JP6116596B2 - ウイルス性疾患の治療のための成分および方法 - Google Patents
ウイルス性疾患の治療のための成分および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6116596B2 JP6116596B2 JP2014560239A JP2014560239A JP6116596B2 JP 6116596 B2 JP6116596 B2 JP 6116596B2 JP 2014560239 A JP2014560239 A JP 2014560239A JP 2014560239 A JP2014560239 A JP 2014560239A JP 6116596 B2 JP6116596 B2 JP 6116596B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- cells
- virus
- enterovirus
- infection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 241001529459 Enterovirus A71 Species 0.000 claims description 165
- 102000002294 Purinergic P2X Receptors Human genes 0.000 claims description 58
- 108010000836 Purinergic P2X Receptors Proteins 0.000 claims description 58
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 56
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 41
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 208000020061 Hand, Foot and Mouth Disease Diseases 0.000 claims description 25
- 208000025713 Hand-foot-and-mouth disease Diseases 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 19
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- PNFZSRRRZNXSMF-UHFFFAOYSA-N 5'-phosphopyridoxal-6-azobenzene-2,4-disulfonic acid Chemical group O=CC1=C(O)C(C)=NC(N=NC=2C(=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)=C1COP(O)(O)=O PNFZSRRRZNXSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 10
- XHWIRFKQZFSILU-UHFFFAOYSA-J chembl1256476 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=CC1=C(O)C(C)=NC(N=NC=2C=C3C(=CC(=CC3=C(C=2)S([O-])(=O)=O)[N+]([O-])=O)S([O-])(=O)=O)=C1COP([O-])([O-])=O XHWIRFKQZFSILU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- XYBQYEJAMIDMPT-UHFFFAOYSA-N chembl69727 Chemical compound O=CC1=C(O)C(C)=NC(N=NC=2C(=CC=C(C=2)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)=C1COP(O)(O)=O XYBQYEJAMIDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 7
- DSFVPALDDWRTFF-DIBLVGDCSA-N TNP-ATP Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]([C@@H]1O1)N2C=3N=CN=C(C=3N=C2)N)C21C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C2[N+]([O-])=O DSFVPALDDWRTFF-DIBLVGDCSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 4
- 241000988559 Enterovirus A Species 0.000 claims description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 3
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 122
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 84
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 39
- 241001429382 Coxsackievirus A16 Species 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 30
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 29
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 23
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 20
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 19
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 19
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 18
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 15
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 10
