TWI685343B - Ｐａｒｐ抑制劑和溶瘤病毒用於製備抗腫瘤藥物之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於生物醫藥領域，涉及PARP(poly ADP-ribose polymerase，聚ADP核糖聚合酶)抑制劑和溶瘤病毒用於製備抗腫瘤藥物之用途。本發明首次發現PARP抑制劑可以用於製備溶瘤病毒抗腫瘤增效劑。本發明同時涉及一種包含PARP抑制劑以及溶瘤病毒的藥物組合物，包含PARP抑制劑及溶瘤病毒的藥品套組，以及PARP抑制劑與溶瘤病毒在治療腫瘤，特別是對所述溶瘤病毒不敏感的腫瘤中的用途。

Description

PARP抑制劑和溶瘤病毒用於製備抗腫瘤藥物之用途
本發明屬於一種用於製備抗腫瘤藥物中之用途，涉及PARP抑制劑與溶瘤病毒的組合用於製備抗腫瘤藥物之用途。
溶瘤病毒(oncolytic virus)是一類選擇性的感染並殺傷腫瘤細胞，而不損傷正常細胞的可複製病毒。溶瘤病毒療法(oncolytic virotherapy)是一種創新的腫瘤靶向治療策略，它利用天然的或經基因工程改造的病毒選擇性的感染腫瘤細胞，並在腫瘤細胞中複製，達到靶向性溶解、殺傷腫瘤細胞的作用，但是對正常細胞沒有損傷。
M1病毒(Alphavirus M1)屬於α病毒屬(Alphavirus)，其用於製備抗腫瘤藥物方面具有較好的應用效果。例如中國大陸發明專利申請號：201410425510.3之專利公開了M1病毒能選擇性引起腫瘤細胞死亡而不影響正常細胞存活，其在抗腫瘤方面具有非常好的應用前景。然而，不同腫瘤對M1病毒的敏感性不一，對於某些腫瘤，M1病毒單獨用藥時，溶瘤作用還不夠理想。例如中國大陸發明專利申請號：201410425510.3之專利所記載的，M1作為抗腫瘤藥物使用時，對於結直腸癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明顯；而膠質瘤、宮 頸癌、肺癌則更其次；而胃癌則最不顯著。篩選增加溶瘤病毒腫瘤治療效果的化合物有望增加溶瘤病毒的抗瘤譜及抗瘤強度。
已經報導了現有的多種抗腫瘤藥物可以增強溶瘤病毒對腫瘤的殺傷力，然而，在這些眾多的現有的抗腫瘤藥物中，某些藥物本身毒性較大，對正常的細胞可能也產生毒性。雖然抗腫瘤的效果提升了，然而副作用也隨之增強，為患者的健康帶來不利的影響。因此，本領域一直在孜孜不倦尋找低毒性，最好是對正常細胞沒有毒性的溶瘤病毒的增效劑。
本發明的目的之一在於提供一種溶瘤病毒抗瘤增效劑方面之用途。
本發明的另一個目的在於提供一種低毒性、最好是對正常細胞沒有毒性的溶瘤病毒增效劑。
本發明的另一個目的在於提供一種抗瘤藥物組合物，其可以使得溶瘤病毒發揮更好的抗瘤效果。
本發明的另一個目的在於提供一種抗腫瘤組合物，在發揮抗腫瘤藥物效用的同時，儘量最小化藥物組合物的毒性。
本發明的另一個目的在於提供一種針對溶瘤病毒不敏感的腫瘤，安全有效的溶瘤病毒增效藥物。
本發明透過以下技術方案實現上述目的： 發明人透過研究、篩選發現，PARP抑制劑出人意料地可以增強溶瘤病毒的溶瘤效果。
所述的PARP抑制劑為抑制PARP活性的物質、或降解PARP的物質、或降低PARP水平的基因工具。
聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)具有保持染色體結構完整性、參與DNA的複製和轉錄、維持基因組穩定等重要作用。因此PARP抑制劑能夠抑制腫瘤細胞DNA損傷修復、增強腫瘤細胞DNA對損傷因素的敏感性。近年來PARP抑制劑的研究收到了越來越多的關注。PARP抑制劑有望在腫瘤治療領域發揮重要作用。
發明人透過抑制PARP可以顯著增強溶瘤病毒的溶瘤效應。發明人採用了抑制PARP活性的化合物奧拉帕尼(Olaparib)協同溶瘤病毒尤其是M1病毒作用於腫瘤細胞，實驗結果發現，奧拉帕尼(Olaparib)可以協同溶瘤病毒增強抗腫瘤效應。
