JP2015515972A

JP2015515972A - ピロロベンゾジアゼピン

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Publication number: JP2015515972A
Application number: JP2015509488A
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Inventors: フィリップ・ウィルソン・ハワード; デイビッド・サーストン; コンデーカー・ミラズール・ラフマーン
Original assignee: Spirogen SARL
Current assignee: Spirogen SARL
Priority date: 2012-04-30
Filing date: 2013-04-30
Publication date: 2015-06-04
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Abstract

(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)フェニルに基づくアミノ残基を有するピロロベンゾジアゼピン(PBDs)が、改善された細胞毒性特性及びＤＮＡ結合特性を有する有効性の高い化合物であることを、見いだした。

Description

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に関し、特に4-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)ベンジルに基づく、置換基を有するアミノ酸残基、を有するＰＢＤモノマー、及びＰＢＤモノマーを合成する方法に関する。

ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、ＤＮＡの特定の配列を認識して結合する能力を有している。特に好ましい配列は、PuGPuである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質、アントラマイシン、は、１９６５年に発見された(Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965))。以来、多数の天然のＰＢＤが報告されており、１０を超える合成経路が、種々のアナログのために開発されてきた(Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994))。ファミリーメンバーとして以下が含まれる；アベイマイシン(Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、キカマイシン(Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)) 、DC-81(日本国特許第58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992))、マゼトラマイシン(Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980))、ネオトラマイシンA及びB (Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976))、ポロトラマイシン(Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988))、プロトラカルシン(Shimizu, et al, J. Antibiotics, 35, 972-978 (1982); Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987))、シバノマイシン(DC-102)(Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988))、シビロマイシン(Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988))、及びトママイシン(Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972))。ＰＢＤは、次の一般式を有する：

これらは、置換基の数、タイプ及び位置が異なっており、芳香環Ａ環及びピロール環Ｃ環のいずれにおいてもであり、このＣ環の飽和度においてもである。Ｂ環において、イミン(N=C)、カルビノールアミン(NH-CH(OH))、又はカルビノールアミンメチルエーテル(NH-CH(OMe))のいずれかが、N10-C11位にあり、この位置はＤＮＡのアルキル化の原因となる電子親和性中心である。既知の天然プロダクトは全て、キラルＣ１１ａ位において（Ｓ）−コンフィグレーションを有し、これはＣ環からＡ環へと向いて見たときに右回りのツイストを付与する。これは、ＢフォームＤＮＡのマイナーグルーブとのイソヘリシティに適した三次元形状を与えて、結合部位においてぴったりと適合するようにさせる(Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley及び Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986))。これらのマイナーグルーブに付加物を形成させる能力によって、ＤＮＡプロセッシングと干渉することができ、それによって抗腫瘍剤として使用できる。この化合物の合成は、以下にレビューされている：Thurston, D.E., et al., Chem. Rev., 1994, 94, 433-465及び Thurston, D.E., et al., Chem. Rev., 2011, 111, 2815-2864。

ピロール及びイミダゾールとＰＢＤとのコンジュゲートが多数報告されており、例えば：
ただし、式中、n = 1-3であり(Damayanthi, Y., et al., Journal of Organic Chemistry, 64(1), 290-292 (1999))；
ただし、式中、n=1-3であり、及び
ただし、式中n=1-2であり(Kumar, R. 及び Lown, J.W. Oncology Research, 13(4), 221-233 (2003)); Kumar, R., et al., Heterocyclic Communications, 8(1), 19-26 (2002));
ただし、式中n = 1-4であり(Baraldi, P.G., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 42(25), 5131-5141 (1999));
ただし、式中n=3である (Wells, G., et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res., 2003, 44, 452)。

WO 2007/039752及びWells, G, et al., Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49, 5442-5461において、以下の化合物(GWL-78)
及び関連する構造が、本願発明者のいずれかによる業績として開示されている。この化合物は、その構成要素であるＰＢＤ及びジピロール成分と比較して５０倍に至るまで増加したＤＮＡ結合親和性を示す。

WO 2005/085177において、本願発明者のいずれかが、ＤＮＡ結合において有用な特性を有するビアリールコアを含むアミノ酸を開示している。

日本国特許第58-180 487 国際公開WO 2007/039752号国際公開WO 2005/085177号

Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965) Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965) Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994) Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987) Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984) Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990) Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992) Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980) Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976) Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988) Shimizu, et al, J. Antibiotics, 35, 972-978 (1982) Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987) Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988) Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988) Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988) Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972) Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975) Hurley及び Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986) Thurston, D.E., et al., Chem. Rev., 1994, 94, 433-465 Thurston, D.E., et al., Chem. Rev., 2011, 111, 2815-2864 Damayanthi, Y., et al., Journal of Organic Chemistry, 64(1), 290-292 (1999) Kumar, R. 及び Lown, J.W. Oncology Research, 13(4), 221-233 (2003) Kumar, R., et al., Heterocyclic Communications, 8(1), 19-26 (2002) Baraldi, P.G., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 42(25), 5131-5141 (1999) Wells, G., et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res., 2003, 44, 452 Wells, G, et al., Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49, 5442-5461

本発明者は、先行技術のＰＢＤコンジュゲートの特性、特に細胞毒性及びＤＮＡ結合性が、改善可能であることを、見いだした。特に、本願発明は、ＰＢＤコンジュゲートにおいて高い効果の化合物を生じる、単独のヘテロアリールベースのアミノ酸残基と組み合わせた、単独の4-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)ベンジルベースのアミノ酸残基の導入に関する。

本発明の第一の態様は、次の式Ｉの化合物、又はその塩又若しくはその溶媒和物を提供する：
ただし、式中：
点線の二重線は、Ｃ２及びＣ３の間の単結合又は二重結合の存在を表し；
R²は、-H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, ハロ, ジハロ, =CHR, =CHRR’, -O-SO₂-R, CO₂R 及びCORから選択され;
R⁷は、H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR’, ニトロ, Me₃Sn 及びハロから選択され;
ただし、R及びR’は、独立に、任意に置換されていてもよいC_1-7 アルキル, C_3-20 ヘテロシクリル、及びC_5-20 アリール基から選択され;
R¹⁰ 及び R¹¹ は、一緒に二重結合を形成するか、あるいは、それぞれ以下から選択され： H及び QR^Q、ただし、Q は、O, S 及びNHから選択され、R^Q はH 又はC_1-7 アルキル、又はH 及びSO_xM、ただし、x は2 又は3、及びM は、製薬的に許容可能な一価のカチオンであり;
Aは:
又は
であり、ただし、 X 及びY は次から選択され: CH及び NMe; COH及びNMe; CH 及びS; N 及びNMe; N 及びS;
Bは、単結合か、又は:
であり、ただし、 X 及び Y は、上記の通りであり; 且つ
R¹ はC_1-4 アルキルである。

そこで、Ｂ１は、以下の構造を有することができる：

本発明の第二の態様は、式Ｉの化合物の合成方法を提供する。

本発明の第三の態様は、本発明の第一の態様の化合物と、製薬的に許容可能なキャリア（担体）又は溶媒（希釈剤）を含む、医薬組成物を、提供する。

本発明の第四の態様は、本発明の第一の態様の化合物の、治療方法における使用を提供する。

本発明の第五の態様は、本発明の第一の態様の化合物の、増殖性疾患の治療のための医薬の製造における使用を提供する。この態様は、さらに、増殖性疾患の治療における、第一の態様の化合物の使用を提供する。

本発明の第六の態様は、第一の態様の化合物又は第三の態様の組成物の、治療のための許容量を、患者に投与することを含む、増殖性疾患に苦しむ患者の治療方法を提供する。

本発明の第四から第六の態様において、本発明の化合物は、単独で投与してもよく、他の治療と組み合わせることもでき、治療されるべき状態に応じて、同時であってもよく、逐次的（連続）であってもよい。本発明の第三の態様において、医薬組成物は、１又はそれより多くの（例えば、２、３、又は４の）有効成分をさらに含んでいてもよい。

［定義］
［置換基］
本明細書で使用される「任意に（随意に、追加的に、所望により）置換された」(optionally substituted)の用語は、置換されていないか、あるいは置換されている、親基（ペアレントグループ）に関する。

特に別途定めない限り、本明細書で使用される「置換された」(substituted)の用語は、１又はそれより多数の置換基を備えた親基に関する。本明細書で使用される「置換基」（substituent）の用語は、通常の意味において使用され、親基へ共有結合的に結合した化学部分、適切な場合には親基に融合した化学部分に関する。非常に広範な置換基が知られており、それらを形成し、広範な親基に導入する方法もまた知られている。

置換基の例をさらに詳細に以下に説明する。
C_1-7 アルキル: 本明細書における「C_1-7 アルキル」の用語は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価基に関し、この炭化水素は、脂肪族であってもよく脂環式であってもよく、飽和又は不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってもよい。そこで、用語「アルキル」は、後述して論じる、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル等の、サブクラスを含む。

飽和アルキル基の例としては、メチル(C₁), エチル(C₂), プロピル(C₃), ブチル(C₄), ペンチル(C₅), ヘキシル(C₆)、及びヘプチル(C₇)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル(C₁), エチル(C₂), ｎ−プロピル(C₃), ｎ−ブチル(C₄), ｎ−ペンチル（アミル）(C₅), ｎ−ヘキシル(C₆)、及びｎ−ヘプチル(C₇)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

飽和分枝アルキル基の例としては、イソ−プロピル(C₃), イソ−ブチル(C₄), sec−ブチル(C₄), tert−ブチル(C₄), イソ−ペンチル(C₅),及びネオ−ペンチル(C₅)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

C_2-7 アルケニル: 本明細書で使用される「C_2-7アルケニル」の用語は、１又はそれより多数の炭素炭素二重結合を有する、アルキル基に関する。

不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、-CH=CH₂）, 1-プロペニル (-CH=CH-CH₃), 2-プロペニル (アリル, -CH-CH=CH₂), イソプロペニル (1-メチルビニル, -C(CH₃)=CH₂), ブテニル (C₄), ペンテニル (C₅)、及びヘキセニル (C₆)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

C_2-7 アルキニル: 本明細書で使用される「C_2-7 アルキニル」の用語は、１又はそれより多数の炭素炭素三重結合を有する、アルキル基に関する。

不飽和アルキニル基の例としては、エチニル (エチニル, -C≡CH)、及び2-プロピニル (プロパルギル, -CH₂-C≡CH)が含まれるが、これらに限定されるものではない。

C_3-7 シクロアルキル: 本明細書で使用される「C_3-7 シクロアルキル」の用語は、環式基でもあるアルキル基に関する；すなわち、環式炭化水素（炭素環）化合物の脂環式環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価部分であり、該部分は３〜７個の炭素原子を有し、３〜７個の環原子を有する。

シクロアルキル基の例としては、以下から得られるものが含まれるが、これらに限定されるものではない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン(C₃), シクロブタン(C₄), シクロペンタン (C₅), シクロヘキサン(C₆), シクロヘプタン (C₇), メチルシクロプロパン(C₄), ジメチルシクロプロパン(C₅), メチルシクロブタン (C₅), ジメチルシクロブタン(C₆), メチルシクロペンタン(C₆), ジメチルシクロペンタン(C₇)、及びメチルシクロヘキサン(C₇);
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン(C₃), シクロブテン(C₄), シクロペンテン(C₅), シクロヘキセン(C₆), メチルシクロプロペン(C₄), ジメチルシクロプロペン(C₅), メチルシクロブテン(C₅), ジメチルシクロブテン(C₆), メチルシクロペンテン(C₆), ジメチルシクロペンテン(C₇)、及びメチルシクロヘキセン (C₇); 及び
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン(C₇), ノルピナン(C₇), ノルボルナン(C₇)。

C_3-20 ヘテロシクリル: 本明細書で使用される「C_3-20 ヘテロシクリル」の用語は、ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価部分に関し、該部分は３〜２０個の環原子を有し、１〜１０個の環ヘテロ原子を有する。好ましくは、それぞれの環は、３〜７個の環原子を有し、１〜４個の環ヘテロ原子を有する。

本明細書の文脈においては、プレフィックス（例えば、C_3-20, C_3-7, C_5-6,等）は、環原子の数又は環原子の数の範囲を表し、この原子は、炭素原子であるか、ヘテロ原子である。例えば、本明細書において使用される「C_5-6ヘテロシクリル」の用語は、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。

単環式ヘテロシクリル基の例としては、以下から得られるものが含まれるが、これらに限定されるものではない：
N₁: アジリゼン (C₃), アゼチジン (C₄), ピロリジン（テトラヒドロピロール）(C₅), ピロリン (例えば、 3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール) (C₅), 2H-ピロール又は3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール) (C₅), ピペリジン(C₆), ジヒドロピリジン(C₆), テトラヒドロピリジン(C₆), アゼピン(C₇);
O₁: オキシラン(C₃), オキセタン(C₄), オキソラン(テトラヒドロフラン) (C₅), オキソール(ジヒドロフラン) (C₅), オキサン(テトラヒドロピラン) (C₆), ジヒドロピラン(C₆), ピラン(C₆), オキセピン(C₇);
S₁: チイラン (C₃), チエタン (C₄), チオラン (テトラヒドロチオフェン) (C₅), チアン(テトラヒドロチオピラン) (C₆), チエパン(C₇);
O₂: ジオキソラン(C₅), ジオキサン(C₆), 及びジオキセパン(C₇);
O₃: トリオキサン (C₆);
N₂: イミダゾリジン (C₅), ピラゾリジン (ジアゾリジン) (C₅), イミダゾリン(C₅), ピラゾリン (ジヒドロピラゾール) (C₅), ピペラジン (C₆);
N₁O₁: テトラヒドロオキサゾール (C₅), ジヒドロオキサゾール(C₅), テトラヒドロイソキサゾール(C₅), ジヒドロイソキサゾール(C₅), モルフォリン(C₆), テトラヒドロオキサジン(C₆), ジヒドロオキサジン(C₆), オキサジン (C₆);
N₁S₁: チアゾリン (C₅), チアゾリジン (C₅), チオモルフォリン(C₆);
N₂O₁: オキサジアジン (C₆);
O₁S₁: オキサチオール (C₅)及びオキサチアン(チオキサン) (C₆); 及び、
N₁O₁S₁: オキサチアジン(C₆)。

置換された単環式ヘテロシクリル基の例としては、以下から得られるものが含まれる：糖類で、環状形態のもの、例えば、フラノース(C₅)、例えばアラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノース等、及びピラノース(C₆)、例えばアロピラノース、アルトピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノース等。

C_5-20 アリール: 本明細書で使用される「C_5-20 アリール」の用語は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価部分に関し、該部分は３〜２０個の環原子を有する。好ましくは、それぞれの環は、５〜７個の環原子を有する。

本明細書の文脈においては、プレフィックス（例えば、C_3-20, C_5-7, C_5-6,等）は、環原子の数又は環原子の数の範囲を表し、この原子は、炭素原子であるか、ヘテロ原子である。例えば、本明細書において使用される「C_5-6アリール」の用語は、５又は６個の環原子を有するアリール基に関する。

これらの環原子は、「カルボアリール基」においてのように、全て炭素原子であってもよい。
カルボアリール基の例としては、以下から得られるものが含まれるが、これらに限られるものではない：ベンゼン（すなわち、フェニル）(C₆), ナフタレン (C₁₀), アズレン (C₁₀), アントラセン (C₁₄), フェナントレン (C₁₄), ナフタセン(C₁₈), 及びピレン(C₁₆)。

少なくとも１以上の芳香環を含む、縮合環を含むアリール基の例としては、以下から得られるものが含まれるが、これらに限られるものではない：インダン(例えば2,3-ジヒドロ-1H-インデン) (C₉), インデン(C₉), イソインデン (C₉), テトラリン(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(C₁₀), アセナフテン(C₁₂), フルオレン(C₁₃), フェナレン(C₁₃), アセフェナントレン(C₁₅), 及びアセアントレン(C₁₆)。

あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」においてのように、１又はそれより多数のヘテロ原子を、含んでいてもよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、以下から得られるものが含まれるが、これらに限られるものではない：
N₁: ピロール(アゾール) (C₅), ピリジン(アジン) (C₆);
O₁: フラン(オキソール) (C₅);
S₁: チオフェン (チオール) (C₅);
N₁O₁: オキサゾール (C₅), イソキサゾール (C₅), イソキサジン (C₆);
N₂O₁: オキサジアゾール(フラザン) (C₅);
N₃O₁: オキサトリアゾール (C₅);
N₁S₁: チアゾール(C₅), イソチアゾール (C₅);
N₂: イミダゾール (1,3-ジアゾール) (C₅), ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C₅), ピリダジン(1,2-ジアジン) (C₆), ピリミジン (1,3-ジアジン) (C₆) (例えば、シトシン、チミン、ウラシル), ピラジン(1,4-ジアジン) (C₆);
N₃: トリアゾール(C₅), トリアジン(C₆); 及び、
N₄: テトラゾール(C₅)。

縮合環を含むヘテロアリール基の例としては、以下から得られるものが含まれるが、これらに限られるものではない：
以下から得られるC₉ (２つの縮合環を備える)：ベンゾフラン(O₁), イソベンゾフラン(O₁), インドール(N₁), イソインドール(N₁), インドリジン(N₁), インドリン(N₁), イソインドリン(N₁), プリン(N₄) (例えば、アデニン、グアニン), ベンズイミダゾール(N₂), インダゾール(N₂), ベンゾオキサゾール(N₁O₁), ベンズイソキサゾール(N₁O₁), ベンゾジオキソール(O₂), ベンゾフラザン(N₂O₁), ベンゾトリアゾール(N₃), ベンゾチオフラン(S₁), ベンゾチアゾール (N₁S₁), ベンゾチアジゾール(N₂S);
以下から得られるC₁₀ (２つの縮合環を備える)：クロメン(O₁), イソクロメン(O₁), クロマン(O₁), イソクロマン(O₁), ベンゾジオキサン (O₂), キノリン(N₁), イソキノリン(N₁), キノリジン (N₁), ベンゾキサジン (N₁O₁), ベンゾジアジン(N₂), ピリドピリジン(N₂), キノキサリン(N₂), キナゾリン (N₂), シノリン(N₂), フタラジン (N₂), ナフチリジン(N₂), プテリジン (N₄);
以下から得られるC₁₁ (２つの縮合環を備える)：ベンゾジアゼピン (N₂);
以下から得られるC₁₃ (３つの縮合環を備える)：カルバゾール(N₁), ジベンゾフラン(O₁), ジベンゾチオフェン(S₁), カルボリン (N₂), ペリミジン(N₂), ピリドインドール(N₂); 及び、
以下から得られるC₁₄ (３つの縮合環を備える)：アクリジン(N₁), キサンテン(O₁), チオキサンテン(S₁), オキサントレン(O₂), フェノキサチイン(O₁S₁), フェナジン(N₂), フェノキサジン(N₁O₁), フェノチアジン(N₁S₁), チアントレン(S₂), フェナントリジン(N₁), フェナントロリン(N₂), フェナジン(N₂)。

上述の基は、単独であっても他の置換基の一部であっても、それら自身や追加の置換基として以下に挙げる基から選択された、１又はそれより多数の基によって随意に置換されていてもよい。

ハロ： -F, -Cl, -Br、及び -I
ヒドロキシ: -OH

エーテル： -OR、ただし、Rはエーテル置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基 (C_1-7 アルコキシ基となる、後述する), C_3-20 ヘテロシクリル基(C_3-20 ヘテロシクリルオキシ基となる), 又は C_5-20 アリール基(C_5-20 アリールオキシ基となる), 好ましくはC_1-7アルキル基である。

アルコキシ： -OR, ただし、Rはアルキル基であり、例えば、C_1-7 アルキル基である。C_1-7 アルコキシ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -OMe (メトキシ), -OEt (エトキシ), -O(nPr) (n-プロポキシ), -O(iPr) (イソプロポキシ), -O(nBu) (n-ブトキシ), -O(sBu) (sec-ブトキシ), -O(iBu) (イソブトキシ), 及び -O(tBu) (tert-ブトキシ)。

アセタール： -CH(OR¹)(OR²), ただし、R¹ 及びR² は独立してアセタール置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基, C_3-20 ヘテロシクリル基, 又は C_5-20 アリール基, 好ましくはC_1-7 アルキル基、又は、「環状（環式）」アセタール基である場合には、R¹ 及びR²はそれらが結合している２個の酸素原子及びそれらが結合している炭素原子と共に、４〜８個の環原子を有するヘテロ環式の環を形成する。アセタール基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -CH(OMe)₂, -CH(OEt)₂, 及び -CH(OMe)(OEt)。

ヘミアセタール： -CH(OH)(OR¹)、ただし、R¹ はヘミアセタール置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基, C_3-20 ヘテロシクリル基, 又はC_5-20 アリール基, 好ましくはC_1-7 アルキル。ヘミアセタール基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない：-CH(OH)(OMe)、及び -CH(OH)(OEt)。

ケタール： -CR(OR¹)(OR²)、ただし、R¹ 及びR² はアセタールのために規定したものと同様であり、Rは水素以外のケタール置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは、C_1-7 アルキル基。ケタール基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -C(Me)(OMe)₂, -C(Me)(OEt)₂, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)₂, -C(Et)(OEt)₂、及び-C(Et)(OMe)(OEt)。

ヘミケタール： -CR(OH)(OR¹)、ただし、R¹ はヘミアセタールのために規定したものと同様であり、Rは水素以外のヘミケタール置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又は、C_5-20 アリール基、好ましくはC_1-7 アルキル基。ヘミアセタール基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) 、及び -C(Et)(OH)(OEt)。

オキソ(ケト、-オン): =O
チオン(チオケトン): =S

イミノ（イミン）： =NR、ただし、Rは、イミノ置換基であり、例えば、水素, C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは、水素又はC_1-7 アルキル基。エステル基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： =NH, =NMe, =NEt, 及び =NPh。

ホルミル（カルバルデヒド、カルボキサルデヒド）： -C(=O)H。

アシル（ケト）： -C(=O)R、ただし、Rは、アシル置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基 (C_1-7 アルキルアシル又はC_1-7 アルカノイルとなる)、C_3-20 ヘテロシクリル基(C_3-20 ヘテロシクリルアシルとなる)、又はC_5-20 アリール基(C_5-20 アリールアシルとなる)、好ましくはC_1-7 アルキル基。アシル基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -C(=O)CH₃ (アセチル), -C(=O)CH₂CH₃ (プロピオニル), -C(=O)C(CH₃)₃ (t-ブチリル), 及び -C(=O)Ph (ベンゾイル、フェノン)。

カルボキシ（カルボン酸）: -C(=O)OH
チオカルボキシ(チオカルボン酸): -C(=S)SH
チオロカルボキシ(チオロカルボン酸): -C(=O)SH
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸): -C(=S)OH

イミド酸: -C(=NH)OH
ヒドロキサム酸: -C(=NOH)OH

エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）： -C(=O)OR、ただし、Rはエステル置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくはC_1-7 アルキル基。エステル基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃、及び -C(=O)OPh。

アシロキシ（リバースエステル）： -OC(=O)R、ただし、Rはアシロキシ置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、 C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくはC_1-7 アルキル基。アシロキシ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -OC(=O)CH₃ (アセトキシ)、-OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph、及び-OC(=O)CH₂Ph。

オキシカルボイルオキシ： -OC(=O)OR、ただし、Rはエステル置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくはC_1-7 アルキル基。エステル基の例としては、以下が、これらに限られるものではない： -OC(=O)OCH₃, -OC(=O)OCH₂CH₃, -OC(=O)OC(CH₃)₃, 及び -OC(=O)OPh。

アミノ： -NR¹R²、ただし、R¹ 及びR² は、独立に、アミノ置換基であり、例えば、水素、C_1-7 アルキル基 (C_1-7 アルキルアミノ又はジ-C_1-7 アルキルアミノとなる)、C_3-20 ヘテロシクリル基、C_5-20 アリール基、好ましくはH又はC_1-7 アルキル基、又は、「環状（環式）」アミノ基である場合には、R¹ 及びR²は、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８個の環原子を有するヘテロシクロ環を形成する。アミノ基は、プライマリー（一級）(-NH₂)、セカンダリー（二級）(-NHR¹)、又はターシャリー（三級）(-NHR¹R²)であってもよく、カチオンの形態である場合には, クウォータナリー（四級）(-⁺NR¹R²R³)とすることができる。アミノ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂、及び-NHPh。環式アミノ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない：アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリノ、及びチオモルフォリノ。

アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）： -C(=O)NR¹R²、ただし、R¹ 及びR² は、独立して、アミノ基のために規定したものと同様の、アミノ置換基である。アミド基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃、及び-C(=O)N(CH₂CH₃)₂、アミド基であることに加えてR¹ 及び R²はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロ環構造を、形成することもでき、例えば以下である：ピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボニル、及びピペラジノカルボニル。

チオアミド(チオカルバミル): -C(=S)NR¹R²、ただし、R¹ 及びR²は、独立に、アミノ基のために規定したものと同様の、アミノ置換基である。アミド基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂、及び -C(=S)NHCH₂CH₃。

アシルアミド（アシルアミノ）: -NR¹C(=O)R²、ただし、R¹ は、アミド置換基であり、例えば、水素、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは、水素又はC_1-7 アルキル基、及びR² は、アシル置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20アリール基、好ましくは、水素又はC_1-7 アルキル基。アシルアミド基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -NHC(=O)CH₃ , -NHC(=O)CH₂CH₃、及び -NHC(=O)Ph。 R¹及びR² は、共に、環状構造を形成してもよく、例えば以下である：サクシニミジル(succinimidyl)、マレイミジル(maleimidyl)、及びフタリミジル(phthalimidyl):

アミノカルボニルオキシ: -OC(=O)NR¹R²、ただし、R¹及びR² は、独立に、アミノ基のために規定したものと同様の、アミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe₂、及び-OC(=O)NEt₂。

ウレイド: -N(R¹)CONR²R³ 、ただし、R² 及び R³ は、独立に、アミノ基のために規定したものと同様の、アミノ置換基であり、R¹ はウレイド置換基であり、例えば、水素、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは、水素又はC_1-7 アルキル基。ウレイド基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -NHCONH₂, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe₂, -NHCONEt₂, -NMeCONH₂, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe₂, 、及び -NMeCONEt₂。

グアニジノ： -NH-C(=NH)NH₂

テトラゾルイル: ４個の窒素原子と１個の炭素原子を有する、五員芳香環；

イミノ: =NR、ただし、Rは、イミノ置換基であり、例えば、水素、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくはH 又はC_1-7アルキル基。イミノ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： =NH, =NMe、及び =NEt。

アミジン（アミド）: -C(=NR)NR₂、ただし、それぞれのRは、アミジン置換基であり、例えば、水素、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくはH又はC_1-7 アルキル基。アミジン基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -C(=NH)NH₂, -C(=NH)NMe₂、及び-C(=NMe)NMe₂。

ニトロ： -NO₂
ニトロソ： -NO
アジド: -N₃

シアノ（ニトリル、カルボニトリル）: -CN
イソシアノ: -NC
シアナト: -OCN
イソシアナト: -NCO

チオシアノ(チオシアナト): -SCN
イソチオシアノ (イソチオシアナト): -NCS
スルフヒドリル(チオール、メルカプト): -SH

チオエーテル（スルフィド）: -SR、ただし、Rは、チオエーテル置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基(C_1-7アルキルチオ基となる)、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくはC_1-7 アルキル基。C_1-7 アルキルチオ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -SCH₃ 及び-SCH₂CH₃。

ジスルフィド： -SS-R、ただし、Rは、ジスルフィド置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又は C_5-20 アリール基、好ましくはC_1-7 アルキル基(C_1-7 アルキルジスルフィドとなる)。C_1-7 アルキルジスルフィド基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -SSCH₃ 、及び-SSCH₂CH₃。

スルフィン（スルフィニル、スルフォキシド）： -S(=O)R、ただし、Rは、スルフィン置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくはC_1-7 アルキル基。スルフィン基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -S(=O)CH₃、及び-S(=O)CH₂CH₃。

スルホン（スルホニル）: -S(=O)₂R、ただし、Rは、スルホン置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくはC_1-7 アルキル基であって、例えば、以下を含む：フッ化（フッ素置換された）又は全フッ素置換された、C_1-7 アルキル基。スルホン基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -S(=O)₂CH₃ (メタンスルホニル、メシル), -S(=O)₂CF₃ (トリフリル), -S(=O)₂CH₂CH₃ (エシル), -S(=O)₂C₄F₉ (ノナフリル), -S(=O)₂CH₂CF₃ (トレシル), -S(=O)₂CH₂CH₂NH₂ (タウリル), -S(=O)₂Ph (フェニルスルホニル、ベシル), 4-メチルフェニルスルホニル (トシル), 4-クロロフェニルスルホニル(クロシル), 4-ブロモフェニルスルホニル (ブロシル), 4-ニトロフェニル (ノシル), 2-ナフタレンスルホネート(ナプシル)、及び5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホネート(ダンシル)。

スルフィン酸(スルフィノ): -S(=O)OH, -SO₂H
スルホン酸 (スルホノ): -S(=O)₂OH, -SO₃H

スルフィネート（スルフィン酸エステル）: -S(=O)OR; ただし、Rは、スルフィネート置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは、C_1-7 アルキル基。スルフィネート基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -S(=O)OCH₃ (メトキシスルフィニル; メチルスルフィネート)、及び -S(=O)OCH₂CH₃ (エトキシスルフィニル; エチルスルフィネート)。

スルホネート(スルホン酸エステル): -S(=O)₂OR、ただし、Rは、スルホネート置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又は C_5-20 アリール基、好ましくは、C_1-7 アルキル基。スルホネート基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -S(=O)₂OCH₃ (メトキシスルホニル; メチルスルホネート)、及び -S(=O)₂OCH₂CH₃ (エトキシスルホニル; エチルスフホネート)。

スルフィニルオキシ: -OS(=O)R、ただし、Rはスルフィニルオキシ置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは、C_1-7 アルキル基。スルフィニルオキシ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -OS(=O)CH₃ 、及び -OS(=O)CH₂CH₃。

スルホニルオキシ: -OS(=O)₂R、ただし、Rはスルホニルオキシ置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは、C_1-7 アルキル基。スルホニルオキシ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -OS(=O)₂CH₃ (メシレート) 、及び-OS(=O)₂CH₂CH₃ (エシレート)。

スルフェート（硫酸エステル）: -OS(=O)₂OR; ただし、Rはスルフェート置換基であり、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは、C_1-7 アルキル基。スルフェート基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -OS(=O)₂OCH₃ 、及び-SO(=O)₂OCH₂CH₃。

スルファミル (スルファモイル; スルフィン酸アミド; スルフィンアミド): -S(=O)NR¹R²、ただし、R¹ 及び R² は、独立に、アミノ基のために規定したものと同様の、アミノ置換基である。スルファミル基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -S(=O)NH₂, -S(=O)NH(CH₃), -S(=O)N(CH₃)₂, -S(=O)NH(CH₂CH₃), -S(=O)N(CH₂CH₃)₂、及び-S(=O)NHPh。

スルホンアミド(スルフィナモイル; スルホン酸アミド; スルホンアミド): -S(=O)₂NR¹R²、ただし、R¹ 及びR² は、独立に、アミノ基のために規定したものと同様の、アミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NH(CH₃), -S(=O)₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂NH(CH₂CH₃), -S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂、及び -S(=O)₂NHPh。

スルファミノ: -NR¹S(=O)₂OH、ただし、R¹ は、アミノ基のために規定したものと同様の、アミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -NHS(=O)₂OH、及び -N(CH₃)S(=O)₂OH。

スルホンアミノ: -NR¹S(=O)₂R、ただし、R¹ は、アミノ基のために規定したものと同様の、アミノ置換基であり、そして、Rは、スルホンアミノ置換基であり、例えば、以下である： C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくはC_1-7 アルキル基。スルホンアミノ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -NHS(=O)₂CH₃ 、及び-N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅。