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 10
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 10
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 6
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- UDVIAMRWOLIUAE-UHFFFAOYSA-N 8-[[4-fluoro-3-[[3-[[3-[[2-fluoro-5-[(4,6,8-trisulfonaphthalen-1-yl)carbamoyl]phenyl]carbamoyl]phenyl]carbamoylamino]benzoyl]amino]benzoyl]amino]naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C=3C=C(C(=CC=3)F)NC(=O)C=3C=CC=C(C=3)NC(=O)NC=3C=CC=C(C=3)C(=O)NC=3C(F)=CC=C(C=3)C(=O)NC=3C4=C(C=C(C=C4C(=CC=3)S(O)(=O)=O)S(=O)(=O)O)S(O)(=O)=O)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 UDVIAMRWOLIUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 4
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- 241001545522 Aguacate virus Species 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012807 PCR reagent Substances 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMONOAYAUIIKMS-UHFFFAOYSA-N 8-[[3-[[3-[(4,6,8-trisulfonaphthalen-1-yl)carbamoyl]phenyl]carbamoylamino]benzoyl]amino]naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C=3C=CC=C(C=3)NC(=O)NC=3C=CC=C(C=3)C(=O)NC=3C4=C(C=C(C=C4C(=CC=3)S(O)(=O)=O)S(=O)(=O)O)S(O)(=O)=O)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 JMONOAYAUIIKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710189973 P2X purinoceptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100040444 P2X purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100040479 P2X purinoceptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710189968 P2X purinoceptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100040460 P2X purinoceptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710189970 P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037603 P2X purinoceptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710189969 P2X purinoceptor 5 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001163 intracellular calcium accumulation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000621 suramin sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 229950010342 uridine triphosphate Drugs 0.000 description 2
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1-diol Chemical class NCC(O)O MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- COCMHKNAGZHBDZ-UHFFFAOYSA-N 4-carboxy-3-[3-(dimethylamino)-6-dimethylazaniumylidenexanthen-9-yl]benzoate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC(C([O-])=O)=CC=C1C(O)=O COCMHKNAGZHBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000710189 Aphthovirus Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000706879 Baboon enterovirus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000710190 Cardiovirus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014909 Enterovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000709715 Hepatovirus Species 0.000 description 1