本發明首次發現，PARP抑制劑可以作為溶瘤病毒的抗瘤增效劑/耐藥逆轉劑。
本發明提供了PARP抑制劑用於製備溶瘤病毒抗瘤增效劑/耐藥逆轉劑方面之用途。
耐藥逆轉劑是指，當採用一些溶瘤病毒作為抗腫瘤藥物用於治療腫瘤時，存在著一些腫瘤對溶瘤病毒並不太敏感，或者說這些腫瘤對溶瘤病毒具有抗性，此時，可以採用與PARP抑制劑(作為耐藥逆轉劑)聯用 溶瘤病毒的方式，以逆轉腫瘤對所述溶瘤病毒的抗性。
所述的PARP抑制劑選自化合物。優選地，所述的PARP抑制劑包括但不限於以下化合物或其具有PARP抑制作用的衍生物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構物、同分異構物：奧拉帕尼(Olaparib)(式1)或維利帕尼(Veliparib)(式2)等抑制PARP活性的化合物。化合物的獲取方式可選但不限於：自己化學分離或合成或者從商業途徑購買。
在本發明一優選的實施例中，所述的PARP抑制劑為奧拉帕尼(Olaparib)，其結構式如式1所示：
Figure 107147883-A0101-12-0004-2
在本發明另一優選的實施例中，所述的PARP抑制劑為維利帕尼(Veliparib)，其結構式如式2所示：
Figure 107147883-A0101-12-0005-3
或者，所述的PARP抑制劑還包括針對PARP基因表現抑制工具，包括但不限於基因干擾、基因沉默以及基因編輯或剔除等工具手段。
作為一種可選的實施方式，所述PARP抑制劑選自DNA、RNA、PNA或DNA-RNA-雜合體。它們可以是單鏈的或雙鏈的。
PARP抑制劑可包括一些小的抑制核酸分子，例如短干擾RNA(siRNA)，雙鏈RNA(dsRNA)，微小RNA(miRNA)，核酶，以及小髮夾RNA(shRNA)，這些都能減弱或消除PARP的表現。
或者，所述的PARP抑制劑還包括抗體、抗體功能性片段、肽類、和擬肽類中的一種或幾種。其中，所述的抗體可能是單克隆抗體，多克隆抗體，多價抗體，多特異性抗體(例如：雙特異性抗體)，及/或連接在PARP上的抗體片段。該抗體可以是嵌合抗體、人類化抗體、CDR移植抗體或人型抗體。抗體片段可以是，例如，Fab，Fab’，F(ab’)2，Fv，Fd，單鏈Fv(scFv)，具二硫鍵的FV(sdFv)，或VL、VH結構域。抗體可能是一個共軛的形式，例如，結合一個標籤、一個可檢測標記，或一種細胞毒性劑。抗體可能是同型IgG(例如：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA、IgM、 IgE或IgD。
所述的溶瘤病毒選自α病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和單純性皰疹病毒中的一種或多種；其中，所述的α病毒選自M1病毒、給塔病毒。作為優選的實施方式，所述的溶瘤病毒選自M1病毒、給塔病毒或者它們的組合。
本發明所說的溶瘤病毒(M1病毒、給塔病毒(Getah virus)、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和單純性皰疹病毒)可以尤其地指目前已有的溶瘤病毒，但也不排除一些可能發生的自然變異或者進行了突變(自然突變、強制性突變、或選擇性突變)、基因修飾、序列增加或刪除或部分替換的病毒。這裡所述的溶瘤病毒包括已經進行了上述改變的病毒。最好是上述改變並不影響所說的溶瘤病毒發揮本發明所述的作用。所說的PARP抑制劑為能起到敲低或影響PARP基因表現或者降低PARP量或活性的物質(例如化合物、或氨基酸序列、核苷酸序列等)或工具等。本領域技術人員可以對其抑制化合物或者基因工具進行修飾、替換、改變等，但只要起到上述抑制PARP作用的，則屬於本發明的PARP抑制劑，屬於上述物質、化合物或工具等的同質替換。