スルフィンアミノ： -NR¹S(=O)R、ただし、R¹は、アミノ基のために規定したものと同様の、アミノ置換基であり、そして、Rは、スルフィンアミノ置換基であり、例えば、以下である： C_1-7アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくはC_1-7アルキル基。スルフィンアミノ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -NHS(=O)CH₃、及び-N(CH₃)S(=O)C₆H₅。

ホスフィノ(ホスフィン): -PR₂、ただし、Rはホスフィノ置換基であり、例えば以下である： -H、C_1-7 アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは-H、C_1-7 アルキル基、又はC_5-20 アリール基。ホスフィノ基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -PH₂,-P(CH₃)₂, -P(CH₂CH₃)₂, -P(t-Bu)₂、及び-P(Ph)₂。

ホスホ： -P(=O)₂

ホスフィニル(ホスフィンオキシド): -P(=O)R₂、ただし、Rはホスフィニル置換基であり、例えば以下である： C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくはC_1-7 アルキル基、又はC_5-20アリール基。ホスフィニル基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -P(=O)(CH₃)₂, -P(=O)(CH₂CH₃)₂, -P(=O)(t-Bu)₂、及び-P(=O)(Ph)₂。

ホスホン酸(ホスホノ): -P(=O)(OH)₂

ホスホネート(ホスホノエステル): -P(=O)(OR)₂、ただし、Rはホスホネート置換基であり、例えば以下である： -H、C_1-7 アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは-H, C_1-7 アルキル基、又はC_5-20 アリール基。ホスホネート基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -P(=O)(OCH₃)₂, -P(=O)(OCH₂CH₃)₂, -P(=O)(O-t-Bu)₂、及び-P(=O)(OPh)₂。

リン酸(ホスホノオキシ): -OP(=O)(OH)₂

ホスフェート（リン酸エステル）(ホスホノオキシエステル): -OP(=O)(OR)₂、ただし、Rはホスフェート置換基であり、例えば以下である： -H、C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは-H、C_1-7 アルキル基、又はC_5-20アリール基。ホスフェート基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -OP(=O)(OCH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)₂, -OP(=O)(O-t-Bu)₂、及び-OP(=O)(OPh)₂。

亜リン酸: -OP(OH)₂

亜リン酸エステル（ホスファイト）: -OP(OR)₂、ただし、Rはホスファイト置換基であり、例えば以下である： -H、C_1-7アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20アリール基、好ましくは-H、C_1-7 アルキル基、又はC_5-20 アリール基。ホスファイト基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -OP(OCH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)₂, -OP(O-t-Bu)₂、及び-OP(OPh)₂。

ホスホラミダイト: -OP(OR¹)-NR² ₂、ただし、R¹及びR² はホスホラミダイト置換基であり、例えば以下である： -H、(随意に置換された) C_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは-H、C_1-7 アルキル基、又はC_5-20アリール基。ホスホラミダイト基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂、及び-OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂。

ホスホラミデート: -OP(=O)(OR¹)-NR² ₂、ただし、R¹及びR²はホスホラミデート置換基であり、例えば以下である： -H、(随意に置換された) C_1-7アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、又はC_5-20 アリール基、好ましくは-H, C_1-7 アルキル基、又はC_5-20 アリール基。ホスホラミデート基の例としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない： -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂、及び-OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂。

［窒素保護基］
窒素保護基は、技術分野において公知である。好ましい窒素保護基は、次の一般式を有するカルバメート保護基である：

多数の使用可能なカルバメート窒素保護基が、Wuts, P.G.M. 及びGreene, T.W.著、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第４版, Wiley-Interscience, 2007年の706〜771ページにリストされている。この文献を参照として取り込む。

特に好ましい保護基には、以下が含まれる：Alloc, Troc, Teoc, BOC, Doc, Hoc, TcBOC, Fmoc, 1-Adoc 及び 2-Adoc。

［ヒドロキシル保護基］
ヒドロキシル保護基は、技術分野において公知である。多数の好適な基が、Wuts, P.G.M. 及びGreene, T.W.著、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第４版, Wiley-Interscience, 2007年の16〜366ページにリストされている。この文献を参照として取り込む。

特に有利であるクラスには、以下が含まれる：シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、ベンゾアート（安息香酸塩／エステル）、カルボネート（炭酸塩／エステル）、スルホネート（スルホン酸塩／エステル）。

特に好ましい保護基には、THPが含まれる。

［増殖性疾患］
この技術分野の当業者は、ある候補化合物が、あらゆる特定の種類の細胞に対しての増殖性の症状を治療するか否かを、容易に検討／検出することができる。例えば、特定の化合物によってもたらされる活性を評価するために容易に使用可能であるアッセイを、以下に例示する。

「増殖性疾患」の用語は、望ましくない、過剰な又は異常な細胞の不必要な又は制御されていない細胞増殖に関し、インビボ又はインビトロを問わず、例えば、腫瘍性（新生物性）の又は過形成性の増殖などである。

増殖性の症状の例としては、良性の、前ガン性の、及びガン性の細胞増殖が含まれるが、これらに限られるものではなく、これらの細胞増殖としては、以下が含まれるが、これらに限られるものではない：新生物及び腫瘍(例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫)、ガン(例えば、肺ガン、小細胞肺ガン、胃ガン又は消化器ガン（胃腸ガンを含む）、腸ガン、大腸ガン、結腸ガン、肝臓ガン（ヘパトーマ）、乳ガン、神経グリア芽細胞腫（グリオブラストーマ）、子宮頸ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、精巣ガン、肝臓ガン、直腸ガン、結腸直腸ガン、子宮内膜ガン又は子宮ガン、唾液腺ガン、腎臓ガン、前立腺ガン、外陰部ガン、甲状腺ガン、肝ガン（ヘパティックカルシノーマ）、肛門ガン、陰茎ガン、頭部ガン及び頚部ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫（メラノーマ）)、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患(例えば、結合組織の)、及びアテローム性動脈硬化症。特に好適なガンとして、白血病、卵巣ガンを含むが、これらに限られるものではない。

治療される細胞の種類には、以下が含まれるが、これらに限られるものではない：肺、胃腸（消化器）（例えば、結腸、大腸、腸を含む）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚。

特に好適なガンとして、以下が含まれるが、これらに限られるものではない：脳腫瘍（ERポジティブ及びERネガティブなものの両方を含む）、膵臓ガン、肺ガン、白血病。

［治療方法］
上述のように、本発明は、本発明の第一の態様の化合物の、治療方法における使用をも、提供する。

「治療における有効量」の用語は、患者に対して利益をもたらすために十分な量である。このような利益とは、少なくとも１以上の症状が少なくとも改善することと言える。実際の投与量、及び投与の時間経過及びレートは、治療される対象の性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば、投与量の決定は、一般開業医及びその他の医師の責任の範囲内にある。

化合物は、単独で投与されてもよく、その他の治療法との組み合わせであってもよく、それは同時であってもよく、連続的であってもよく、それは治療される症状に依存する。治療及び療法の例として、以下を含むが、これらに限られるものではない：化学療法（例えば医薬を含む、有効成分の投与）；手術；放射線療法。

化学療法剤の例には、以下が含まれる：エルロチニブ(TARCEVA (登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ドセタキセル(タキソテール(登録商標)、Sanofi-Aventis)、5-FU (フルオロウラシル、5-フルオロウラシル、CAS番号51-21-8)、ゲムシタビン(GEMZAR (登録商標)、Lilly)、PD-0325901 (CAS番号391210-10-9、Pfizer)、シスプラチン(シス-ジアミン、ジクロロ白金(II)、CAS番号15663-27-1)、カルボプラチン(CAS番号41575-94-4)、パクリタキセル(タキソール(登録商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology、Princeton、N.J.)、トラスツズマブ(HERCEPTIN (登録商標)、Genentech)、テモゾロマイド(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,6,8-ペンタアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2,7,9-トリエン-9-カルボキサミド、CAS番号85622-93-1、TEMODAR (登録商標)、TEMODAL (登録商標)、Schering Plough)、タモキシフェン((Z)-2-[4-(1,2-ジフェニルブタ-1-エニル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、NOLVADEX (登録商標)、ISTUBAL (登録商標)、VALODEX (登録商標))、及びドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標))、Akti-1/2、HPPD、及びラパマイシン。

化学療法剤の例には、さらに以下が含まれる：オキサリプラチン(ELOXATIN (登録商標)、Sanofi)、ボルテゾミブ(VELCADE (登録商標)、Millennium Pharm.)、スーテント(SUNITINIB (登録商標)、SU11248、Pfizer)、レトロゾール(FEMARA (登録商標)、Novartis)、イマチニブメシレート(GLEEVEC (登録商標)、Novartis)、XL-518 (Mek阻害剤、Exelixis、WO 2007/044515)、ARRY-886 (Mek阻害剤、AZD6244、Array BioPharma、Astra Zeneca)、SF-1126 (PI3K阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235 (PI3K阻害剤、Novartis)、XL-147 (PI3K阻害剤、Exelixis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、フルベストラント(FASLODEX (登録商標)、AstraZeneca)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE (登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB (登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ(SARASAR (商標)、SCH 66336、Schering Plough)、ソラフェニブ(NEXAVAR (登録商標)、BAY43-9006、Bayer Labs)、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標)、AstraZeneca)、イリノテカン(CAMPTOSAR (登録商標)、CPT-11、Pfizer)、チピファルニブ(ZARNESTRA (商標)、Johnson & Johnson)、ABRAXANE (商標) (Cremophorフリー)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子処方物(American Pharmaceutical Partners、Schaumberg、Il)、バンデタニブ(rINN、ZD6474、ZACTIMA (登録商標)、AstraZeneca)、クロラムブシル、AG1478、AG1571 (SU 5271; Sugen)、テムシロリムス(TORISEL (登録商標)、Wyeth)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、カンフォスファミド(TELCYTA (登録商標)、Telik)、チオテパ及びシクロスホスファミド(cyclosphosphamide)(CYTOXAN (登録商標)、NEOSAR (登録商標));ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)及びウレドーパ(uredopa)などのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン及びメチルアメラミン(methylamelamines);アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン; CC-1065 (そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189及びCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;クロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロライド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロリムスチン、ニムスチン及びラニムスチン(ranimnustine)などのニトロソ尿素;抗生物質、例えばエンジイン抗生物質(例えばカリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ1I、カリケアマイシンオメガI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183〜186);ジネミシン、ジネミシンA;クロドロネートなどのビスフォスフォネート;エスペラマイシン;並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オートラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど;メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU)などの抗代謝物;デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤;フォリン酸などの葉酸補充液;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジクォン;エルフォルニチ(elfornithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロイダイニン(lonidainine);メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK (登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products、Eugene、OR);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン; 2,2',2"-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT-2トキシン、ベラクリン(verracurin) A、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ; 6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体（白金アナログ）;ビンブラスチン;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン(NAVELBINE (登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA (登録商標)、Roche);イバンドロネート; CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフロロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。

「化学療法剤」の定義にさらに含まれるのは、(i)例えばタモキシフェン(NOLVADEX (登録商標);クエン酸タモキシフェンを含める)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTON (登録商標) (クエン酸トレミフェン)を含めて、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)など、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害する作用をする抗ホルモン剤、(ii)例えば4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE (登録商標) (酢酸メゲストロール)、AROMASIN (登録商標) (エキセメスタン;Pfizer)、ホルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR (登録商標) (ボロゾール)、FEMARA (登録商標) (レトロゾール; Novartis)及びARIMIDEX (登録商標) (アナストロゾール; AstraZeneca)など、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、(iii)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン;並びにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体)などの抗アンドロゲン、(iv) MEK阻害剤(WO 2007/044515)などのタンパク質キナーゼ阻害剤、(v)脂質キナーゼ阻害剤、(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異所性細胞増殖に関係するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、オブリメルセン(GENASENSE (登録商標)、Genta Inc.)などのPKC-アルファ、Raf及びH-Ras、(vii) VEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME (登録商標))及びHER2発現阻害剤などのリボザイム、(viii)遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ALLOVECTIN (登録商標)、LEUVECTIN (登録商標)及びVAXID (登録商標); PROLEUKIN (登録商標) rIL-2;ラルトテカン(登録商標)などのトポイソメラーゼ1阻害剤;アバレリクス(登録商標) rmRH、(ix)ベバシズマブ(AVASTIN (登録商標)、Genentech)などの血管新生抑制物質;並びに上記の任意の薬学的に許容される塩、酸及び誘導体である。

「化学療法剤」の定義にさらに含まれるのは、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(AVASTIN (登録商標)、Genentech);セツキシマブ(ERBITUX (登録商標)、Imclone);パニツムマブ(VECTIBIX (登録商標)、Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN (登録商標)、Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(OMNITARG(商標)、2C4、Genentech)、トラスツズマブ(HERCEPTIN (登録商標)、Genentech)、トシツモマブ(Bexxar、Corixia)及び抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG (登録商標)、Wyeth)などの治療抗体である。

本発明のコンジュゲートと組み合わせた化学療法剤として治療的可能性を有するヒト化単クローン抗体には、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ(cidfusituzumab)、シドツズマブ(cidtuzumab)、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ(motovizumab)、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ(nolovizumab)、ヌマビズマブ(numavizumab)、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ(pecfusituzumab)、ペルツズマブ(pectuzumab)、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ(ralivizumab)、ラニビズマブ、レスリビズマブ(reslivizumab)、レスリズマブ、レシビズマブ(resyvizumab)、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ(sontuzumab)、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ(talizumab)、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ(tucusituzumab)、ウマビズマブ(umavizumab)、ウルトキサズマブ及びビシリズマブが含まれる。

本発明による医薬組成物、及び本発明による使用のための医薬組成物は、有効成分（活性成分）、すなわち式Ｉの化合物に加えて、薬学的（製薬的）に許容可能な賦形剤、担体（キャリア）、バッファ（緩衝剤）、安定化剤、又はその他の当業者に公知の材料（物質）を含有させることができる。そのような材料は、非毒性であるべきであり、有効成分の効力に干渉しないものであるべきである。担体又はその他の材料の詳細な性質は、その投与の経路に依存するものであり、これは例えば、経口、あるいは、例えば、皮膚、皮下、又は静脈内への注射によるものとできる。

経口投与のための医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末又は液状の形態であってよい。錠剤は固体担体又はアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油又は植物油、鉱油又は合成油などの液体担体を含む。生理的食塩水溶液、デキストロース若しくは他の多糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれ得る。カプセルは、ゼラチンなどの固体担体を含むことができる。

静脈内、皮膚若しくは皮下の注入、又は苦痛部位での注入のために、有効成分（活性成分）は、パイロジェンフリーであり、適切なpH、等張性及び安定性を有する非経口的に許容可能な水溶液の形態であってよい。本分野における関連技術を有する者は、例えば塩化ナトリウム注入液、リンゲル注入液、乳酸リンゲル注入液などの等張ビヒクルを使用して適当な溶液を調製することが十分にできる。保存料、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び/又は他の添加剤が、所望により含まれていてもよい。

［投与量］
化合物の適切な投与量が患者によって様々であり得ることは、当分野の技術者によって理解されよう。最適な投与量を決定することは、一般に、任意のリスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスをとることを伴う。選択された投与量は、以下を含む様々なファクター（因子）に依存するが、これらにこれらに限定されるものではない：特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出速度、治療の持続期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、症状の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、重量、状態、全般的な健康及び前病歴。一般に投与量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を作用部位で達成するように選択されるが、化合物の量及び投与の経路は、最終的に、医師、獣医又は臨床医（臨床師）の裁量による。

投与は、治療の過程を通して、一用量にて連続的又は断続的に（例えば、分割用量にて適切な間隔で）実行することができる。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は当業者によく知られており、治療法に使用される処方物、治療法の目的、治療される標的細胞(単数又は複数)、及び治療される対象によって変動する。単一又は複数の投与は、治療する医師、獣医又は臨床医（臨床師）によって選択される用量レベル及びパターンで実施することができる。