- 241001207270 Human enterovirus Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 206010031009 Oral pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000033952 Paralysis flaccid Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 231100000645 Reed–Muench method Toxicity 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018254 acute transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000531 effect on virus Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 208000028331 flaccid paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJKUKUWNFVBVLR-UHFFFAOYSA-J tetrasodium 4-amino-2-[(4-amino-5-hydroxy-1,3-disulfonatonaphthalen-2-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].N(=NC1=C(C2=CC=CC(=C2C(=C1S(=O)(=O)[O-])N)O)S(=O)(=O)[O-])C1=C(C2=CC=CC(=C2C(=C1S(=O)(=O)[O-])N)O)S(=O)(=O)[O-] VJKUKUWNFVBVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000003213 time-of-addition assay Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
1.細胞株
横紋筋肉腫細胞(RD細胞)を、ATCCカタログ番号VR−805から購入した。細胞培養培地は、10%(v/v)FBSを含むDMEMであり、1%(w/v)アンピシリン/ストレプトマイシン溶液を添加した。
EV71臨床分離株:2008年の中国安徽省HFMDサンプルから分離したEV71 FY 573;遺伝子型EV71 C4;Genebank受託番号HM_064456;中国科学院の上海生命科学研究院より提供。
EV71臨床分離株SH−TSおよびSH−RS、中国科学院の上海生命科学研究院より提供、遺伝子型C4。
EV71臨床分離株SEP−4、カンボジアのパスツール研究所によるカンボジア臨床株HFMDサンプルから提供されて分離、遺伝子型C4。
EV71−FY23株:中国薬学科学院の薬学生物学研究所のウイルス免疫部門より提供、バッチ番号:20121001、Genebank受託番号EU812515.1。
EV71 M.A.V.:新生マウスでのEV71 FY 573の継代培養の繰り返しにより得られたEV71マウス適応株。
CVA16:コクサッキーA16ウイルスサブタイプ、shzh05−1(GenBank番号EU262658)。
E02をSigma−Aldrichから購入し、スラミンナトリウムとして投与した。
サルの実験で用いられたスラミンはBayerより提供され、スラミン遊離酸として投与した。
iso−PPADS(0683−10mg)、NF 279(1199−10mg)、およびPPNDS(1309)はTocrisから購入した。
別段の記載がない限り、他の化合物はSigma−AldrichおよびTocisから購入した。
EV71フォワードプライマー:CCCTGAATGCGGCTAATC(配列番号:1);
EV71リバースプライマー:ATTGTCACCATAAGCAGCCA(配列番号:2);
EV71プローブ:FAM(6−カルボキシフルオレセイン)−AACCGACTACTTTGGGTGTCCGTGTTTC(配列番号:3)−TAMRA(6−カルボキシ−テトラメチル−ローダミン);
GAPDHフォワードプライマー:GAAGGTGAAGGTCGGAGTC(配列番号:4);
GAPDHリバースプライマー:GAAGATGGTGATGGGATTTC(配列番号:5);
P2X1−164F:CCTCTTCGAGTATGACACC(配列番号:6);
P2X1−164R:CAGAGACACTGCTGATGAG(配列番号:7);
P2X2−202F:CTGGACATGCTGGGAAACG(配列番号:8);
P2X2−202R:TGCCCTTGGAGAAGTGGAAT(配列番号:9);
P2X3−153F:GGCTCGACAGCGTTTCT(配列番号:10);
P2X3−153R:TGCCAGCATTCCCGTAT(配列番号:11);
P2X4−201F:TGGGATGTGGCGGATTAT(配列番号:12);
P2X4−201R:TACGCACCTGCCTGTTGAGA(配列番号:13);
P2X5−220F:TCTTTGCCTGGTGCCCGTTG(配列番号:14);
P2X5−220R:ATCACGGAGCCCAGTCGGAAG(配列番号:15);
P2X6−205F:GGAGGACAAAGTATGAGGAGG(配列番号:16);
P2X6−205R:GAATGGGTTGGCAAGTGG(配列番号:17);
P2X7−175F:CGTGGAGAAGTGAAGAAG(配列番号:18);
P2X7−175R:TCGGTCAGAGGAACAGAGC(配列番号:19)。
DMEM:Invitrogenカタログ番号11965118;
FBS:Invitrogenカタログ番号10099141;
トリプシン0.25%EDTA:Invitrogenカタログ番号525200072;
ウイルスRNA抽出キット:QIAampウイルスRNAミニキット、QIAGENカタログ番号52906;
細胞の全RNA抽出キット:RNeasyミニキット(250)、QIAGENカタログ番号74106;
組織保存溶液:RNAstoreサンプル保存溶液、Tiangen Technology(Beijing)Co.DP408−02;
組織RNA抽出キット:RNAprep pure animal tissue total RNA extraction kit,Tiangen Technology(Beijing)Co.,DP43;
TaqmanリアルタイムRT−PCR試薬:ABI taqMan(登録商標)ワンステップRT−PCR、ABIカタログ番号4309169;
SYBRリアルタイムRT−PCR試薬:QIAGEN QuantiTect SYBR Green RT−PCRキット(200)、カタログ番号204243;
ワンステップRT−PCR試薬:QIAGENワンステップRT−PCRキット(100);カタログ番号201212;
DNA電気泳動アガロース:Biowestアガロース、カタログ番号BW−R0100;
DNAマーカー:DL2,000 DNAマーカー、カタログ番号D501;
クリスタルバイオレット:Santa Cruzカタログ番号sc−207460;
Seaplaqueアガロース:lonza/amaxa 4 50101;
