JP6082816B2 - 医療用多孔プレート及び医療用多孔プレートの製作方法 - Google Patents

Description

本発明は、生体組織再生等の医療分野において医療用補助具として用いられる医療用の多孔プレート及びその製作方法に関する。

生体組織は、外傷や疾病等により組織損傷を受けたとき、その損傷が小規模であれば、自立的な組織の再構築によって形態や機能を回復することができる。しかし、損傷規模が一定以上になると、自立的な組織の再構築による形態や機能の原状回復は困難になり、形態や機能が変化した後遺症を残すことになる。例えば、歯は、健康な状態においては歯根が周囲の歯槽骨により支持されて安定に保持されているが、歯周病に罹患すると歯槽骨が炎症反応によって破壊され、損失部が肉芽組織に置換される。

※段落番号は出願時に一括変換します
疾病等によって失われた骨組織を回復させる手段として、歯周組織再生誘導法（ＧＴＲ法：Guided Tissue Regeneration technique）があり、現在では歯科臨床に普及している。ＧＴＲ法では、歯周炎の罹患によって破壊吸収された歯槽骨近傍の歯根と歯肉軟組織との間に隔離膜を配置して歯槽骨再生のスペースを解放し、残存する骨組織からの再生を誘導する。

ＧＴＲ法で用いる隔離膜は、骨組織の増殖に応じた所定期間、歯肉軟組織と歯槽骨の再生部位とを隔てて再生スペースを確保する機能、歯肉軟組織から再生部位への組織進入を阻止する機能、血流に富む歯肉軟組織から歯槽骨の再生部位に栄養分や生理活性物質等を透過する機能が求められる。換言すれば、隔離膜には、細胞の通過を阻止（バリア）しつつ栄養や生理活性物質を透過するフィルタ作用が重要な機能として求められる。そのため、このような組織再生医療で用いられる隔離膜はバリアメンブレンと称される。

従来では、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）やポリ乳酸、ポリウレタンなどの高分子材料製のバリアメンブレンが用いられている。また、ＰＴＦＥの粉末を焼結成膜した多孔質状のバリアメンブレンが実用化されている他、ポリ乳酸を不織布状に成膜したバリアメンブレン、コラーゲンからなるスポンジ状のマトリクス層と比較的不浸透性のバリア層からなる多層膜状のフィルタによるバリアメンブレンなどが提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３等を参照）。

上記のような従来のバリアメンブレンについて、主として２つの問題が指摘されていた。第１の問題はバリアメンブレンの厚さである。バリアメンブレンは歯肉下に埋設されるため、歯肉軟組織の組織圧力に抗して膜形状を保ち、再生スペースを維持する物理的強度が必要とされる。従来の高分子材料製のバリアメンブレンの場合、この物理的強度を満たす膜厚は概ね２００〜４００μｍ程度となる。この厚さは細胞数十個分に相当するため、このような厚さのバリアメンブレンを歯肉下に埋設することは歯周組織の再生スペースを狭めるおそれがある。第２の問題は、バリアメンブレン内での細菌の繁殖である。高分子材料製のバリアメンブレンは、フィルタ機能を達成するための形態が多孔質の焼結体状あるいは繊維状であり、マトリクスは複雑に入り組んだ微細な空洞に富むものになっている。微細空洞には概略サイズが直径１０μｍの細胞が入り込むことはないが、サイズがその１０分の１以下である細菌は容易に侵入できる。そのため、バリアメンブレン埋設部に口腔内細菌が侵入すると、１平方センチメートルあたり数億個以上といわれる膨大な数の空洞内で細菌が繁殖して局所感染症を引き起こすおそれがある。

近年では、金属材料の薄板を基材として用いたバリアメンブレンが提案されている。例えば、特許文献４には、マイクロ穿孔パンチ金型を用いて精密プレス加工により、金属の薄板に多数の貫通孔を形成した多孔プレートが提案されている。また、特許文献５には、フォトリソグラフィ技術を利用した化学的エッチング加工により金属の薄板に多数の貫通孔を形成した骨誘導再生用支持体が提案されている。

特開平６−３１９７９４号公報 特開２００２−３２５８３０号公報 特開２００９−６１１０９号公報 特開２０１１−１４２８３１号公報 特開２０１１−２１２２０９号公報

特許文献４または５に開示されたような再生医療用の多孔プレートは、従来の高分子材料製のバリアメンブレンの問題を解決する有力な手段と期待されてきた。しかしながら、これらの多孔プレートには以下のような課題があった。

第１の課題は、プレートの変形に伴って生ずる局所的な屈曲や亀裂の進行の問題である。多孔プレートを隔離膜として用いる場合、多数の貫通孔が形成された部分をはさみ等により治療領域に合わせて切り出す、そして、プレートが設置される患部あるいは術野の形態に適合するように成形して、ピン等により歯槽骨や顎骨に固定し、あるいは縫合糸やワイヤー等を用いて歯冠や歯根に固定して使用される。その成形の際は、術者によって多孔プレートが適切な形状を得るよう繰り返し複雑な変形が為される。多孔プレートは薄板に微小な貫通孔が高密度に配列している構造である。貫通孔の配列はミシン目の列の集合とも言えるため列方向に屈曲しやすく、また局所的な破れが発生した場合、それが比較的小さな力によって拡大し、ついにはプレートの破断に至ってしまうおそれがあった。

第２の課題は、実現可能性ないし生産性の問題である。従来の高分子材料製のバリアメンブレンと同等の機能を金属材料製の多孔プレートで実現する場合には、少なくとも直径５０μｍ程度の貫通孔を、中心距離が６０〜２００μｍ程度の間隔で多数形成する必要がある。このような微小径かつ高密度の貫通孔を、薄い金属板にパンチ加工で形成することは極めて難しい。加えて、薄い金属板に塑性加工によって貫通孔を高密度に形成した場合には、残留応力の発生に起因して加工後の変形が著しいという問題があり、安定した物性が求められる医療用途の多孔プレートを、現実的な生産コストで安定的に生産することは困難と考えられる。フォトリソグラフィ技術を利用した化学エッチング加工では、塑性加工に起因する上記のような問題は生じない。しかし、この加工方法は、金属材料の板厚が厚くなると均一な孔加工が難しいという問題や、多数の工程を必要とすることから作業が煩雑で生産効率が低いという問題があった。

レーザによる孔開けも非接触で行われるため塑性加工に起因するような問題は生じない。但し、金属材料に対するレーザ加工は基本的に熱加工である。そして、組織再生用基材の代表例であるチタニウムは、高温では他の元素と極めて高い反応性を有する金属であり、熱加工により溶融されたチタニウムは瞬時に酸素と結合してガラス化する。ガラス化したチタニウムは柔軟性が失われるため、ガラス化領域が大きくなれば脆性破壊を招きやすくなる。そのため、レーザ加工によって医療用の多孔プレートを製作することも困難と考えられていた（特許文献４を参照）。

本発明は、微小な貫通孔が高密度に形成された多孔プレート特有の問題点を解決するためになされたものであって、列方向に沿った屈曲を抑制するとともに、仮に局所的な破れが発生したとしてもそれが拡大して破断に至ることを抑止できる医療用の多孔プレートを提供することを目的とする。また、このような多孔プレートを安定的に生産可能な多孔プレートの生産方法を提供することを目的とする。

本発明を例示する第１の態様は、薄板状の基材に、複数の貫通孔が形成された貫通孔形成部と貫通孔形成部を囲む枠部とが設けられた医療用多孔プレートである。この多孔プレートでは、貫通孔形成部に、一群の貫通孔からなる貫通孔形成セルが、隣接する貫通孔を介した割れの進行を抑止し得る幅を有し枠部と繋がって前後左右に延びる桟部に囲まれて複数設けられて構成される。貫通孔形成セルに形成された貫通孔は、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍであるように構成される。ここで、本明細書において円孔に換算した孔径とは、貫通孔の形状が円形の場合にはその直径をいい、貫通孔の形状が三角形や四角形、あるいは五角形以上の多角形、星形等の場合には、これらの形状に内接する円の直径をいう。