一般に、活性化合物の適当な用量は、1日当たり、対象の1キログラム体重当たり約100ngから約25mg (より典型的には約1μgから約10mg)の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド又はプロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物に基づいて算出され、それで、使用される実際の重量が比例して増加される。

一実施形態において、活性化合物は、以下の投与量計画に従ってヒト患者に投与される：約100mg、一日3回。

一実施形態において、活性化合物は、以下の投与量計画に従ってヒト患者に投与される：約150mg、一日2回。

一実施形態において、活性化合物は、以下の投与量計画に従ってヒト患者に投与される：約200mg、一日2回。

疾患の予防又は治療に関し、本発明の化合物の適切な投与量は、上述の通り、治療される疾患のタイプ、疾患の重症度及び過程、該分子が予防的目的のために投与されるのか又は治療的目的のために投与されるのか、以前の治療法、患者の臨床歴及び抗体に対する応答、並びに主治医の裁量に依存する。該分子は、一回で又は一連の治療にわたって患者に適切に投与される。疾患の型及び重症度に依存して約1μg/kgから15mg/kg (例えば0.1〜20mg/kg)の分子が、患者に投与するための初期候補投与量であり、例えば、一回又は複数の分離した投与によるか、又は持続注入による。典型的な一日投与量は、上述されている因子に依存して、約1μg/kgから100mg/kg以上の範囲であり得る。患者に投与される化合物の例示的な投与量は、患者体重の約0.1mg/kgから約10mg/kgの範囲である。数日以上にわたる反復投与については、症状に依存し、疾患症状の所望の抑制が生じるまで治療は持続される。例示的な投薬計画は、化合物の約4mg/kgの初期負荷用量、続いて追加の用量を、毎週、二週間毎又は三週間毎に投与する治療過程（コース）を含む。他の投与量計画も有用であり得る。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。

［他の形態を含む］
別段の指定がない限り、上記に含まれるものには、これらの置換基の、公知のイオン、塩、溶媒和物及び保護された形態がある。例えば、カルボン酸(-COOH)への言及には、そのアニオン性(カルボキシレート)の形態(-COO ^- )、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、アミノ基のプロトン化形態(-N ⁺ HR ¹ R ² )、塩又は溶媒和物、例えば塩酸塩、並びにアミノ基の従来の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン性形態(-O ^- )、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。

［異性体、塩、及び溶媒和物］
ある種の化合物は、１又はそれ以上の特定の、幾何学的、光学的、エナンチオマー性、ジアステレオマー性、エピマー性、アトロピック性（atropic）、立体異性体性、互変異性体性、立体配座性、又はアノマー性の形態として存在し、これには以下が含まれるが、これらに限られるものではない：シス-及びトランス-形態；E-及びZ-形態；c-、t-及びr-形態；エンド-及びエキソ-形態；R-、S-及びメソ-形態；D-及びL-形態；d-及びl-形態；(+)及び(-)形態；ケト-、エノール-及びエノラート-形態；syn-及びanti-形態；向斜-及び背斜-形態；α-及びβ-形態；アキシアル及びエクアトリアル形態；舟-、椅子-、ねじれ-、エンベロープ-及び半椅子-形態；並びにそれらの組合せ、なお、これらは以降で「異性体」（又は「異性体形態」）と総称することがある。

本発明の好適な化合物は、Ｃ１１位において以下のステレオケミストリー性（立体異性体性）を有する：

互変異性体形態に関して下記で考察されている場合を除き、本明細書で使用される通りの「異性体」という用語から特に除外されるのは、構造(又は構成)異性体であることに留意されたい（即ち、単に空間における原子の位置によるよりも、むしろ原子間の接続において異なる異性体）。例えば、メトキシ基、-OCH₃への言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、-CH₂OHへの言及と解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルへの言及は、その構造異性体、メタ-クロロフェニルへの言及と解釈されるべきではない。しかし、構造のクラスへの言及は、そのクラス内に入る構造異性体形態が当然含まれる(例えばC_1-7アルキルにはn-プロピル及びiso-プロピルが含まれ、ブチルにはn-、iso-、sec-及びtert-ブチルが含まれ、メトキシフェニルにはオルト-、メタ-及びパラ-のメトキシフェニルが含まれる)。

上記の除外は、互変異性体形態、例えばケト-形態、エノール-形態及びエノラート-形態に関するものではなく、例えば以下に示すような互変性異性体に関するものではない：ケト/エノール(下記に図示されている)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、及びニトロ/aci-ニトロ。

「異性体」という用語に特に含まれるのは、一つ又は複数の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Hは、 ¹ H、 ² H (D)及び ³ H (T)を含めて、任意の同位体形態であってよく、Cは、 ¹² C、 ¹³ C及び ¹⁴ Cを含めて、任意の同位体形態であってよく、Oは、 ¹⁶ O及び ¹⁸ Oを含めて、任意の同位体形態であってよい。

別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、（全体的に又は部分的に）そのラセミ混合物及び他の混合物を含めて、全てのこうした異性体形態が含まれる。こうした異性体形態の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば分別結晶及びクロマトグラフィーの手段）のための方法は、当技術分野において知られているか、又は本明細書において教示されている方法、若しくは公知の様式における公知の方法を適用することによって容易に得られるかのいずれかである。

別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、それらのイオン、塩、溶媒和物、及び保護された形態も、例えば以下に述べるように、含まれている。

活性化合物の対応する塩、例えば薬学的（製薬的に）許容される塩を、調製、精製及び／又は取り扱うことは、好都合又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、J.Pharm. Sci.、66、1〜19 (1977)において考察されている。

例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性となり得る(例えば-COOHは-COO^- となり得る)官能基を有する場合には、適当なカチオンと塩を形成することができる。適当な無機カチオンの例には、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない：Na ⁺ 及びK ⁺ などのアルカリ金属イオン、Ca ²⁺ 及びMg ²⁺ などのアルカリ土類カチオン、並びにAl ⁺³ などの他のカチオン。適当な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン(即ちNH₄ ⁺ )及び置換アンモニウムイオン(例えばNH₃R ⁺ 、NH₂R₂ ⁺ 、NHR₃ ⁺ 、NR₄ ⁺ )が含まれるが、これらに限定されるものではない。好適な置換アンモニウムイオンの例としては、以下から得られる（誘導される）ものがある：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸。通常の第4級アンモニウムイオンの一例はN(CH₃)₄ ⁺ である。

化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性となり得る(例えば-NH₂は-NH₃ ⁺ となり得る)官能基を有する場合には、適当なアニオンと塩を形成することができる。適当な無機アニオンの例には、以下から得られる（誘導される）ものがあるが、これらに限定されるものではない：無機酸:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸。

適当な有機アニオンの例には、以下の有機酸から得られた（誘導された）ものが含まれるが、これらに限定されるものではない： 2-アセチオキシ(acetyoxy)安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。適当なポリマー有機アニオンの例には、以下のポリマー酸から得られた（誘導された）ものが含まれるが、これらに限定されるものではない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。

活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製及び/又は取り扱うことは、好都合又は望ましいことがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば活性化合物、活性化合物の塩)及び溶媒の複合体を指す通常の意味で使用される。溶媒が水であるならば、溶媒和物は、好適には水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等とすることができる。

式Ｉの化合物は、以下に図示するように、求核性溶媒(H₂O, R^AOH, R^ANH₂, R^ASH)がＰＢＤ部分のイミン結合を超えて追加された化合物を含み、以下の図では溶媒は水又はアルコール(R^AOH、ただしR^Aは、上述したエーテル置換基である)である：

これらの形態は、ＰＢＤのカルビノールアミン及びカルビノールアミンエーテルの形態と呼ぶことができる。これらの平衡のバランスは、化合物が見いだされる条件と、その部分それ自体の性質に、依存する。

これらの化合物は、例えば凍結乾燥によって、固体の形態で単離してもよい。

［一般的合成ルート］
式Ｉの化合物であって、R¹⁰ 及びR¹¹ がともに二重結合を形成している化合物は、式２（Formula2）の化合物から合成することができる。

R’¹⁰ は、窒素保護基であり、R’¹¹ はO-R¹²（ただし、R¹² は、H 又は水酸基保護基である）である。このようなテクニックは、この技術分野において公知であり、例えば、Wuts, P.G.M.及びGreene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版、 Wiley-Interscience, 2007年に、記載されている。窒素及び水酸基保護基の両方が存在する場合には、これらは好適には、同じ条件において除去可能に選択される。

この脱保護が、式HQR^Qの溶媒中で行われる場合には、R¹⁰及びR¹¹ はそれぞれH 及びQR^Qとなる。これに代えて、これらの基は、脱保護が行われるこれらとは異なった溶媒へ化合物を添加することによって、導入することもできる。

上述の式Ｉ（formula I）の化合物をSO_xMであるR¹¹を有するものへと転換（コンバージョン）することは、精製ステップの後に、適切なバイフルフィナート塩又はスルフィナート塩を添加することによって、達成できる。GB 2 053 894にはさらに方法が記載されており、この文献を引用して本明細書に取り込む。

式２（formula 2）の化合物は、以下の式３（Formula 3）及び式４（Formula 4）の化合物を、標準的なアミド結合形成条件、例えばHOBt又はDMAP及び EDClの存在下で、カップリングすることによって得られる：

式３の化合物は、次の式５（formula 5）の化合物から合成することができる：
（ただし、式中、R’⁸ はC_1-4 アルキル基、例えばメチルである。）
このカルボキシル基の脱保護は標準的な手段、例えば塩基による処理を使用して、行うことができる。

式５の化合物は、WO 00/12506及びWO 2007/039752に記載された方法によって合成することができる。これらの文献を引用して本明細書に取り込む。特に、酪酸側鎖は、いずれの合成ステージにおいても、通常は適切な保護基と共に適切に、導入することができる。例えば、この側鎖は、保護された又は前駆体の形態を、ベンゼン環上の水酸基に対して、例えばミツノブ（Mitsunobo）カップリングを使用して、カップリングすることによって形成することができる。

式４の化合物は、WO 2005/085177に開示された方法を使用して、合成することができる。この文献を引用して本明細書に取り込む。WO 2007/039752の開示を同様に参照する。

［ＤＮＡ結合］
この化合物のDNA、及び特にオリゴヌクレオチドへの結合能力は、イオンペア逆相ＨＰＬＣアッセイを使用して、測定することができ、Rahman, K. M.等, Journal of the American Chemical Society 2009, 131, 13756、及びNarayanaswamy, M.等 Analytical Biochemistry 2008, 374, 173に開示されている通りである。DNA結合親和性は、以下の文献に記載されているように、ウシ胸腺熱変性アッセイ法を使用して、評価することもできる：Wells, G.等、Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49, 5442; Jenkins, T. C.等、Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 4529;及びGregson, S. J.等、Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 737。

［さらに好適な態様］
［Ｃ２］
好適な実施の態様において、Ｃ２炭素はsp²中心であり、
R² が以下の基から選択されたいずれかである場合にＣ２及びＣ３の間に二重結合が存在するものとする：
-H, -OH, -CN, -R, -OR, ハロ, -O-SO₂-R, -CO₂R、及び -COR。

R² が以下の基から選択されたいずれかである場合にＣ２及びＣ３の間に二重結合が存在するものとはできない：
=O, =CH₂, =CHR, =CHRR’。

さらに異なる実施の態様において、Ｃ２及びＣ３の間には二重結合が存在せず、且つR² がHである。

［R²］
R²は以下から選択される：-H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, ハロ, ジハロ, =CHR, =CHRR’, -O-SO₂-R, CO₂R、及びCOR。

ある実施の態様において、R² は以下から選択できる： -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, -OR, =CHR, =CRR’, -O-SO₂-R, -CO₂R、及び-COR。

ある実施の態様において、R² は以下から選択できる：-H, =CH₂, -R, =CHR、及び=CRR’。

ある実施の態様において、R² はHである。
ある実施の態様において、R² は=Oである。
ある実施の態様において、R² は=CH₂である。

ある実施の態様において、R² は=CHRである。ＰＢＤ化合物中に、基=CHRは、以下のいずれのコンフィギュレーションを有してもよい：

ある実施の態様において、上記コンフィギュレーションは、コンフィギュレーション(C1)である。

ある実施の態様において、R² は=CRR’である。
ある実施の態様において、R² は=CF₂である。

ある実施の態様において、R² はRである。
ある実施の態様において、R² は所望により置換されたC_5-20 アリールである。

R² が所望により置換されたC_5-20 アリールである場合に、好ましくは、所望により置換されたC_5-7 アリール又はC_8-10 アリールとすることができる。さらに好ましくは、R² は、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたピリジル、所望により置換されたキノリニル又はイソキノリニルとすることができる。これらの基のなかで、所望により置換されたフェニルが最も好ましい。

R² が所望により置換されたC_5-20 アリールである場合に、好ましくは、１個から３個の置換基を有することができ、１個及び２個の置換基であることがさらに好ましく、ただ１個の置換基であることが最も好ましい。これらの置換基は、いずれの位置にもすることができる。

R² がC_5-7アリール基である場合に、好ましくはただ１個の置換基が環原子上にあり、ただし、この環原子はこの化合物の残余への結合に隣接せず、すなわち、化合物の残余への結合に対して好ましくはβ又はγである。そこで、C_5-7アリール基がフェニルである場合に、置換基は好ましくはメタ−又はパラ−位にあり、さらに好ましくはパラ−位にある。

ある実施の態様において、R² は以下から選択される：
（ただし、アスタリスクは結合点を表す）。

R² がC_8-10 アリール基である場合に、例えば、キノリニル又はイソキノリニルである場合に、キノリン又はイソキノリンの環のいずれの位置においていずれの数の置換基を有してもよい。ある実施の態様において、１個、２個又は３個の置換基を有し、近位の及び遠位の環又はその両方の上にあるものとできる（１個以上の置換基がある場合）。

R² が所望により置換されたC_5-20アリールである場合に、置換基は、以下から選択することができる：ハロ、ヒドロキシル、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシロキシ、アミノ、アミド、アシルアミド、アミノカルボニルオキシ、ウレイド、ニトロ、シアノ、及びチオエーテル。

R² が所望により置換されたC_5-20アリールである場合に、置換基は、以下からなる群から選択することができる： R, OR, SR, NRR’, NO₂, ハロ, CO₂R, COR, CONH₂, CONHR、及びCONRR’。

R²上の置換基がハロである場合に、好ましくは、F又はCl、さらに好ましくはClである。

R²上の置換基がエーテルである場合に、ある実施の態様において、アルコキシ基、例えば、C_1-7アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）とすることができ、あるいは、ある実施の態様において、C_5-7アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）とすることができる。

R²上の置換基がC_1-7アルキルである場合に、好ましくはC_1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）とすることができる。

R²上の置換基がC_3-7ヘテロシクリルである場合に、好ましくは、C₆窒素含有ヘテロシクリル基とすることができ、例えば、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニルとすることができる。これらの基は、ＰＢＤ部分の残余の部分に窒素原子を介して、結合させることができる。これらの基は、さらに置換されてもよく、例えば、C_1-4アルキル基によって置換されていてもよい。

R²上の置換基がビス−オキシ−C_1-3アルキレンである場合に、好ましくは、ビス−オキシ−メチレン又はビス−オキシ−エチレンである。

R²に特に好ましい置換基には、以下が含まれる：メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルフォリノ、及びメチル−チエニル。

置換されたR²基として、特に好ましくは、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない： 4-メトキシ-フェニル, 3-メトキシフェニル, 4-エトキシ-フェニル, 3-エトキシ-フェニル, 4-フルオロ-フェニル, 4-クロロ-フェニル, 3,4-ビスオキシメチレン-フェニル, 4-メチルチエニル, 4-シアノフェニル, 4-フェノキシフェニル, キノリン-3-イル及びキノリン-6-イル、イソキノリン-3-イル及びイソキノリン-6-イル, 2-チエニル、2-フラニル、メトキシナフチル、及びナフチル。

