =CHRR’, -O-SO2-R, CO2R及びCOR;
R7は、以下から選択され: H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, ニトロ、Me3Sn及びハロ;
ただし、R及びR’ は、それぞれ独立に、以下から選択され: 所望により置換された、C1-7 アルキル、C3-20 ヘテロシクリル、及びC5-20 アリール基;
R10 及びR11 は、一体となって二重結合を形成するか、又はそれぞれ以下から選択され: H及びQRQ 、ただし、QはO, S及びNHから選択され、RQ はH又はC1-7 アルキル、又はH及びSOxM、ただし、xは2又は3であり、Mは一価の薬学的に許容可能なカチオンであり;
Aは、以下のいずれかであり:
Bは、単結合又は以下であり:
R1 はC1-4 アルキルである)。 - 請求項1に記載の化合物であって、基Aにおいて、X及びYが以下から選択された化合物: CH及びNMe; CH 及びS; N 及びNMe; 及び N 及び S。
- 請求項2に記載の化合物であって、基Aにおいて、X及びYが以下から選択された化合物: CH及びNMe; 及びN 及びNMe。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物であって、Bが単結合である化合物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物であって、BがB1であり、B1においてX及びYが以下から選択された化合物: CH 及び NMe; N 及び NMe。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物であって、R7がOR7Aであり、R7Aが以下から選択された化合物: Me, CH2Ph 及びアリール。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物であって、R10及びR11が一体となって二重結合を形成している、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1がメチルである、化合物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物であって、R2が以下から選択された化合物: -H, =CH2, -R, =CHR, =CRR’。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物であって、R2が随意に置換されたC5-20アリールである化合物。
- 請求項10に記載の化合物であって、R2が以下から選択された化合物: 4-メトキシ-フェニル, 3-メトキシフェニル, 4-エトキシ-フェニル, 3-エトキシ-フェニル, 4-フルオロ-フェニル, 4-クロロ-フェニル, 3,4-ビスオキシメチレン-フェニル, 4-メチルチエニル, 4-シアノフェニル, 4-フェノキシフェニル, キノリン-3-イル、及びキノリン-6-イル、イソキノリン-3-イル及びイソキノリン-6-イル、2-チエニル, 2-フラニル, メトキシナフチル、及びナフチル。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物であって、R2が以下から選択された化合物:
(a) C1-5 飽和脂肪族アルキル;
(b) C3-6 飽和シクロアルキル;
(c)
(d)
(e)
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物であって、
R2 が以下の基のいずれかから選択されたものである場合には:=O, =CH2, =CHR, =CHRR’、
C2及びC3の間に単結合が存在する、化合物。 - 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物であって、
C2及びC3の間に二重結合が存在しておらず、R2 がHである、化合物。 - 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容可能なキャリア又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を含む、治療剤。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を含む、増殖性疾患治療剤。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を含む、増殖性疾患治療用医薬組成物。
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