JP6117511B2 - 癌選択的栄養要求株 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年6月29日に出願された米国仮特許出願第60/584,301の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、栄養素として少なくとも2つのアミノ酸を必要とするように改変され、さらに癌への接着性および病原性の増加を示しうる抗腫瘍細菌に関する。実例として、アルギニンおよびロイシンを必要とする二重栄養要求性突然変異を有するネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)は、in vivoにおいて毒性を持たず、腫瘍での増殖に対して選択的であることが実証される。
(a)腫瘍細胞に対するより高い接着性又はより高い侵襲性又はより高い病原性;
(b)より高い接着性及びより高い侵襲性、より高い侵襲性及び病原性、より高い病原性及びより高い接着性;及び
(c)より高い接着性及びより高い侵襲性及びより高い病原性。
増殖のために少なくとも2つのアミノ酸を必要とする嫌気性細菌または通性嫌気性細菌の突然変異体は、標準的な突然変異誘発技術を用いて作製される。大腸菌(E. coli)の場合のように細菌のゲノム構成が既知の場合、これらの突然変異を特異的に生じるために、例えば、定方向突然変異または相同組換え技術が使用されうる。別法として、放射線または化学的刺激を用いた非特異的突然変異技術が使用され得、その後、当技術分野において標準的な選抜手順が行われ得る。例えば、突然変異細菌を、すべての必須アミノ酸を含有する培地上で増殖させ、個々のコロニーを単離する。その後、各アミノ酸のうち1つを含まない培地上で増殖できないそれらのコロニーを選抜し、適切な置換培地上で増殖について評価する。培地に少なくとも2つのアミノ酸の添加を必要とするそれらのコロニーが選抜される。
下記の実施例は説明のために示され、本発明を限定するものではない。
細菌-宿主相互作用の2色カラー蛍光イメージングのために、50W水銀ランプ光源を備えたLeica蛍光実体顕微鏡モデルLZ12が使用された。GFPおよびRFPの蛍光の両方を同時に可視化するため、励起はD425/60バンドパスフィルター(band pass filter)、470 DCXR2色性ミラーによって行われ、発光した蛍光はロングパスフィルター(long pass filter)GG475(Chroma Technology, Brattleboro, VT)によって集められた。マクロイメージングはライトボックス(Lighttools Research, Encinitas, CA)内で実施された。GFPおよびRFP腫瘍の両方の蛍光励起は、干渉フィルター440±20nmを介して、動物の照明のためにスリットフィルター光学系を用いて行われた。蛍光は520nmのロングパスフィルター(long pass filter)を介して観察された。顕微鏡およびライトボックスからの画像は、Hamamatsu C5810 3-chip cool color CCRカメラ(Hamamatsu Photonics Systems, Bridgewater, NJ)で捕らえられた。100W水銀ランプ光源を備えたOlympus BH 2-RFCA蛍光顕微鏡が使用された。GFPおよびRFPの蛍光の両方を同時に可視化するため、励起光はD425/60バンドパスフィルター(band pass filter)、470 DCXR2色性ミラーによって発生された。放射された蛍光はロングパスフィルター(long pass filter)GG475(Chroma Technology)によって集められた。Hamamatsu C5810 3-chip cooled color CCRカメラ(Hamamatsu Photonics)によって1,024/724ピクセルの高解像度画像が捕らえられ、直接IBM PCに保存された。IMAGE PRO PLUS 4.0ソフトウェア(Media Cybernetics)を用いて、画像のコントラストおよび明るさを処理し、解析した。