ある実施の態様において、R² は所望により置換されたC_1-12アルキルである。

R² が所望により置換されたC_1-12アルキルである場合、以下から選択されたものとできる：
(a) C_1-5 飽和脂肪族アルキル;
(b) C_3-6 飽和シクロアルキル;
(c)
（ただし、R²¹, R²² 及びR²³ は、それぞれ独立に、以下から選択され： H, C_1-3 飽和アルキル, C_2-3 アルケニル, C_2-3 アルキニル、及びシクロプロピル、
ただし、R¹² 基中の炭素原子の総数は、５個を超えない。）;
(d)
（ただし、R^25a 及びR^25b はいずれか１個がHであり、その余が以下から選択される：フェニル、ただしフェニルは所望により次から選択された基によって置換される：ハロメチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニル）; 及び
(e)
（ただし、R²⁴ は、以下から選択され：H; C_1-3 飽和アルキル; C_2-3 アルケニル; C_2-3 アルキニル; シクロプロピル; フェニル, ただしフェニルは所望により次から選択された基によって置換される：ハロメチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニル）。

R² がC_1-5飽和脂肪族アルキルである場合、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルとすることができる。ある実施の態様において、メチル、エチル、又はプロピル（ｎ−プロピル、又はイソプロピル）とすることができる。これらの実施の態様において、メチルとすることができる。異なった実施の態様において、ブチル、又はペンチルとすることができ、これらは直鎖又は分枝のものとすることができる。

R² がC_3-6飽和シクロアルキルである場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルとすることができる。ある実施の態様において、シクロプロピルとすることができる。

R² が
である場合、R²¹, R²² 及びR²³ は、それぞれ独立に、以下から選択され： H, C_1-3 飽和アルキル, C_2-3 アルケニル, C_2-3 アルキニル、及びシクロプロピル、ただし、R² 基の炭素原子の総数は５個を超えない（５個未満である）。ある実施の態様において、R² 基の炭素原子の総数は、４個未満であり、又は３個未満である。

ある実施の態様において、R²¹, R²² 及びR²³のいずれか１個がＨであり、その他の２個の基は、以下から選択される： H, C_1-3 飽和アルキル, C_2-3 アルケニル, C_2-3 アルキニル、及びシクロプロピル。

他の実施の態様において、R²¹, R²² 及びR²³のいずれか２個がＨであり、その他の基は、以下から選択される： H, C_1-3 飽和アルキル, C_2-3 アルケニル, C_2-3 アルキニル、及びシクロプロピル。

ある実施の態様において、Ｈではない基は、メチル及びエチルから選択される。これらの実施の態様において、Ｈではない基は、メチルである。

ある実施の態様において、R²¹はHである。
ある実施の態様において、R²²はHである。
ある実施の態様において、R²³はHである。

ある実施の態様において、R²¹及びR²²はHである。
ある実施の態様において、R²¹及びR²³はHである。
ある実施の態様において、R²²及びR²³はHである。

R²が、
である場合、R^25a及びR^25bのいずれか１個がＨであり、その他の基は、以下から選択される：フェニル、ただしフェニルは所望により次から選択された基によって置換される：ハロ、メチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニル。ある実施の態様において、Ｈではない基は、所望により置換されたフェニルである。所望のフェニル置換基がハロである場合、好ましくはフルオロである。ある実施の態様において、フェニル基は、無置換である。

R²が、
である場合、R²⁴が、以下から選択される： H; C_1-3 飽和アルキル; C_2-3 アルケニル; C_2-3 アルキニル; シクロプロピル; フェニル、ただしフェニルは所望により次から選択された基によって置換される：ハロメチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニル。ある実施の態様において、フェニル基は、無置換である。ある実施の態様において、R²⁴は、以下から選択される： H、メチル、エチル、エテニル、及びエチニル。これらのうちのある実施の態様において、R²⁴は、H、及びメチルから選択される。

ある実施の態様において、R² はハロ又はジハロである。ある実施の態様において、R² は、-F 又は -F₂であり、ただし、これらの置換基はそれぞれ以下の(C3)及び(C4)においてそれぞれ示される通りである：

R²は、好ましくは以下から選択される： =CH₂, =CH-R（ただし、Ｒはさらに好ましくは所望により置換されたC_1-4アルキル基である）、及び-R（ただし、Ｒはさらに好ましくは所望により置換されたC_5-20アリール基である）。R²に特に好ましい基は、以下を含む： =CH₂, =CH-Me, 及び所望により置換されたフェニル基。

［R⁷］
R⁷ は、以下から選択され： H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR’, ニトロ, Me₃Sn 及びハロ;
R⁷ は、好ましくは以下から選択され： H, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR’, 及びハロ。
R⁷ は、さらに好ましくは以下から選択される： H及びOR。

ある実施の態様において、R⁷はORであり、特にOR^7Aであり、ただし、R^7Aは独立に、所望により置換されたC_1-7アルキルである。

R^7Aは、以下から選択することができる：所望により置換されたC_1-7飽和アルキル、及び所望により置換されたC_2-4アルケニル。

R^7Aは、好ましくは以下から選択することができる： Me, CH₂Ph、及びアリル。

［R¹⁰/R¹¹］
R¹⁰及びR¹¹は、一体となって二重結合を形成するか、あるいは、それぞれ以下から選択される： H及びQR^Q、ただし、QはO, S及びNHから選択され、R^QはH又は C_1-7 アルキル、又はH及びSO_xM、ただし、ｘは２又は３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンである。

ある実施の態様において、R¹⁰ 及びR¹¹は、一体となって二重結合を形成する。

ある実施の態様において、R¹⁰ はHであり、R¹¹ はOR^Qである。これらの実施の態様において、R^Q は好ましくはH又はMeから選択される。

ある実施の態様において、R¹⁰はH であり、R¹¹ はSO_xMである。xは好ましくは3とすることができ、Mは好ましくはNa⁺とすることができる。

［R¹］
R¹ はC_1-4 アルキルである。
R¹ は好ましくはC_1-2 アルキル、さらに好ましくはメチルとすることができる。

［A］
Ａは、次のいずれかである：
又は
（ただし、これらの式中、X及びYは、以下から選択される： CH及びNMe; COH 及びNMe; CH及びS; N及びNMe; N 及びS。

ある実施の態様において、ＡはＡ１である。
ある実施の態様において、ＡはＡ２である。

これらのいずれの実施の態様においても、X及びYは、好ましくは以下から選択することができる： CH及びNMe; CH及びS; N及びNMe; 及び、N 及びS。X及びYは、さらに好ましくは以下から選択することができる： CH及びNMe; 及び、N及びNMe。

ある実施の態様において、X及びYはCH及びNMeである。
ある実施の態様において、X及びYはN及びNMeである。

［Ｂ］
Ｂは、単結合又は下記のいずれかである：
（ただし、式中、Ｘ及びＹは、上述して規定した通りであるが、独立して、選択する事が出来る）。

ある実施の態様において、Ｂは、単結合である。
ある実施の態様において、Ｂは、Ｂ１である。

［図面］
図１（Ａ）及び１（Ｂ）は、本発明の２種の化合物の最大耐用量を測定するためのアッセイの結果を示している；図２は、本発明の化合物のインビボ活性を測定するためのアッセイの結果を示している；図３は、図２に示したものと同じ化合物のインビボ活性を測定するための別なアッセイの結果を示している。

［実施例］
［一般的方法］
旋光度を、ＡＤＰ２２０旋光計（ＢｅｌｌｉｎｇｈａｍＳｔａｎｌｅｙＬｔｄ．）において測定した。濃度（ｃ）を、ｇ／１００ｍＬとして得た。融点を、デジタル融点装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）を使用して測定した。ＩＲスペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒスペクトル１０００ＦＴＩＲ分光計において記録した。 ¹ Ｈおよび ¹³ＣＮＭＲスペクトルを、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＮＭＲ分光計を使用して、それぞれ、４００および１００ＭＨｚにおいて、３００Ｋで取得した。化学シフトを、ＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）と比較して報告する。シグナルを、ヘルツ（Ｈｚ）として与えられるカップリング定数により、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｄｄ（ダブルダブルダブレット）またはｍ（マルチプレット）として指定する。プロ−ＰＢＤナンバリングシステムを、合成中間体の炭素及びプロトンのアサインメントに使用した（すなわち、最終三環式ＰＢＤ環系に基づいた）。質量分析（ＭＳ）データを、Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡを含むＷａｔｅｒｓ２６９５ＨＰＬＣと組み合わせられた、ＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ機器を使用して収集した。使用したＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱパラメーターは、毛細管（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；エクストラクター（Ｖ）、３．０；源温度（℃）、１００；脱溶媒和温度（℃）、２００；コーン流量（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒和流量（Ｌ／ｈ）、２５０であった。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データを、器具にサンプルを導入するために金属被覆されたホウケイ酸ガラスのチップを用いてＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＱＴＯＦグローバルによりポジティブＷモードで記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲルアルミニウムプレート（メルク６０、Ｆ₂₅₄）上で実施し、そしてフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（メルク６０、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）を用いた。Radleys（商標）Green Houseシンセサイザを使用してパラレル反応を行い、IST Vacmaster（商標）を使用してパラレル精製を行った。パラレルで行う反応のために、Genevac VC 2000D (Genevac Technologies, UK)を使用して、溶剤（溶媒）を蒸発させた。精製された化合物をHeto-Lyolab 3000凍結乾燥機を使用して、凍結乾燥した。水素化反応は、Parr水素化装置へ接続したUHP-60H水素発生装置を使用して、行った。合成ビルディングブロックは、Maybridge Chemicals (UK), Bachem Chemicals (USA)、及びSigma-Aldrich (UK)から入手した。試薬と溶媒はSigma-Aldrich (UK)から入手した。

［キー中間体の合成］
［(a) メチル 4-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (5)］

［(i) 2-(トリクロロアセチル)-1-メチルピロール (2)］
N-メチルプロール(1)(113.06 g, 1.39 mol, 1.0 当量)のドライエーテル(350 mL) 溶液を、１時間及び１０分の時間をかけて、２リットルの三ツ口フラスコ中のドライエーテル(350 mL)中に溶解したトリクロロアセチルクロライド(254 g, 1.39 mol, 1.0 当量)の撹拌溶液へと、滴下した。反応によるHClガス生成物を窒素のフラッシュによって除去した。反応混合物は、１．５時間撹拌したままとして、反応の進行を、TLC及びLCMSによって定期的にモニターした。１．５時間後に、1 M K₂CO₃溶液を使用して、反応を消失させた。反応混合物は、エチルアセテート(3 x)によって抽出して、有機層を混合して、真空中で濃縮した。結晶性残渣は、ｎ−ヘキサンで洗浄して、最終的に真空下で乾燥した。収量281.18 g, 79.5%, NMRを文献と比較した。
IR, (FTIR, ν_max /cm^-1) 3299, 3121, 3008, 2954, 1789, 1674, 1521, 1406, 1206, 1100, 980, 881, 757; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.42 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 4.4, 2.4 Hz) 3.97 (3H, s); ¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 133.6, 124.0, 122.4, 108.9, 38.5.

［(ii) 1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール -2-イル)-2,2,2-トリクロロエタノン (3)］
NBS (N-ブロモスクシンイミド, 2.36 g, 13.24 mmol, 1.0 当量.)を、-10℃ で、無水THF(35 mL)中に溶解した2-(トリクロロアセチル)-1-メチルピロール(2) (3 g, 13.24 mmol, 1.0 当量)の撹拌溶液中へ添加した。反応混合物を、-10℃で２時間保持して、次に、室温へ達するにまかせた（約４時間）。過剰のＴＨＦを真空中で蒸発させて、固体を、EtOAc/n-ヘキサン (1:9)の混合物中で再溶解した。得られた混合物をシリカのプラグを通してろ過し、ろ過物を真空中で蒸発させた。得られた固体をｎ−ヘキサンから再結晶化させて３を得た(3.55 g, 88%)。IR (FTIR, ν_max /cm^-1): 3148, 2956, 1669 (C=O),1458, , 1215, 1189, 1062, 923, 842, 823, 748, 678; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.6 Hz) 3.95 (3H, s); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): δ 172.4, 132.8, 124.6, 132.2, 96.1, 38.7; EIMS m/z (+EI) calc. for C₇H₅BrCl₃NO (M)⁺ 305.38, LCMS analysis found 306.86 (M+H)⁺

［(iii) メチル 4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (4)］
乾燥したMeOH(30 mL)中に溶解した1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,2,2-トリクロロ-エタノン(3)(3.28 g, 10.74 mmol, 1当量)の撹拌溶液へ、ナトリウムメトキシド溶液(0.5 mL)をシリンジによって添加した。ナトリウムメトキシド溶液は、鉱物油中のNaH 60%(43 mg, 1.07 mmol, 0.1当量)から調製した。これはあらかじめｎ−ヘキサンで洗浄してあった。この溶液を、３０分間の間にわたって、加熱して還流した。この３０分間で、TLC 分析は出発物質が完全に消費されたことを示した。塩基(pH 2)を中和するために、濃縮したH₂SO₄ を数滴、溶液に添加した。過剰のMeOHは、進級中で蒸発させ、残余のオイル（油分）は、EtOAc (50 mL)中に再溶解して、水(40 mL)で洗浄した。水性層をEtOAc (3 x 40 mL)で抽出して、有機相を混合して、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮して、薄青白色の固体(2.28 g, 97%)として生成物を得た。IR (FTIR, ν_max /cm^-1): 3138, 2948, 1692, 1472, 1334, 1245, 1115, 1082, 921, 823, 753; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 160.8, 128.7, 122.9, 119.2, 95.1, 51.2, 36.9; EIMS m/z (+EI) calc. for C₇H₈BrNO₂ (M)⁺ 218.05 found 219.26 (M+H)⁺

［(iv) メチル 4-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (5)］
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム, Pd(PPh₃)₄ (0.477g, 0.413, 0.06当量)の触媒量を、K₂CO₃ (2.856 g, 3当量)を含む、EtOH、トルエン、及び水の9:3:1混合溶液(13.5 ml)中に溶解した、4 (1.5 g, 6.88 mmol, 1当量)及び(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸(1.57 g, 6.88 mmol, 1.20当量)の溶液に、添加した。この溶液は、マグネティックスターラーを入れた10-20 mLマイクロウェーブバイアル中にある。それぞれ添加している間は、反応ベッセルを窒素でフラッシュした。反応混合物を、不活性N₂雰囲気下でシールして、EMRYS（商標）Optimizer Microwave Station (Personal Chemistry)で、100℃12分間、マイクロウェーブ照射した。LCMS及びTLC分析によって各反応が完全に進行したことを確認した後に、冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、EtOAc (3 x 40 mL)で抽出して、ろ過物を混ぜ合わせて、MgSO₄で乾燥して真空下で濃縮した。得られたオイル（油分）は、クロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc 9:1)へフラッシュして供し、５(収量 - 2.2 g, 97%)を得た。IR (FTIR, ν^max /cm^-1): 3353, 2975, 1696, 1521, 1441, 1366, 1264, 1235, 1209, 1058, 822, 799, 657; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz,), 7.02 (d, 1H, J = 2.0), 6.45 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.52 (s, 9H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 161.7, 152.8, 136.5, 129.5, 125.9, 125.6, 123.7, 123.0, 119.0, 114.6, 80.5, 51.1, 36.9, 28.4; EIMS m/z (+EI) calc. for C₁₈H₂₂N₂O₄ (M)⁺ 330.38 found 330.46 (M+H)⁺

［(b) 4-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 (6)］

NaOH (2.0当量)の0.5 M溶液を、ジオキサン(40 mL)中に溶解した5 (1.0 g, 3.027 mmol)の溶液へ、添加した。反応混合物を、室温下６時間、撹拌されるままにした。この時点で反応が完全に進行することがＴＬＣでわかった。過剰の1,4-ジオキサンを、真空下で蒸発させ、残余を水で希釈した。得られた溶液を0.5 M HCl で酸性化した。得られた生成物を、2 x エチルアセテート (100 mL x 2)と水で抽出して、有機層を混ぜ合わせて、塩水（brine）で洗浄し、MgSO4で乾燥して、真空下で濃縮した。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー(エチルアセテート/n-ヘキサン 2:8)を使用して精製した。収量− 0.92 g, 96.8%。IR (FTIR, ν^max /cm^-1): 3371, 2979, 1698, 1671, 1522, 1445, 1367, 1285, 1161, 1112, 1047, 823, 803, 762, 714, 631; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.33 (1H, s), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz,), 7.22 (d, 1H, J = 2.0), 3.97 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 162.3, 153.7, 138.6, 123.0, 127.1, 126.0, 124.4, 124.0, 119.5, 115.1, 79.9, 36.9, 28.6; EIMS m/z (+EI) calc. for C₁₇H₂₀N₂O₄ (M)⁺ 316.35 found 315.16 (M+H)⁺

