JP6141266B2 - 5´−O−α−D−グルコピラノシルアデノシン塩酸塩の結晶とその用途 - Google Patents
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Description
本発明は、5´−グルコシルアデノシン1分子と塩酸1分子から構成される5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の新規な結晶、詳細には、粉末X線回折法において、主な回折角(2θ)として11.9°(ミラー指数(hkl):011)、18.9°(ミラー指数:040)、19.8°(ミラー指数:130)、21.9°(ミラー指数:121)及び23.4°(ミラー指数:140)を示す結晶、さらに詳細には、後述する空間群、格子定数、及び結晶系を有し、炭素原子、酸素原子、水素原子、窒素原子及び塩素原子が後記表2及び表3に示される原子座標を有する結晶に係るものである。
HPLC装置:『LC−20AD』(株式会社島津製作所製)
デガッサー:『DGU−20A3』(株式会社島津製作所製)
カラム:『YMC−Pack ODS−AQ303』(株式会社YMC製)
サンプル注入量:20μl
溶離液:20mM酢酸-酢酸アンモニウム緩衝液、pH3.5/MeOH
(92/8(容積比))
流 速:0.5ml/分
温 度:40℃
検 出:UV検出器『SPD−20A』(株式会社島津製作所製)
測定波長:260nm
データ処理:『クロマトパックC−R7A』(株式会社島津製作所製)
(1)本発明の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶に単色化されたX線を照射し、X線の回折パターンを得る工程;
(2)当該X線の回折パターンからX線回折強度データを得る工程;
(3)直接法(プログラム「SIR92」、エー・アルトマレ(A.Altomare)ら、ジャーナル・オブ・アプライド・クリスタログラフィー(J.Appl.Cryst.)、第27巻、435頁、(1994年))により、初期構造(電子密度図)を得る工程;
(4)5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の化学構造に基づき、電子密度図に炭素原子、酸素原子、水素原子、窒素原子及び塩素原子をそれぞれ割り付け、R値が最小になるように最小二乗法にて構造を精密化する工程;
を含む手順により原子座標として得ることができる。
本発明の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶を製造する原料となる5´−グルコシルアデノシンの由来は特に限定されず、有機合成法によって得られるものであっても、酵素合成法によって得られるものであってもよい。通常、アデノシン共存下で澱粉部分分解物にバチルス・サーキュランスPP710株(独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター 受託番号FERM BP−10771)由来のα−グルコシル転移酵素、又は、市販のシクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼ(以下、「CGTase」と略称する。)等の糖転移酵素を作用させ、次いで、グルコアミラーゼを作用させ、さらに精製することにより得られる高純度の5´−グルコシルアデノシンが好適である。この酵素合成法によって得られる5´−グルコシルアデノシンは、その製造方法に由来する夾雑物を含んでいる。本明細書でいう「製造方法に由来する夾雑物」とは、製造原料である糖類やアデノシン、5´−グルコシルアデノシン以外の3´−グルコシルアデノシンなどのアデノシン配糖体及びアデノシン分解物などを意味する。
本明細書でいう「5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶含有粉末」とは、上記した本発明の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶を含有する粉末を意味し、そのような結晶含有粉末における5´−グルコシルアデノシンの純度は、通常、85.0%以上から95.0%未満である。また、粉末X線回折により、主な回折角(2θ)として11.9°(ミラー指数:011)、18.9°(ミラー指数:040)、19.8°(ミラー指数:130)、21.9°(ミラー指数:121)及び23.4°(ミラー指数:140)を示す5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶含有粉末である。