なお、前記基材は板厚が２〜１００μｍの生体親和性を有する金属材料とすることができる。また、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの大きさは、当該セルに内接する円の直径が０．５〜５ｍｍであるように構成することができる。また、前記桟部の幅は、０．１〜０．５ｍｍとすることができる。さらに、前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０〜２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２〜４ｍｍで貫通孔形成セルに分散して形成することができる。また、前記貫通孔に加えて、割れの進行を抑止し得る桟幅を残して孔径が０．１〜０．３ｍｍの第３の貫通孔を中心間距離２〜４ｍｍで桟部に分散して形成することができる。

また、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状は正多角形であり、貫通孔形成部に貫通孔形成セルが均一に分布して形成されるように構成することができる。なお、本明細書において、多角形とは３つ以上の辺で囲まれた平面図形をいい、正多角形とは各辺の長さが等しい多角形をいう。あるいは、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状は対辺が平行な六角形であり、貫通孔形成部に貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されるように構成することができる。

本発明を例示する第２、第３の態様は、医療用多孔プレートの製作方法である。これらの態様の本発明についてその構成を説明するに先立ち、基材に照射するレーザ光のパルス幅と基材の熱拡散距離との関係について、図１を参照して説明する。図１は、基材に照射するレーザ光のパルス幅と、レーザ光の照射により基材で発生した熱の拡散距離（熱拡散距離）との関係を示すグラフであり、医療用に使われる各種材料に対して、熱拡散の理論に従って計算しプロットしたものである。

熱拡散理論において、熱拡散距離δは、次式のように表わされる（レーザアブレーションションとその応用、社団法人電気学会、１９９９年１１月２５日発行、コロナ社）。
δ＝（１２κτ）^1/2 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・（１）
ここで、κは基材の熱拡散係数、τは基材に照射するレーザ光のパルス幅である。

上記（１）式から、基材に照射するレーザ光のパルス幅τが大きいほど熱拡散距離δが大きく、基材の熱拡散係数κが大きいほど熱拡散距離δが大きくなることが理解される。また、（１）式は、多孔プレートとして用いる基材の材質（すなわち熱拡散係数κ）が特定されれば、レーザ光の照射により発生した熱の熱拡散距離δを所望値とするためのパルス幅τが求められることを意味する。熱拡散距離は単一のパルス状のレーザ光照射により発生した熱伝播の素過程を表している。レーザパルスによる穿孔加工は多数の短パルスを同一箇所に照射することによってなされるので、この熱拡散の素過程の積み重ねとなる。この素過程の積み重ねの結果、被加工材の温度上昇やそれに伴う変質等が想定できる。上記理由により、熱拡散距離はパルスレーザ加工に伴う熱影響についての指標となる。

図１は、医療用に使われる各種材料のなかから、一例としてチタニウム（Ｔｉ）、ステンレス（ＳＵＳ）、銀（Ａｇ）、マグネシウム（Ｍｇ）、アルミナセラミックスを採り上げ、これらの材料にレーザ光を照射したときのパルス幅τと熱拡散距離δとの関係を計算した結果をプロットしたものである。このとき、熱拡散係数κは室温である３００Ｋの値を用いた。図１から、例えば基材がアルミナセラミックスである場合において、熱拡散距離を３μｍとするにはレーザ光のパルス幅を約６０ｎsec（ナノ秒）に設定すれば良く、熱拡散距離を２μｍ以下に抑制するためには、レーザ光のパルス幅を約３０ｎsec以下に設定する必要があることが分かる。

本発明を例示する第２の態様は、薄板状の基材にレーザ光を照射して、枠部に囲まれた貫通孔形成部に複数の貫通孔を形成する医療用多孔プレートの製作方法である。この態様の第１の製作方法は、貫通孔形成部に、枠部と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残して、基材における熱拡散距離が１μｍ以下であるパルス幅のレーザ光を照射し、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの貫通孔を形成して、貫通孔形成部に、桟部に囲まれて複数の貫通孔が形成された貫通孔形成セルを複数形成することにより構成される。この態様の第２の製作方法は、貫通孔形成部に、枠部と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残して、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射し、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの貫通孔を形成して、貫通孔形成部に、桟部に囲まれて複数の貫通孔が形成された貫通孔形成セルを複数形成することにより構成される。

なお、前記基材は板厚が２〜１００μｍの生体親和性を有する金属材料とすることができる。

本発明を例示する第３の態様は、板厚が２〜１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製の薄板状の基材にレーザ光を照射して、枠部に囲まれた貫通孔形成部に複数の貫通孔を形成する医療用多孔プレートの製作方法である。この態様の製作方法は、貫通孔形成部に、枠部と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残して、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射し、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの貫通孔を形成して、貫通孔形成部に、桟部に囲まれて複数の貫通孔が形成された貫通孔形成セルを複数形成することにより構成される。

なお、第２の態様及び第３の態様の医療用多孔プレートの製作方法において、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの大きさは、当該セルに内接する円の直径が０．５〜５ｍｍであるように構成することができる。また、前記桟部の幅は０．１〜０．５ｍｍとすることができる。さらに、前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０〜２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２〜４ｍｍで貫通孔形成セルに分散して形成することができる。

また、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状は正多角形であり、貫通孔形成部に貫通孔形成セルが均一に分布して形成されるように構成することができる。あるいは、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状は対辺が平行な六角形であり、貫通孔形成部に貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されるように構成することができる。

第１の態様の医療用多孔プレートにおいては、貫通孔形成部には、一群の貫通孔からなる貫通孔形成セルが、隣接する貫通孔を介した割れの進行を抑止し得る幅を有し枠部と繋がって前後左右に延びる桟部に囲まれて複数設けられて構成される。すなわち、貫通孔形成部は、隣接する貫通孔を介した割れの進行を抑止し得る幅の桟部に囲まれて微細な貫通孔が多数形成された貫通孔形成セルが複数形成されたものとなる。そのため、隣接する貫通孔を順次結んだ線が桟部によって分断されるとともに一定の弾性が保持され、貫通孔の配列方向に沿った多孔プレートの屈曲が抑制される。また、桟部の存在により割れや裂断の進行が阻止される。

なお、桟部に囲まれた貫通孔形成セルの大きさを、当該セルに内接する円の直径が０．５〜５ｍｍとなるように構成することで、組織再生医療に十分な数の貫通孔を各貫通孔形成セルに形成しつつ多数の桟部を併存させることができる。これにより、仮に局所的な破れが発生したとしても、その破れは桟部で停止して隣接する貫通孔形成セルには及ばないため破れを微小範囲に抑止でき、プレートが破断に至るような事態を阻止できる。桟部の幅を０．１〜０．５ｍｍとすることにより、適度な弾性を持たせることができるとともに、桟部に固定用のピンを打設して多孔プレートを確実に固定することができる。

また、貫通孔形成セルに形成される貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０〜２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２〜４ｍｍで貫通孔形成セルに分散して形成するような構成によれば、第２の貫通孔により確保した空乏域に、宿主由来の細胞として、例えば網細血管を生成しうる細胞が進入することで、移植した培養細胞シートに血流による栄養補給路が形成されることが期待される。また、貫通孔形成セルに形成される貫通孔に加えて、割れの進行を抑止し得る桟幅を残して孔径が０．１〜０．３ｍｍの第３の貫通孔を中心間距離２〜４ｍｍで桟部に分散して形成するような構成によれば、第３の貫通孔を利用して固定用のピンを打設することもでき、機能と利便性とを両立させた医療用多孔プレートを提供することができる。

また、桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状を正多角形とし、貫通孔形成部に貫通孔形成セルが均一に分布して形成されるような構成や、貫通孔形成セルの形状を対辺が平行な六角形とし、貫通孔形成部に貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されるような構成によれば、貫通孔の配列に沿った一定方向への屈曲や亀裂の進展等を抑制できるとともに、一定の桟幅で等方的に配置できるため強度を均一化でき、また任意方向への曲げに対してほぼ均一な弾性を持たせることができる。

以上のように第１の様態の医療用多孔プレートは、微小な貫通孔が高密度に形成された多孔プレート特有の課題を解決した医療用多孔プレートとして有用である。

第２、第３の態様の医療用多孔プレートの製作方法では、貫通孔は、レーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離に基づいて定められる、熱拡散距離が１μｍ以下であるパルス幅のレーザ光、あるいはパルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射することにより形成される。そのため、これらの製作方法によれば、実質的に熱影響がない多孔プレートを提供することができる。また、本製作方法では、各貫通孔が基材にパルス状のレーザ光を照射して順次形成されることから、微細な貫通孔が高密度に形成された多孔プレートを安定的に生産することができる。

また、第２、第３の態様の医療用多孔プレートの製作方法では、貫通孔形成部に、周囲の枠部と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残してレーザ光が照射され、桟部に囲まれて複数の貫通孔が形成された貫通孔形成セルが複数形成されて医療用多孔プレートが製作される。このように製作された医療用多孔プレートは、貫通孔形成部が、桟部に囲まれて微細な貫通孔が多数形成された貫通孔形成セルが複数形成されたものとなる。そのため、隣接する貫通孔を順次結んだ線が桟部によって分断されるとともに、一定の弾性が保持され、貫通孔の配列方向に沿った多孔プレートの屈曲が抑制される。また、桟部の存在により、素材の折り曲げに対する耐久性を向上することができる。

なお、パルス幅を規定する熱拡散距離を１μｍ以下とすることにより、レーザ光の照射による熱影響が殆どない多孔プレートを提供することができる。また、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下とすることにより、チタニウムやアルミナセラミックス等、組織再生医療に用いられる多くの材料について実質的に熱影響が利用上問題にならない程度の多孔プレートを提供することができる。

なお、桟部に囲まれた貫通孔形成セルの大きさを、当該セルに内接する円の直径が０．５〜５ｍｍとなるように構成することで、組織再生医療に十分な数の貫通孔を各貫通孔形成セルに形成しつつ多数の桟部を併存させることができる。これにより、仮に局所的な破れが発生したとしても、その破れは桟部で停止して隣接する貫通孔形成セルには及ばないため破れを微小範囲に抑止でき、プレートが破断に至るような事態を阻止できる。桟部の幅を０．１〜０．５ｍｍとすることにより、適度な弾性を持たせることができるとともに、桟部に固定用のピンを打設して多孔プレートを確実に固定することができる。

また、貫通孔形成セルに形成される貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０〜２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２〜４ｍｍで貫通孔形成セルに分散して形成するような構成によれば、第２の貫通孔により確保した空乏域に、宿主由来の細胞として、例えば網細血管を生成しうる細胞が進入することで、移植した培養細胞シートに血流による栄養補給路が形成されることが期待される。また、第２の貫通孔を利用して固定用のピンを打設することもでき、機能と利便性とを両立させた医療用多孔プレートを提供することができる。

また、桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状を正多角形とし、貫通孔形成部に貫通孔形成セルが均一に分布して形成されるような構成や、貫通孔形成セルの形状を対辺が平行な六角形とし、貫通孔形成部に貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されるように構成によれば、貫通孔の配列に沿った一定方向への屈曲や亀裂の進展等を抑制できるとともに、一定の桟幅で等方的に配置できるため強度を均一化でき、また任意方向への曲げに対してほぼ均一な弾性を持たせることができる。また桟部の幅を０．１〜０．５ｍｍとすることで、貫通孔形成部に付着した細胞群をブロック状に区画する効果が期待され、区画された各細胞群に個々に異なる生理学的効果を示させることや薬理作用を与えることが可能となる。あるいは桟部を通路とした栄養供給や薬剤供給ができる。また、線維芽細胞等の伸展性に優れる細胞に対して、プレート上を遊走して進展する際には、桟部で区画された穿孔部領域間を渡るように桟部を横断する細胞偽足を発生させる効果を与えることができる。

従って、以上のような医療用多孔プレートの製作方法によれば、微小な貫通孔が高密度に形成された多孔プレート特有の課題を解決した医療用多孔プレートを製作することができる。

なお、以上の説明では、組織再生医療の例としてＧＴＲ法を例示したが、本発明の多孔プレートを用いた組織再生誘導は、骨再生誘導法（ＧＢＲ法：Guided Bone Regeneration technique）や、各種臓器の組織再生誘導法など、ある程度の再生能力は持ち合わせているものの、周囲組織に比べて成長速度に劣るため、自立的回復が妨げられる様々な組織再生に適用することが可能である。

なお、以上のように製作され、構成される医療用多孔プレートにおいて、基材に形成される貫通孔は、円孔に換算した孔径が１〜２０μｍであるように構成することができる。通常のヒト組織細胞が通過できる開口の大きさは、最小径が１０μｍ程度と言われている。しかし実際にはそれ以上の大きさの貫通孔であっても細胞の通過は相当に制限される。例えば孔径が２０μｍの貫通孔を多数形成した多孔プレートにおいて、多数の細胞がプレート表面に付着・増殖し、貫通孔を透過した細胞が比較して相当量少ないことが実験的に認められた。そのため、貫通孔の孔径を、１〜２０μｍとすることにより、組織進入を阻止するバリア機能を充分に達成することができる。また、貫通孔の孔径を１〜１０μｍとすれば、ほぼ完全な細胞バリアを達成することができる。

基材に照射するレーザ光のパルス幅と、レーザ光の照射により基材で発生した熱の拡散距離（熱拡散距離）との関係を示すグラフである。 多孔プレートを作製するのに好適な装置の一例として示すレーザ加工システムの概要構成図である。 上記レーザ加工システムのブロック構成図である。 被加工材に貫通孔を形成する領域を説明するための説明図である。 本発明を適用した医療用多孔プレートの一例として例示する、医療用多孔プレートの模式図である。 医療用多孔プレートの作用を説明するための説明図である。 医療用多孔プレートに形成される貫通孔の形状を例示する模式図である。 貫通孔形成セルに第２の貫通孔を形成した医療用多孔プレートの構成例を示す模式図である。 貫通孔形成部の他の構成例を示す模式図である。 医療用多孔プレートを固定する固定ピン打設用の第３の貫通孔を桟部に形成した構成例の模式図である。 本発明の製作方法により作製した多孔プレートの例として示す、医療用多孔プレートの外観図（全体観察画像）である。 図１１に示す医療用多孔プレートにおける、貫通孔形成部の構成例の部分拡大図（拡大観察画像）である。 図１２に示す貫通孔形成部の貫通孔形成セルに形成された貫通孔の形成状態を示す部分拡大図（透過拡大観察画像）である。 図１１に示す医療用多孔プレートにおける、貫通孔形成部の他の構成例の部分拡大図（拡大観察画像）である。 図１４に示す貫通孔形成部の貫通孔形成セルに形成された貫通孔の形成状態を示す部分拡大図（透過拡大観察画像）である。 本発明の製作方法により作製した多孔プレートの他の構成例として示す、（ａ）多孔プレートの外観図、（ｂ）貫通孔形成部の部分拡大図である。 本発明の製作方法により作製した多孔プレートの他の構成例として示す、（ａ）多孔プレートの外観図、（ｂ）貫通孔形成部の部分拡大図である。 本発明の製作方法により作製した多孔プレートのさらに他の構成例として示す、より小径の貫通孔をより高密度で形成した医療用多孔プレートの部分拡大図（拡大観察画像）である。 基材に照射するレーザ光の条件を変化させて孔加工を行い、熱影響領域（ＨＡＺ）を調べた実験結果の表である。 医療用多孔プレートでの細胞付着の効果を検証した実験結果の例である。 医療用多孔プレートでの細胞付着の効果を検証した実験結果の例（比較対象例）である。