［(c)］

［(i) メチル 4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (7)］
5 (1g, 3.027 mmol) を少量のMeOHに溶解して、撹拌しながらゆっくりと、ジオキサン(15 mL)中に溶解した4M HClを添加した。この反応混合物は、６時間撹拌した。ＴＬＣが、この時点で反応が完全に行われることを示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて褐色（ブラウン）の固体7をえた。この固体生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc 9:1)に供して、純粋な7を得た(065 g, 94.2%)。IR (FTIR, ν^max /cm^-1): 3366, 2987,1688, 1629, 1566, 1422, 1372, 1262, 1181, 1103, 1067, 951, 821, 784, 756; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 161.7, 144.7, 126.2, 125.4 , 125.2, 115.5, 114.4, 51.0, 36.8; EIMS m/z (+EI) calc. for C₁₃H₁₄N₂O₂ (M)⁺ 230.26 found 231.1 (M+H)⁺

［(ii) メチル 4-(4-(4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (8)］
0.2 g boc保護された6 (0.63 mmol, 1.2 当量)をDMF (5 mL)中に溶解し、この中には2.0当量のEDCI及び2.5当量のDMAPが添加されており、この混合物を３０分間撹拌した。この時点で、メチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (80.9 mg, 0.52 mmol, 1.0当量)を添加し、この反応混合物を、さらに３時間、撹拌した。この時点で、反応が完全に進んだことをＴＬＣが示した。これを氷／水の混合物上へ注ぐことによって、この反応を消失させた。得られた混合物は、エチルアセテートで抽出した(3 x 50 mL)。組み合わさった抽出物を、飽和水性NaHCO₃ (50 mL)、水(50 mL)、塩水（brine）(50 mL)で順に洗浄して、最後にMgSO₄で乾燥した。過剰のエチルアセテートを、減圧下でロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物を、さらに精製することなく、ｂｏｃ脱保護ステップに使用して、８を得た。ｂｏｃ脱保護のために、組生成物を少量のMeOHで溶解し、ジオキサン(5 mL)中の4M HClを、撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を２時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行することをＴＬＣが示した。過剰の溶媒は、真空下で蒸発させて、褐色（ブラウン）固体(8)を得た。この固体生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc 9:1) に供して、純粋な８を得た。収量0.21 gm, 77%。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz, 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.92 (1H, s). m/z (+EI) calc. for C₂₅H₂₄N₄O₃ (M)⁺ 428.48 found 429.26 ([M+H]⁺

［(d)］

［(i) メチル 4-(4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (9)］
２当量のEDCI及び2.5当量のDMAPを、 DMF (8 mL)中に溶解した6 (0.45 gm, 1.2 当量)の撹拌溶液に、添加した。この混合物を３０分間撹拌した後に、メチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(0.18 g, 1.18 mmol, 1.0当量)を添加した。この反応混合物を、さらに６時間撹拌した。この時点で、反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。これを氷／水の混合物上へ注ぐことによって、この反応を消失させた。得られた混合物は、エチルアセテートで抽出した(3 x 150 mL)。組み合わさった抽出物を、クエン酸(100 mL)、飽和水性NaHCO₃ (100 mL)、水(100 mL)、塩水（brine）(100 mL)で順に洗浄して、最後にMgSO₄で乾燥した。過剰のエチルアセテートを、減圧下でロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物9a (0.58 gm, 収率 90.6%)を、さらに精製することなく、ｂｏｃ脱保護ステップに使用して、９を得た。ｂｏｃ脱保護のために、0.29 gmの9aを少量のMeOHで溶解し、ジオキサン(15 mL)中の4M HClを、撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を６時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行することをＴＬＣが示した。過剰の溶媒は、真空下で蒸発させて、褐色（ブラウン）固体(9)を得た。この固体生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc 9:1) に供して、純粋な９を得た。収量0.21 gm, 95%。

［(ii) メチル 4-(4-(4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (10)］
水酸化リチウム(68 mg, 1.65 mmol, 3当量)を水性ジオキサン(8 ml ジオキサン, 4 ml水)中の9a (0.25 g, 0.55 mmol)へ室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌した。この時点でＴＬＣが反応が完全に進行したことを示した。ジオキサンを高真空下で蒸発させて、残渣を水で希釈した。得られた溶液を1 Mクエン酸で酸性化して、エチルアセテート(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を混ぜて、塩水（brine）(50 mL)で洗浄し、MgSO₄ で乾燥し、最後に、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮し、加水分解された酸の形態の9a を白色固体として得た(収量0.23 g, 91.6%)。DMF中のこの白色固体(0.23 gm, 0.52 nmol)の撹拌溶液に対して、2.0当量のEDCI及び2.5当量のDMAPを添加した。混合物を２０分間撹拌した後に、市販のメチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(80.1 mg, 0.52 mmol, 1.0当量)を添加した。反応混合物はさらに３時間撹拌しておいた。この時点で反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。これを氷／水混合物の上に流すことによってこの反応を消失させた。得られた混合物は、エチルアセテート (3 x 50 mL)で抽出した。混合した抽出物を、飽和水性NaHCO₃ (50 mL)及び塩水(50 mL)で順に洗浄して最後にMgSO₄で乾燥した。過剰のエチルアセテートは減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて、粗生成物をboc脱保護工程に使用して10を得た。boc脱保護のために、粗中間体を少量のMeOHに溶解して、ジオキサン(5 mL)中の4M HClをその撹拌溶液にゆっくりと添加した。反応混合物は３時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて、褐色（ブラウン）固体(10)を得た。この固体生成物を、フラッシュクロマトグラフィ−に供して(n-ヘキサン/EtOAc 8:2)、純粋な10を得た。収量 0.20 gm, 83%（２工程に対して）。
¹H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.72 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.0), 7.19 (1H, d, J = 2.0), 7.03 (1H, dd, J = 4.0, 1.6 Hz), 7.00 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.10 (1H, m), 3.89 (3H, s). m/z (+EI) calc. for C₂₅H₂₆N₆O₄ (M)⁺ 474.51 found 475.35 ([M+H]⁺

［(e)］

［メチル 4-(4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシレート (11)］
0.3gmのboc保護された6 (0.94 mmol, 1.2当量)をDMF (5 mL)に溶解し、それへ2.0当量のEDCI及び2.5当量のDMAPを添加した。この混合物を３０分間した後に、メチル 4-アミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシレート(0.121 g, 0.79 mmol, 1.0当量)を添加した。反応混合物をさらに６時間撹拌したままとした。この時点で反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。反応を、氷／水混合物の上に流して反応を消失させた。得られた混合物をエチルアセテート(3 x 150 mL)で抽出した。抽出物を混ぜ合わせて、飽和水性NaHCO₃ (50 mL)、水(50 mL)、塩水(50 mL)で順に洗浄して、最後のMgSO₄で乾燥した。過剰のエチルアセテートはロータリーエバポレーターによって減圧下で蒸発させて、粗生成物11a (0.48 gm)をboc脱保護工程に使用して11を得た。boc脱保護のために、粗中間体を少量のMeOHに溶解して、その撹拌溶液にジオキサン(5 mL)中の4M HClをゆっくりと添加した。反応混合物を２時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。過剰の溶媒は、真空下で蒸発させて、褐色（ブラウン）固体(11)を得た。この固体生成物をフラッシュクロマトグラフィーに供して(n-ヘキサン/EtOAc 9:1)、純粋な11を得た。収量0.35 gm, 81%（２工程に対して）。
¹H-NMR (DMSO, 400 MHz): 9.75 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz, 7.53 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.0), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s). m/z (+EI) calc. for C₁₈H₁₉N₅O₃ (M)⁺ 353.38 found 354.42 ([M+H]⁺

［(f) 4-(10-(アリルオキシカルボニル)-7-メトキシ-5-オキソ-11-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3,5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-1H- ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)酪酸 (13)］

NaOHの0.5M溶液(1.4135 gのNaOHから調製した)を、ジオキサン中の12(化合物18, WO 2007/039752)の溶液へと室温で添加した。反応混合物を４時間撹拌したままとした。この時点で反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。ジオキサンを高真空下で蒸発させて、残渣を水に溶解した。得られた溶液は、1 Mクエン酸で酸性化した後に、エチルアセテートによる抽出を行った(2 x 100 mL)。有機層を混合して、塩水(100 mL)で洗浄し、MgSO₄ で乾燥し、最後にロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。収量−8.7 g, (94%)。¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.2 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.58 (1H, s), 5.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.73 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.03-5.13 (m, 6H), 4.68-4.35 (m, 4H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.91-3.82 (m, 8H), 3.69-3.46 (m, 8H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.18-2.00 (m, 10H), 1.76-1.55 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 8H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 177.6, 167.6, 149.8, 132.1, 131.9, 126.7, 117.3, 114.9, 110.8, 100.7, 96.0, 91.7, 88.5, 67.9, 66.6, 63.6, 60.1, 56.1, 46.5, 31.1, 30.3, 28.8, 25.2, 24.1, 23.2, 20.0; EIMS m/z (+EI) calc. for C26H34N2O9 (M)⁺ 518.56 found 519.26 (M+H)⁺

［(g) メチル 4-[[4-[[4-(4-アミノフェニル)-1-メチル-ピロール-2-カルボニル]アミノ]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボニル]アミノ]-1-メチル-ピロール-2-カルボキシレート (19)］

水酸化リチウム(40 mg, 1.65 mmol, 3当量)を、水性ジオキサン(8 ml ジオキサン, 4 ml 水)中の11a (0.25 g, 0.55 mmol)に室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。ジオキサンを高真空下で蒸発させて、残渣を水に溶解した。得られた溶液を１Ｍクエン酸で酸性化し、エチルアセテートで抽出した(2 x 50 mL)。有機層を混ぜ合わせて、塩水(50 mL)で洗浄し、MgSO₄ で乾燥し、最後にロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮して、加水分解された酸の形態の17を白色個体として得た(収量0.235 g, 97%)。これをそれ以上に精製することなく次の反応に使用した。ＤＭＦ中にある17 (0.235 gm, 0.54 nmol)の撹拌溶液へ、2.0当量のEDCI及び2.5当量のDMAPを添加した。この混合物を２０分間撹拌した後に、市販のメチル 4-アミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシレート(100.00 mg, 0.54 mmol, 1.2当量)を添加した。反応混合物を、さらに３時間撹拌した。この時点で完全に反応が進行していたことをＴＬＣが示した。これを氷／水混合物上に流すことによって、反応を消失させた。得られた混合物をエチルアセテート抽出した(3 x 50 mL)。混ぜ合わせた抽出物を、飽和した水性NaHCO₃ (50 mL)、及び塩水(50 mL)で順に洗浄し、最後にMgSO₄で乾燥させた。過剰のエチルアセテートをロータリーエバポレーターによって減圧下で蒸発させて、粗生成物をboc脱保護工程に使用して１８を得た。これを少量のMeOH に溶解して、撹拌溶液へ、ジオキサン(5 mL)中の4M HClを、ゆっくりと添加した。反応混合物を３時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて、褐色（ブラウン）固体(19)を得た。固体生成物をフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘキサン/EtOAc 8:2)に供して、純粋な19を得た。収量0.22 gm, 85%（２工程に対して）。
¹H-NMR (DMSO, 400 MHz): 10.09 (1H, s), δ 9.89 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.8), 7.68 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.64), 7.35 (1H, d, J = 1.6), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.97 (6H, s), 3.90 (3H, s), 3.84 (3H, s)m/z (+EI) calc. for C₂₃H₂₃N₇O₄ (M)⁺ 461.47 found 462.17 ([M+H]⁺

［実施例１］

*比較例

［(a) (S)-メチル 4-(4-(4-(7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H- ピロロ [2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)ブタンアミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (16a)］
［(i) (11aS)-アリル 7-メトキシ-8-(4-(4-(5-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)フェニルアミノ)-4-オキソブトキシ)-5-オキソ-11-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3,11,11a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(5H)-カルボキシレート (15a)］
Alloc-THP保護されたPBD酸13 (3.72 g, 7.16 mmol, 1.2当量)の溶液を、DMFに溶解した。EDCI (2.49 g, 13.02 mmol, 2.0当量)及びDMAP (1.989 g, 16.28 mmol, 2.5当量)を、13の撹拌溶液へ室温で添加し、混合物を３０分間撹拌し、その後にMPB-エステル 7 (1.5 g, 6.514 mmol, 1.0当量)を添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌した。その時点で反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。これを氷／水混合物上に流すことによって反応を消失させた。得られた混合物をエチルアセテートで抽出した(3 x 150 mL)。混ぜた抽出物を、クエン酸 (200 mL)、飽和した水性NaHCO₃ (250 mL)、水(250 mL)、塩水(250 mL)で順に洗浄し、最後にMgSO₄で乾燥した。過剰のエチルアセテートをロータリーエバポレーターによって減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(MeOH: CHCl_3, 20:80)によって精製し、白色泡状（フォーム）固体、15aを得た。収量 − 4.05 g, 85.5%。 (FTIR, ν_max /cm^-1): 2949, 2362, 1704, 1600, 1514, 1436, 1372, 1269, 1203, 1107, 1021, 964, 765. (¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃): δ 7.82 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.93-5.65 (2H, m), 5.09-5.4.97 (m, 4H), 4.68-4.32 (m, 4H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.94-3.82 (m, 12H), 3.68 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 6H), 2.60-2.57 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 8H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.79- 1.70 (6H), 1.60-1.44 (m, 12H); (¹³C NMR, 100 MHz, CDCl₃): δ 177.1, 170.5, 167.3, 161,6, 149.1, 136.3, 132.1, 131.9, 130.4, 128.9, 127.1, 125.9, 125.4, 123.5, 123.1, 120.3, 117.3, 114.6, 110.8, 91.5, 88.6, 68.2, 66.5, 64.3, 63.6, 60.3, 56.0, 51.1, 46.4, 36.8, 31.1, 30.9, 29.1, 25.1, 24.6, 23.2, 21.0, 20.1; m/z (+EI) calc. for C₃₉H₄₆N₄O₁₀ (M)⁺ 730.80 found 731.67 ([M+H]⁺

［(ii) (S)-メチル 4-(4-(4-(7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H- ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)ブタンアミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (16a)］
パラジウムテトラキス[トリフェニルホスフィン] (5.60 mg, 4.8 μM, 0.05当量)を、 DCM (5 mL)中の、Alloc-THP-PBDコンジュゲート15a (70 mg, 0.097 mmol)、ピロリジン(8.36 mg, 0.117 mmol, 1.2当量)、及びトリフェニルホスフィン(8.62 mg, 0.25当量)の溶液へ添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。過剰のDCMを減圧下のロータリーエバポレーションで除去し、得られた残渣を真空内で乾燥させて、ピロリドンを除去した。生成物を絡むクロマトグラフィー(n-ヘキサン 65%%, EtOAc 35%によって溶出)で精製し、生成物を黄色がかった固体、3.37 (40 mg, 77%)として得た。 [α]^22.7 _D + 165° (c = 0.046, CHCl3); IR (FTIR, ν^max /cm^-1)： 3297, 2944, 2358, 1701, 1598, 1567, 1508, 1442, 1374, 1264, 1212, 1181, 1106, 1072, 824, 730; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.5 Hz, H-11), 7.52 (1H, s, H-6), 7.46 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2Ar-H), 7.40 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2Ar-H), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py−H), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.82 (1H, s, H-9), 4.12-4.20 (2H, m, CH2 側鎖リンカー), 3.94 (3H, s, N-CH3), 3.88 (3H, s, O-CH3), 3.68-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.50-3.60 (2H, m, H2-3), 2.58-2.62 (2H, m, CH2), 2.26-2.31 (4H, m, CH2), 1.50-1.54 (2H, m, CH2); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 164.5, 162.4, 161.6, 150.5, 147.8, 140.7, 125.9, 125.5 (2C), 123.6, 123.1, 120.3, 114.6, 111.8, 111.0, 94.4 (2C), 68.0, 63.7, 56.1, 53.7, 51.0, 46.6, 36.8, 31.9, 29.6, 25.2, 24.8, 24.1, 20.2; HRMS m/z (+EI) calc. for C₃₀H₃₂N₄O₆ (M+H)⁺ 545.2400 found 545.2422 (M+H)⁺, δ 4ppm