本発明の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶含有粉末を製造する原料となる5´−グルコシルアデノシンは、結晶含有粉末が形成されるに最低限必要と考えられる純度があれば良く、原料の5´−グルコシルアデノシン含有溶液は、25%以上、望ましくは、35%以上、の5´−グルコシルアデノシン純度を有するものであれば、目的とする5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶含有粉末を原料に対して高収率で製造することが可能である。
アデノシン(試薬特級、和光純薬工業株式会社販売)の濃度が5%(w/v)、デキストリン(商品名『パインデックス#1』、松谷化学株式会社販売、水分7.7%)の濃度が30%(w/v)となるように、それぞれを2mMのCaCl2水溶液に添加し、50℃に加温し、撹拌することにより完全に溶解した。1N塩酸を用いて溶液のpHを6.0に調整した後、特許文献4の実験1−1を参照に調製したα−グルコシル転移酵素をデキストリン1g当たり30単位、イソアミラーゼ(株式会社林原製)をデキストリン1g当たり1,000単位添加し、50℃で24時間酵素反応を行った。次いで、100℃で10分間熱処理して酵素を失活させた後、6N塩酸を用いてpH4.5に調整し、これにグルコアミラーゼ(商品名『XL−4』、ナガセケムテックス社販売)を、デキストリンの固形分1g当たり150単位加え50℃で24時間反応させた。反応後、100℃で10分間処理することにより酵素反応を停止させた。この反応液に活性炭を加え60℃で1時間処理した後に珪藻土濾過した。得られた濾液を、弱塩基性陰イオン交換樹脂(『WA30』、三菱化学製)20Lを充填したカラムに通液することにより脱塩し、次いで、強酸性陽イオン交換樹脂 (『PK218』、三菱化学製)25Lを充填したカラムにSV=3で通液することによりアデノシン及びグルコシルアデノシンを吸着させ、混在する糖類を流去し、カラムから糖類が溶出しなくなるまで水押しした。次いで、カチオン交換樹カラムに0.5N水酸化ナトリウム水溶液約170LをSV=3で通液することによりカラムに吸着したアデノシン及びグルコシルアデノシンを溶出させ、回収液を6N塩酸にてpH6に調整した後濃縮した。得られた濃縮液を強酸性陽イオン交換樹脂(『XFS−43279Na型』、ダウエックス社製)225Lを充填したカラムを用いたクロマトグラフィーに供し溶出液中の5’−グルコシルアデノシン含量の高い画分を集め、濃縮した。この濃縮液を再度上記カラムクロマトグラフィーに供し、溶出液中の5’−グルコシルアデノシン含量が94%以上の画分を回収、濃縮・減圧乾燥することにより最終的にグルコシルアデノシン含有粉末240gを得た。本品は、5´−グルコシルアデノシンを約95%、3´−グルコシルアデノシンを約1.4%含有していた。
HPLC装置:『LC−10AD』(株式会社島津製作所製)
オートサンプラー:『SIL−10ADvp』(株式会社島津製作所製)
記録計:『C−R7Aplus』(株式会社島津製作所製)
カラム:『YMC−Pack ODS−AQ』、φ50mm×500mm(株式会社YMC製)
溶離液:20mM酢酸−酢酸アンモニウム緩衝液(pH3.5)/メタノール(90/10(容積比))
検 出:RI検出器『RI−102』(株式会社昭和電工)
流 速:40ml/分
温 度:40℃
アデノシン(試薬特級、東京化成工業株式会社販売)の濃度が1%(w/v)、デキストリン(商品名『パインデックス#1』、松谷化学株式会社販売)の濃度が10%(w/v)となるように、それぞれを10mM酢酸ナトリウム溶液(pH5.5)に添加し、50℃に加温しつつ撹拌することにより完全に溶解させた。この溶液にジオバチルス・ステアロサーモフィラス Tc−91株(独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター 受託番号FERM BP−11273)由来のCGTase(株式会社林原製造)をデキストリン1g当たり1,000単位添加し、50℃で24時間反応させた。次いで、100℃で15分間加熱してCGTaseを失活させた後、グルコアミラーゼ(商品名『グルコチーム#20000』、ナガセケムテックス株式会社販売)をデキストリン1g当たり260単位加え、50℃で24時間反応させた。得られた反応液を100℃で10分間加熱した後、参考例1と同様に活性炭処理、カチオン交換樹脂カラムを用いた吸着分離を行い、アデノシンおよびグルコシルアデノシンを回収し、濃縮、凍結乾燥してグルコシルアデノシン含有非晶質粉末約80gを得た。本品は、5´−グルコシルアデノシンを約26%、3´−グルコシルアデノシンを約52%、アデノシンを約21%含有していた。
以下、実施例に基づき本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によってなんら限定されるものではない。