以下、本発明を実施するための形態について説明する。本発明に係る医療用多孔プレートの製作方法に用いる好適な装置の一例として、レーザ加工システムの概要構成を図２に示し、そのブロック構成図を図３に示す。まず、これらの図面を参照してレーザ加工システムについて概要説明する。なお、図２において二点鎖線で示すものは、制御ケーブル等の電気的な信号線である。

レーザ加工システムＬＳは、レーザ光Ｌbを出力するレーザ装置１０と、多孔プレートの素材である被加工材Ｗを保持し水平面内で直交する二方向であるＸ方向及びＹ方向に移動させるステージ３０と、レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbをステージ３０に保持された被加工材Ｗに導く光路上に設けられたビームスキャナ２０及びｆθレンズ２５と、レーザ装置１０、ビームスキャナ２０及びステージ３０等の作動を制御する制御装置５０とを備えて構成される。

レーザ装置１０は、パルス幅が３００ｆsec〜１００ｎsec、平均パワーが１００ｍＷ〜５Ｗ程度の短パルスのレーザ光Ｌbを出力可能に構成される。レーザ装置１０から出力されるレーザ光の波長は、波長が１μｍ程度の赤外域から波長が３００ｎｍ程度の紫外域まで選択可能になっている。

レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbをステージ３０に保持された被加工材Ｗに導く光学系には、ビームスキャナ２０のほか、レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbを平行光にコリメートするコリメータ２６や、コリメータ２６から出射したレーザ光をビームスキャナ２０に導く導光光学素子（不図示）などが設けられる。なお、レーザ光のビーム径を調整するビームエキスパンダーや、偏光状態を調整する偏光光学素子などを設けて構成しても良い。

ビームスキャナ２０は、ステージ３０に保持された被加工材Ｗに対してレーザビームを走査させるスキャナ装置であり、本構成例においてはガルバノミラーを用いてレーザビームをＸ−Ｙ方向に走査させるスキャナ装置（ガルバノスキャナ）を例示する。すなわち、ビームスキャナ２０は、被加工材Ｗに対してレーザビームをＸ方向に走査させるＸガルバノミラー２１と、被加工材Ｗに対してレーザビームをＹ方向に走査させるＹガルバノミラー２２を主体として構成される。Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を駆動するドライバは制御装置５０に設けられている。

ｆθレンズ２５は、ビームスキャナ２０により偏向されたレーザビームを平坦な被加工材Ｗの表面（像面）に集光し、スキャナの等角運動を等速運動に変換して走査させるレンズである。レーザ加工システムＬＳにおいては、ビームスキャナ２０により偏向されてｆθレンズ２５に入射したレーザビームを、被加工材Ｗ表面に垂直に集光入射させるテレセントリックタイプのｆθレンズを用いている。これにより、基材に形成される貫通孔は、加工位置によらず基材表面に垂直かつ均一径となり、また多数の貫通孔を高い位置精度で形成することができる。

ステージ３０は、被加工材Ｗを水平に固定保持するチャック３５、チャック３５に保持された被加工材ＷをＸ方向に移動させるＸステージ３１、及びＹ方向に移動させるＹステージ３２などを備えて構成される。なお、チャック３５に保持された被加工材Ｗを水平なＸ−Ｙ平面と直交するＺ方向（鉛直方向）に移動させるＺステージや、鉛直方向に延びるＺ軸回りにチャック３５を回転させるθステージ等を設けて構成しても良い。

制御装置５０は、レーザ装置１０の作動を制御する発振制御部５１、ビームスキャナ２０の作動を制御するスキャナ制御部５２、ステージ３０の作動を制御するステージ制御部５３、予め設定記憶された制御プログラムや読み込まれた加工プログラムに基づいて各制御部５１，５２，５３に指令信号を出力するコントローラ５５などから構成される。

発振制御部５１は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいて、レーザ装置１０の作動を制御する。具体的には、発振制御部５１は、コントローラ５５から出力されるパルス指令信号に応じたピークパワー、パルス幅、パルス周期のレーザ光をレーザ装置１０において発生させ、出力指令信号に応じたオン／オフのタイミングでレーザ装置１０から出力させる。

スキャナ制御部５２は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいてビームスキャナ２０の作動を制御する。具体的には、スキャナ制御部５２は、コントローラ５５から出力される走査指令信号に応じてＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の駆動を制御し、当該走査指令信号に応じた位置、走査速度、走査軌跡で、被加工材上にレーザビームを集光照射させる。例えば、被加工材Ｗの所定位置に集光スポット径に近い孔径の貫通孔を形成するような場合には、スキャナ制御部５２は、レーザビームの照射位置が当該所定位置となるようにＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の角度位置を制御する。また、所定位置を基準として孔形状が四角形や星形等の貫通孔を形成するような場合には、当該所定位置を基準として、レーザビームが所定の走査速度で、四角形や星形等の走査軌跡で移動するように、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の駆動を制御する。

ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいてステージ３０の作動を制御する。具体的には、ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される位置指令信号に応じてＸステージ３１及びＹステージ３２を駆動し、チャック３５に保持された被加工材Ｗを所定位置に移動させる。例えば、ビームスキャナ２０によるビーム走査で加工可能な領域（走査加工領域という）の孔加工が完了したときに、ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される位置指令信号に応じた位置、すなわち次の走査加工領域となる位置に被加工材Ｗを移動させ、当該位置で保持させる。

コントローラ５５は、パーソナルコンピュータをベースとして構成されており、各部の作動状況や設定条件、選択された加工プログラム等の各種情報を表示する表示装置、加工位置情報をはじめとした各種情報の入力や変更等を行うためのキーボード、加工プログラムやＣＡＤデータの読み取り操作、加工条件の選択等を行うためのマウスなどが備えられている。

そのため、以上のように概要構成されるレーザ加工システムＬＳによれば、コントローラ５５において加工プログラムを読み出し、必要に応じて各種設定条件の選択や修正等を適宜行って、レーザ加工をスタートさせる。これにより、加工プログラムにおいて設定された位置に、加工プログラムにおいて設定されたパルス条件のレーザ光を集光照射し、加工プログラムにおいて設定された形状の貫通孔を形成することができる。

次に、レーザ加工システムＬＳを用いた医療用多孔プレートの製作方法について説明する。例示する多孔プレートの製作方法は、被加工材Ｗに、レーザ光を照射したときの被加工材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射して、円孔に換算した孔径が１μｍ〜５０μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離が２μｍ〜２００μｍの貫通孔を、順次形成するように構成される。

ここで、多孔プレートの基材を形成する被加工材Ｗは薄板状、すなわち、組成が多孔質状あるいは繊維状ではなく稠密なソリッド状で、生体親和性が高い素材が用いられる。このような素材として、例えば、チタニウムやチタニウム合金、銀合金等の金属材料製の薄板、アルミナセラミックス等の無機材料製の薄板、あるいはＰＴＦＥやポリ乳酸等の高分子材料製の薄板などが例示される。

ＰＴＦＥやポリ乳酸等の高分子材料は、ＧＴＲ法による歯槽骨の組織再生医療において既に多数の使用実績を有する材料である。被加工材Ｗ、すなわち多孔プレートの基材として、このような高分子材料製の薄板状の素材を用いた場合には、同一材質（例えばＰＴＦＥ同士）の従来のバリアメンブレンと対比して、同じ物理的強度を持たせるための厚さを薄くすることができる。

多孔プレートの基材（被加工材Ｗ）として、生体親和性を有する金属材料を用いた場合には、基材の強度と弾性を保った状態で、板厚を２〜１００μｍとすることができ、高分子材料製の多孔プレートよりも更に厚さを低減することができる。また、アルミナセラミック等の無機材料を用いた場合よりも柔軟性が高く、取り扱いの容易な多孔プレートを作製することができる。

生体親和性を有する金属材料としては、チタニウム、チタニウム合金、ステンレススチール、コバルト−クロム合金、コバルト−クロム−モリブデン合金、タンタル、ジルコニウム、金、白金、銀合金など様々な金属材料が使用可能であるが、特に、チタニウムあるいはチタニウム合金は、既述したように、医科歯科両方の領域において生体親和性を有する金属材料として広範に用いられており、多数の医療実績を有している。そのため、多孔プレートの基材としてチタニウムまたはチタニウム合金製のプレートを用いることにより、組織再生医療分野において幅広い応用が可能な多孔プレートを作製することができる。

例示する多孔プレートの製作方法では、多孔プレートの基材となる被加工材Ｗに、レーザ光を照射したときの被加工材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を集光照射することにより、貫通孔を形成する。ここで、基材における熱拡散距離に基づいて定められるレーザ光のパルス幅は、（１）式及び図１を参照して説明したように熱拡散理論により求められ、被加工材Ｗの材質が分かれば熱拡散距離を所望値とするためのパルス幅を求めることができる。図１を再び参照すると、例えば、被加工材Ｗの材質がチタニウムの場合、レーザ光の照射によって被加工材に吸収される熱の拡散距離を１μｍ以下にするには、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下にすればよいことが分かる。

このとき、熱の吸収により被加工材Ｗに生じる熱影響の態様及びその厚さは基材の材質により相違する。しかし熱拡散距離が１μｍ以下であれば、熱影響が利用上問題にならない多孔プレートを作製することができる。また、各貫通孔は、被加工材Ｗにパルス状のレーザ光を照射して順次形成されることから、微細な貫通孔が高密度に形成された多孔プレートを安定的に提供することができる。レーザ装置１０から出力するレーザ光の条件設定は、コントローラ５５において行われ、設定されたパルス幅、繰り返し周期、ピークパワーのレーザ光がレーザ装置１０から出力されて被加工材Ｗに集光照射される。

被加工材Ｗに穿設する貫通孔の大きさは、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍの範囲で、適宜な孔径を設定することができる。このとき、穿設する貫通孔の孔径が集光スポットサイズに近い場合（例えば、貫通孔の孔径がφ１〜２０μｍ程度の場合）には、被加工材Ｗに照射するレーザ光の集光位置（焦点位置）を孔径に応じた高さ位置に設定し、貫通孔を形成すべき位置でＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を固定して、レーザ光を照射するように設定することができる。一方、穿設する貫通孔の孔径が集光スポットサイズと比較して大きい場合（例えば、貫通孔の孔径がφ１０〜５０μｍ程度の場合）には、被加工材Ｗに照射するレーザ光の焦点位置を被加工材Ｗの表面または内部とし、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を駆動して、孔径に応じた移動軌跡でレーザ光が移動するように設定すれば良い。

隣接する貫通孔の中心間距離は、２〜２００μｍの範囲で、適宜なピッチを設定することができる。具体的には、ビームスキャナ２０によるビーム走査で加工可能な走査加工領域においては、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の角度位置を制御することにより、複数の貫通孔を所定位置に形成することができ、これにより、隣接する貫通孔を所定ピッチで形成することができる。また、走査加工領域の孔加工が完了したときに、ステージ３０のＸステージ３１及び／またはＹステージ３２を駆動してチャック３５に保持された被加工材Ｗを次の走査加工領域となる位置に移動させ、当該位置においてビームスキャナ２０によるビーム走査で複数の貫通孔を所定位置に形成させる。これにより、広範囲に貫通孔を所定ピッチで形成することができる。これらの貫通孔に関する条件設定もコントローラ５５において行うことができる。

コントローラ５５は、予め設定記憶された制御プログラムや読み込まれた加工プログラムに基づいて発振制御部５１、スキャナ制御部５２及びステージ制御部に５３に指令信号を出力し、レーザ装置１０、ビームスキャナ２０及びステージ３０の作動を制御して、加工プログラムで設定された位置領域に順次貫通孔を形成する。

ここで、加工プログラムにおいて設定される貫通孔の形成領域は被加工材Ｗの全域ではなく、図４に二点鎖線で示すように、周辺に所定幅の枠部を残した中央の領域Ａf（貫通孔形成部６３）である。また、本発明による多孔プレートでは、この二点鎖線で囲まれた貫通孔の形成領域Ａf全体に貫通孔を形成するのではなく、周辺の枠部と繋がって前後左右に延びる桟部を残し、この桟部により仕切られた分割領域に貫通孔が形成される。

以上のような製作方法により作製される多孔プレートの一例として、上記貫通孔の形成領域Ａfに多数の貫通孔を形成した多孔プレート６０の模式図を図５に示す。多孔プレート６０は、薄板状の基材６１（被加工材Ｗ）に、多数の貫通孔６２が形成された貫通孔形成部６３と、貫通孔形成部を囲む枠部６４とを有して構成される。貫通孔形成部６３には、枠部６４と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部６３を複数に仕切る桟部６５が設けられており、この桟部６５に囲まれた分割領域に複数の貫通孔６２が順次加工形成されて、一群の貫通孔６２，６２，６２…からなる貫通孔形成セル６６が複数形成される。

図５には、桟部６５に囲まれた貫通孔形成セル６６の形状を正六角形とし、貫通孔形成部６３に貫通孔形成セル６６をハニカム状の分布パターンで形成した構成例を示す。各貫通孔形成セル６６に形成される貫通孔６２の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍで、隣接する貫通孔６２，６２の中心間距離が２〜２００μｍの範囲で設定される。例えば、孔径が１μｍで中心間距離が２μｍ、孔径が１０μｍで中心間距離が５０μｍ、孔径が２０μｍで中心間距離が１００μｍ、孔径が５０μｍで中心間距離が２００μｍのように設定される。隣接する貫通孔６２，６２の中心間距離は、貫通孔同士が繋がらないこと（各々独立した貫通孔であること）を条件に２〜２００μｍの範囲で適宜に設定することができる。なお、各貫通孔の熱拡散距離が重複しない範囲とすれば、熱に起因して生じ得る組織変態や変形等を抑制して高密度の多孔プレートを得ることができる。

ここで、貫通孔６２の孔径を３０〜５０μｍの範囲で設定した場合には、従来から用いられている焼結体状ないし繊維状の高分子材料製のバリアメンブレンに準ずる細胞通過抑制効果を得ることができる。一方、本構成の多孔プレート６０は、薄板状の基材６１に上記孔径の孔を表裏貫通して形成した単純な穿孔フィルタ構造であることから、従来のバリアメンブレンよりも薄肉化することができ、また、細菌の繁殖による局所感染症を極めて効果的に抑止することができる。

貫通孔６２の孔径を、１〜２０μｍの範囲で設定した場合には、従来のバリアメンブレンと比較して遜色ないヒト細胞の通過を阻止するバリア機能を発揮することができ、かつ、細胞増殖および分化を制御する生理活性物質、栄養およびガス成分等（便宜的に要素成分という）を通過させる機能を著しく改善することができる。

さらに、貫通孔の孔径を１〜１０μｍの範囲で設定すれば、ほぼ完全な細胞バリアを達成することができ、かつ良好な栄養成分透過能を得ることができる。薄板状の基材６１に上記範囲内（例えばφ２μｍ）の孔径の貫通孔６２を多数形成した多孔プレート６０について、その作用を図６に模式的に示す。図示するように、多孔プレート６０に接する細胞７０は、自身よりも小径の貫通孔６２を通過して移動することはできない。一方、生理活性物質や栄養、ガス成分等の要素成分７２は、貫通孔６２を自由に通過して移動することができる。

このような多孔プレートによって臓器あるいは組織由来細胞を封入し、血管循環系に隣接することで、封入された細胞は生体内部において血液循環系と機能的に連携し、栄養・サイトカインおよびガス交換を実施できるので、いわゆる人工臓器・組織として機能することも可能となる。さらに、生体内におけるスペースメイキングによって再生臓器の場を確保し、そこに人工臓器や組織を取り入れることも可能となる。

なお、上記したような単純なフィルタモデルでは、貫通孔６２の孔径が細胞よりも大きな場合には、細胞塊が貫通孔を通って流出するとも考えられる。しかしながら、歯根膜由来細胞を用いた実験によれば、例えば、孔径が２０μｍの多孔プレートにおいて、プレート表面に細胞が多数付着して盛んに進展増殖した。貫通孔６２は専ら細胞体が支持されるアンカーとして使用され、貫通孔６２に侵入し透過した細胞は殆ど見られなかった。すなわち、貫通孔６２の孔径は、個々の細胞が通過し得る大きさであっても、実際には細胞のアンカーとして作用し、実質的に細胞バリアとして作用するのである。

また、多孔プレートに付着する細胞は、貫通孔６２の入り口（孔縁）を、さながら吊り輪のようにして細胞体の偽足を引っ掛けて固定している。これは貫通孔６２の形成ピッチが小さいほど細胞が固着しやすいことを意味する。そのため、貫通孔６２の中心間距離が１００μｍ程度までは、細胞は隣接した二つの貫通孔６２，６２に何とか細胞体を伸ばしてアンカーにしているが、孔間距離が２００μｍを超えると貫通孔６２がアンカーにならなくなり細胞の付着効果は著しく低下する。よって、貫通孔６２の中心間距離は１００μｍ以下とすることが好ましく、より好ましくは５０μｍ以下、更に好ましくは３０μｍ以下とされる。中心間距離が５０μｍ以下にすることで細胞付着効果が明確に認められ、３０μｍ以下で細胞の付着効果が著しく増加するからである。

本発明の多孔プレート６０において、組織再生医療の施術時に適宜な形状に切り出して使用する貫通孔形成部６３は、桟部６５に囲まれた貫通孔形成セル６６が複数基材６１の面方向に広がって形成されている。換言すれば、貫通孔形成部６３に形成された多数の貫通孔６２は貫通孔形成セル単位で高密度に形成され、隣接する貫通孔形成セル間では貫通孔６２が桟部６５によって離間された状態になっている。

このため、貫通孔形成部６３に桟部６５を設けずに貫通孔６２を高密度で形成した多孔プレートでは、貫通孔形成部６３から治療領域に合わせて適宜な大きさに切り出したもの（便宜的に隔離片という）を変形させようとしたときに、貫通孔６２の配列方向に沿って屈曲してしまう事があったが、本構成の多孔プレート６０では、桟部６５により貫通孔６２の配列が分断されるとともに一定の弾性が保持され、隔離片の屈曲が抑制される。また、桟部６５の存在により、プレートを屈曲する際に、素材の破断の端緒となる貫通孔の配列方向の割れや裂断の進行が阻止され、素材の折り曲げに対する耐久性を向上することができる。さらに、桟部６５を利用して形状設定用のワイヤーフレーム等を固着することにより、貫通孔形成セル６６の脆化に伴う亀裂発生を防止しつつ隔離片の賦形性を高めることも可能となる。

ここで、貫通孔形成部６３の大きさや各貫通孔形成セル６６の大きさ（枠部６４により縁取られる領域の大きさ）、桟部６５の幅等は、この多孔プレートを用いて行う組織再生医療の部位や患部の大きさなどに応じて適宜に設定することができる。

例えば、既述したＧＴＲ法のバリアメンブレンとして用いる場合には、貫通孔形成部６３の大きさは一辺が１０〜４０ｍｍ程度、貫通孔形成セル６６の大きさは、セルに内接する円の直径が０．５〜５ｍｍ程度に設定される。また、貫通孔形成セル６６を縁取る桟部６５の幅は、０．１〜０．５ｍｍ程度に設定される。

貫通孔形成セル６６の大きさを、当該セルに内接する円の直径が０．５〜５ｍｍ（より好適には０．８〜２ｍｍ程度）となるように設定することで、貫通孔形成部６３から治療領域に合わせて適宜な大きさに切り出したときに、隔離片全体として組織再生医療に十分な数の貫通孔６２を貫通孔形成セル６６に有しつつ、多数の桟部６５を併存させることができる。そのため、仮に、隔離片の成形時に屈曲や亀裂等が発生したとしても、その拡大を０．５〜５ｍｍの微小範囲に抑制することができる。これにより、損傷等に対する耐性が高く使い勝手が良好な多孔プレートを提供することができる。また、桟部の幅を０．１〜０．５ｍｍとすることにより、隔離片に適度な弾性を持たせることができるとともに、桟部６５に固定用のピンを打設して隔離片を確実に固定することができる。

また、多孔プレート６０では、桟部６５に囲まれた貫通孔形成セル６６の形状を正六角形とし、貫通孔形成部６３にハニカム状の配置パターンで形成している。このため、貫通孔６２の配列に沿った一定方向への屈曲や亀裂の進展等を抑制できるのみならず、隔離片を所望形状に変形させるときに作用する任意方向への曲げに対して均一な弾性を持たせることができる。

なお、貫通孔形成セル６６の形状を正六角形とした構成を例示したが、互いに平行に対峙する３組の対辺のうち、一組の対辺の長さを他の２組の対辺の長さよりも長く形成した六角形をハニカム状（正六角形の場合と同様に隙間なく並べた状態）に配置しても良い。また貫通孔形成セル６６の大きさや桟部６５の幅、各貫通孔形成セル６６に形成される貫通孔６２の大きさや配置（形成密度）等については、多孔プレート６０を利用して再生しようとする組織や部位等に応じて適宜好適な値とすることができる。

以上では、貫通孔６２を基材６１の上面側（または下面側）から見たときの平面視における形状が円形の場合について説明したが、貫通孔は他の形状とすることもできる。例えば、貫通孔の他の形状例として図７（ａ）〜（ｄ）に示すように、（ａ）三角形の貫通孔６２ａ、（ｂ）四角形の貫通孔６２ｂ、（ｃ）六角形の貫通孔６２ｃ、（ｄ）星形の貫通孔６２ｄ等、任意形状の貫通孔を形成することができる。細胞組織再生において、貫通孔の形状の効果が認められた場合には、最適な形状にすることができる。このような形状の貫通孔の場合、貫通孔の大きさは、円孔に換算したときの孔径が前述した１〜５０μｍとなるように設定する。上記のような貫通孔６２ａ〜６２ｄの場合、円孔に換算した孔径は、各形状に内接する円の直径として規定することができる。

また、図８に貫通孔の他の形成パターンを示すように、以上説明してきた貫通孔（第１の貫通孔という）６２、６２ａ〜６２ｄに加えて、円孔に換算した孔径が８０〜２２０μｍ程度の第２の貫通孔６７を中心間距離２〜４ｍｍで貫通孔形成セル６６に分散して形成することも好ましい形態である。第２の貫通孔６７は、多孔プレートを通過して血管を誘導するためのものであり、最終的に毛細血管になって組織局所に栄養を供給する前に存在する血管、すなわち細動脈（さいどうみゃく）を通過させるためのものである。

細動脈の直径は１００〜２００μｍ程度であることから、第２の貫通孔の孔径を８０〜２２０μｍ（例えば２００μｍ）とすることにより細動脈を誘導し、血流による栄養補給路を形成することが期待できる。また、第２の貫通孔６７の形成ピッチを２〜４ｍｍ（例えば３ｍｍ）とすることにより、第１の貫通孔を主体とする多孔プレートの細胞バリア機能を損なうことがなく、また多孔プレートが必要以上に組織と癒着することを避けることができる。

また、例えば、貫通孔形成セル６６の中央部から周辺部に向けて貫通孔６２の孔径が段階的に変化する多孔プレートや、中央部と周辺部とで貫通孔６２の形成密度が異なる多孔プレート、貫通孔形成セル６６ごとに貫通孔６２の孔径が異なる多孔プレートなど、治療部位や周辺組織への固定方法等に応じて適宜な形態の多孔プレートを提供することも可能である。例えば、貫通孔形成部６３の中央部６０％の領域の貫通孔形成セル６６は孔径が１μｍの貫通孔を中心間距離２μｍで形成し、その周囲の２５％の領域の貫通孔形成セル６６は孔径が２μｍの貫通孔を中心間距離５μｍで形成し、更にその周囲の１５％の領域の貫通孔形成セル６６は孔径が５μｍの貫通孔を中心間距離１０μｍで形成するなど、貫通孔の大きさ及び配置を任意に設定することができる。

以上では、桟部６５に囲まれた貫通孔形成セル６６の形状を対辺が平行な六角形とし、貫通孔形成部６３にハニカム状に配置した構成を例示した。しかし、貫通孔形成セル６６の形状や配置パターンは適宜に変更することができる。

図９(ａ)〜(ｄ)に、貫通孔形成部６３の他の構成例を示す。図９(ａ)は、貫通孔形成セル６６ａの形状を正三角形とし、隣接する貫通孔形成セル６６ａ，６６ａの底辺同士、頂点同士を対向して配置した構成例である。図９(ｂ)は、貫通孔形成セル６６ｂの形状を直角三角形とし、隣接する貫通孔形成セル６６ｂ，６６ｂを対応する辺ごとに対向して配置した構成例である。図９(ｃ)は、貫通孔形成セル６６ｃの形状を正方形とし、複数の貫通孔形成セル６６ｃ，６６ｃ…を格子状に並べて配置した構成例である。図９(ｄ)は、貫通孔形成セル６６ｄの形状を正方形とし、複数の貫通孔形成セル６６ｄ，６６ｄ…を千鳥状に並べて配置した構成例である。図９(ｅ)は、貫通孔形成セル６６ｅの形状を菱形とし、斜辺が対向するように複数の貫通孔形成セル６６ｅ，６６ｅ…を配置した構成例である。図９(ｆ)は、貫通孔形成セル６６ｆの形状を台形とし、隣接する貫通孔形成セル６６ｆ，６６ｆの上辺同士、下辺同士を対向して配置した構成例である。

図９(ａ)〜(ｆ)のいずれの構成例についても、各貫通孔形成セル内に、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍで、隣接する貫通孔６２，６２の中心間距離が２〜２００μｍの範囲で多数の貫通孔６２が形成されている。

このような各図に例示した構成の多孔プレートにおいても、貫通孔形成セル間に形成された桟部６５により貫通孔６２の配列が分断さるとともに一定の弾性が保持され、貫通孔形成部から切り出された隔離片の屈曲が抑制される。また、桟部６５の存在により割れや裂断の進行が阻止され、素材の折り曲げに対する耐久性を向上することができる。なお、図９(ａ)〜(ｆ)を参照して分かるように、貫通孔形成セル６６の形状や配置パターンは適宜に設定可能である。例えば、五角形以上の多角形を組み合わせて構成することもでき、図９(ｃ)，(ｄ)に例示した貫通孔形成セルの形状を長方形や平行四辺形等の任意の四角形に変更しても良い。また、例えば、正五角形と正六角形とを組み合わせてサッカーボール状の配列パターにするなど、形状が異なる貫通孔形成セルと組み合わせて構成しても良く、貫通孔形成セルの形状を円形や楕円形として適宜な配列パターンで構成しても良い。

図１０は、固定ピン打設用の第３の貫通孔６８を、桟部６５に分散して形成した構成例である。本構成例では、孔径が０．１〜０．３ｍｍの第３の貫通孔６８を、中心間距離２〜４ｍｍで桟部６５に分散して形成した構成を例示する。この構成例では、正六角形の貫通孔形成セル６６を縁取る桟部６５における、左右方向に連接された貫通孔形成セル６６，６６，６６…の一つおきの頂点部に、上記孔径の固定ピン打設用の第３の貫通孔６８が形成されている。また、桟部６５における前後方向に連接された貫通孔形成セル６６，６６，６６…の一つおきの頂点部に、上記孔径の固定ピン打設用の第３の貫通孔６８が形成されている。このとき、第３の貫通孔６８は前後左右に均等な上記間隔で配設される。これにより、貫通孔形成部６３から切り出した隔離片に固定ピンを打設して固定する際の利便性を向上した多孔プレートを提供することができる。

次に、本発明の製作方法により作製した多孔プレートの、より具体的な構成例について説明する。図１１は、本発明の製作方法により作製した多孔プレート６０Ａのサンプルの外観図（全体観察画像）である。図１２は、図１１に示した多孔プレート６０Ａにおける貫通孔形成部６３の部分拡大図（拡大観察画像）である。図１３は、図１２に示した貫通孔形成部６３の貫通孔形成セル６６に形成された貫通孔６２の形成状態を示す部分拡大図（透過拡大観察画像）である。

この多孔プレート６０Ａは、板厚が２０μｍのチタニウム（医療用の純チタニウム）の基材６１の貫通孔形成部６３に、対辺間隔が１ｍｍ、桟部６５の幅が２００μｍの正六角形の複数の貫通孔形成セル６６をハニカム状に分布形成したものである。各貫通孔形成セル６６には、前後及び左右方向の中心間距離（形成ピッチ）が５０μｍ、有効開口径が２０μｍの貫通孔６２が多数形成されている。

なお、レーザ加工で形成した貫通孔は、一般的に、レーザ光が照射される基材６１の上面の開口径よりもレーザ光が抜ける基材下面の開口径の方が小径になる。そのため、発明者らは、貫通孔形成部６３を透過光顕微鏡で観察し、透過光画像から計測される開口径（すなわち貫通孔６２の最小）を有効開口径としている。有効開口径は２０μｍ±５μｍ程度であった。

桟部６５の幅は、図１２の観察画像を実測したところ、前後方向（図１２における上下方向）に延びる桟部６５の幅は約１８０μｍ、左右方向に斜めに延びる桟部６５の幅は約２４０μｍであった。この相違は、貫通孔形成セル６６内に形成する貫通孔６２を、前後左右方向に格子状に等ピッチで形成したことによるものである。

図１４に、図１１に示した多孔プレート６０Ａにおける貫通孔形成部６３の他の構成例（拡大観察画像）を示し、図１５にその部分拡大図（透過拡大観察画像）を示す。図１２と図１４、図１３と図１５とを対比して理解されるように、前述の構成例では貫通孔６２が正方格子の格子点（一辺５０μｍの正方形の角部）に形成されるのに対し、本構成例では貫通孔６２が三角格子の格子点（一辺５０μｍの正三角形の角部）に形成される。貫通孔形成セル６６の形状寸法は前述の構成例と同様である。

このような構成によれば、正六角形の貫通孔形成セル６６の各辺に沿って貫通孔６２が配列されるため、桟部６５の延びる方向や位置にかかわらず桟幅を均一にすることができる（図５中の部分拡大図を参照）。また、単位面積当たりの孔密度が高くなることから、一つの貫通孔形成セル６６に形成される貫通孔６２の孔数が増加し、貫通孔形成セル６６における貫通孔の開口面積が正方格子状配列に対して約１０％増加する。

次に、他の構成例として、正方形の貫通孔形成セル６６を均一（等方的）に分布形成した多孔プレートを図１６及び図１７に示す。このうち、図１６は正方形の貫通孔形成セル６６を正方格子状に形成した多孔プレート６０Ｂのサンプル画像であり、（ａ）は外観図（全体観察画像）、（ｂ）は貫通孔形成部６３の部分拡大図（拡大観察画像）である。同様に、図１７は正方形の貫通孔形成セル６６を千鳥格子状に形成した多孔プレート６０Ｃのサンプル画像であり、（ａ）は外観図、（ｂ）は貫通孔形成部６３の部分拡大図である。

多孔プレート６０Ｂ，６０Ｃは、板厚が２０μｍのチタニウムの基材６１の貫通孔形成部６３に、対辺間隔が１ｍｍ、桟部６５の幅が２００μｍの正方形の複数の貫通孔形成セル６６を均一に分布形成したものである。各貫通孔形成セル６６には、既述した多孔プレート６０Ａと同様に、前後及び左右方向の中心間距離（形成ピッチ）が５０μｍ、有効開口径が２０μｍの貫通孔６２が多数形成されている。なお、実測された有効開口径は２０μｍ±５μｍ程度、桟部の幅は前後左右方向とも１８０μｍ程度であった。

さらに他の構成例として、図１１〜図１７に示した構成例よりも小径の貫通孔をより高密度で形成した多孔プレート６０Ｄの部分的な拡大観察画像を図１８に示す。この多孔プレート６０Ｄは、基材６１の材質がチタニウムで、板厚は２０μｍである。基材６１に形成した貫通孔６２は、孔径が１μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離は３μｍである。この画像から、孔径わずか１μｍの微細な貫通孔６２が、微小な形成ピッチ３μｍで均一且つ高密度に形成されていることが分かる。また、このように高密度で貫通孔６２を形成しても、基材６１が熱応力により歪んだり、撓んだりすることなく、孔加工前の平坦性が維持されていることも理解される。

次に、被加工材（多孔プレートの基材）に照射するレーザ光の条件を変化させて孔加工を行い、熱影響領域（ＨＡＺ：Heat affected Zone、熱影響層とも称される））を調べた実験結果の表を図１９示す。被加工材の条件及び貫通孔の条件は共通であり、何れも材質がチタニウム（医療用の純チタニウム）で板厚は２０μｍ、形成した貫通孔の孔径は１５μｍである。なお、本実施形態の説明において用いる「熱影響領域」とは、貫通孔が形成された被加工材を顕微鏡で目視観察することにより変色等の変化が見られた領域を言い、各数値は、顕微鏡視野において計測された熱影響領域の厚さ（円環状の変化領域の幅）を示している。

実施例１は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝１０２８ｎｍ、平均パワーＰ＝３００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝３００ｆsec（フェムト秒）に設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは１μｍよりも大幅に小さかった。

実施例２は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝５３２ｎｍ、平均パワーＰ＝５００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝５００ｐsec（ピコ秒）に設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約１μｍであった。

実施例３は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝１０６０ｎｍ、平均パワーＰ＝８００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝５ｎseに設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約２μｍであった。

比較例１は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝５３２ｎｍ、平均パワーＰ＝２Ｗ、パルス幅Ｗp＝４０ｎsecに設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約６μｍであった。

この実験結果から、被加工材に照射するレーザ光のパルス幅が長くなるほど、熱影響領域の厚さが大きくなることが分かる。また、レーザ光のパルス幅を規定することにより、レーザ光の波長や平均パワーが多少相違しても、熱影響領域の厚さを所望範囲に抑制可能であることが分かる。これは、上記実験を行ったレーザ光の波長範囲において、基材におけるレーザ光の吸収係数は大きく変化しないこと、また、熱拡散距離は照射するレーザ光のパワーによって変化するものではないからである。

図２０及び図２１は、チタニウム製の多孔プレートに対する細胞付着の実験結果の顕微鏡拡大写真である。図２０は、貫通孔の孔径が２０μｍ、形成ピッチが３０μｍの多孔プレートに対する細胞付着の実験結果である。図において暗い円形に見える貫通孔の周辺に多数の細胞付着が見られる。一方、図２１は本発明と異なる比較対照例であり、貫通孔の孔径が最小で２００μｍ、形成ピッチが３００μｍの多孔プレートに対する細胞付着の実験結果である。図において明るい円形に見える貫通孔の周囲に一部細胞付着がわずかに見られるのみであり、表面マトリクス部分には細胞の付着が全く見られない。以上のように、本発明のプレートは優れた細胞付着能を有することが示された。

ＬＳ レーザ加工システム
１０ レーザ装置
２０ ビームスキャナ
２５ ｆθレンズ
３０ ステージ
５０ 制御装置
６０（６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄ） 多孔プレート
６１ 基材
６２（６２ａ〜６２ｄ） 貫通孔
６３ 貫通孔形成部
６４ 枠部
６５ 桟部
６６（６６ａ〜６６ｆ） 貫通孔形成セル
６７ 第２の貫通孔
６８ 第３の貫通孔
７０ 細胞
７２ 生理活性物質や栄養、ガス成分等の要素成分
Ｗ 被加工材

Claims (17)

1. 薄板状の基材に、複数の貫通孔が形成された貫通孔形成部と前記貫通孔形成部を囲む枠部とが設けられた医療用多孔プレートであって、
   前記貫通孔形成部には、一群の前記貫通孔からなる貫通孔形成セルが、隣接する前記貫通孔を介した割れの進行を抑止し得る幅を有し前記枠部と繋がって前後左右に延びる桟部に囲まれて複数設けられ、
   前記貫通孔形成セルに形成された前記貫通孔は、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する前記貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍであることを特徴とする医療用多孔プレート。
2. 前記基材は、板厚が２〜１００μｍの生体親和性を有する金属材料であることを特徴とする請求項１に記載の医療用多孔プレート。
3. 前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの大きさは、当該セルに内接する円の直径が０．５〜５ｍｍであることを特徴とする請求項１または２に記載の医療用多孔プレート。
4. 前記桟部の幅は、０．１〜０．５ｍｍであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
5. 前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０〜２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２〜４ｍｍで前記貫通孔形成セルに分散して形成したことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
6. 前記貫通孔に加えて、前記割れの進行を抑止し得る桟幅を残して孔径が０．１〜０．３ｍｍの第３の貫通孔を中心間距離２〜４ｍｍで前記桟部に分散して形成したことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
7. 前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの形状は正多角形であり、前記貫通孔形成部に前記貫通孔形成セルが均一に分布して形成されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
8. 前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの形状は対辺が平行な六角形であり、前記貫通孔形成部に前記貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
9. 薄板状の基材にレーザ光を照射して、枠部に囲まれた貫通孔形成部に複数の貫通孔を形成する医療用多孔プレートの製作方法であって、
   前記貫通孔形成部に、前記枠部と繋がって前後左右に延び前記貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残して、前記基材における熱拡散距離が１μｍ以下であるパルス幅のレーザ光を照射し、
   円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する前記貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの貫通孔を形成して、
   前記貫通孔形成部に、前記桟部に囲まれて複数の前記貫通孔が形成された貫通孔形成セルを複数形成したことを特徴とする医療用多孔プレートの製作方法。
10. 薄板状の基材にレーザ光を照射して、枠部に囲まれた貫通孔形成部に複数の貫通孔を形成する医療用多孔プレートの製作方法であって、
    前記貫通孔形成部に、前記枠部と繋がって前後左右に延び前記貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残して、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射し、
    円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する前記貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの貫通孔を形成して、
    前記貫通孔形成部に、前記桟部に囲まれて複数の前記貫通孔が形成された貫通孔形成セルを複数形成したことを特徴とする医療用多孔プレートの製作方法。
11. 前記基材は、板厚が２〜１００μｍの生体親和性を有する金属材料であることを特徴とする請求項９または１０に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
12. 板厚が２〜１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製の薄板状の基材にレーザ光を照射して、枠部に囲まれた貫通孔形成部に複数の貫通孔を形成する医療用多孔プレートの製作方法であって、
    前記貫通孔形成部に、前記枠部と繋がって前後左右に延び前記貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残して、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射し、
    円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する前記貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの貫通孔を形成して、
    前記貫通孔形成部に、前記桟部に囲まれて複数の前記貫通孔が形成された貫通孔形成セルを複数形成したことを特徴とする医療用多孔プレートの製作方法。
13. 前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの大きさは、当該セルに内接する円の直径が０．５〜５ｍｍであることを特徴とする請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
14. 前記桟部の幅は、０．１〜０．５ｍｍであることを特徴とする請求項９〜１３のいずれか一項に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
15. 前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０〜２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２〜４ｍｍで前記貫通孔形成セルに分散して形成したことを特徴とする請求項９〜１４のいずれか一項に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
16. 前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの形状は正多角形であり、前記貫通孔形成部に前記貫通孔形成セルが均一に分布して形成されることを特徴とする請求項９〜１５のいずれか一項に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
17. 前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの形状は対辺が平行な六角形であり、前記貫通孔形成部に前記貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されることを特徴とする請求項９〜１５のいずれか一項に記載の医療用多孔プレートの製作方法。