化合物15b-d, g, h及び16b-d, g, hを同様の方法で製造し、化合物Ａを１３と反応させた後に脱保護を行った。

［(b) (S)-メチル 4-(4-(4-(4-(4-(7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H- ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)ブタンアミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (16b)］
[α]^22.7 _D+ 134° (c = 0.038, CHCl₃)_; IR (FTIR, ν_max /cm^-1): 3850.89, 3732, 3619, 2443, 2354, 2228, 2169, 2091, 1971,1859, 1729, 1679, 1521,1265, 734, 629; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (1H, s, NH), 7.69 (1H, s, NH), 7.66 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-11), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.53 (1H, s, H-6), 7.46 (4H, d, J = 8.0 Hz, 4Ar-H), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.92 (1H, s, Py-H), 6.84 (1H, s, H-9), 4.12-4.20 (2H, m, CH₂ 側鎖リンカー), 4.00 (3H, s, N-CH₃), 3.96(3H, s, N-CH₃), 3.88 (3H, s, O-CH₃), 3.84 (3H, s, O-CH₃), 3.70-3.73 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.61 (2H, m, H₂-3), 2.58-2.62 (2H, m, CH₂), 2.29-2.31 (2H, m, CH₂), 1.93-2.06 (4H, m, CH₂); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 164.5, 162.4, 161.7, 150.7, 147.3, 139.2, 126.0, 125.6, 125.4 (2C), 125.2 (2C), 123.0, 120.4 (2C), 114.6 (2C), 111.4, 94.6 (2C), 68.3, 63.7, 56.1, 51.6 (2C), 41.0, 36.9, 31.9, 29.6, 25.2, 24.2, 24.1, 20.2; HRMS m/z (+EI) calc. for C₄₂H₄₂N₆O₇ (M+H)⁺ 743.3193 found 743.3193 ([M+H]⁺, δ 0.3 ppm)

［(c) (S)-メチル 4-(4-(4-(4-(7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)ブタンアミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (16c) ］
[α]^22.7 _D + 128° (c = 0.037, CHCl₃); IR (FTIR, ν_max /cm^-1): 3321, 2237, 2107, 2041,1967,1860, 1685,1517,1435, 1254, 1180, 1118, 749, 722, 696, 667; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.98 (1H, s, NH), 7.88 (1H, s, NH), 7.68 (1H, s, H-6), 7.65 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-11), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.54 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.52 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 6.97 (1H, s, Py-H), 6.89 (1H, s, H-9), 4.08-4.18 (2H, m, CH₂), 3.97 (3H, s, N-CH₃), 3.89 (3H, s, N-CH₃), 3.84 (3H, s, O-CH₃), 3.79 (3H, s, O-CH₃), 3.66-3.70 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.60 (2H, m, H₂-3), 2.56-2.61 (2H, m, CH₂), 2.23-2.32 (4H, m, CH₂), 2.00-2.05 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 162.5, 161.6, 159.1, 150.4, 147.7, 138.4, 132.8, 132.1 131.9 (2C), 128.6, 128.4 (2C), 125.4(2C), 124.8, 123.0, 121.0, 120.4 (2C), 116.2, 114.6 (2C), 109.9, 94.2, 67.4, 63.6, 57.1, 53.7, 51.1, 46.7, 36.9, 36.7, 34.0, 29.6, 24.2; HRMS m/z (+EI) calc. for C₃₆H₃₈N₆O₇ (M)⁺ 667.2880 found 667.2881 ([M+H]⁺, δ 0.1 ppm)

［(d) (S)-エチル 4-(4-(4-(4-(7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H- ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)ブタンアミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシレート (16d)］
[α]^22.7 _D+ 122° (c = 0.028, CHCl₃) _, IR (FTIR, ν_max /cm^-1)： 3324，2355，2157，2109, 2032, 1913, 1600,1533, 1465, 1262, 1179, 1109, 751; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.47 (1H, s, NH), 7.72 (1H, s, NH), 7.66 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-11), 7.55 (1H, s, H-6), 7.52 (1H, d, J = 2.0, Py-H), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H),7.03 (1H, s, Im-H), 6.91 (1H, s, H-9), 4.39-4.43 (2H, m, O-CH₂) 4.13-4.22 (2H, m, CH₂), 4.01 (3H, s, N-CH₃), 3.99 (3H, s, N-CH₃), 3.83 (3H, s, O-CH₃), 3.68-3.72 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.60 (2H, m, H₂-3), 2.58-2.63 (2H, m, CH₂), 2.24-2.32 (4H, m, CH₂), 2.00-2.07 (2H, m, H₂-1), 141-1.45 (3H, m, CH₃); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 163.1, 162.5, 158.7, 150.4, 147.7, 140.7, 137.2, 131.5, 125.6(2C), 125.4 (2C), 123.8, 123.0, 120.4 (2C), 114.5, 111.6, 110.8, 109.9, 100.0, 67.4, 61.5, 56.1, 53.7, 51.1, 46.7, 37.0, 36.0, 34.0, 29.6, 24.8, 24.2, 14.4; HRMS m/z (+EI) calc. for C₃₆H₃₉N₇O₇ (M)⁺ 682.2989 found 682.2986 ([M+H]⁺, δ - 0.4 ppm).

［(e) (S)-メチル 4-(4-(4-(4-(4-(7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H- ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)ブタンアミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (16g)］
[α]^22.7 _D + 149° (c = 0.054, CHCl₃); IR (FTIR, ν_max /cm^-1): 3310, 2947, 2358, 2168, 2153, 2132, 2070, 2011, 1989, 1651, 1538, 1434, 1402, 1257, 1107, 753; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.02 (1H, s, NH), 7.88 (1H, d, J = 5.2 Hz, H-11), 7.68 (1H, s, H-6), 7.67 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.53(2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.20 (1H, s, Py-H), 6.96 (1H, s, Py-H), 6.89 (1H, bs, NH), 6.81 (1H, s, H-9), 6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.71 (1H, bs, NH), 4.11-4.16 (2H, m, CH₂), 3.97 (3H, s, N-CH₃), 3.92 (3H, s, N-CH₃), 3.88 (3H, s, N-CH₃), 3.84 (3H, s, N-CH₃), 3.79 (3H, s, O-CH₃), 3.68-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.60 (2H, m, H₂-3), 2.56-2.61 (2H, m, CH₂), 2.22-2.28 (4H, m, CH₂), 1.99-2.04 (2H, m); HRMS m/z (+EI) calc. for C₄₁H₄₃N₉O₈ (M)⁺ 790.3313 found 790.3314 [M+H]⁺, δ 0.1 ppm.

［(f) (S)-メチル 4-(4-(4-(4-(4-(7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)ブタンアミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (16h)］
[α]^22.7 _D + 142° (c = 0.043, CHCl₃); IR (_max cm^-1)： 3408, 2358, 2168, 2148, 2019, 1978,1938, 1718, 1534, 1260, 1118, 757; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.72 (1H, s, NH), 8.12 (1H, s, NH), 7.71 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.53 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.95 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.6 Hz,), 4.12-4.21 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69-3.72 (1H, m) , 3.55-3.61 (2H, m), 2.58-2.63 (2H, m), 2.26-2.32 (4H, m, CH₂), 2.02-2.07 (2H, m,); HRMS (EI, m/z): Calc. for C₄₁H₄₃N₉O₈ (MH⁺): 790.3313. Found, 790.3314.

［実施例２］

［(ａ)］
［(i) 4-(4-(((11S,11aS)-10-((アリルオキシ)カルボニル)-7-メトキシ-5-オキソ-11-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,3,5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)オキシ)ブタンアミド)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(14a)］
Alloc-THP 保護されたPBD 酸13 (1.85 g, 3.57 mmol, 1.2当量)溶液を、DMF中に溶解した。EDCI (1.24 g, 6.48 mmol, 2.0当量)及びDMAP (0.99 g, 8.1 mmol, 2.5当量)を、13の撹拌溶液へ室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した後に、メチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(0.5 g, 3.243 mmol, 1.0当量)を添加した。反応混合物をさらに６時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。これを氷／水混合物の上に流して反応を消失させた。得られた混合物をエチルアセテートで抽出した(3 x 150 mL)。混ぜ合わせた抽出物を、クエン酸 (200 mL)、飽和した水性NaHCO₃ (250 mL)、水(250 mL)、塩水(250 mL)で順に洗浄して、最後にMgSO₄で乾燥した。過剰のエチルアセテートを減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させ、粗生成物(1.88 gm)を加水分解に使用して14aを得た。加水分解のために、水酸化リチウム(0.24 g, 5.71 mmol, 3当量)を、室温で、水性ジオキサン (75 ml ジオキサン、11.5 ml水)中の粗生成物(1.88 g, 2.87 mmol)へと添加した。反応混合物を３時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行したことをＴＬＣが示した。ジオキサンを、高真空下で蒸発させて、残渣を水に溶解した。得られた溶液を１Ｍクエン酸で酸性化した後に、エチルアセテートで抽出した(2 x 100 mL)。有機層を混ぜ合わせて、塩水(100 mL)で洗浄し、MgSO₄ で乾燥し、最後に減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、14a を白色固体として得た（収量、1.68 gm, 74.0%（２段階に対して））。 ¹H-NMR δ 9.09 (1H, s, NH), 7.39 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (1H, s, H-6), 7.12 (1H, s, H-6), 6.96 (1H, s, H-9), 6.76 (1H, d, J= 2.0 Hz, Py-H), 5.86-5.75 (2H, m, H-11), 5.13-4.84 (3H, m), 4.61-4.21 (2H,m), 4.06-3.88 (3H, m, 側鎖 H-1, ピラン H-6), 3.87 (3H, s, O/NCH3), 3.87 (3H, s, O/NCH3), 3.86 (3H, s), 3.53-3.44 (3H, m), 2.55-2.45 (2H, m), 2.13-1.88 (6H, m), 1.70-1.39 (6H). m/z (+EI) calc. for C₃₂H₄₀N₄O₁₀ (M)⁺ 640.68 found 641.57 ([M+H]⁺

［(ii) (11S,11aS)-アリル 7-メトキシ-8-(4-((5-((4-(5-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アミノ)-4-オキソブトキシ)-5-オキソ-11-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-カルボキシレート (15e)］
Alloc-THP保護されたPBD-Py 酸14a (150 mg, 0.23 mmol, 1.0当量)の溶液をDMFに溶解した。EDCI (2.49 g, 13.02 mmol, 2.0当量)及びDMAP (1.989 g, 16.28 mmol, 2.5 当量)を、13の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を３０分間撹拌した後に、MPB-エステル7 (67.83 mg, 0.29 mmol, 1.25当量)を添加した。反応混合物をさらに３時間撹拌した。この時点で完全に反応が進行したことをＴＬＣが示した。これを氷／水混合物上に流して、反応を消失させた。得られた混合物はエチルアセテートで抽出した(3 x 150 mL)。混ぜ合わせた抽出物を、クエン酸(50 mL)、飽和した水性NaHCO₃ (50 mL)、水(50 mL)、塩水(50 mL)で順に洗浄して、最後にMgSO₄で乾燥した。過剰のエチルアセテートは減圧下でロータリーエバポレーターを使用して蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく直接に次の工程に使用した。 m/z (+EI) calc. for C₄₅H₅₂N₆O₁₁ (M)⁺ 852.93 found 854.87 ([M+H]⁺

［(iii) (S)-メチル 4-(4-(4-(4-(7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H- ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)ブタンアミド)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (16e)］
パラジウムテトラキス[トリフェニルホスフィン] (12.17 mg, 10.5 μM, 0.05当量)を、DCM (5 mL)中のAlloc-THP-PBD コンジュゲート15e (179 mg, 0.21 mmol)、ピロリジン(17.91 mg, 0.25 mmol, 1.2当量)、及びトリフェニルホスフィン(13.81 mg, 0.25当量)の溶液へ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で反応が完全に進行していたことをＴＬＣが示した。過剰のDCMを減圧下のロータリーエバポレーションによって除去し、得られた残渣を真空下で乾燥して、ピロリドンを除去した。生成物は、高速液体クロマトグラフィー(1% TFAを含むアセトン:水勾配で溶出)によって精製して、生成物を、明るい黄色がかった固体、16e (48 mg, 34%、HPLC精製後)として得た。
[α]^22.7 _D + 197° (c = 0.052, CHCl₃) _, IR (FTIR, ν_max /cm^-1): 3330, 2360, 2214, 2180, 2041, 2020, 1999, 1967, 1698, 1517, 1438, 1265, 1180, 1119, 756, 722, 696, 667,630; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.77 (1H, s, NH), 7.68 (1H, s, H-6), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.64 (1H, d, J = 5.0 Hz, H-11), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.43 (1H, s, NH), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.05, (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 6.83 (1H, s, H-9), 4.09-4.16 (2H, m, CH₂), 3.95 (3H, s, N-CH₃), 3.90 (6H, s, N-CH₃, O-CH₃), 3.84 (3H, s, O-CH₃), 3.67-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.54-3.57 (2H, m, H₂-3), 2.53-2.56 (2H, m, CH₂), 2.23-2.30 (4H, m, CH₂), 2.00-2.05 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 169.8, 164.5, 162.6, 161.6, 159.5, 150.7, 147.9, 140.8, 133.1, 132.2, 132.1, 131.9, 131,7, 128.5, 128.4, 125.9, 125.5, 123.7, 123.1, 121.5, 120.7, 120.4, 119.7, 114.7, 112.0, 111.4, 103.9, 68.1, 56.2, 53.7, 51.0, 46.7, 36.8, 33.2, 29.6, 25.1, 24.1; HRMS m/z (+EI) calc. for C₃₆H₃₈N₆O₇ (M)⁺ 667.2880 found 667.2882 ([M+H]⁺, δ 0.3 ppm).

化合物14b, 15f 及び16fを同様の方法で製造し、化合物１３をイミダゾリルビルディングブロックと反応させた後に、MPBビルディングブロックと反応させて、最後に脱保護した。

［(b) (S)-メチル 4-(4-(4-(4-(7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H- ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシ)ブタンアミド)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (16f) ］
[α]^22.7 _D + 188° (c = 0.052, CHCl₃) _, IR (FTIR, ν_max /cm^-1)：3301, 2169, 2136, 2018,1978, 1937,1680,1564,1518,1439, 1265,1181,1108,750,722; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.90 (1H, s, NH), 7.98 (1H, s, NH), 7.67 (1H, s, H-6), 7.63 (1H, d, J = 4.4 Hz, H-11), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2Ar-H), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2Ar-H), 7.42 (1H, s, Im-H), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.06 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.83 (1H, s, H-9), 4.10-4.22 (2H, m, CH₂), 4.07 (3H, s, N-CH₃), 3.96 (6H, s, N-CH₃, O-CH₃ ), 3.84 (3H, s, O-CH₃), 3.67-3.70 (1H, m, H-11a) , 3.54-3.58 (2H, m, H₂-3), 2.57-2.67 (2H, m, CH₂), 2.26-2.31 (4H, m, CH₂), 1.98-2.05 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 169.5, 164.5, 162.5, 161.6, 156.4, 150.4, 147.8, 135.6, 132.1, 131.9 (2C), 128.5, 128.4, 126.0, 125.6, 123.5, 123.1, 121.5, 119.7, 114.6(2C), 111.6, 111.0, 67.7, 56.1, 53.7, 51.1, 46.6, 36.9, 35.8, 33.9, 29.6, 24.7, 24.1; HRMS m/z (+EI) calc. for C₃₅H₃₇N₇O₇ (M)⁺ 668.2833 found 668.2838 [M+H]⁺, δ 0.5 ppm.