参考例1で調製した5´−グルコシルアデノシン含有非晶質粉末の70%(w/w)水溶液15gに6N塩酸を12ml加え溶解した後、4℃で12時間静置し、結晶化を行なった。晶出した結晶はガラスフィルターにて濾集し、少量のメタノールで洗浄した後、室温で5時間真空乾燥した。この一連の操作により、純度99.9%の5´−グルコシルアデノシン結晶7.1gを原料に対し67.6%の収率で得た。得られた結晶を被験試料1とした。
参考例1で調製した5´−グルコシルアデノシン含有非晶質粉末2.2gに2N塩酸を2.5ml加えて溶解した後、99.5%エタノールを2.5ml加え、22℃で20時間静置し、結晶化を行なった。晶出した結晶はガラスフィルターにて濾集し、冷却した70%(v/v)エタノール水溶液で洗浄した後、40℃で4時間真空乾燥した。この一連の操作により、純度99.6%の5´−グルコシルアデノシン結晶1.1gを原料に対して50%の収率で得た。得られた結晶を被験試料2とした。
参考例2で調製した5´−グルコシルアデノシン含有非晶質粉末(5´−グルコシルアデノシン純度26.0%)6.5gに、20%塩酸を13ml加え、溶解した後、メタノールを39ml加え、さらに種晶として、実施例1で調製した被験試料1を種晶として0.1g添加、混合した後4℃で12時間静置し、結晶化を行なった。晶出した結晶はガラスフィルターにて濾集し、少量のメタノールで洗浄した後、室温で5時間真空乾燥した。この一連の操作により、純度86.4%の5´−グルコシルアデノシン結晶含有粉末1.3gを原料の5´−グルコシルアデノシンに対して76.9%の収率で得た。得られた結晶含有粉末を被験試料3とした。
実施例1、2及び3で調製した被験試料1、2及び3を用いて、以下に示した物性を測定分析した。
被験試料2を倒立型顕微鏡(『TMS−F型』、日本分光工業株式会社製)を用いて撮影した写真を図1に示した。
粉末X線回折装置(『X’Pert Pro MPD』、スペクトリス株式会社製)を用い、試料約50mgをシリコン製無反射板に乗せ、回転させながらCu対陰極から放射される特性X線であるCuKα線(X線管電流40mA、X線管電圧45kv、波長1.5405Å)による反射法で粉末X線回折パターンを求めた。被験試料1の粉末X線回折パターンを図2に示した。図2に示すとおり、被験試料1はその主な回折角(2θ)として11.9°(ミラー指数:(hkl)011)、18.9°(ミラー指数:040)、19.8°(ミラー指数:130)、21.9°(ミラー指数:121)及び23.4°(ミラー指数:140)に特徴的な回折ピークを示した。なお、被験試料2及び3についても同様に粉末X線回折を行ったところ、いずれも被験試料1と同じ回折パターンを示した。したがって、被験試料1乃至3は同じ結晶構造を有する5´−グルコシルアデノシンの結晶であると考えられた。
以下に示す装置・カラムはいずれも株式会社島津製作所製のものを用いた。
サプレッサパッケージ:『HIC−10ASUPER』
システムコントローラー:『SCL−10ASP』
送液ユニット:『LC−10AD』
脱気ユニット:『DGU−12A』
サンプラ−:『SIL−10ADVP』
電気伝導度検出器:『CDD−10ASP』
<イオンクロマトグラフィー分析条件>
分析カラム:Shim−pack IC−SA2
移動層:12mM NaHCO3/0.6mMNa2CO3
流 量:1.0ml/分
温 度:30℃
注入量:10μL
参考例1で調製した5´−グルコシルアデノシン含有非晶質粉末2gに2N塩酸を10ml加え、攪拌して溶解させ、これに3.4mlの99.5%(v/v)メタノールを添加し、攪拌し、これを24℃で7日間保持することにより晶析した。
実施例5で調製した5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶を、試料ホルダーに搭載した後に単結晶X線回折装置(『R−AXIS RAPID−R』、株式会社リガク製)にセットし、窒素ガス(−170℃)雰囲気下にて、振動写真法により下記の条件にて結晶のX線回折パターンを測定した。
X線源:Cu
出 力:50kV,100mA
入射X線:CuKα線(λ=1.54187Å)
入射X線サイズ:約0.5mmφ
結晶サイズ:0.37×0.25×0.06mm
検出器:イメージングプレート
測定温度:約−170℃(窒素ガス吹付け法)
直接法による解析の結果、5´−グルコシルアデノシン塩酸塩分子における窒素原子、塩素原子、酸素原子、炭素原子及び水素原子は、その構造情報に基づき各原子位置に元素を配置することができた。座標データの精密化により得た5´−グルコシルアデノシン塩酸塩分子における窒素原子、塩素原子、酸素原子及び炭素原子の原子座標(x,y,z)とそれぞれの等方性温度因子(Beq)の値を表2に、5´−グルコシルアデノシン塩酸塩分子における水素原子の原子座標(x,y,z)とそれぞれの等方性温度因子(Beq)の値を表3に示した。
5´−グルコシルアデノシン塩酸塩結晶(被験試料1)とアデノシン(試薬特級、和光純薬工業株式会社販売)を用いて、以下に示す方法で水に対する溶解度を測定した。