在一些實施例中，α病毒是保藏編號CCTCC V201423(保藏於中國典型培養物保藏中心，保藏日期2014年7月17日)的M1病毒。作為很可能來源於同一毒株的病毒，Genbank Accession No.EF011023記錄了一株M1的序列。給塔病毒作為與M1病毒具有高達97.8%(Wen et al.Virus Genes.2007；35(3)：597-603)同源性的病毒，兩者具有很高的同一性， M1病毒也被一些文獻歸類為類給塔病毒(Getah-like virus)。可以預期二者具有相同的效果。單個α病毒株也可以施用。在其他實施方案中，也可使用多種菌株及/或類型的α病毒。
本發明還提供一種用於治療腫瘤的藥物組合物，其包含PARP抑制劑以及溶瘤病毒。本發明還提供用於治療腫瘤的藥品套組，其包含PARP抑制劑或其衍生物或它們的組合，以及溶瘤病毒。藥品套組區別於組合物的地方在於，PARP抑制劑不同於溶瘤病毒的劑型，而是獨立包裝(例如：藥丸、或膠囊、或藥片或安瓿瓶中，含有PARP抑制劑；另外的藥丸、或膠囊、或藥片或安瓿瓶中，含有溶瘤病毒)。在一些實施例中，溶瘤病毒、PARP抑制劑，以及溶瘤病毒和PARP抑制劑的組合，也可含一種或多種佐劑。所述的佐劑是指在藥物組成中，可輔助藥物療效的成分。藥品套組也可以包含獨立包裝的PARP抑制劑，以及獨立包裝的溶瘤病毒。藥物套組中PARP抑制劑，以及溶瘤病毒的施用，可以是同時施用或者是以任意的前後順序施用，例如在溶瘤病毒之前施用PARP抑制劑，或者在溶瘤病毒之後施用PARP抑制劑，或者兩者同時施用。在各種實施例中，患者可以是哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物可以是人。
所述的PARP抑制劑包括但不限於奧拉帕尼(Olaparib)(式1)或維利帕尼(Veliparib)(式2)這一類的抑制PARP活性的化合物。或者針對PARP基因表現抑制工具，包括但不限於基因干擾、基因沉默以及基因編輯或剔除等工具手段。作為本發明優選的實施方式，所述的PARP抑制劑選自奧拉帕尼(Olaparib)和維利帕尼(Veliparib)中的至少一種。
所述的溶瘤病毒選自α病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和單純性皰疹病毒中的一種或多種；其中，所述的α病毒選自M1病毒和給塔病毒。作為優選的實施方式，所述的溶瘤病毒選自M1病毒和給塔病毒的至少一種。
在組合物或藥品套組中，奧拉帕尼(Olaparib)或維利帕尼(Veliparib)與溶瘤病毒的配比可選地為：0.01~200mg：103~109PFU；優選0.1~200mg：104~109PFU；進一步優選0.1~100mg：105~109PFU。
優選使用劑量為：奧拉帕尼(Olaparib)或維利帕尼(Veliparib)使用範圍為0.01mg/kg至200mg/kg，同時溶瘤病毒使用力價為感染複數(MOI)從103至109(PFU/kg)；優選奧拉帕尼(Olaparib)或維利帕尼(Veliparib)使用範圍為0.1mg/kg至200mg/kg，同時溶瘤病毒使用力價為MOI從104至109(PFU/kg)；更優選奧拉帕尼(Olaparib)或維利帕尼(Veliparib)使用範圍為0.1mg/kg至100mg/kg，同時溶瘤病毒使用力價為MOI從105至109(PFU/kg)。
所述的溶瘤病毒選自α病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和單純性皰疹病毒中的一種或多種；其中，所述的α病毒選自M1病毒和給塔病毒。作為優選的實施方式，所述的溶瘤病毒選自M1病毒和給塔病毒的至少一種。M1病毒屬於類給塔病毒，這兩者的同源性高達97.8%。
在一個實施方式中，所述腫瘤為實體瘤或血液瘤。在一個實施方式中，所述實體瘤為肝癌、結直腸癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、前列 腺癌、膠質瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、或胃癌。在優選的實施方式中，所述腫瘤為對溶瘤病毒不敏感的腫瘤。在更優選的實施方式中，所述腫瘤為對M1溶瘤病毒不敏感的腫瘤。
作為可選的實施方案，本發明所提供的奧拉帕尼(Olaparib)或維利帕尼(Veliparib)可以是注射劑、片劑、膠囊、貼劑、試劑盒等。作為優選的實施方案，本發明的增效藥物是注射劑；優選地，可採用靜脈注射。
作為本發明進一步優選的實施方案：本發明發現了PARP抑制劑，尤其是奧拉帕尼(Olaparib)可以增加溶瘤病毒的抗腫瘤效應，以提高溶瘤病毒作為抗腫瘤藥物時的治療有效性。細胞學實驗證明M1病毒和奧拉帕尼(Olaparib)聯合應用，可顯著引起腫瘤細胞的形態學病變，從而顯著增強對腫瘤細胞的抑制作用。
本發明聯合奧拉帕尼(Olaparib)和M1病毒作用於人肝細胞癌Hep3B株，出人意料的發現抗病毒化合物奧拉帕尼(Olaparib)和M1病毒聯合應用時，顯著增加腫瘤細胞形態病變，顯著降低腫瘤細胞存活率。例如在本發明的一個實施例中，當M1病毒(MOI=0.001)單獨處理肝癌細胞時，腫瘤細胞存活率為79.9%，而當以6.25μM的奧拉帕尼(Olaparib)與同樣MOI的M1病毒聯用時，腫瘤細胞存活率大幅下降至43.3%。與單用M1病毒的抗腫瘤效果相比，奧拉帕尼(Olaparib)與M1聯用時，溶瘤效果顯著提升。
本發明發現，奧拉帕尼(Olaparib)與溶瘤病毒聯合應用處 理腫瘤細胞，對腫瘤細胞殺傷作用顯著優於單用相同濃度的奧拉帕尼(Olaparib)，例如當同樣例如以6.25μM的Olaparib處理腫瘤細胞時，腫瘤細胞存活率仍高達85.6%，當以6.25μM的Olaparib與M1病毒聯用時，腫瘤細胞存活率大幅下降至43.3%。可見，Olaparib與M1聯用時大幅提升的溶瘤效果，是得益於Olaparib與M1病毒之間的協同性機制，並非簡單地透過Olaparib的抗腫瘤機制發揮作用。
Olaparib是近半個世紀研究的產物，研究表明PARPs可幫助修復DNA損傷。如果得不到修復，DNA雙鏈斷裂會觸發細胞死亡。抑制該酶的作用不太可能殺死健康細胞，因為健康細胞擁有多條修復斷裂DNA的信號通路。但癌細胞有時候會發生一些突變，破壞其他類型的修復，使得它們尤其對PARP抑制敏感。因此，以這種機制發揮作用的藥物可在靶向癌細胞的同時，繞過健康細胞，避免了常規化療帶來的一些毒副作用。溶瘤病毒尤其是α病毒可以溶解瘤腫瘤細胞，運用增效劑可以提高其溶瘤效果，這方面是有利的，但是如果增效劑本身帶來毒性的話，又會限制了應用前景。而本發明發現的PARP抑制劑(例如Olaparib)與α病毒聯用後，不僅增強了溶瘤效果，並且，藥物本身不對正常細胞造成影響，安全性較高，同時實現兩方面的益處，這是難得的，對腫瘤患者的健康具有重要且積極的意義。
第1圖為奧拉帕尼(Olaparib)與M1病毒聯合處理顯著降低人肝細胞癌株Hep3B存活率。
以下實施方式是對本發明作進一步說明，但本發明的實施方式不局限於以下的實施例介紹，凡依照本發明的原理或理念所作的等同的變化或變通都應視為本發明保護的範疇。
在沒有特別指明的情況下，本發明採用的材料及實驗方法為常規材料及方法。
實施例1 Olaparib與M1病毒聯合處理顯著降低人肝細胞癌株Hep3B存活率
材料：人肝細胞癌Hep3B(購於ATCC)，M1病毒(保藏編號CCTCC V201423)，高糖DMEM培養基(保藏編號CCTCC V201423)，酵素免疫分析測讀儀。