単一クローンのネズミチフス菌(S. typhimurium)(ATCC 14028)(Stratagene, San Diego, CA)をLB寒天プレートから採取し、5mlの液体LB培地において300rpmで振とうしながら37℃で一晩培養した。一晩培養物をLB培地に1:10希釈し、37℃で培養した。培養された細菌を各時点についてOD600で測定した。
腫瘍細胞を24ウェルの組織培養プレートで約104細胞/ウェルの密度まで培養した。細菌を対数期中期、対数期後期および定常期(OD600=0.3、0.6、1.2、2.0)まで上述のようにLB培地で増殖させた。細菌を細胞培養培地に希釈し、腫瘍細胞に添加し(1x105/ml)、37℃のインキュベーターに置いた。1時間後、細胞を洗浄し、外部の細菌を殺すが内部の細菌を殺さないように硫酸ゲンタマイシン(20μg/ml)を含有する培地中で培養した。細胞内細菌を様々な時点において蛍光顕微鏡下で観察した。
腫瘍はレトロウイルス形質導入によってRFPで標識され、NIH3T3に由来するパッケージング細胞株であり、10 A1ウイルスエンベロープを発現しているPT67はCLONTECH Laboratories, Inc.から購入された。10%の加熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)(Gemini Bio-products, Calabasas, CA)を補給したDME(Irvine Scientific, Santa Ana, CA)中でPT67細胞を培養した。ベクター産生のため、70%コンフルエントのパッケージング細胞(PT67)を、DOTAP(商標)試薬(Boehringer Mannheim)および飽和量のpLNCX2-DsRed-2-RFPプラスミドの沈降混合物とともに18時間インキュベーションした。CLONTECH Laboratories, Inc.(Palo Alto, CA)から購入されたホストpLNCX2ベクターは、真核細胞での抗生物質選択のためにネオマイシン耐性遺伝子を含有する。RFP遺伝子(DsRed2, CLONTECH Laboratories, Inc., Palo Alto, CA)をEgl IIおよびNot I部位でpLNCX2ベクターに挿入した。形質導入の48時間後、新しい培地を再補給し、細胞を蛍光顕微鏡によって観察した。選択のために、細胞を、段階的に増加される500μg/ml−2,000μg/mlのG418の存在下で(Life Technologies, Grand Island, NY)7日間培養した。
A1栄養要求株を一晩LB培地で増殖させ、その後LB培地に1:10希釈し、対数期後期に回収し、PBSで洗浄した後PBSに希釈した。A1-栄養要求株を、実施例3のRFPで標識した腫瘍の中心部に、蛍光の指示のもと腫瘍あたり全100μlおよび109cfuを2カ所の注入部位に各50μlずつ直接注入し、またはRFP同所性腫瘍を有するヌードマウスの尾静脈に注射し(107cfu/100μlのPBS)、またはRFP同所性腫瘍を有するヌードマウスの腹膜に注入した(107cfu/100μlのPBS)。
A1はまた、PC-3に関して上述されたように皮下移植されたRFP標識MARY-X乳癌においても増殖した。増殖は、GFP発現によって可視化されるように長期に渡って進行した。
A1および野生型の親株ネズミチフス菌(S. typhimurium)を、腫瘍を持たない動物に投与した。動物はA1の注射後には生存し、親株を注射した後には死亡した。
6−8週齢のNCRヌードマウスの右側中央の皮下(s.c.)に、22ゲージの針を用いて2x106のRFP標識PC-3ヒト前立腺腫瘍細胞を移植した。A1突然変異体を一晩LB培地で増殖させ、その後LB培地に1:10希釈し、対数期後期に回収し、PBSで洗浄した後PBSに希釈し、尾静脈に直接注入した(107cfu/100μlのPBS)。注入後の各時点において、腫瘍サイズを蛍光画像から測定した(n=10動物の平均値)。結果は図4に示される。示されたように、A1による治療は腫瘍増殖の阻害を引き起こすが、一方、治療されなかった腫瘍は25日間で劇的に増殖した。