Celltiter Glo:Promega G7572;
ペニシリンストレプトマイシン:Invitrogenカタログ番号15140122。
CPE:細胞変性効果、
CT:サイクルの閾値、
EC50:50%効果濃度、
EV71:エンテロウイルス71、
エバンスブルー:6,6−[(3,3’−ジメチル[1,1’−ビフェニル]−4,4’−ジイル)ビス(アゾ)ビス[4−アミノ−5−ヒドロキシ−1,3−ナフタレンジスルホン酸]四ナトリウム塩;
HFMD:手足口病、
iso−PPADS:ピリドキサール−ホスフェート−6−アゾフェニル−2’,5’−ジスルホン酸;
M.A.V.:マウス適応ウイルス、
MAPK:マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、
MOI:感染の多重度
NF 023:8,8’−[カルボニルビス(イミノ−3,1−フェニレンカルボニルイミノ)]ビス−1,3,5−ナフタレン−トリスルホン酸,ヘキサナトリウム塩;
NF 157:8,8’−[カルボニルビス[イミノ−3,1−フェニレンカルボニルイミノ(4−フルオロ−3,1−フェニレン)カルボニルイミノ]];
NF 279:8,8’−(カルボニルビス(イミノ−4,1−フェニレンカルボニルイミノ−4,1−フェニレンカルボニルイミノ))ビス(1,3,5−ナフタレントリスルホン酸)
PFU:プラーク形成単位
PKC:プロテアーゼキナーゼC、
PPADS:ピリドキサール−ホスフェート−6−アゾフェニル−2’,4’−ジスルホン酸;
PPNDS:ピリドキサール−5’−ホスフェート−6−(2’−ナフチルアゾ−6’−ニトロ−4’,8’−ジスルホネート)四ナトリウム塩、
RD細胞:横紋筋肉腫細胞、
TOA:添加時間アッセイ(Time of Addition assay)、
TCID50:50%組織培養感染量、
TNP−ATP:トリニトロフェノール−ATP、
UTP:ウリジントリホスフェート、
EV71およびCVA16は、HFMDの主な病原体である。以下の実施例において、本発明者らは、E02(スラミンナトリウム)またはその類似体が、EV71およびCVA16感染をインビトロおよびインビボで阻害する能力を決定した。
a.薬剤とともに事前インキュベートしたウイルス:ウイルス保存溶液を、DMEMで5×104TCID50/mlに希釈して、96ウェルプレートにウェルあたり100μlで分注し、11μlの、対応する濃度でDMEMに溶解されたE02またはDMEMを添加し、37℃で1時間インキュベートした;
b.薬剤とともに事前インキュベートした細胞:細胞培養培地を96ウェルプレートから除去し、各ウェルに100μlのDMEMを添加し、それから、対応する濃度でのE02溶液またはDMEMを11μl添加し、37℃で1時間インキュベートした;
c.1時間のインキュベーション後、細胞培養プレートから薬剤を捨て、薬剤とともに事前インキュベートした111μlのウイルスを細胞培養プレートに移し、37℃で1時間インキュベートした;
d.インキュベーション後、上清を捨てて、細胞を50μlのDMEMで2回洗浄し、2%FBSを含むDMEMを180μl、対応する濃度でのE02溶液またはDMEMを20μl、各ウェルに添加した。インキュベーションのために、細胞培養プレートを、37℃の5%(v/v)二酸化炭素インキュベーターに置いた。
(3)ウイルス回収およびRNA抽出:感染後、細胞を46時間培養し、140μlの上清を深い96ウェルプレートに移し、ウイルスRNA抽出キット(QIAGEN QIAampウイルスRNAミニキット、カタログ番号52906)を用いて、標準的な操作手順に従ってウイルスRNA抽出を行なった。
異なるE02濃度において、EV71(臨床分離株EV71 FY 573)を10倍段階希釈で用いてRD細胞に感染させた。3〜4日インキュベーションした後、CPE(細胞変性効果)を光学顕微鏡下で観察し、クリスタルバイオレットで染色して50%組織培養感染量を計算した。手順を以下に詳細に述べる:
a.薬剤とともに事前インキュベートしたウイルス:ウイルス保存溶液をDMEMで10倍段階希釈し、96ウェルプレートにウェルあたり100μlで分注し、対応する濃度でDMEM中に溶解されたE02を11μl添加し、37℃で1時間インキュベートした;
b.薬剤とともに事前インキュベートした細胞:細胞培養培地を96ウェルプレートから除去し、各ウェルに100μlのDMEMを添加し、それから、対応する濃度でのE02溶液を11μl添加し、37℃で1時間インキュベートした;
c.1時間のインキュベーション後、細胞培養プレートから薬剤を捨てて、薬剤とともに事前インキュベートした111μlのウイルスを細胞培養プレートに移し、37℃で1時間インキュベートした;
d.インキュベーション後、ウイルスと薬剤の混合物を除去し、細胞を50μlのDMEMで2回洗浄し、2%FBSを含むDMEMを180μl、対応する濃度でのE02溶液を20μl、各ウェルに添加し、インキュベーションのために、細胞培養プレートを37℃の5%(v/v)二酸化炭素インキュベーター中に置いた。
a.薬剤とともに事前インキュベートしたウイルス:ウイルス保存溶液を、50,000PFU/ml、5,000PFU/ml、および500PFU/mlに、DMEMで10倍に段階希釈し;12ウェルプレートにウェルあたり500μl分注し、対応する濃度でDMEM中に溶解されたE02を56μl添加し、37℃で1時間インキュベートした;
b.薬剤とともに事前インキュベートした細胞:細胞培養培地を12ウェルプレートから除去し、各ウェルにDMEMを500μl添加し、それから、対応する濃度でのE02溶液を56μl添加し、37℃で時間インキュベートした;
c.1時間インキュベーションした後、薬剤を細胞培養プレートから捨て、薬剤とともに事前インキュベートしたウイルスを556μl、細胞培養プレートに移し、37℃で1時間インキュベートした;
d.インキュベーション後、ウイルスおよび薬剤の混合物を除去し、細胞を300μlのDMEMで2回洗浄し、対応する濃度のE02を含むDMEMを各ウェルに150μl添加し、1%低融点seaplaque、2%FBSを含む、前もって加熱して溶解した(37〜40℃に冷却された)DMEMを、1350μl添加した。インキュベーションのために、細胞培養プレートを、37℃の5%(v/v)二酸化炭素インキュベーター内に置いた。
異なるE02濃度において、10倍段階希釈でのEV71 M.A.V.を用いてRD細胞に感染させた。3〜4日間培養した後、CPEを光学顕微鏡下で観察し、クリスタルバイオレットで染色して50%組織培養感染量を計算した。具体的なステップは、実施例1の対応するTCID50を試験するステップと同様である。
異なるE02濃度において、10倍段階希釈でのコクサッキーウイルスA16を用いて、RD細胞に感染させた。2日間培養した後、CPEを光学顕微鏡下で観察し、クリスタルバイオレットで染色して50%組織培養感染量を計算した。具体的な手順は、実施例1のTCID50試験方法と同じであった。