5´−グルコシルアデノシン塩酸塩結晶(被験試料1)と参考例1で調製した5´−グルコシルアデノシン含有粉末を用いて、以下に示す条件で動的水分吸着量を測定した。
実施例5の方法で調製した5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の単結晶1質量部と、増量剤としてのぶどう糖99質量部を水に溶解し、常法に従って、精製濾過してパイロジェンフリーとし、この溶液を20mL容アンプルに5´−グルコシルアデノシン塩酸塩100mgとなるように分注した後、凍結乾燥し、封入して注射剤を製造した。本注射剤は、単体で、または、他のビタミン、ミネラルなどと混合して筋肉内又は静脈内に投与することができる。また、本品は、低温貯蔵の必要もなく、使用に際しての生理食塩水などへの溶解性は極めて良好である。
精製水20質量部に対し、実施例3の方法で調製した5´−グルコシルアデノシンの塩酸塩の結晶含有粉末を1質量部、α−グルコシルヘスペリジン2質量部、再表01/090338号公報に開示された環状四糖(株式会社林原製造)1質量部を添加し、撹拌溶解した後、常法により噴霧乾燥することにより皮膚外用剤を調製した。本品は、表皮及び真皮の組織構造や生理機能の維持、改善を助けるための皮膚外用剤として用いることができる。また、本品は、ケラチノサイト分化促進剤、コラーゲン産生増強剤、美白剤、セラミド合成促進剤或いは保湿剤として利用することも随意である。
実施例3の方法で調製した5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶含有粉末20質量部に対し、これにショ糖70質量部、デキストリン10質量部、適量の香料を加え、混合機を用い撹拌混合し5´−グルコシルアデノシン塩酸塩固形製剤を製造した。本品は、他の食品素材と容易に混合可能であり、長期間保存しても褐変や固結を起こしにくいアデノシン固形製剤である。本品やこれを配合した組成物は、生体内でアデノシンの生理機能を発揮するので、栄養食品用剤として経口的に摂取することができる。
a:11.9°(ミラー指数(hkl):011)のピーク
b:18.9°(ミラー指数:040)のピーク
c:19.8°(ミラー指数:130)のピーク
d:21.9°(ミラー指数:121)のピーク
e:23.4°(ミラー指数:140)のピーク
Claims (10)
- 5´−グルコシルアデノシン1分子と塩酸1分子から構成される5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶。
- 粉末X線回折法において、主な回折角(2θ)として11.9°(ミラー指数(hkl):011)、18.9°(ミラー指数:040)、19.8°(ミラー指数:130)、21.9°(ミラー指数:121)及び23.4°(ミラー指数:140)を示す請求項1記載の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶。
- 結晶の空間群がP21であり、単位格子の格子定数が、a=6.5768Å、b=18.7681Å,c=8.3380Åであり、且つ、α=γ=90°、β=104.352°の単斜晶系(monoclinic)である請求項1又は2記載の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶。
- 単結晶の形態にある請求項1乃至3のいずれかに記載の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶を含有してなる粉末。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶を含有する医薬品素材。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶を含有する化粧品又は食品素材。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶を含有する用時溶解型注射剤。
- 請求項5記載の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶含有粉末を含有する固形製剤。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載の5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶を種晶として用いることにより5´−グルコシルアデノシン含有塩酸溶液から5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶を晶析せしめることを特徴とする5´−グルコシルアデノシン塩酸塩の結晶含有粉末の製造方法。
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