実施例1に記載されたようにGFPで標識されたA1細菌を、HT-29ヒト結腸腫瘍を有するヌードマウスの尾静脈に注射した。注射3日後、その腫瘍組織を切除し、ホモジナイズし、PBSに希釈した。分離後、腫瘍組織由来の上清をLB寒天プレートにおいて37℃で一晩培養した。個々のコロニーを培養し、最も強い緑色蛍光を有するコロニーを選択し、5mlのLB培地中で培養した。A2と呼ばれる分離された菌株は、ArgおよびLeuに対する栄養要求性を維持していた。
侵襲性を測定するために、洗浄された細胞を、外部の細菌を殺すが内部の細菌を殺さないように硫酸ゲンタマイシン(20μg/ml)を含有する培地中で培養した。ゲンタマイシンとともに12時間培養した後、細胞をPBSで1回洗浄し、細胞内の生菌を蛍光顕微鏡法によって評価した。
GFPで標識されたA2細菌を、107cfu/100μlPBSでヌードマウスPC-3腫瘍モデルの尾静脈に注射した。腫瘍モデルは実施例4のように作製される。
Claims (12)
- アルギニン/ロイシンの組み合わせに対して栄養要求性である突然変異嫌気性細菌または突然変異通性嫌気性細菌と、前記アルギニン/ロイシンの組み合わせとを含む培養物であって;
前記アルギニン/ロイシンの組み合わせは前記細菌の増殖を支えるために十分な濃度で存在し;
前記突然変異嫌気性細菌または突然変異通性嫌気性細菌は、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium);である
上記培養物。 - 前記突然変異細菌は、in vivoでの非ヒト腫瘍モデルでの継代及び腫瘍組織からの回収によって得られ、以下の(a)〜(c)からなる群から選ばれるいずれかの性質を有するものである、請求項1に記載の培養物:
(a)腫瘍細胞に対するより高い接着性又はより高い侵襲性又はより高い病原性;
(b)より高い接着性及びより高い侵襲性、より高い侵襲性及び病原性、より高い病原性及びより高い接着性;及び
(c)より高い接着性及びより高い侵襲性及びより高い病原性。 - 前記細菌は、蛍光タンパク質を産生するようにさらに改変されている、請求項1又は2に記載の培養物。
- 前記蛍光タンパク質は、緑色蛍光タンパク質(GFP)である、請求項3に記載の培養物。
- 前記非ヒト腫瘍モデルは、前記細菌に自然に感染した腫瘍を含む、請求項2〜4のいずれかに記載の培養物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の培養物を含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の培養物を含有する、獣医用組成物。
- 非ヒト脊椎動物に、請求項6に記載の医薬組成物または請求項7に記載の獣医用組成物を有効量で投与する工程を含む、非ヒト該脊椎動物の免疫方法。
- 請求項6に記載の医薬組成物または請求項7に記載の獣医用組成物を有効量で投与する工程を含む、非ヒト脊椎動物の腫瘍の治療方法。
- 請求項2〜4のいずれかに記載の細菌を投与された腫瘍モデルの腫瘍が、前記細菌が産生する蛍光タンパク質とは異なる色の蛍光タンパク質を産生する、非ヒト脊椎動物腫瘍モデルを提供する工程と;
少なくとも1つの試験モデルを所定のプロトコルによって治療する工程と;
前記試験モデルにおける腫瘍の増殖を観察する工程と;
少なくとも1つの対照モデルにおける腫瘍の増殖を観察する工程と;
前記試験モデルにおける腫瘍の増殖を治療されていない対照モデルと比較する工程とを含む、抗腫瘍プロトコルを評価する方法。 - 腫瘍が請求項3又は4に記載の細菌によって蛍光を発光するように改変されており、前記腫瘍およびそれらの任意の転移からの蛍光を、時間の関数として観察する工程含む、少なくとも1つの腫瘍を有する、非ヒト脊椎動物被験体の治療効果をモニターする方法。
- 前記モデルの腫瘍がいずれの前記細菌とも異なる色の蛍光タンパク質を産生する、請求項10に記載の方法。
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