(2)E02とともにインキュベートした細胞:培地を細胞培養プレートから除去し、2%FBSを含むDMEMを180μl添加し、それから、対応する濃度のE02を含むDMEM溶液を20μl添加し、インキュベーションのために、37℃の5%CO2インキュベーター内に置いた;
(3)46時間培養した後、細胞のATPレベルを、PROMEGA Celltitr Glo試薬を用いて試薬の説明書に従って測定した。
試験結果は、1×10−6〜1×104μMのE02が、RD細胞に対して細胞毒性を有さなかったことを示す。図10参照。
異なるE02濃度において、EV71 SH−TSまたはSH−RSを、0.1のMOIでRD細胞に感染させた。46時間培養した後、培養上清中のウイルスRNAを抽出した。相対的なEV71ウイルス量を定量RT−PCRにより決定した。定量RT−PCRの具体的手順については、実施例1参照。
したがって、E02は、RD細胞において、EV71 SH−TSおよびSH−RSの複製を阻害する。
異なるE02濃度において、EV71 SH−TSまたはSH−RSを、12ウェルプレート中に培養されたRD細胞に感染させた。5〜7日間培養した後、細胞を染色し、プラーク形成単位を計算した。実施例1の「3.E02は、RD細胞において、EV71のプラーク形成単位を減少させる。」において詳しく述べられているのと同じ手順である。
異なるE02濃度において、EV71 SEP−4ウイルス株(カンボジアのパスツール研究所より提供された、カンボジア株)を、0.1のMOIでVero細胞に感染させた。46時間培養した後、培養上清中のウイルスRNAを抽出した。定量RT−PCRを用いて相対的なEV71ウイルス量を決定した。具体的な手順については、実施例1を参照。
全血RNA抽出:0.2mlの血液を取得し、0.8mlのTRNzol−A+を添加し、混合後、ウェルを室温で10分間置き;0.2mlのクロロホルムを添加し、蓋を閉め、15秒間激しく振とうし、室温で5分間置き、12500rpm、4℃で20分間遠心分離し、0.4mlの水相を別の新しいチューブに移し、等量のイソプロパノールを添加して混合し、室温で30分間置き;12500rpm、4℃で20分間遠心分離し、上清を捨て、1mlの75%エタノールを添加して沈殿物を洗浄し、12500rpm、4℃で30分間遠心分離した。上清を捨て、室温で30分間置き、RNAを乾燥させ、20μlのRNaseフリーのddH2Oを添加し、そしてRNAを完全に溶解させた。以下の測定方法によりウイルス量を決定した:
上流プライマー(10μM):5’−agcccaaaagaacttcacta−3’;
下流プライマー(10μM):5’−atccagtcgatggctgctca−3’;
プローブ5−FAM−agtgatatcctgcagacgggcaccatcc−TAMRA−3.
2×ワンステップRT−PCRバッファーIII:10μl
TaKaRa Ex TaqTM HS(5U/μl):0.4μl
Primescript(商標)RT 酵素ミックスII:0.4μl
上流プライマー(10μM):0.4μl
下流プライマー(10μM):0.4μl
プローブ:0.8μl
ROX参照色素II:0.4μl
全RNA:2μl
RNaseフリーdH2O:5.2μl
合計:20μl
PPADSは、E02アナログであり(Khakh,Burnstock et al.,2001;.Burnstock 2004;Coddou,Yan et al.2011)、E02の効果と同様のP2Xサブタイプに対する阻害効果を有する。RD細胞に、EV71臨床分離株FY 573を、異なるPPADS濃度で感染させて、EV71複製に対するPPADSの阻害効果を決定した。詳しい手順は、実施例1の「1」での手順と同様である。加えて、各濃度のPPADSにおける、RD細胞に対する細胞毒性を決定した。詳しい手順は、実施例6の「1」での手順と同様である。
注記:アゴニスト:−:活性無し、+:活性化濃度>10μM、++:活性化濃度1〜10μM、+++:活性化濃度<1μM;
アンタゴニスト:−:活性無し、+:阻害濃度>300nM、++:阻害濃度=10〜300nM、+++:阻害濃度<10nM.
アンタゴニストに関して:+++活性化濃度<10nM、++活性化濃度10nM〜300nM、+活性化濃度>300nM、−活性無し。
アゴニストに関して:+++活性化濃度<1μM、++活性化濃度1〜10μM、+活性化濃度>10μM。
(1)P2X受容体アンタゴニスト化合物E02は、RD細胞のEV71感染を阻害することができる;
(2)化合物E02は、コクサッキーウイルスA16がRD細胞に感染する能力を低下させることができる;
(3)化合物E02は、ICR新生マウスの血清中のEV71ウイルス量を減少させることができる;
(4)化合物E02は、ICR新生マウスの、脳、骨髄、筋肉、および血清中のCVA16ウイルス量を減少させることができる;
(5)E02は、アカゲザルにおけるEV71複製をインビボで阻害し、アカゲザルにおいて、EV71に起因する体温上昇を阻害する;
(6)P2X1〜6受容体サブタイプのmRNAは、RD細胞中に検出することができる;
(7)多くのP2X受容体アンタゴニストは、RD細胞のEV71感染を阻害することができる。
[参考文献]
References
Bonavia,A.,M. Franti,et al. (2011). "Identification of broad-spectrum antiviral compounds and assessment of the druggability of their target for efficacy against respiratory syncytial virus (RSV)." Proceedings of the National Academy of Sciences 108(17): 6739-6744.
Burnstock,G. (2004). "Introduction: P2 Receptors." Current Topics in Medicinal Chemistry 4(8): 793-803.
Chong,J.-H.,G.-G. Zheng,et al. (2010). "Abnormal expression of P2X family receptors in Chinese pediatric acute leukemias." Biochemical and Biophysical Research Communications 391(1): 498-504.
Coddou,C.,Z. Yan,et al. (2011). "Activation and Regulation of Purinergic P2X Receptor Channels." Pharmacological Reviews 63(3): 641-683.