方法：
(a)接種細胞、給藥處理：選擇對數生長期細胞，DMEM完全培養液(含10%胎牛血清、1%雙抗)製成細胞懸液，以每孔4×103/孔的密度接種在96孔培養盤內。12小時後見細胞完全貼壁，實驗分對照組，單獨Olaparib組，M1感染組和Olaparib/M1聯用組。所用劑量為：所用劑量為：M1病毒(MOI=0.001)感染細胞；Olaparib為6.25μM。
(b)MTT與細胞內的琥珀酸脫氫酶反應：培養至48小時，每孔加入MTT 20μl(5mg/ml)，繼續孵育4小時，此時鏡檢可觀察到、活 細胞內形成的顆粒狀藍紫色甲臢結晶。
(c)溶解甲臢顆粒：小心吸去上清液，加DMSO 100μl/孔溶解形成的結晶，在微型振盪器上震盪5min，然後在酶聯檢測儀上用波長570nm檢測各孔的光密度(OD值)。細胞存活率=(藥物處理組OD值/對照組OD值)×100%。
結果：如圖1所示，M1病毒(MOI=0.001)單獨處理對腫瘤細胞Hep3B具有較小的存活率抑制作用，腫瘤細胞存活率達到79.9%，6.25μM的Olaparib處理組腫瘤細胞存活率仍高達85.6%，然而，當同樣的6.25μM的Olaparib與M1病毒(MOI=0.001)聯用(Olaparib+M1)時，腫瘤細胞存活率大幅下降至43.3%。

Claims (12)

  1. 一種PARP抑制劑用於製備抗腫瘤的藥物之用途，其中該藥物為溶瘤病毒抗腫瘤增效劑或耐藥逆轉劑；其中該溶瘤病毒為α病毒。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該α病毒選自M1病毒和給塔病毒中的至少一種。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該PARP抑制劑選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構物：奧拉帕尼(Olaparib)或維利帕尼(Veliparib)。
  4. 一種治療腫瘤的藥物組合物，包含：(a)PARP抑制劑；以及(b)溶瘤病毒，其中該溶瘤病毒為α病毒。
  5. 如請求項4所述之藥物組合物，其中該α病毒選自M1病毒和給塔病毒中的至少一種。
  6. 如請求項4所述之藥物組合物，其中該PARP抑制劑選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構物：奧拉帕尼(Olaparib)或維利帕尼(Veliparib)。
  7. 一種藥品套組，包含：(a)PARP抑制劑；以及(b)溶瘤病毒，其中該溶瘤病毒為α病毒。
  8. 如請求項7所述之藥品套組，其中該α病毒選自M1病毒和給塔病毒中的至少一種。
  9. 如請求項7所述之藥品套組，其中該PARP抑制劑選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構物：奧拉帕尼(Olaparib)或維利帕尼(Veliparib)。
  10. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中該腫瘤為實體瘤或血液瘤。
  11. 如請求項10中所述之用途，其中該實體瘤為肝癌、結直腸癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、膠質瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌或胃癌。
  12. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中該腫瘤為對溶瘤病毒不敏感的腫瘤。
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