［実施例３］
発明に係る化合物16c-h の潜在的細胞毒性を、比較化合物16a, 16b 及びGWL-78と比較した。比較は、多数の腫瘍細胞株及び非ガン性細胞株WI38において、９６時間の曝露の後に、MTT (3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)比色分析を用いて、以下に記載したように行った。

以下を含むヒトガン細胞株の数タイプのパネルを使用して化合物の細胞毒性を検討した：エピデルモイド (A431)、肺(A549)、卵巣(A2780)、及び胸（乳房）(MCF7及びMDAMB-231)、並びに非腫瘍性細胞株WI38。細胞は、37℃、5% CO₂、加湿大気の通常の条件下で、10% ウシ胎児血清(Biosera, UK)、1% L-グルタミン、1%非必須アミノ酸、及び0.05%ヒドロコルチゾン(Gibco, Invitrogen, USA)を添加した、ダルベッコ修正イーグル培地又は修正イーグル培地（細胞株に依存する）中で増殖させた。次に細胞を、全容積160 μlで、９６穴プレートに播種し、実験開始前に、30-40%コンフルエンスに達するようにした。リガンドを滅菌した超純水に最大濃度100 μM で溶解し、十倍段階希釈系列を調製した。これらを体積40 μlで細胞に添加した。９６時間継続してそれぞれのリガンドに曝露させた後に、細胞毒性を、MTT (3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド) (Lancaster Synthesis Ltd, UK)比色分析によって測定した(Skehan P, S. R., et al., Journal of the National Cancer Institute 1990, 82, 1107)。吸光度は、分光測定器によってλ = 570 nmで定量した(ELx808, Bio-Tek Instruments, Inc., USA)。 IC₅₀ 値は、Origin 6.0(商標）ソフトウェアを使用して、用量反応分析によって算出した。

*比較化合物

発明の化合物16c-hの潜在的細胞毒性についても、比較化合物16a, 16b及びGWL-78と比較した。比較は、プライマリーＣＬＬ細胞株において、アネキシンVアッセイ(van Engeland, M, et al., Cytometry 1998, 31, 1−9)を使用して、以下に記載したように行った。

単離された新鮮な末梢血CLL細胞(1 × 10⁶ mL^-1)を100 U/mLペニシリン、100 mg/mLストレプトマイシン及び10%ウシ胎児血清を添加した、RPMI培地(Invitrogen, Paisley, U.K.)で培養した。細胞を、37℃で加湿された5% CO₂ 雰囲気で、各化合物の存在下でインキュベートした。全ての化合物をDMSOに溶解して、プライマリーCLL細胞に対して系列段階希釈して評価した。さらに、薬剤が添加されないものについて、対照培養を行った。化合物の細胞毒性作用を、アネキシンV/プロピジウムヨウ化物フローサイトメトリーアッセイ(Bender Medsystems, Vienna, Austria)を使用して、定量した。全てのアッセイは二組で行い、LD₅₀ 値はPrism 6.0ソフトウェア(Graphpad Software Inc., San Diego, CA)を使用してシグモイド用量応答カーブから算出した。シグモイド用量応答カーブは、各濃度によって誘導されるアポトーシスのパーセンテージに対してlog [化合物濃度]をプロットすることによって得た。広範囲の濃度を、それぞれ各化合物の生物学的活性範囲（有効範囲）を確立するために使用した。

［実施例４］
16e及び16fを、乳ガン及び膵臓ガンのマウスモデルにおけるインビボ異種移植研究において使用した。

最初に小スケール研究を行って、腹腔内投与(IP)を使用してスイスウェブスターマウスにおいてMTD（最大耐量）を決定した。化合物は概して何ら毒性の徴候を示すことなく許容性を示した。しかし、マイナーな体重減少が400 μg/Kg/日の投与量レベルの16eで観察された(図 1A)。あまり顕著でない体重減少が16fにおいても同じ投与量レベルで観察された。16fを使用した350 μg/Kg/日でのMTD実験の繰り返しだけが、体重減少あるいはその他の毒性の徴候を示さなかった(図 1B)。MTD研究においてやや良好な毒性プロファイルを示した16fに関し、さらに広範なインビボ腫瘍異種移植研究をこの分子について行うことを決定した。

［ER-ネガティブMDA MB 231 乳ガン異種移植研究］
１６ｆの活性のインビボ研究を、マウスモデルにおけるER-ネガティブ MDA MB 231 乳ガン異種移植において行った。ヒト乳ガン細胞株MDA-MB-231 (5x10⁶ 細胞)を雌MF1ヌードマウス、2-3月齢及び体重20-25gの脇腹に異種移植するために使用した。小さな腫瘍片(約1mm³)を脇腹中へ皮下移植することによって継代を行った。腫瘍が約0.06cm³ (移植後３週間)に達したら、これをマウス４個体の３グループに分割した。グループを処理した薬剤は、250 μg/Kg/日又は300 μg/Kg/日のIV用量(DMSO中)で連続する５日間投与した後に薬剤無しで２日間を３週間、その後に４週間目に連続する２日間、この時点で投与を停止した。図２に示したように、16f は、コントロール（対照）マウス(▲)と比較して、顕著なインビボ抗腫瘍活性を、250 μg/Kg (◆)及び300 μg/Kg (■)用量レベルで、何ら毒性の徴候を示すことなく、示した(図2、ただし、矢印は最後に行った投与を示している)。腫瘍は、300 μg/Kg 用量レベルのケースで最後のIV用量投与の後、３週間まで再成長しなかった。

［マウスモデルにおけるMia Paca 2 膵臓ガン異種移植］
16fのインビボ研究を、上記と同様の方法で、膵臓ガン異種移植マウスモデルにおいて行った。薬剤(16f)処理グループは、300 μg/Kg/日のIV用量で連続する５日間投与した後に後に薬剤無しで２日間、このサイクルを３週間続けた。16f は、300 μg/Kg用量レベルで何ら毒性の徴候を示すことなくコントロールと比較して顕著な抗腫瘍活性を生じた(図 3: ◆ 300 μg/Kg 16f; ■ コントロール)。薬剤をやめた後に腫瘍が直ちに再成長すること無力化する性質は顕著であり、最後の投与から２１日に至るまで成長は何ら観察されなかった。腫瘍及びコントロールの組織の断面（クロスセクション）を免疫組織化学染色に供した。その知見は、コントロールとの比較で実施例動物におけるNF_kBインヒビション（阻害）と整合した。

［実施例５］
16f をHeLa細胞株を使用して市販の転写因子活性化プロファイリングアレイアッセイ（Transcription Factor Activation Profiling Array Assay（商標）(Signosis)）で評価した。このアッセイでは、それぞれの転写因子のＤＮＡ結合サイトのコンセンサス配列に基づいたビオチン標識ＤＮＡプローブの回収を使用して、４８種の転写因子の活性が、同時にモニターできる。４時間で10 nMの濃度で７ｈまでにその活性が少なくとも３０％ダウンレギュレートされたトップ５の転写因子は以下である： NFAT, EGR, NF-_kB, SMAD及びOCT-4。NF-_kBの活性はおよそ50%まで減少した。

１６ｆが、NF-_kBの同族ＤＮＡ配列に結合し、それによって転写因子タンパク質の相互作用をブロックして多数の遺伝子の転写を阻害することによって、NF-_kB-依存性遺伝子(例えば、I_kB, BCL2, BCLX_L)の発現をダウンレギュレートするのであろうという仮説に基づいて、この可能性をＣＬＬ細胞において検討することを決断した。このＣＬＬ細胞ではNF-_kBシグナリングが活性であることが知られており、それは悪性腫瘍の発生と進行に密接に関連している。コントロールとしてアクチンタンパク質と比較し、NF-_kB活性の代替としてリン酸化されたI_kB及びp65のレベルを使用して、行ったウェスタンブロッティングは、次のことを示した。２４時間のインキュベーションの後、１６ｆは、0.1 nMまで下げた濃度において、リン酸化されたI_kBαの有意な抑制を生じたが、リン酸化されたp65に対しては小さな効果（marginal effect）しか生じなかった。

Claims

次の式Ｉの化合物：
又はそれらの塩又は溶媒和物（ただし、式中において：
点線の二重結合は、Ｃ２及びＣ３の間の単結合又は二重結合の存在を示し;
R²は、以下から選択され： -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, ハロ、ジハロ、=CHR, =CHRR’, -O-SO₂-R, CO₂R及びCOR;
R⁷は、以下から選択され： H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR’, ニトロ、Me₃Sn及びハロ;
ただし、R及びR’ は、それぞれ独立に、以下から選択され：所望により置換された、C_1-7 アルキル、C_3-20 ヘテロシクリル、及びC_5-20 アリール基;
R¹⁰ 及びR¹¹ は、一体となって二重結合を形成するか、又はそれぞれ以下から選択され： H及びQR^Q 、ただし、QはO, S及びNHから選択され、R^Q はH又はC_1-7 アルキル、又はH及びSO_xM、ただし、xは2又は3であり、Ｍは一価の薬学的に許容可能なカチオンであり;
Ａは、以下のいずれかであり:
又は
ただし、式中、X及びYは、以下から選択され: CH及びNMe; COH及びNMe; CH及びS; N 及びNMe; N及びS;
Bは、単結合又は以下であり:
ただし、式中、X及びYは、上記規定した通りであり; 及び
R¹ はC_1-4 アルキルである）。
請求項１に記載の化合物であって、基Ａにおいて、Ｘ及びＹが以下から選択された化合物： CH及びNMe; CH 及びS; N 及びNMe; 及び N 及び S。
請求項２に記載の化合物であって、基Ａにおいて、Ｘ及びＹが以下から選択された化合物： CH及びNMe; 及びN 及びNMe。
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物であって、Ｂが単結合である化合物。
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物であって、ＢがＢ１であり、Ｂ１においてＸ及びＹが以下から選択された化合物： CH 及び NMe; CH 及び S; N 及び NMe; 及び N 及び S。
請求項５に記載の化合物であって、基Ｂ１において、Ｘ及びＹが以下から選択された化合物： CH 及び NMe;及び N 及び NMe。
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物であって、R⁷が以下から選択された化合物： H, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR’, 及びハロ。
請求項７に記載の化合物であって、R⁷ が以下から選択された化合物： H及びOR。
請求項８に記載の化合物であって、R⁷がOR^7Aであり、ただし、R^7Aが随意に置換されたC_1-7アルキルである、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、R^7Aが以下から選択された化合物： Me, CH₂Ph 及びアリール。
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物であって、R¹⁰及びR¹¹が一体となって二重結合を形成している、化合物。
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物であって、R¹⁰がＨであり、R¹¹がOR^Qである化合物。
請求項１２に記載の化合物であって、R^Qが以下から選択された化合物： H又はMe。
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物であって、R¹⁰がＨであり、R¹¹がSO₃Mである化合物。
請求項１４に記載の化合物であって、ＭがNa⁺である化合物。
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物であって、R¹ が C_1-2 アルキルである、化合物。
請求項１６に記載の化合物であって、R¹がメチルである、化合物。
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物であって、R²が以下から選択された化合物： -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, -OR, =CHR, =CRR’, -O-SO₂-R, -CO₂R、及び-COR。
請求項１８に記載の化合物であって、R²が以下から選択された化合物： -H, =CH₂, -R, =CHR, 及び =CRR’。
請求項１８に記載の化合物であって、R²が次のコンフィギュレーションC1にある化合物:
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物であって、R²が随意に置換されたC_5-20アリールである化合物。
請求項２１に記載の化合物であって、R²が以下から選択された化合物：随意に置換されたフェニル、随意に置換されたナフチル、随意に置換されたピリジル、随意に置換されたキノリニル又はイソキノリニル。
請求項２１又は請求項２２に記載の化合物であって、R²基が１〜３個の置換基を有する、化合物。
請求項２１〜２３のいずれかに記載の化合物であって、随意の置換基が以下から選択された化合物：メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ、及びメチル−チエニル。
請求項２１又は請求項２２に記載の化合物であって、R²が以下から選択された化合物： 4-メトキシ-フェニル, 3-メトキシフェニル, 4-エトキシ-フェニル, 3-エトキシ-フェニル, 4-フルオロ-フェニル, 4-クロロ-フェニル, 3,4-ビスオキシメチレン-フェニル, 4-メチルチエニル, 4-シアノフェニル, 4-フェノキシフェニル, キノリン-3-イル、及びキノリン-6-イル、イソキノリン-3-イル及びイソキノリン-6-イル、2-チエニル, 2-フラニル, メトキシナフチル、及びナフチル。
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物であって、R²が以下から選択された化合物：
(a) C_1-5 飽和脂肪族アルキル;
(b) C_3-6 飽和シクロアルキル;
(c)
ただし、式中、R²¹, R²² 及びR²³ は、それぞれ独立に、以下から選択される： H, C_1-3 飽和アルキル、C_2-3 アルケニル、C_2-3 アルキニル、及びシクロプロピル、ただし、R² 基中の炭素原子の総数は５個を超えない;
(d)
ただし、式中、R^25a 及びR^25b のうちの１個がHであり、もう１個が以下から選択される: フェニル、ただし、フェニルは以下から選択された基によって随意に置換される：ハロ、メチル、メトキシ; ピリジル; 及びチオフェニル; 及び
(e)
ただし、式中、R²⁴ は以下から選択される: H; C_1-3 飽和アルキル; C_2-3 アルケニル; C_2-3 アルキニル; シクロプロピル; フェニル、ただし、フェニルは以下から選択された基によって随意に置換される：ハロ、メチル、メトキシ; ピリジル; 及びチオフェニル。
請求項２６に記載の化合物であって、R²が以下から選択された化合物：メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチル。
請求項２６に記載の化合物であって、R²が以下から選択された化合物：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル。
請求項２６に記載の化合物であって、R²が、
であり、R²基中の炭素原子の総数が、４個を超えない、化合物。
請求項２６又は請求項２９に記載の化合物であって、R²¹, R²² 及び R²³ のいずれか１個がHであり、他の２個の基が、以下から選択された化合物： H, C_1-3 飽和アルキル、C_2-3 アルケニル, C_2-3 アルキニル、及びシクロプロピル。
請求項２６又は請求項２９に記載の化合物であって、R²¹, R²² 及び R²³ のいずれか２個がHであり、他の１個の基が、以下から選択された化合物： H, C_1-3 飽和アルキル、C_2-3 アルケニル, C_2-3 アルキニル、及びシクロプロピル。
請求項３０又は請求項３１に記載の化合物であって、Hでない基が以下から選択された基である化合物：メチル、及びエチル。
請求項２６に記載の化合物であって、R²が
であり、Ｈではない基が随意に置換されたフェニルである、化合物。
請求項２６に記載の化合物であって、R²が
であり、R²⁴が、Ｈ及びメチルから選択された、化合物。
請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物であって、
R² が以下の基のいずれかから選択されたものである場合には： -H, -OH, -CN, -R, -OR, ハロ, −O−SO₂−R, −CO₂R及び −COR、
Ｃ２及びＣ３の間に二重結合が存在する、化合物。
請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物であって、
R² が以下の基のいずれかから選択されたものである場合には：=O, =CH₂, =CHR, =CHRR’、
Ｃ２及びＣ３の間に単結合が存在する、化合物。
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物であって、
Ｃ２及びＣ３の間に二重結合が存在しない場合には、R² がＨである、化合物。
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容可能なキャリア又は希釈剤を含む、医薬組成物。
治療方法における使用のための、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物の使用。
増殖性疾患の治療方法における使用のための、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
増殖性疾患に苦しむ患者の治療の方法であって、以下を含む方法：
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物、又は請求項３８に記載の組成物の、治療的に許容される量を、上記患者へ投与する工程。