Daelemans,D.,R. Pauwels,et al. (2011). "A time-of-drug addition approach to target identification of antiviral compounds." Nat. Protocols 6(6): 925-933.
Erb,L.,Z. Liao,et al. (2006). "P2 receptors: intracellular signaling." Pflugers Archiv European Journal of Physiology 452(5): 552-562.
Gever,J. R.,R. Soto,et al. (2010). "AF-353,a novel,potent and orally bioavailable P2X3/P2X2/3 receptor antagonist." British Journal of Pharmacology 160(6): 1387-1398.
Han,J.,X.-J. Ma,et al. (2010). "Long persistence of EV71 specific nucleotides in respiratory and feces samples of the patients with Hand-Foot-Mouth Disease after recovery." BMC Infectious Diseases 10(1): 178.
Huang,C.-C.,C.-C. Liu,et al. (1999). "Neurologic Complications in Children with Enterovirus 71 Infection." New England Journal of Medicine 341(13): 936-942.
Khakh,B. S.,G. Burnstock,et al. (2001). "International Union of Pharmacology. XXIV. Current Status of the Nomenclature and Properties of P2X Receptors and Their Subunits." Pharmacological Reviews 53(1): 107-118.
Khakh,B. S.,W. R. Proctor,et al. (1999). "Allosteric Control of Gating and Kinetics at P2X4 Receptor Channels." The Journal of Neuroscience 19(17): 7289-7299.
Piqueur,M.,W. Verstrepen,et al. (2009). "Improvement of a real-time RT-PCR assay for the detection of enterovirus RNA." Virology Journal 6(1): 95.
Rhoades,R. E.,J. M. Tabor-Godwin,et al. (2011). "Enterovirus infections of the central nervous system." Virology 411(2): 288-305.
Solomon,T.,P. Lewthwaite,et al. (2010). "Virology,epidemiology,pathogenesis,and control of enterovirus 71." The Lancet Infectious Diseases 10(11): 778-790.
Surprenant,A. and R. A. North (2009). "Signaling at Purinergic P2X Receptors." Annual Review of Physiology 71(1): 333-359.
Valera,S.,N. Hussy,et al. (1994). "A new class of ligand-gated ion channel defined by P2X receptor for extracellular ATP." Nature 371(6497): 516-519.
Weng,K.-F.,L.-L. Chen,et al. (2010). "Neural pathogenesis of enterovirus 71 infection." Microbes and Infection 12(7): 505-510.
Yan,X.-F.,S. Gao,et al. "Epidemic characteristics of hand,foot,and mouth disease in Shanghai from 2009 to 2010: Enterovirus 71 subgenotype C4 as the primary causative agent and a high incidence of mixed infections with coxsackievirus A16." Scandinavian Journal of Infectious Diseases 0(0): 1-9.
Yang,F.,L. Ren,et al. (2009). "Enterovirus 71 Outbreak in the People’s Republic of China in 2008." Journal of Clinical Microbiology 47(7): 2351-2352.
Yang,Y.,H. Wang,et al. (2009). "Neuropathology in 2 cases of fatal enterovirus type 71 infection from a recent epidemic in the People’s Republic of China: a histopathologic,immunohistochemical,and reverse transcription polymerase chain reaction study." Human Pathology 40(9): 1288-1295.
Zhang,Y.,D. Wang,et al. (2010). "Molecular Evidence of Persistent Epidemic and Evolution of Subgenotype B1 Coxsackievirus A16-Associated Hand,Foot,and Mouth Disease in China." Journal of Clinical Microbiology 48(2): 619-622.
Zhu,Z.,S. Zhu,et al. (2010). "Retrospective seroepidemiology indicated that human enterovirus 71 and coxsackievirus A16 circulated wildly in central and southern China before large-scale outbreaks from 2008." Virology Journal 7(1): 300.
Chinese Ministry of Health (2010) Hand foot and mouth disease treatment guidelines (2010 edition.)
Claims (18)
- ポジティブセンス一本鎖RNAピコルナウイルスを阻害するための組成物の調製のための、P2X受容体アンタゴニストの使用であって、
前記ピコナウイルスは、エンテロウイルスであり、かつ、前記P2X受容体アンタゴニストは、PPADS、iso−PPADS、PPNDS、スラミン、NF023、TNP−ATP、NF279、NF157、エバンスブルー、および/または、薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される
使用。 - 請求項1に記載の使用であって、
手足口病を予防、緩和、または治療するための組成物の調製のための使用であることを特徴とする、
使用。 - 請求項1または2に記載の使用であって、
前記組成物が、全身投与または非経口投与に用いられることを特徴とする、
使用。 - 請求項3に記載の使用であって、
前記組成物が、経口投与、静脈内注射、筋肉内注射、または吸入に用いられることを特徴とする、
使用。 - 請求項1に記載の使用であって、
前記ウイルスが手足口病を引き起こすエンテロウイルスであることを特徴とする、
使用。 - 請求項1に記載の使用であって、
前記ウイルスがエンテロウイルスAであることを特徴とする、
使用。 - 請求項1に記載の使用であって、
前記ウイルスが、ヒトエンテロウイルス71およびコクサッキーウイルスであることを特徴とする、
使用。 - ポジティブセンス一本鎖RNAピコルナウイルスの阻害のための医薬組成物であって、
薬学的に許容できる担体とともに、それを必要とする対象のためのP2X受容体アンタゴニストを含み、
前記ピコナウイルスはエンテロウイルスであり、かつ、前記P2X受容体アンタゴニストは、PPADS、iso−PPADS、PPNDS、スラミン、NF023、TNP−ATP、NF279、NF157、エバンスブルー、および/または、薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される
医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記対象が、ウイルスにより感染された哺乳類であり、エンテロウイルス71またはコクサッキーウイルスにより感染されたヒト、サル、またはマウスなどを含む、
医薬組成物。 - 請求項9に記載の医薬組成物であって、
前記対象が手足口病を有する、
医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記ウイルスが手足口病を引き起こすエンテロウイルスであることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記ウイルスがエンテロウイルスAであることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記ウイルスが、ヒトエンテロウイルス71およびコクサッキーウイルスであることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記P2X受容体アンタゴニストの1日の総投与量は、0.01〜200mg/kg体重であることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記P2X受容体アンタゴニストの1日の総投与量は、0.25〜100mg/kg体重であることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記P2X受容体アンタゴニストの1日の総投与量は、0.5〜50mg/kg体重であることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記P2X受容体アンタゴニストの1日の総投与量は、50〜200mg/kg体重であることを特徴とする、
医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物であって、
前記P2X受容体アンタゴニストはスラミンであり、スラミンの1日の総投与量は、50mg/kg体重であることを特徴とする、
医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210062620.9 | 2012-03-09 | ||
CN201210062620 | 2012-03-09 | ||
PCT/CN2013/072402 WO2013131496A1 (zh) | 2012-03-09 | 2013-03-11 | 治疗病毒疾病的成分和方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015510870A JP2015510870A (ja) | 2015-04-13 |
JP6116596B2 true JP6116596B2 (ja) | 2017-04-19 |
Family
ID=49115954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014560239A Active JP6116596B2 (ja) | 2012-03-09 | 2013-03-11 | ウイルス性疾患の治療のための成分および方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9872875B2 (ja) |
EP (1) | EP2875829A4 (ja) |
JP (1) | JP6116596B2 (ja) |
KR (1) | KR20150005526A (ja) |
CN (1) | CN103301462B (ja) |
IN (1) | IN2014DN08266A (ja) |
MY (1) | MY169687A (ja) |
SG (1) | SG11201405559TA (ja) |
WO (1) | WO2013131496A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108014341A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-11 | 南京东诺医药科技开发有限责任公司 | 抗炎组合物及其应用 |
CN110064044B (zh) * | 2018-01-20 | 2022-09-09 | 中国科学院武汉病毒研究所 | 一种肠道病毒71型的抑制剂及应用 |
CN108685888A (zh) * | 2018-05-24 | 2018-10-23 | 南方医科大学 | Nf023在制备多效杀微生物剂及hiv性传播阻断剂中的应用 |
CN108553472A (zh) * | 2018-05-24 | 2018-09-21 | 南方医科大学 | Nf546在制备多效杀微生物剂及hiv性传播阻断剂中的应用 |
CN115211402A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-10-21 | 中国医学科学院医学生物学研究所 | 一种cv-b3感染的啮齿动物模型的构建方法和用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6280928B1 (en) * | 1998-04-24 | 2001-08-28 | Diagnostic Hybrids, Inc. | Mixed cell diagnostic systems |
ES2223287B1 (es) * | 2003-08-04 | 2006-04-16 | Universidad Del Pais Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea | Compuestos para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes y autoinmunes. |
HUP0500145A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-28 | Gene Res Lab N | Use of o-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-nicotinic amidoxime for preparation of medicaments against oral diseases |
CA2709821A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Glaxo Group Limited | 5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide derivatives as p2x7 modulators |
CN101780278B (zh) * | 2009-09-29 | 2012-02-01 | 福尔生物制药股份有限公司 | 二联手足口病灭活疫苗 |
CN101695569A (zh) * | 2009-11-03 | 2010-04-21 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 一种手足口病单、双价基因工程亚单位疫苗及其制备方法 |
US8710079B2 (en) | 2010-04-23 | 2014-04-29 | National Health Research Institutes | Quinoline compounds and their use for treating viral infection |
US9051361B2 (en) * | 2010-08-17 | 2015-06-09 | National Health Research Institutes | Immunogenic compositions and uses thereof |
CN102178678B (zh) * | 2011-03-18 | 2012-12-19 | 中国医学科学院医学实验动物研究所 | 石蒜碱在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病的药物的应用 |
-
2013
- 2013-03-11 KR KR1020147027450A patent/KR20150005526A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-03-11 SG SG11201405559TA patent/SG11201405559TA/en unknown
- 2013-03-11 EP EP13757343.2A patent/EP2875829A4/en not_active Withdrawn
- 2013-03-11 US US14/384,075 patent/US9872875B2/en active Active
- 2013-03-11 IN IN8266DEN2014 patent/IN2014DN08266A/en unknown
- 2013-03-11 JP JP2014560239A patent/JP6116596B2/ja active Active
- 2013-03-11 WO PCT/CN2013/072402 patent/WO2013131496A1/zh active Application Filing
- 2013-03-11 MY MYPI2014002589A patent/MY169687A/en unknown
- 2013-03-11 CN CN201310077649.9A patent/CN103301462B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11201405559TA (en) | 2014-11-27 |
CN103301462A (zh) | 2013-09-18 |
EP2875829A1 (en) | 2015-05-27 |
CN103301462B (zh) | 2015-06-03 |
KR20150005526A (ko) | 2015-01-14 |
MY169687A (en) | 2019-05-13 |
US20150045318A1 (en) | 2015-02-12 |
JP2015510870A (ja) | 2015-04-13 |
IN2014DN08266A (ja) | 2015-05-15 |
EP2875829A4 (en) | 2015-12-02 |
WO2013131496A1 (zh) | 2013-09-12 |
US9872875B2 (en) | 2018-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2021260618B2 (en) | Antiviral application of nucleoside analog or combination formulation containing nucleoside analog | |
Zeng et al. | Spiramycin and azithromycin, safe for administration to children, exert antiviral activity against enterovirus A71 in vitro and in vivo | |
JP6116596B2 (ja) | ウイルス性疾患の治療のための成分および方法 | |
KR102174576B1 (ko) | 바이러스 질환 치료에서의 mek 억제제 | |
CN112999222B (zh) | 用于抑制单链rna病毒复制的治疗 | |
Laure et al. | Antiviral efficacy against influenza virus and pharmacokinetic analysis of a novel MEK-inhibitor, ATR-002, in cell culture and in the mouse model | |
RU2628800C2 (ru) | Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами | |
Zhang et al. | Drug susceptibility profile and pathogenicity of H7N9 influenza virus (Anhui1 lineage) with R292K substitution | |
AU2021228008A1 (en) | Use of nucleoside compound in treatment of coronavirus infectious diseases | |
TWI685343B (zh) | Parp抑制劑和溶瘤病毒用於製備抗腫瘤藥物之用途 | |
Wang et al. | Advances in anti-EV-A71 drug development research | |
Koelsch et al. | Anti-rhinovirus-specific activity of the alpha-sympathomimetic oxymetazoline | |
CN105664166B (zh) | 一种治疗肠道病毒感染的组合物和联合用药方法 | |
EP3860598B1 (en) | Vemurafenib and salts thereof for use in the treatment of enteroviral infections | |
CN107536838A (zh) | 硝唑尼特及其活性形式替唑尼特在治疗寨卡病毒感染方面的应用 | |
WO2020216349A1 (zh) | 一种肠道病毒抑制剂 | |
WO2021164672A1 (zh) | 抗rna病毒药物及其应用 | |
CN108785296B (zh) | 二萜类化合物在制备抗病毒药物中的应用 | |
KR20170115395A (ko) | 젬시타빈(Gemcitabine)을 포함하는 항-엔테로바이러스 조성물 | |
CN116350643A (zh) | 2’岩藻糖基乳糖在制备柯萨奇病毒抑制剂中的应用 | |
CN117503776A (zh) | 一种药物组合物及其用途 | |
CN107540631A (zh) | 氨基羧酸酯类化合物在治疗寨卡病毒感染方面的应用 | |
US20120135013A1 (en) | CD45 and Methods and Compounds Related Thereto | |
Huang et al. | Astragaloside IV inhibits inflammation caused by influenza virus via ROS/NLRP3/Caspase-1 signaling pathway | |
Hurst | Development of Mouse Models for Respiratory and Neurological Disease Caused by Enterovirus D68 and Evaluation of Antiviral Therapies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151007 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160613 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160908 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161017 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161114 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170210 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170228 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170321 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6116596 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |