WO2013129465A1 - 医療用多孔プレート - Google Patents

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WO2013129465A1
WO2013129465A1 PCT/JP2013/055108 JP2013055108W WO2013129465A1 WO 2013129465 A1 WO2013129465 A1 WO 2013129465A1 JP 2013055108 W JP2013055108 W JP 2013055108W WO 2013129465 A1 WO2013129465 A1 WO 2013129465A1
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WO
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hole
porous plate
holes
base material
medical
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PCT/JP2013/055108
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俊郎 小泉
浩志 石幡
吉川　研一
Original Assignee
株式会社ラステック
新世代加工システム株式会社
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Publication date
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    • A61C8/0003—Not used, see subgroups
    • A61C8/0004—Consolidating natural teeth
    • A61C8/0006—Periodontal tissue or bone regeneration
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    • B23K2103/08—Non-ferrous metals or alloys
    • B23K2103/14—Titanium or alloys thereof

Definitions

  • the present invention relates to a filter-like perforated plate corresponding to a barrier membrane, which is used as a medical aid in the medical field such as living tissue regeneration, and a production technique thereof.
  • the tooth root is supported stably by the surrounding alveolar bone and held stably.
  • the alveolar bone is destroyed by an inflammatory reaction, and the lost part is replaced with granulation tissue. Therefore, when periodontal disease progresses and replacement with granulation tissue progresses, the support function of the tooth is lost, and it becomes difficult to preserve the tooth.
  • the reason why the alveolar bone cannot recover autonomously from destruction due to periodontal disease is due to the wound healing process inherent in the living body. That is, in a living body, there is a tendency to give priority to closing the wound surface by first covering the damaged part with a tissue having a high growth rate such as epithelial tissue in the process of recovering the tissue lost due to damage or disease. Therefore, a tissue different from the original tissue dominates the lost tissue portion, and there are cases where the form and function before the damage cannot be recovered. Alveolar bone also has the ability to proliferate, but its rate of increase is inferior to that of the surrounding gingival tissue.
  • the gingival tissue has advanced and settled first in the site where the alveolar bone has been lost, and the alveolar bone can recover until it excludes the state dominated by the gingival tissue Can not.
  • the principle of maintaining the homeostasis of not eroding other tissues is to prevent the desired restoration of the tissue.
  • the above wound healing process suggests reversibility in which the original tissue can be returned to the space by releasing the space caused by the damage or the space dominated by other tissues by some means.
  • Nyman et al Released a space once controlled by alveolar bone in 1982 by the space-making method using a Millipore filter. Succeeded in inducing the proliferation and extension of This method is called a periodontal tissue regeneration induction method (GTR method: Guided Tissue Regeneration technique) and is now widely used in dental clinics.
  • an isolation membrane is placed between the root of the alveolar bone near the alveolar bone that has been destroyed and absorbed by periodontitis and the gingival soft tissue frees the space for regenerating alveolar bone and induces regeneration from the remaining bone tissue.
  • the isolation membrane used in the GTR method has a function of securing a regeneration space by separating the gingival soft tissue and the regenerated site of the alveolar bone for a predetermined period according to the growth of the bone tissue, and the tissue entry from the gingival soft tissue to the regenerated site.
  • the function of blocking and the function of permeating nutrients, physiologically active substances and the like from the gingival soft tissue rich in blood flow to the regenerated site of the alveolar bone are required.
  • the separation membrane is required to have a filter function that allows nutrients and physiologically active substances to pass through while blocking (barriering) the passage of cells.
  • the isolation membrane used in such tissue regenerative medicine is referred to as a millipore filter as a barrier or a barrier membrane because of the intended use of the filter. It is also called isolation membrane or shielding membrane because of its function of separating the regeneration site from surrounding tissues, bone regeneration-inducing membrane because of its action to induce bone regeneration, and GTR membrane incorporating the method name of tissue regeneration-inducing method. .
  • polymer materials such as polytetrafluoroethylene (PTFE), polylactic acid, and polyurethane are used as a material for the barrier membrane.
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • a porous barrier membrane formed by sintering PTFE powder has been put to practical use, a barrier membrane formed by forming a polylactic acid into a nonwoven fabric, a sponge-like matrix layer made of collagen and relatively impervious.
  • Various barrier membranes using multi-layer filters composed of multiple barrier layers have been proposed (see, for example, Patent Document 1, Patent Document 2, Patent Document 3).
  • the conventional barrier membrane has the following problems.
  • the first problem is the thickness of the barrier membrane for exhibiting the filter function.
  • the barrier membrane is embedded under the gingiva, physical strength is required to maintain the membrane shape against the tissue pressure of the gingival soft tissue and maintain the regeneration space.
  • the film thickness satisfying this physical strength is generally about 200 to 400 ⁇ m.
  • a thickness of 200 to 400 ⁇ m corresponds to several tens of cells. Therefore, embedding a barrier membrane having such a thickness under the gingiva has a problem in that there is a risk of reducing the regeneration space for periodontal tissue.
  • the second problem is the propagation of bacteria in the barrier membrane.
  • Conventionally used barrier membranes have a porous sintered body or fiber form to achieve the filter function, and the matrix is rich in complicated and fine cavities. As described above, cells having a size of about 10 ⁇ m cannot enter here, but bacteria having a size of 1/10 or less can easily enter. For this reason, once bacteria in the oral cavity enter the barrier membrane embedded part, the bacteria propagate in the cavity to cause local infection, and there is a possibility that the tissue regeneration treatment may not be performed successfully.
  • a barrier filter consisting of a perforated plate with a large number of through-holes has been proposed by using a thin metal plate as the base material and precision pressing it with a micro-perforation punch mold.
  • the opening diameter that is the same diameter as the pores and fluid passages of the conventional powder crystal porous body (barrier membrane) is 50 ⁇ m or less.
  • this is a perforated plate in which a large number of through holes are formed in a metal substrate, it is necessary to form a large number of through holes having a diameter of about 50 ⁇ m at intervals of about 60 to 200 ⁇ m in the center distance. That, 1 mm 2 per 25 to 280 pieces, a 1 cm 2 per the 2500 to 28,000 pieces also through holes, it is necessary to form the thickness of 100 ⁇ m approximately the following sheet metal. It is extremely difficult to form such small diameter and high density through holes in a thin metal plate by punching.
  • pure titanium and titanium alloys are well known as metal materials having high biocompatibility, and are considered to be suitable as a base material for metal barrier filters.
  • this material is a material that is particularly difficult to finely machine. It is considered that it is practically difficult to uniformly form through holes having a diameter of a micron order at a high density of several hundred per 1 mm 2 .
  • the present invention has been made in view of the circumstances as described above, and aims to solve the problem based on the problem of thickness and bacterial propagation included in a conventional barrier membrane, and has further advanced.
  • Another object of the present invention is to provide a medical porous plate in which fine through-holes on the order of microns are formed at a high density on a thin substrate, and a manufacturing method capable of actually realizing the medical porous plate.
  • a sintered or fibrous barrier membrane having complicated cavities cannot solve the problem of thickness and bacterial propagation due to its structure.
  • it is considered substantially difficult to stably obtain a medical porous plate having a desired specification required as a barrier filter.
  • Titanium which is a typical example of the tissue regeneration base material, is a metal having extremely high reactivity with other elements at high temperatures, and titanium melted by thermal processing is instantaneously combined with oxygen to be vitrified. Since vitrified titanium loses its flexibility, if the vitrified region becomes large, brittle fracture is likely to occur. In addition, if the vitrification region becomes large, the biocompatibility may be affected. For this reason, it has been considered difficult to produce a porous plate (barrier filter) that can be used for tissue regeneration medicine by high-density drilling by laser processing.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the pulse width of laser light irradiated on a base material and the diffusion distance (heat diffusion distance) of heat generated in the base material by laser light irradiation. It is calculated and plotted with respect to the material according to the theory of thermal diffusion.
  • the thermal diffusion distance ⁇ is expressed as follows (laser ablation and its application, Institute of Electrical Engineers of Japan, published on November 25, 1999, Corona).
  • ⁇ (12 ⁇ ) 1/2 (1)
  • ⁇ is the thermal diffusion coefficient of the base material
  • ⁇ is the pulse width of the laser light applied to the base material.
  • the thermal diffusion distance ⁇ increases as the pulse width ⁇ of the laser light applied to the substrate increases, and the thermal diffusion distance ⁇ increases as the thermal diffusion coefficient ⁇ of the substrate increases.
  • the expression (1) is a pulse for setting the thermal diffusion distance ⁇ of heat generated by laser light irradiation to a desired value when the material of the base material used as the porous plate (that is, the thermal diffusion coefficient ⁇ ) is specified. This means that the width ⁇ is obtained.
  • the thermal diffusion distance represents an elementary process of heat propagation generated by irradiation with a single pulsed laser beam. Since drilling with a laser pulse is performed by irradiating a plurality of short pulses to the same spot, this elementary process of thermal diffusion is accumulated. As a result of the accumulation of the elementary processes, it is possible to envisage a temperature rise of the work material and accompanying alteration. For the above reasons, the thermal diffusion distance is an index for the thermal effect associated with pulse laser processing.
  • Figure 1 shows titanium (Ti), stainless steel (SUS), silver (Ag), magnesium (Mg), and alumina ceramics as an example from various materials used for medical purposes, and these materials are irradiated with laser light.
  • the results of calculating the relationship between the pulse width ⁇ and the thermal diffusion distance ⁇ are plotted.
  • the value of 300 K which is room temperature, was used as the thermal diffusion coefficient ⁇ .
  • the pulse width of the laser beam may be set to about 60 nsec (nanoseconds), and the thermal diffusion distance is suppressed to 2 ⁇ m or less. In order to do so, it is understood that the pulse width of the laser light needs to be set to about 30 nsec or less.
  • the present invention has been made on the basis of the above knowledge, and is configured as follows.
  • a first embodiment illustrating the present invention is a medical porous plate.
  • the first embodiment of the medical porous plate according to this aspect is a porous plate in which a plurality of through holes are formed in a thin plate-like base material, and the through holes are formed in the base material when the base material is irradiated with laser light. Formed by irradiating a laser beam with a pulse width determined based on the thermal diffusion distance, the size and arrangement of the through holes are 1 to 50 ⁇ m in hole diameter converted to a circular hole, and between the centers of adjacent through holes The distance is configured to be 2 to 200 ⁇ m.
  • the hole diameter converted into a circular hole means the diameter when the shape of the through hole is a circle, and when the shape of the through hole is a triangle, a quadrangle, a pentagon or more polygon, a star, etc.
  • the base material may be a biocompatible metal material having a plate thickness of 2 to 100 ⁇ m. Further, the material of the substrate can be titanium or a titanium alloy.
  • the thermal diffusion distance can be 1 ⁇ m or less, and the pulse width can be 10 nsec or less.
  • the medical porous plate according to the second aspect of the first aspect is a porous plate in which a plurality of through holes are formed in a thin plate-like base material, and the base material is titanium or a titanium alloy having a thickness of 2 to 100 ⁇ m.
  • the through-hole is formed by irradiating the base material with a laser beam having a pulse width of 10 nsec or less.
  • the size and arrangement of the through-hole is a hole diameter converted to a circular hole of 1 to 50 ⁇ m, and adjacent to it.
  • the distance between the centers of the through holes is 2 to 200 ⁇ m.
  • the through hole can be configured such that the hole diameter converted to a circular hole is 1 to 20 ⁇ m.
  • a second through hole having a hole diameter converted to a circular hole of 80 to 220 ⁇ m may be formed by being dispersed in the substrate at a center distance of 2 to 4 mm.
  • the through hole can be formed by moving a laser beam relative to the substrate.
  • a second aspect illustrating the present invention is a method for manufacturing a medical porous plate.
  • the thin plate-like base material is sequentially irradiated with laser light having a pulse width at which the thermal diffusion distance in the base material becomes equal to or less than a predetermined value.
  • a plurality of through-holes having a hole diameter converted to a circular hole of 1 to 50 ⁇ m and a distance between centers of adjacent through-holes of 2 to 200 ⁇ m are formed.
  • a thin plate-like substrate made of titanium or titanium alloy having a thickness of 2 to 100 ⁇ m is sequentially irradiated with a laser beam having a pulse width of 10 nsec or less.
  • a plurality of through-holes having a hole diameter converted to a circular hole of 1 to 50 ⁇ m and a distance between centers of adjacent through-holes of 2 to 200 ⁇ m are formed.
  • the size and arrangement of the plurality of through-holes formed in the thin plate-like base material have a diameter of 1 to 50 ⁇ m converted to a circular hole,
  • the center-to-center distance is formed with an arrangement pitch of 2 to 200 ⁇ m.
  • the diameter of the through hole formed in the substrate is 1 to 50 ⁇ m.
  • the distance between the centers of adjacent through holes is 2 ⁇ m or more, it is possible to obtain a high cell adhesion effect (anchor effect) on the substrate surface while maintaining the flexibility of the substrate, This is because if the distance exceeds 200 ⁇ m, the through-holes no longer serve as anchors for cells that have stretched the body, and the effect of cell attachment to the substrate surface is significantly reduced.
  • the porous plate for medical use of this configuration is a simple perforated filter structure in which a hole having the above-mentioned pore diameter is formed through a thin plate-like base material, so that the basic configuration is a porous sintered body or fiber. It can be made thinner than the conventional barrier membrane having a complicated and net-like filter structure. In addition, unlike conventional barrier membranes, there are no complicated cavities that allow bacteria to stay and propagate, so local infectious diseases can be suppressed. That is, according to the medical porous plate having such a configuration, while having the same function as the conventional barrier membrane, the two problems (thickness and bacterial propagation problems) that have been problems with the conventional barrier membrane are solved. Can be solved.
  • the through hole of the medical porous plate of the first embodiment is formed by irradiating a laser beam having a pulse width determined based on the thermal diffusion distance in the base material when the laser beam is irradiated.
  • a pulse width for setting the thermal diffusion distance to a desired value is obtained.
  • Aspects of thermal effects caused by heat absorption (for example, tissue transformation and vitrification) and the relationship between the thickness and the thermal diffusion distance differ depending on the material of the substrate, but these can be investigated and grasped in advance. . Therefore, it is possible to derive a pulse width that does not have a substantial thermal effect depending on the material.
  • the thermal diffusion distance when the hole processing is performed by irradiating a laser beam having a pulse width of 10 nsec or less is 1 ⁇ m or less, and a porous plate having substantially no thermal influence is provided. it can.
  • each through-hole is sequentially formed by irradiating the substrate with pulsed laser light, it is possible to stably provide a porous plate in which fine through-holes are formed at a high density. Therefore, according to the present invention, it is possible to overcome the problems that are difficult to achieve by laser processing, and to realize a thin and porous plate that suppresses bacterial growth, which has been practically difficult to achieve by punching, and is used for tissue regenerative medicine. Possible perforated plates can be provided.
  • a biocompatible metal material with a plate thickness of 2 to 100 ⁇ m as the base material, it is possible to provide a medical porous plate that is thinner than when a thin plate-like polymer material is used as the base material.
  • a metal material having biocompatibility is used as the base material, it is a preferable form to use titanium or a titanium alloy.
  • titanium, titanium alloy, and the like are directly implanted in the living body as artificial bones, artificial joints, and bone fixation plates in the medical department as metals having high biocompatibility.
  • it is also used for artificial heart drives and artificial blood vessels, and may be used both inside and outside the body.
  • it is directly placed in the jaw bone after the natural tooth is lost as an artificial dental root.
  • it is used as a mesh-like material that surrounds the bone fragment mass to be introduced and fixed to the host tissue during autologous bone transplantation or regeneration of defective bone using artificial bone in the medical and dental field.
  • titanium and titanium alloys are widely used as metal materials having biocompatibility in both medical and dental fields, and have many medical achievements. Therefore, by using a plate made of titanium or a titanium alloy as the base material of the porous plate, a wide range of applications in the field of living tissue regenerative medicine becomes possible.
  • the thermal diffusion distance that defines the pulse width 1 ⁇ m or less, it is possible to provide a porous plate that is hardly affected by laser light irradiation.
  • the pulse width of the laser beam to be irradiated to 10 nsec or less, a porous plate is provided so that the thermal effect does not cause any problems in use for many materials used in tissue regeneration medicine such as titanium and alumina ceramics. can do.
  • the size and arrangement of a plurality of through holes formed in the thin plate-like base material have a hole diameter converted to a circular hole of 1 to 50 ⁇ m, and adjacent through holes The center-to-center distance is formed with an arrangement pitch of 2 to 200 ⁇ m. That is, the size and arrangement of the through holes are the same as those of the first embodiment of the medical porous plate in this aspect. Therefore, even with the porous plate of this embodiment, a porous plate that has the same function as the conventional barrier membrane and solves two problems (thickness and bacterial propagation problems) that have been problems with the conventional barrier membrane. Can be provided.
  • the base material is made of titanium or a titanium alloy having a thickness of 2 to 100 ⁇ m, and the through hole irradiates the base material with a laser beam having a pulse width of 10 nsec or less. Is formed.
  • titanium and titanium alloys are widely used as metal materials having biocompatibility in both medical and dental fields, and are metal materials having many medical achievements.
  • the thermal diffusion distance when a laser beam having a pulse width of 10 nsec or less is irradiated on a titanium substrate is 1 ⁇ m or less.
  • a titanium porous plate that overcomes the problems that are difficult to achieve by laser processing and that is substantially difficult to achieve by punching and suppresses bacterial growth is realized. Can be provided available.
  • the through holes formed in the base material have a hole diameter converted to a circular hole of 1 to 20 ⁇ m.
  • the size of the opening through which normal human tissue cells can pass is said to have a minimum diameter of about 10 ⁇ m.
  • the passage of cells is considerably restricted even if the through-hole is larger than that.
  • a perforated plate in which a large number of through-holes having a pore diameter of 20 ⁇ m were formed it was experimentally confirmed that a large number of cells adhered and proliferated on the plate surface, and almost no cells permeated through the through-holes were observed. Therefore, by setting the diameter of the through hole to 1 to 20 ⁇ m, a barrier function for preventing tissue entry can be sufficiently achieved. Further, if the through hole has a diameter of 1 to 10 ⁇ m, a substantially complete cell barrier can be achieved.
  • the second through-hole having a hole diameter converted to a circular hole of 80 to 220 ⁇ m has a base distance of 2 to 4 mm.
  • the depletion area secured by the second through hole is used as a host-derived cell, For example, when cells capable of generating reticulated blood vessels enter, it is expected that a nutrient supply channel by blood flow is formed in the transplanted cultured cell sheet.
  • the through hole having an arbitrary shape such as a triangle, a quadrangle, a pentagon or more polygon, and a star shape
  • a through hole having a different hole diameter such as the second through hole can be easily formed.
  • a perforated plate having an appropriate form can be provided according to a method of fixing to a treatment site or surrounding tissue such as a plate.
  • the through hole is irradiated with laser light having a pulse width determined based on the thermal diffusion distance in the base material when irradiated with the laser light. It is formed. As described with reference to the equation (1) and FIG. 1, if the material of the base material is determined, a pulse width for setting the thermal diffusion distance to a desired value is obtained.
  • the aspect of the thermal effect caused by the laser light irradiation and the relationship between the thickness and the thermal diffusion distance differ depending on the material of the substrate, but these can be grasped in advance.
  • a porous plate in which the thermal effect does not cause any problem in use by irradiating a laser beam having a pulse width shorter than 10 nsec with a thermal diffusion distance of 1 ⁇ m. can be produced.
  • a porous plate having fine through holes formed at a high density can be stably produced.
  • the perforated plate manufactured by this manufacturing method is a simple perforated filter structure in which a through-hole penetrating front and back is formed in a base material on a thin plate, so that the basic configuration is a porous sintered body or fiber. It can be made thinner than the conventional barrier membrane having a complicated network-like filter structure. In addition, unlike conventional barrier membranes, there are no complicated cavities that allow bacteria to stay and propagate, so local infectious diseases can be suppressed.
  • the through-hole is a thin plate-like substrate made of titanium or a titanium alloy having a thickness of 2 to 100 ⁇ m, and a laser beam having a pulse width of 10 nsec or less.
  • titanium or a titanium alloy is a metal material that is widely used as a metal material having biocompatibility in both medical and dental fields, and has many medical achievements.
  • the thermal diffusion distance when a laser beam having a pulse width of 10 nsec or less is irradiated on a titanium substrate is 1 ⁇ m or less. That is, by setting the pulse width of the laser beam to be irradiated to 10 nsec or less, it is possible to produce a perforated plate that does not substantially cause a thermal effect in use.
  • the periodontal tissue regeneration induction method (GTR method) is exemplified as an example of tissue regeneration medicine.
  • tissue regeneration guidance using the porous plate of the present invention is performed on bones such as the jaw bone and the skull.
  • Bone tissue regeneration induction method for defects (GBR method: Guided Bone Regeneration technique) and tissue regeneration induction method for various organs, etc., but with a certain degree of regeneration ability, it is inferior because it is inferior in growth rate compared to surrounding tissues. It can be applied to various tissue regenerations in which recovery is hindered.
  • FIG. 2 a schematic configuration of a laser processing system is shown in FIG. 2, and a block diagram thereof is shown in FIG.
  • the outline of the laser processing system will be described with reference to FIG.
  • what is indicated by a two-dot chain line is an electrical signal line such as a control cable.
  • the laser processing system LS holds a laser device 10 that outputs a laser beam Lb, and a workpiece W that is a material of a perforated plate, and moves the stage 30 in two directions that are orthogonal to each other in the horizontal plane.
  • the beam scanner 20 and the f ⁇ lens 25 provided on the optical path for guiding the laser beam Lb output from the laser device 10 to the workpiece W held on the stage 30, and the laser device 10, the beam scanner 20, and the stage 30.
  • the control device 50 is configured to control the operation of the above.
  • the laser device 10 has a pulse width of about 300 fsec to 100 nsec.
  • a short pulse laser beam Lb having an average power of about 100 mW to 5 W can be output.
  • the wavelength of the laser beam output from the laser device 10 is selectable from the 1 ⁇ m band to the ultraviolet region.
  • the laser beam Lb output from the laser device 10 is converted into parallel light.
  • a collimator 26 that collimates, an optical element (not shown) that guides the laser light emitted from the collimator 26 to the beam scanner 20 and the like are provided.
  • a beam expander that adjusts the beam diameter of laser light, a polarizing optical element that adjusts the polarization state, and the like may be provided.
  • the beam scanner 20 is a scanner device that scans the workpiece W held on the stage 30 with a laser beam.
  • the scanner device that scans the laser beam in the XY direction using a galvanometer mirror. (Galbano scanner) is illustrated. That is, the beam scanner 20 mainly includes an X galvanometer mirror 21 that scans the workpiece W in the X direction and a Y galvanometer mirror 22 that scans the workpiece W in the Y direction. Composed. A driver for driving the X galvanometer mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22 is provided in the control device 50.
  • the f ⁇ lens 25 is a lens that condenses the laser beam deflected by the beam scanner 20 on the surface (image plane) of the flat workpiece W, converts the equiangular motion of the scanner into a constant velocity motion, and scans it. .
  • a telecentric type f ⁇ lens that condenses and enters the laser beam deflected by the beam scanner 20 and incident on the f ⁇ lens 25 vertically onto the surface of the workpiece W is used.
  • the through-hole formed in a base material becomes a perpendicular
  • the stage 30 includes a chuck 35 that fixes and holds the workpiece W horizontally, an X stage 31 that moves the workpiece W held on the chuck 35 in the X direction, a Y stage 32 that moves the workpiece W in the Y direction, and the like. Composed.
  • the workpiece W held on the chuck 35 is moved in the Z direction (vertical direction) perpendicular to the horizontal XY plane, or the chuck 35 is rotated around the Z axis extending in the vertical direction.
  • a stage or the like may be provided.
  • the control device 50 includes an oscillation control unit 51 that controls the operation of the laser device 10, a scanner control unit 52 that controls the operation of the beam scanner 20, a stage control unit 53 that controls the operation of the stage 30, and a control program set and stored in advance. And a controller 55 that outputs a command signal to each of the control units 51, 52, and 53 based on the read machining program.
  • the oscillation control unit 51 controls the operation of the laser device 10 based on the command signal output from the controller 55. Specifically, the oscillation control unit 51 causes the laser device 10 to generate laser light having a peak power, a pulse width, and a pulse period corresponding to the pulse command signal output from the controller 55, and turn on / off according to the output command signal. The laser device 10 outputs the signal at the off timing.
  • the scanner control unit 52 controls the operation of the beam scanner 20 based on the command signal output from the controller 55. Specifically, the scanner control unit 52 controls the driving of the X galvano mirror 21 and the Y galvano mirror 22 in accordance with the scanning command signal output from the controller 55, and the position, scanning speed, A laser beam is focused and irradiated on the workpiece along the scanning locus. For example, when a through hole having a hole diameter close to the focused spot diameter is formed at a predetermined position of the workpiece W, the scanner control unit 52 causes the X galvanoscope so that the irradiation position of the laser beam becomes the predetermined position. The angular positions of the mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22 are controlled.
  • the laser beam is scanned at a predetermined scanning speed with a predetermined scanning speed on the basis of the predetermined position.
  • the drive of the X galvanometer mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22 is controlled so as to move along the locus.
  • the stage control unit 53 controls the operation of the stage 30 based on the command signal output from the controller 55. Specifically, the stage control unit 53 drives the X stage 31 and the Y stage 32 in accordance with the position command signal output from the controller 55, and moves the workpiece W held on the chuck 35 to a predetermined position. . For example, when the drilling of a region that can be processed by beam scanning by the beam scanner 20 (referred to as a scanning processing region) is completed, the stage control unit 53 determines the position corresponding to the position command signal output from the controller 55, that is, the next The workpiece W is moved to a position to be a scanning machining area and held at that position.
  • a scanning processing region For example, when the drilling of a region that can be processed by beam scanning by the beam scanner 20 (referred to as a scanning processing region) is completed, the stage control unit 53 determines the position corresponding to the position command signal output from the controller 55, that is, the next The workpiece W is moved to a position to be a scanning machining area and held
  • the controller 55 is configured on the basis of a personal computer, and is used to input and change various information including a display device that displays various information such as operating conditions and setting conditions of each unit, a selected machining program, and machining position information.
  • a display device that displays various information such as operating conditions and setting conditions of each unit, a selected machining program, and machining position information.
  • a keyboard for reading a machining program and CAD data
  • a mouse for selecting machining conditions, and the like.
  • the processing program is read by the controller 55, and various setting conditions are selected or corrected as necessary, and laser processing is started.
  • the laser beam having the pulse condition set in the machining program can be focused on the position set in the machining program to form a through hole having the shape set in the machining program.
  • An example of a method for producing a perforated plate is to irradiate a workpiece W with a laser beam having a pulse width determined based on a thermal diffusion distance in the workpiece when the workpiece is irradiated with a laser beam.
  • a laser beam having a pulse width determined based on a thermal diffusion distance in the workpiece when the workpiece is irradiated with a laser beam.
  • the workpiece W that forms the base material of the porous plate is a thin plate, that is, a material that is not a porous or fibrous material but a dense solid and has high biocompatibility.
  • a thin plate made of a polymer material such as PTFE and polylactic acid a thin plate made of an inorganic material such as alumina ceramics, a thin plate made of a metal material such as titanium (pure titanium), a titanium alloy, and a silver alloy. Is exemplified.
  • Polymer materials such as PTFE and polylactic acid are materials that have already been used in many ways in tissue regeneration medicine for alveolar bone by the GTR method.
  • a thin plate-like material made of a polymer material is used as the workpiece W, that is, the base material of the porous plate, the same as in the conventional barrier membrane of the same material (for example, PTFE)
  • the thickness for imparting physical strength can be reduced.
  • the plate thickness should be 2 to 100 ⁇ m while maintaining the strength and elasticity of the substrate. Therefore, the thickness can be further reduced as compared with a porous plate made of a polymer material. In addition, it is possible to produce a porous plate that is more flexible and easy to handle than when an inorganic material such as alumina ceramic is used.
  • titanium or a titanium alloy is widely used as a metal material having biocompatibility in both medical and dental fields, and has many medical records. Therefore, by using a plate made of titanium or a titanium alloy as the base material of the porous plate, a porous plate that can be widely applied in the tissue regeneration medical field can be produced. Moreover, since the porous plate using thin plate-like titanium is expected to be able to reduce its thickness to 30 ⁇ m or less, the volume of the porous filter occupying the living tissue can be reduced to about 1/10, A perforated plate capable of securing more tissue regeneration space can be produced.
  • laser light having a pulse width determined based on the thermal diffusion distance in the work material when the work material W that is the base material of the perforated plate is irradiated with laser light is condensed and irradiated.
  • the pulse width of the laser light determined based on the thermal diffusion distance in the substrate is obtained by the thermal diffusion theory as described with reference to the equation (1) and FIG. 1, and the material of the workpiece W is determined as follows. If it is known, the pulse width for setting the thermal diffusion distance to a desired value can be obtained. Referring to FIG. 1 again, for example, when the material of the workpiece W is titanium, in order to reduce the diffusion distance of heat absorbed by the workpiece by the laser beam irradiation to 1 ⁇ m or less, the pulse of the laser beam to be irradiated It can be seen that the width should be 10 nsec or less.
  • the aspect of the thermal influence generated on the workpiece W due to the absorption of heat and the thickness thereof vary depending on the material of the base material.
  • the thermal diffusion distance is 1 ⁇ m or less, it is possible to produce a perforated plate in which the thermal effect does not cause a problem in use.
  • each through hole is sequentially formed by irradiating the workpiece W with a pulsed laser beam, it is possible to stably provide a perforated plate in which fine through holes are formed at a high density.
  • the condition of the laser beam output from the laser device 10 is set by the controller 55, and the laser beam having the set pulse width, repetition period, and peak power is output from the laser device 10 and focused on the workpiece W.
  • the size of the through hole to be drilled in the workpiece W can be set to an appropriate hole diameter in the range of 1 to 50 ⁇ m in hole diameter converted to a circular hole.
  • the condensing position of the laser beam irradiated to the workpiece W ( The focal position is set to a height position corresponding to the hole diameter, and the X galvanometer mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22 are fixed at the position where the through hole is to be formed, and the laser beam can be set to be irradiated.
  • the focal position of the laser beam irradiated to the workpiece W Is set to be the surface or inside of the workpiece W, and the X galvanometer mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22 are driven so that the laser beam moves along a movement locus corresponding to the hole diameter.
  • the distance between the centers of adjacent through holes can be set to an appropriate pitch in the range of 2 to 200 ⁇ m.
  • a plurality of through holes are formed at predetermined positions by controlling the angular positions of the X galvanometer mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22.
  • adjacent through holes can be formed at a predetermined pitch.
  • the workpiece W held by the chuck 35 by driving the X stage 31 and / or the Y stage 32 of the stage 30 is set to a position that becomes the next scanning machining area.
  • a plurality of through holes are formed at predetermined positions by beam scanning by the beam scanner 20 at the position. Thereby, a through-hole can be formed in a predetermined pitch in a wide range.
  • the controller 55 can also set conditions regarding these through holes.
  • FIG. 4 shows a schematic external view of a perforated plate 60 manufactured by forming a large number of penetrations in the workpiece W by the above manufacturing method.
  • the perforated plate 60 is a tissue regenerative medical perforated plate formed by forming a plurality of through holes 62, 62, 62... In a thin plate-like base material 61 (workpiece W). Is formed by irradiating a laser beam having a pulse width determined based on the thermal diffusion distance in the substrate 61.
  • the size and arrangement of the through holes 62 are set such that the hole diameter converted to a circular hole is 1 to 50 ⁇ m and the distance between the centers of the adjacent through holes 62 and 62 is 2 to 200 ⁇ m.
  • the hole diameter is 1 ⁇ m
  • the center distance is 2 ⁇ m
  • the hole diameter is 10 ⁇ m
  • the center distance is 50 ⁇ m
  • the hole diameter is 20 ⁇ m
  • the center distance is 100 ⁇ m
  • the hole diameter is 50 ⁇ m
  • the center distance is 200 ⁇ m.
  • the distance between the centers of the adjacent through holes 62 and 62 can be appropriately set within a range of 2 to 200 ⁇ m on condition that the through holes are not connected to each other (each is an independent through hole).
  • it is set as the range in which the thermal diffusion distance of each through-hole does not overlap, a high-density porous plate can be obtained while suppressing tissue transformation or deformation that may be caused by heat.
  • the perforated plate 60 of this configuration has a simple perforated filter structure in which a hole having the above-mentioned hole diameter is formed through a thin plate-like base material 61 so that it can be made thinner than a conventional barrier membrane. In addition, local infections caused by bacterial growth can be extremely effectively suppressed.
  • the hole diameter of the through-hole 62 When the hole diameter of the through-hole 62 is set in the range of 1 to 20 ⁇ m, it can exhibit a barrier function that prevents passage of human cells, which is inferior to that of conventional barrier membranes, The function of allowing the passage of physiologically active substances that control differentiation, nutrients, gas components, etc. (referred to as elemental components for convenience) can be significantly improved.
  • FIG. 5 schematically shows the operation of the perforated plate 60 in which a large number of through holes 62 having a pore diameter within the above range (for example, ⁇ 2 ⁇ m) are formed in the thin plate-like base material 61.
  • the cell 70 in contact with the perforated plate 60 cannot move through the through-hole 62 having a smaller diameter than itself.
  • elemental components 72 such as physiologically active substances, nutrients, and gas components can move freely through the through holes 62.
  • the porous plate 60 having such a pore size, a space for tissue regeneration is ensured in the living body, and specific cells are prevented from entering the space almost completely, while nutrients and the like are contained in the space. It becomes possible to supply.
  • organ- or tissue-derived cells are encapsulated by such a perforated plate and adjacent to the vascular circulatory system, the encapsulated cells are functionally linked to the blood circulatory system inside the living body, and nutrients, cytokines, and gas exchange are performed. Therefore, it can also function as a so-called artificial organ / tissue. Furthermore, it is possible to secure a place for a regenerating organ by space making in a living body, and to incorporate an artificial organ or tissue therein.
  • the specific size and arrangement (formation density) of the through-holes 62 can be suitably set appropriately according to the tissue or part to be regenerated using the porous plate 60. Can be determined based on clinical trial results.
  • the cells adhering to the perforated plate are fixed by hooking the false feet of the cell body at the entrance (hole edge) of the through hole like a hanging ring. This means that the smaller the through-hole formation pitch, the easier the cells adhere. Therefore, until the distance between the centers of the through-holes is about 100 ⁇ m, the cells somehow extend the cell bodies into the two adjacent through-holes as anchors, but when the distance between the holes exceeds 200 ⁇ m, the through-holes do not become anchors. The cell attachment effect is significantly reduced. Therefore, the distance between the centers of the through holes is preferably 100 ⁇ m or less, more preferably 50 ⁇ m or less, and still more preferably 30 ⁇ m or less. This is because the cell adhesion effect is clearly recognized when the center-to-center distance is 50 ⁇ m or less, and the cell adhesion effect is remarkably increased at 30 ⁇ m or less.
  • the perforated plate of the present invention is formed by condensing and irradiating each pulse with a short pulse laser beam.
  • minute irregularities are formed on the opening edge surface and the lower surface of the through hole.
  • Such minute irregularities serve as anchors for cell adhesion and promote cell adhesion and proliferation. That is, according to the method for manufacturing a porous plate of the present invention, minute irregularities are formed in the through holes, which serve as anchors for cell adhesion, and a porous plate with a further enhanced barrier effect is provided.
  • each of the beam scanner 20 and the stage 30 constitutes a relative movement unit that relatively moves the laser light with respect to the base material 61.
  • FIGS. 6A to 6D as examples of the shape of the through hole, (a) a triangular through hole 63, (b) a square through hole 64, (c) a hexagonal through hole 65, (D) A through hole having an arbitrary shape such as a star-shaped through hole 66 can be formed.
  • the shape can be optimized.
  • the size of the through hole is set so that the hole diameter when converted to a circular hole is 1 to 50 ⁇ m as described above.
  • the hole diameter converted into a circular hole can be defined as the diameter of a circle inscribed in each shape.
  • the hole diameter converted to a circular hole is about 80 to 220 ⁇ m.
  • the second through holes 67 are formed by being dispersed in the base material 61 with a center-to-center distance of 2 to 4 mm.
  • the second through-hole 67 is used to guide the blood vessel through the perforated plate.
  • the second through-hole 67 is a blood vessel, that is, an arteriole that is present before becoming a capillary vessel and supplying nutrients to the local tissue. It is for letting go through.
  • the arteriole can be induced by setting the diameter of the second through hole to 80 to 220 ⁇ m (for example, 200 ⁇ m), thereby forming a nutrient supply channel by blood flow. I can expect. Further, by forming the formation pitch of the second through holes 67 to 2 to 4 mm (for example, 3 mm), the cell barrier function of the porous plate mainly composed of the first through holes is not impaired, and the porous plate is necessary. It is possible to avoid adhesion with the tissue.
  • a perforated plate in which the hole diameter of the through hole 62 changes stepwise from the central part to the peripheral part a porous plate having a different hole diameter for each row, and the through hole formation density differs between the central part and the peripheral part
  • a perforated plate having an appropriate form according to a method of fixing to a treatment site or surrounding tissue such as a perforated plate.
  • a through hole having a hole diameter of 1 ⁇ m is formed with a center distance of 2 ⁇ m
  • a through hole having a hole diameter of 2 ⁇ m is formed with a center distance of 5 ⁇ m.
  • the size and arrangement of the through holes can be arbitrarily set, such as forming a through hole having a hole diameter of 5 ⁇ m with a center-to-center distance of 10 ⁇ m in the surrounding 15% region.
  • FIG. 8 shows a partially enlarged observation image of the through hole forming portion as an example of the porous plate manufactured by the method for manufacturing the porous plate.
  • the base material 61 is made of titanium (pure titanium for medical use) and has a thickness of 20 ⁇ m.
  • the through hole 62 formed with the substrate 61 has a hole diameter of 1 ⁇ m, and the distance between the centers of adjacent through holes (formation pitch) is 3 ⁇ m. From this image, it can be seen that fine through-holes 62 having a hole diameter of only 1 ⁇ m are uniformly and densely formed with a fine formation pitch of 3 ⁇ m. It is also understood that the flatness before drilling is maintained without the substrate 61 being distorted or bent by thermal stress.
  • HZ Heat-affected zone, also referred to as heat-affected layer
  • the conditions of the workpiece and the conditions of the through holes are the same, both of which are made of titanium (medical pure titanium), the plate thickness is 20 ⁇ m, and the diameter of the formed through holes is 15 ⁇ m.
  • the ⁇ heat-affected region '' used in the description of this example refers to a region in which a change such as discoloration was observed by visually observing the workpiece on which the through hole was formed with a microscope, and each numerical value is The thickness of the heat affected area (width of the annular change area) measured in the microscope field is shown.
  • the thickness of the heat-affected region increases as the pulse width of the laser beam applied to the workpiece increases. It can also be seen that by defining the pulse width of the laser light, the thickness of the heat-affected region can be suppressed to a desired range even if the wavelength and average power of the laser light are somewhat different. This is because the absorption coefficient of the laser beam in the substrate does not change greatly in the wavelength range of the laser beam in which the above experiment was performed, and the thermal diffusion distance does not change depending on the power of the irradiated laser beam. .
  • FIG. 10 and FIG. 11 are microscopic enlarged photographs of experimental results of cell attachment to a titanium porous plate.
  • FIG. 10 shows the experimental results of cell attachment to a perforated plate having through holes with a diameter of 20 ⁇ m and a formation pitch of 30 ⁇ m. In the figure, a large number of cell attachments are seen around the through-holes that appear dark circles.
  • FIG. 11 is a comparative control example different from the present invention, and shows experimental results of cell attachment to a perforated plate having a through-hole with a minimum diameter of 200 ⁇ m and a formation pitch of 300 ⁇ m.
  • the medical porous plate of the present invention has a simple perforated filter structure in which a through hole having a small diameter is formed on a thin plate-like base material. It can be made thinner than the barrier membrane. Moreover, since it does not enclose the complicated cavity like the conventional barrier membrane, a local infectious disease can be suppressed.
  • the through hole is formed by irradiating a laser beam having a pulse width determined based on the thermal diffusion distance of the substrate. For this reason, it is possible to provide a porous plate that does not substantially cause a thermal effect in use, and to stably provide a porous plate in which fine through holes are formed at a high density.
  • Such a perforated plate for medical use is a functional material that can obtain better treatment results as a barrier filter for tissue regeneration based on an unprecedented concept, and by surrounding and encapsulating cells, Is expected as a new medical material that makes it possible to produce
  • the GTR method which is a periodontal tissue regeneration therapy
  • the loss of teeth due to periodontal disease is reduced by expecting more alveolar bone regeneration and successful cases, Healthy occlusal function is maintained throughout life.
  • a number of benefits are expected, including not only maintaining a good diet with little nutritional bias, but also stimulating the central nervous system and ensuring aspiration pneumonia by ensuring the chewing function.
  • LS Laser processing system 10 Laser device 20 Beam scanner 25 f ⁇ lens 30 Stage 50 Control device 60 Perforated plate 61 Base material 62 Through hole 70 Cell 72 Element component W such as physiologically active substance, nutrient, gas component W Work material

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Abstract

　従来のバリアメンブレンの有する厚さ及び細菌繁殖の問題を解決し、薄肉で微細な貫通孔が高密度に形成された医療用多孔プレートを提供する。　本発明の多孔プレートは、薄板状の基材に複数の貫通孔が形成された医療用多孔プレートである。この多孔プレートの貫通孔は、基材にレーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成され、貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍで構成される。

Description

医療用多孔プレート
　本発明は、生体組織再生等の医療分野において医療用補助具として用いられる、バリアメンブレンに相当するフィルター状多孔プレート及びその生産技術に関するものである。
　生体組織は、外傷や疾病等により組織損傷を受けたとき、その損傷が小規模であれば、自立的な組織の再構築によって形態や機能を回復することができる。しかし、損傷規模が一定以上になると、自立的な組織の再構築による形態や機能の原状回復は困難になり、形態や機能が変化した後遺症を残すことになる。
　例えば、歯は、健康な状態においては、歯根が周囲の歯槽骨により支持されて安定に保持されている。しかし歯周病に罹患すると、歯槽骨が炎症反応によって破壊され、損失部が肉芽組織に置換される。そのため歯周病が進展して肉芽組織への置換が進むと歯の支持機能が失われ、歯を保存することが困難になる。
　歯周病による破壊から歯槽骨が自立的に回復できない理由として、生体が本来有する創傷治癒プロセスに起因するものがある。すなわち、生体には、損傷や疾病によって失われた組織を回復するプロセスで、まずは損傷部を上皮組織などの増殖速度の速い組織に被覆させ、創面を閉鎖することを優先する傾向がある。そのため、損失した組織部分を元来の組織と異なる組織が支配してしまい、損傷前の形態や機能が回復できない症例が生じる。歯槽骨にも本来増殖する能力が備わっているが、その増速速度は周囲にある歯肉組織の増殖速度には及ばない。そのため歯周病からの治癒過程では、歯槽骨が喪失した部位に歯肉組織が先に進出して定着してしまい、歯槽骨は歯肉組織に支配されている状態を排除してまで回復することができない。他組織を浸食しないという生体の恒常性を維持するための原則が、結果的には、望まれる組織の原状回復を阻むことになっているのである。
　一方、上記創傷治癒プロセスは、損傷により生じた空間や他組織に支配された空間を何らかの手段で解放することにより、元の組織がその空間に還帰できる可逆性を示唆している。歯周病によって失われた歯槽骨を回復する手段として、ナイマン（Nyman）らは１９８２年にミリポアフィルタを用いたスペースメイキング法によって、かつて歯槽骨が支配していた空間を解放し、そこに骨の増殖と伸展を誘導することに成功した。この方法は、歯周組織再生誘導法（ＧＴＲ法：Guided　Tissue　Regeneration　technique）と呼ばれ、現在では歯科臨床に普及している。ＧＴＲ法では、歯周炎の罹患によって破壊吸収された歯槽骨近傍の歯根と歯肉軟組織との間に隔離膜を配置して歯槽骨再生のスペースを解放し、残存する骨組織からの再生を誘導する。
　その際、ＧＴＲ法で用いる隔離膜は、骨組織の増殖に応じた所定期間、歯肉軟組織と歯槽骨の再生部位とを隔てて再生スペースを確保する機能、歯肉軟組織から再生部位への組織進入を阻止する機能、血流に富む歯肉軟組織から歯槽骨の再生部位に栄養分や生理活性物質等を透過する機能が求められる。換言すれば、隔離膜には、細胞の通過を阻止（バリア）しつつ栄養や生理活性物質を透過するフィルタ作用が重要な機能として求められる。
　そのため、このような組織再生医療で用いられる隔離膜は、バリアとしてのミリポアフィルタ、あるいは、そのフィルタの使用目的からバリアメンブレンと称される。また、再生部位と周囲の組織とを隔てる機能から隔離膜や遮蔽膜、骨の再生を誘導する作用から骨再生誘導膜、組織再生誘導法の方法名を取り入れたＧＴＲ膜などとも称されている。
　従来では、バリアメンブレンの材料として、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）やポリ乳酸、ポリウレタンなどの高分子材料が用いられている。そして、ＰＴＦＥの粉末を焼結成膜した多孔質状のバリアメンブレンが実用化されている他、ポリ乳酸を不織布状に成膜したバリアメンブレン、コラーゲンからなるスポンジ状のマトリクス層と比較的不浸透性のバリア層からなる多層膜状のフィルタによるバリアメンブレンなどが種々提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３等を参照）。
特開平６－３１９７９４号公報 特開２００２－３２５８３０号公報 特開２００９－６１１０９号公報
　しかしながら、従来のバリアメンブレンには以下に示すような問題があった。第１の問題は、フィルタ機能を発揮するためのバリアメンブレンの厚さである。ＧＴＲ法において、バリアメンブレンは歯肉下に埋設されるため、歯肉軟組織の組織圧力に抗して膜形状を保ち、再生スペースを維持する物理的強度が必要とされる。従来の高分子材量製のバリアメンブレンの場合、この物理的強度を満たす膜厚は、一般的に２００～４００μｍ程度となる。２００～４００μｍという厚さは細胞数十個分に相当する。そのため、このような厚さのバリアメンブレンを歯肉下に埋設することは、歯周組織の再生スペースを狭めるおそれがある、という課題があった。
　第２の問題は、バリアメンブレン内での細菌の繁殖である。従来用いられているバリアメンブレンは、そのフィルタ機能を達成するための形態が多孔質の焼結体状あるいは繊維状であり、マトリクスは複雑に入り組んだ微細な空洞に富むものになっている。前述の通りここにはおよそそのサイズが直径１０μｍの細胞が入り込むことはできないが、サイズがその１０分の１以下である細菌は容易に侵入できる。そのため、バリアメンブレン埋設部にひとたび口腔内細菌が侵入すると、空洞内で細菌が繁殖して局所感染症を引き起こし、組織再生治療がうまく行えなくなるおそれがある、という課題があった。
　上記のような問題に対し、金属材料の薄板を基材として用い、これをマイクロ穿孔パンチ金型を用いて精密プレス加工することにより、多数の貫通孔を形成した多孔プレートからなるバリアフィルタが提案されている（特開２０１１－１４２８３１号公報）。
　しかしながら、上記公開特許公報において、従来の粉末結晶多孔質体（バリアメンブレン）が有する空孔や流体通路と同等の径とされる開口径は５０μｍ以下である。これを金属基板に多数の貫通孔を形成した多孔プレートとする場合には、少なくとも直径５０μｍ程度の貫通孔を、中心距離が６０～２００μｍ程度の間隔で多数形成する必要がある。すなわち、１ｍｍ2当たり２５～２８０個、１ｃｍ2当たりでは２５００～２８０００個もの貫通孔を、厚さ１００μｍ程度以下の金属薄板に形成する必要がある。このような微小径かつ高密度の貫通孔を、薄い金属板にパンチ加工で形成することは極めて難しい。
　特に、高い生体親和性を有する金属材料として、純チタニウムやチタニウム合金が周知であり、金属製バリアフィルタの基材として好適と考えられるが、この材料は、微細な機械加工が特に困難な素材であり、直径がミクロンオーダーの貫通孔を、１ｍｍ2当たり数百個もの高密度で均一に穿孔形成することは、実質的に実現困難と考えられる。
　これは、第１に、ミクロンオーダーの金型（剣山パンチ及びダイ）を製作し、調整すること自体に大きな困難性があり、第２に、ミクロンオーダーの微小な穿孔加工では、基材の純チタニウムが剣山パンチの個々の刃に固着しやすく、また穿孔加工により生成された切削片が貫通孔に回帰しやすいためである。剣山パンチへの切削片の融着は、穿孔歩留まりの低下を招くとともにパンチ金型を破損させる原因になる。すなわち、直径がミクロンオーダーの貫通孔を１ｍｍ2当たり数百個もの高密度でパンチ加工する金型製作の困難性や、仮に金型が製作できたとしても切削片の融着により金型寿命は短いと想定されることから、現実的な生産コストでバリアフィルタを安定的に生産することは困難と考えられる。
　また、厚さが１００μｍ程度以下の薄いチタニウムプレートに、パンチ加工によって貫通孔を高密度に形成した場合には、塑性加工に伴う残留応力発生に起因して加工後の変形が著しいという問題もあり、安定した物性が求められる医療用途のバリアフィルタへの適用について困難を伴う課題となっている。
　本発明は、以上のような事情に鑑みて成されたものであり、従来のバリアメンブレンに内包する厚さ及び細菌繁殖の問題に基づく課題を解決することを目的とし、さらに進んで、従来よりも薄い基材に、ミクロンオーダーの微細な貫通孔を高密度で形成した医療用多孔プレート、及び当該医療用多孔プレートを現実に実現可能な製作方法を提供することを目的とする。
　既述したように、複雑に入り組んだ空洞を有する焼結体状あるいは繊維状のバリアメンブレンでは、その構成上、厚さ及び細菌繁殖の問題を解決することができない。また、薄板状の基材にパンチ加工により多数の貫通孔を形成する手法では、バリアフィルタとして求められる所望スペックの医療用多孔プレートを、安定的に得ることは実質的に実現困難と考えられる。
　一方、薄板状の基材に孔開けや切断を行うレーザ加工の多くは、基本的に熱加工である。そして、組織再生用基材の代表例であるチタニウムは、高温では他の元素と極めて高い反応性を有する金属であり、熱加工により溶融されたチタニウムは瞬時に酸素と結合してガラス化する。ガラス化したチタニウムは柔軟性が失われるため、ガラス化領域が大きくなれば脆性破壊を招きやすくなる。また、ガラス化領域が大きくなれば生体親和性に影響を与えるおそれもある。そのため、レーザ加工による高密度の穿孔加工で、組織再生医療に使用可能な多孔プレート（バリアフィルタ）を製作することは困難と考えられていた。
　発明者らは、鋭意研究を行い、組織再生医療に使用可能な多孔プレートを安定的に提供可能とする新規手法を発明した。本発明についてその構成を説明するに先立ち、本発明の要旨の一つである熱拡散距離とパルス幅との関係について、図１を参照して説明する。
　図１は、基材に照射するレーザ光のパルス幅と、レーザ光の照射により基材で発生した熱の拡散距離（熱拡散距離）との関係を示すグラフであり、医療用に使われる各種材料に対して、熱拡散の理論に従って計算しプロットしたものである。
　熱拡散理論において、熱拡散距離δは、次式のように表わされる（レーザアブレーションションとその応用、社団法人電気学会、１９９９年１１月２５日発行、コロナ社）。
　　　δ＝（１２κτ）1/2　・・・・・・・・・・・・・・・・・（１）
　ここで、κは基材の熱拡散係数、τは基材に照射するレーザ光のパルス幅である。
　上記（１）式から、基材に照射するレーザ光のパルス幅τが大きいほど熱拡散距離δが大きく、基材の熱拡散係数κが大きいほど熱拡散距離δが大きくなることが理解される。また、（１）式は、多孔プレートとして用いる基材の材質（すなわち熱拡散係数κ）が特定されれば、レーザ光の照射により発生した熱の熱拡散距離δを所望値とするためのパルス幅τが求められることを意味する。熱拡散距離は単一のパルス状のレーザ光照射により発生した熱伝播の素過程を表している。レーザパルスによる穿孔加工は多数の短パルスを同一箇所に照射することによってなされるので、この熱拡散の素過程の積み重ねとなる。この素過程の積み重ねの結果、被加工材の温度上昇やそれに伴う変質等が想定できる。上記理由により、熱拡散距離はパルスレーザ加工に伴う熱影響についての指標となる。
　図１は、医療用に使われる各種材料のなかから、一例としてチタニウム（Ｔｉ）、ステンレス（ＳＵＳ）、銀（Ａｇ）、マグネシウム（Ｍｇ）、アルミナセラミックスを採り上げ、これらの材料にレーザ光を照射したときのパルス幅τと熱拡散距離δとの関係を計算した結果をプロットしたものである。このとき、熱拡散係数κは室温である３００Ｋの値を用いた。図１から、例えば基材がアルミナセラミックスである場合において、熱拡散距離を３μｍとするにはレーザ光のパルス幅を約６０ｎsec（ナノ秒）に設定すれば良く、熱拡散距離を２μｍ以下に抑制するためには、レーザ光のパルス幅を約３０ｎsec以下に設定する必要があることが分かる。本発明は、以上のような知見に基づいて成されたものであり、以下のように構成される。
　本発明を例示する第１の態様は医療用多孔プレートである。本態様における第１形態の医療用多孔プレートは、薄板状の基材に複数の貫通孔が形成された多孔プレートであって、貫通孔は、基材にレーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成され、貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍであるように構成される。なお、円孔に換算した孔径とは、貫通孔の形状が円形の場合にはその直径をいい、貫通孔の形状が三角形や四角形、あるいは五角形以上の多角形、星形等の場合には、これらの形状に内接する円の直径をいう。
　なお、前記基材は、板厚が２～１００μｍの生体親和性を有する金属材料とすることができる。また、基材の材質は、チタニウムまたはチタニウム合金とすることができる。
　また、熱拡散距離は、１μｍ以下とすることができ、パルス幅は１０ｎsec以下とすることができる。
　第１の態様における第２形態の医療用多孔プレートは、薄板状の基材に複数の貫通孔が形成された多孔プレートであって、基材は、板厚が２～１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製であり、貫通孔は、基材にパルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射することにより形成され、貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍであるように構成される。
　第１，第２形態の医療用多孔プレートにおいて、前記貫通孔は、円孔に換算した孔径が１～２０μｍであるように構成することができる。また、前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０～２２０μｍの第２の貫通孔が中心間距離２～４ｍｍで基材に分散して形成されるように構成しても良い。
　また、前記貫通孔は、基材に対してレーザ光を相対移動させて形成するように構成することができる。
　本発明を例示する第２の態様は、医療用多孔プレートの製作方法である。本態様における第１形態の医療用多孔プレートの製作方法は、薄板状の基材に、レーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離が所定以下となるパルス幅のレーザ光を順次照射して、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍの貫通孔を複数形成するように構成される。
　第２の態様における第２形態の医療用多孔プレートの製作方法は、板厚が２～１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製の薄板状の基材に、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を順次照射して、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍの貫通孔を複数形成するように構成される。
　第１の態様における第１形態の医療用多孔プレートにおいて、薄板状の基材に複数形成される貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍの配設ピッチで形成される。この多孔プレートにおいて、基材に形成される貫通孔の孔径は１～５０μｍである。最小径を１μｍ以上とすることにより、栄養分や生理活性物質等を自由に透過することができる。最大径は、細胞の通過に制限が生じ始めると見られるポアサイズ（３０～５０μｍ程度）と同等、あるいはそれ以下の大きさである。また、隣接する貫通孔の中心間距離を２μｍ以上とすることにより、基材の柔軟性を維持しつつ基材表面への細胞の高い付着効果（アンカー効果）を得ることができ、一方で中心間距離が２００μｍを超えると、もはや貫通孔が身体を伸ばした細胞のアンカーとならず、基材表面への細胞付着効果が著しく低下するからである。
　一方、本構成の医療用多孔プレートは、薄板状の基材に上記孔径の孔を表裏貫通して形成した単純な穿孔フィルタ構造であることから、基本構成が多孔質の焼結体状あるいは繊維状で複雑な網様フィルタ構造の従来のバリアメンブレンよりも薄肉化することができる。また、従来のバリアメンブレンのように、細菌が留まって繁殖するような複雑に入り組んだ空洞が無いため、局所感染症を抑止することができる。すなわち、このような構成の医療用多孔プレートによれば、従来のバリアメンブレンと同様の機能を具備しつつ、従来のバリアメンブレンで課題とされた二つの問題（厚さ及び細菌繁殖の問題）を解決することができる。
　また、第１形態の医療用多孔プレートの貫通孔は、レーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成される。（１）式及び図１を参照して説明したように、基材の材質が定まれば、熱拡散距離を所望値とするためのパルス幅が求められる。熱の吸収によって生じる熱影響の態様（例えば組織変態やガラス化等）及びその厚さと熱拡散距離との関係は、基材の材質により相違するが、これらは事前に調査し把握することができる。そのため、材質に応じて実質的な熱影響がないパルス幅を導出することができる。
　例えば基材の材質がチタニウムの場合に、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射して孔加工したときの熱拡散距離は１μｍ以下となり、実質的に熱影響がない多孔プレートを提供することができる。また、各貫通孔は、基材にパルス状のレーザ光を照射して順次形成されることから、微細な貫通孔が高密度に形成された多孔プレートを安定的に提供することができる。従って、本発明によれば、レーザ加工では困難とされた課題を克服し、パンチ加工では実質的に実現困難であった薄型かつ細菌繁殖を抑止した多孔プレートを実現して、組織再生医療に使用可能な多孔プレートを提供することができる。
　なお、基材として板厚が２～１００μｍの生体親和性を有する金属材料を用いることにより、基材として薄板状の高分子材料を用いた場合よりも薄い医療用多孔プレートを提供することができ、基材としてセラミックス等の無機材料を用いた場合よりも柔軟性が高く取り扱いが容易な医療用多孔プレートを提供することができる。これにより、組織内に占める材料の体積が大幅に削減され、より多くの組織再生スペースが確保される。なお、基材として生体親和性を有する金属材料を用いる場合、チタニウムまたはチタニウム合金とすることは好ましい形態である。
　純チタニウムや合金チタニウムなどは、高い生体親和性を有する金属として、医科においては人工骨、人工関節、骨固定プレートとして直接生体内に埋入される。あるいは人工心臓の駆体や人工血管にも利用され、体内・体外を通じて利用されることもある。歯科領域ではインプラント人工歯根として、天然歯が失われた後の顎骨に直接埋入される。さらには医科歯科領域にて、自家骨移植や人工骨を用いた欠損骨の再生の際に、導入される骨片塊を囲堯し、宿主組織と固定するメッシュ状の素材として使用されている。すなわち、チタニウムやチタニウム合金は、医科歯科両方の領域において生体親和性を有する金属材料として広範に用いられており、多数の医療実績を有している。従って、多孔プレートの基材としてチタニウムまたはチタニウム合金製のプレートを用いることにより、生体組織再生医療分野での幅広い応用が可能となる。
　第１形態の医療用多孔プレートにおいて、パルス幅を規定する熱拡散距離を１μｍ以下とすることにより、レーザ光の照射による熱影響が殆どない多孔プレートを提供することができる。また、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下とすることにより、チタニウムやアルミナセラミックス等、組織再生医療に用いられる多くの材料について実質的に熱影響が利用上問題にならない程度の多孔プレートを提供することができる。
　第１の態様における第２形態の医療用多孔プレートにおいて、薄板状の基材に複数形成される貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍの配設ピッチで形成される。すなわち、貫通孔の大きさ及び配置については、本態様における第１形態の医療用多孔プレートと同様である。そのため、本形態の多孔プレートによっても、従来のバリアメンブレンと同様の機能を具備しつつ、従来のバリアメンブレンで課題とされた二つの問題（厚さ及び細菌繁殖の問題）を解決した多孔プレートを提供することができる。
　一方、第２形態の医療用多孔プレートにおいては、基材は、板厚が２～１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製であり、貫通孔は、基材にパルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射することにより形成される。上述したように、チタニウムやチタニウム合金は、医科歯科両方の領域において生体親和性を有する金属材料として広範に用いられ、多数の医療実績を有する金属材料である。また、図１から理解されるように、チタニウム製の基材にパルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射したときの熱拡散距離は１μｍ以下となる。すなわち、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下とすることにより、実質的に熱影響が利用上問題にならない多孔プレートを作製することができる。従って、本発明においても、レーザ加工では困難とされた課題を克服し、パンチ加工では実質的に実現困難であった薄型かつ細菌繁殖を抑止したチタニウム製の多孔プレートを実現して、組織再生医療に使用可能な提供することができる。
　第１，第２形態の医療用多孔プレートにおいて、基材に形成される貫通孔は、円孔に換算した孔径が１～２０μｍであるように構成することが好ましい。通常のヒト組織細胞が通過できる開口の大きさは、最小径が１０μｍ程度と言われている。しかし実際にはそれ以上の大きさの貫通孔であっても細胞の通過は相当に制限される。例えば孔径が２０μｍの貫通孔を多数形成した多孔プレートにおいて、多数の細胞がプレート表面に付着・増殖し、貫通孔を透過した細胞が殆ど見られないことが実験的に認められた。そのため、貫通孔の孔径を、１～２０μｍとすることにより、組織進入を阻止するバリア機能を充分に達成することができる。また、貫通孔の孔径を１～１０μｍとすれば、ほぼ完全な細胞バリアを達成することができる。
　なお、これまで説明した貫通孔（説明の便宜上、第１の貫通孔という）に加えて、円孔に換算した孔径が８０～２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２～４ｍｍで基材に分散して形成した構成によれば、第１の貫通孔より大きな第２の貫通孔を部分的に配置することにより、第２の貫通孔により確保した空乏域に、宿主由来の細胞として、例えば網細血管を生成しうる細胞が進入することで、移植した培養細胞シートに血流による栄養補給路が形成されることが期待される。
　また、基材に対してレーザ光を相対移動させて貫通孔を形成するような構成によれば、三角形や四角形、五角形以上の多角形、星形など任意形状の貫通孔や、上記第１，第２の貫通孔のように孔径が異なる貫通孔を容易に形成することができる。また、例えば、中央部から周辺部に向けて貫通孔の孔径が段階的に変化する多孔プレートや、列ごとに孔径が異なる多孔プレート、中央部と周辺部とで貫通孔の形成密度が異なる多孔プレートなど、治療部位や周辺組織への固定方法等に応じて適宜な形態の多孔プレートを提供することができる。
　第２の態様における第１形態の医療用多孔プレートの製作方法では、貫通孔は、レーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成される。（１）式及び図１を参照して説明したように、基材の材質が定まれば、熱拡散距離を所望値とするためのパルス幅が求められる。レーザ光の照射によって生じる熱影響の態様及びその厚さと熱拡散距離との関係は、基材の材質により相違するが、これらは事前に把握することができる。例えば、基材の材質がチタニウムの場合には、熱拡散距離が１μｍとなるパルス幅１０ｎsecよりも短いパルス幅のレーザ光を照射することにより、実質的に熱影響が利用上問題にならない多孔プレートを作製することができる。また、本製作方法では、パルス状のレーザ光を基材に照射して順次孔加工を行うことから、微細な貫通孔を高密度に形成した多孔プレートを安定的に生産することができる。
　また、この製作方法によって作製される多孔プレートは、薄板上の基材に表裏貫通する貫通孔を形成した単純な穿孔フィルタ構造であることから、基本構成が多孔質の焼結体状あるいは繊維状で複雑な網様フィルタ構造の従来のバリアメンブレンよりも薄肉化することができる。また、従来のバリアメンブレンのように、細菌が留まって繁殖するような複雑に入り組んだ空洞が無いため、局所感染症を抑止することができる。
　従って、このような多孔プレートの製作方法によれば、レーザ加工では困難とされた課題を克服し、パンチ加工では実質的に実現困難であった薄型かつ細菌繁殖を抑止した多孔プレートを実現して、組織再生医療に使用可能な多孔プレートを安定的に提供することができる。
　第２の態様における第２形態の医療用多孔プレートの製作方法では、貫通孔は、板厚が２～１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製の薄板状の基材に、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を順次照射することにより形成される。前述したように、チタニウムやチタニウム合金は、医科歯科両方の領域において生体親和性を有する金属材料として広範に用いられ、多数の医療実績を有する金属材料である。また、図１から理解されるように、チタニウム製の基材にパルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射したときの熱拡散距離は１μｍ以下となる。すなわち、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下とすることにより、実質的に熱影響が利用上問題にならない程度の多孔プレートを作製することができる。
　従って、このような多孔プレートの製作方法によっても、レーザ加工では困難とされた課題を克服し、パンチ加工では実質的に実現困難であった薄型かつ細菌繁殖を抑止したチタニウム製の多孔プレートを実現して、組織再生医療に使用可能な多孔プレートを安定的に提供することができる。
　なお、以上の説明では、組織再生医療の例として歯周組織再生誘導法（ＧＴＲ法）を例示したが、本発明の多孔プレートを用いた組織再生誘導は、顎骨や頭蓋骨等のような骨の欠損に対する骨組織再生誘導法（ＧＢＲ法：Guided　Bone　Regeneration　technique）や、各種臓器の組織再生誘導法など、ある程度の再生能力は持ち合わせているものの、周囲組織に比べて成長速度に劣るため、自立的回復が妨げられる様々な組織再生に適用することが可能である。
基材に照射するレーザ光のパルス幅と、レーザ光の照射により基材で発生した熱の拡散距離（熱拡散距離）との関係を示すグラフである。 多孔プレートを作製するのに好適な装置の一例として示すレーザ加工システムの概要構成図である。 上記レーザ加工システムのブロック図である。 本発明の多孔プレートの一例を示す外観図である。 上記多孔プレートの作用を説明するための説明図である。 多孔プレートに形成される貫通孔の形状を例示する模式図である。 貫通孔の他の形成パターンを例示する模式図である。 本発明の製作方法により作製した多孔プレートの一例として示す貫通孔形成部の部分的な拡大観察画像である。 基材に照射するレーザ光の条件を変化させて孔加工を行い、熱影響領域（ＨＡＺ）を調べた実験結果の表である。 本発明の多孔プレートで細胞付着の効果を示す実験結果の例である。 本発明外の多孔プレートで細胞付着の効果を示す実験結果の例である。
　以下、本発明を実施するための形態について説明する。本発明に係る医療用多孔プレートを作製するのに好適な装置の一例として、レーザ加工システムの概要構成を図２に示すとともに、そのブロック図を図３に示しており、まず、これらの図面を参照してレーザ加工システムについて概要説明する。なお、図２において二点鎖線で示すものは、制御ケーブル等の電気的な信号線である。
　レーザ加工システムＬＳは、レーザ光Ｌbを出力するレーザ装置１０と、多孔プレートの素材である被加工材Ｗを保持し、水平面内で直交する二方向であるＸ方向及びＹ方向に移動させるステージ３０、レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbをステージ３０に保持された被加工材Ｗに導く光路上に設けられたビームスキャナ２０及びｆθレンズ２５、及び、レーザ装置１０、ビームスキャナ２０、ステージ３０等の作動を制御する制御装置５０などから構成される。
　レーザ装置１０は、パルス幅が３００ｆsec～１００ｎsec程度のものである。平均パワーが１００ｍＷ～５Ｗ程度の短パルスのレーザ光Ｌbを出力可能に構成される。レーザ装置１０から出力されるレーザ光の波長は、１μｍ帯から紫外域のものに選択可能な構成になっている。
　レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbをステージ３０に保持された被加工材Ｗに導く光学系には、前述したビームスキャナ２０のほか、レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbを平行光にコリメートするコリメータ２６や、コリメータ２６から出射したレーザ光をビームスキャナ２０に導く光学素子（不図示）などが設けられる。なお、レーザ光のビーム径を調整するビームエキスパンダーや、偏光状態を調整する偏光光学素子などを設けて構成しても良い。
　ビームスキャナ２０は、ステージ３０に保持された被加工材Ｗに対してレーザビームを走査させるスキャナ装置であり、本構成例においてはガルバノミラーを用いてレーザビームをＸ－Ｙ方向に走査させるスキャナ装置（ガルバノスキャナ）を例示する。すなわち、ビームスキャナ２０は、被加工材Ｗに対してレーザビームをＸ方向に走査させるＸガルバノミラー２１と、被加工材Ｗに対してレーザビームをＹ方向に走査させるＹガルバノミラー２２を主体として構成される。Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を駆動するドライバは制御装置５０に設けられている。
　ｆθレンズ２５は、ビームスキャナ２０により偏向されたレーザビームを平坦な被加工材Ｗの表面（像面）に集光し、スキャナの等角運動を等速運動に変換して走査させるレンズである。レーザ加工システムＬＳにおいては、ビームスキャナ２０により偏向されてｆθレンズ２５に入射したレーザビームを、被加工材Ｗ表面に垂直に集光入射させるテレセントリックタイプのｆθレンズを用いている。これにより、基材に形成される貫通孔は、加工位置によらず基材表面に垂直かつ均一径となり、また多数の貫通孔を高い位置精度で形成することができる。
　ステージ３０は、被加工材Ｗを水平に固定保持するチャック３５、チャック３５に保持された被加工材ＷをＸ方向に移動させるＸステージ３１、及びＹ方向に移動させるＹステージ３２などを備えて構成される。なお、チャック３５に保持された被加工材Ｗを、水平なＸ－Ｙ平面と直交するＺ方向（鉛直方向）に移動させるＺステージや、鉛直方向に延びるＺ軸回りにチャック３５を回転させるθステージ等を設けて構成しても良い。
　制御装置５０は、レーザ装置１０の作動を制御する発振制御部５１、ビームスキャナ２０の作動を制御するスキャナ制御部５２、ステージ３０の作動を制御するステージ制御部５３、予め設定記憶された制御プログラムや読み込まれた加工プログラムに基づいて、各制御部５１，５２，５３に指令信号を出力するコントローラ５５などから構成される。
　発振制御部５１は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいて、レーザ装置１０の作動を制御する。具体的には、発振制御部５１は、コントローラ５５から出力されるパルス指令信号に応じたピークパワー、パルス幅、パルス周期のレーザ光をレーザ装置１０において発生させ、出力指令信号に応じたオン／オフのタイミングでレーザ装置１０から出力させる。
　スキャナ制御部５２は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいて、ビームスキャナ２０の作動を制御する。具体的には、スキャナ制御部５２は、コントローラ５５から出力される走査指令信号に応じてＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の駆動を制御し、当該走査指令信号に応じた位置、走査速度、走査軌跡で、被加工材上にレーザビームを集光照射させる。例えば、被加工材Ｗの所定位置に集光スポット径に近い孔径の貫通孔を形成するような場合には、スキャナ制御部５２は、レーザビームの照射位置が当該所定位置となるようにＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の角度位置を制御する。また、所定位置を基準として孔形状が四角形や星形等の貫通孔を形成するような場合には、当該所定位置を基準として、レーザビームが所定の走査速度で、四角形や星形等の走査軌跡で移動するように、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の駆動を制御する。
　ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいて、ステージ３０の作動を制御する。具体的には、ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される位置指令信号に応じてＸステージ３１及びＹステージ３２を駆動し、チャック３５に保持された被加工材Ｗを所定位置に移動させる。例えば、ビームスキャナ２０によるビーム走査で加工可能な領域（走査加工領域という）の孔加工が完了したときに、ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される位置指令信号に応じた位置、すなわち次の走査加工領域となる位置に被加工材Ｗを移動させ、当該位置で保持させる。
　コントローラ５５は、パーソナルコンピュータをベースとして構成されており、各部の作動状況や設定条件、選択された加工プログラム等の各種情報を表示する表示装置、加工位置情報をはじめとした各種情報の入力や変更等を行うためのキーボード、加工プログラムやＣＡＤデータの読み取り操作、加工条件の選択等を行うためのマウスなどが備えられている。
　そのため、以上のように概要構成されるレーザ加工システムＬＳによれば、コントローラ５５において加工プログラムを読み出し、必要に応じて各種設定条件の選択や修正等を適宜行って、レーザ加工をスタートさせることにより、加工プログラムにおいて設定された位置に、加工プログラムにおいて設定されたパルス条件のレーザ光を集光照し、加工プログラムにおいて設定された形状の貫通孔を形成することができる。
　次に、レーザ加工システムＬＳを用いた医療用多孔プレートの製作方法について説明する。例示する多孔プレートの製作方法は、被加工材Ｗに、レーザ光を照射したときの被加工材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射して、円孔に換算した孔径が１μｍ～５０μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離が２μｍ～２００μｍの貫通孔を、順次形成する様に構成される。
　ここで、多孔プレートの基材を形成する被加工材Ｗは薄板状、すなわち、組成が多孔質状あるいは繊維状ではなく稠密なソリッド状で、生体親和性が高い素材が用いられる。このような素材として、例えば、ＰＴＦＥやポリ乳酸等の高分子材料製の薄板、アルミナセラミックス等の無機材料製の薄板、チタニウム（純チタニウム）やチタニウム合金、銀合金等の金属材料製の薄板などが例示される。
　ＰＴＦＥやポリ乳酸等の高分子材料は、ＧＴＲ法による歯槽骨の組織再生医療において既に多数の使用実績を有する材料である。被加工材Ｗ、すなわち多孔プレートの基材として、このような高分子材料製の薄板状の素材を用いた場合には、同一材質（例えばＰＴＦＥ同士）の従来のバリアメンブレンと対比して、同じ物理的強度を持たせるための厚さを薄くすることができる。
　また、多孔プレートの基材（被加工材Ｗ）として、生体親和性を有する金属材料を用いた場合には、基材の強度と弾性を保った状態で、板厚を２～１００μｍとすることができ、高分子材料製の多孔プレートよりも更に厚さを低減することができる。また、アルミナセラミック等の無機材料を用いた場合よりも、柔軟性が高く、取り扱いの容易な多孔プレートを作製することができる。
　特に、チタニウムあるいはチタニウム合金は、既述したように、医科歯科両方の領域において生体親和性を有する金属材料として広範に用いられており、多数の医療実績を有している。そのため、多孔プレートの基材としてチタニウムまたはチタニウム合金製のプレートを用いることにより、組織再生医療分野において幅広い応用が可能な多孔プレートを作製することができる。また、薄板状のチタニウムを用いた多孔プレートは、その厚さを３０μｍ以下まで低減可能の見込まれることから、生体組織内に占める多孔フィルタの体積を概ね１／１０程度まで低減することができ、より多くの組織再生スペースを確保可能な多孔プレートを作製することができる。
　例示する多孔プレートの製作方法では、多孔プレートの基材となる被加工材Ｗに、レーザ光を照射したときの被加工材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を集光照射することにより、貫通孔を形成する。
　ここで、基材における熱拡散距離に基づいて定められるレーザ光のパルス幅は、（１）式及び図１を参照して説明したように熱拡散理論により求められ、被加工材Ｗの材質が分かれば熱拡散距離を所望値とするためのパルス幅を求めることができる。図１を再び参照すると、例えば、被加工材Ｗの材質がチタニウムの場合、レーザ光の照射によって被加工材に吸収される熱の拡散距離を１μｍ以下にするには、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下にすればよいことが分かる。
　このとき、熱の吸収により被加工材Ｗに生じる熱影響の態様及びその厚さは基材の材質により相違する。しかし熱拡散距離が１μｍ以下であれば、熱影響が利用上問題にならない多孔プレートを作製することができる。また、各貫通孔は、被加工材Ｗにパルス状のレーザ光を照射して順次形成されることから、微細な貫通孔が高密度に形成された多孔プレートを安定的に提供することができる。レーザ装置１０から出力するレーザ光の条件設定は、コントローラ５５において行われ、設定されたパルス幅、繰り返し周期、ピークパワーのレーザ光がレーザ装置１０から出力されて被加工材Ｗに集光照射される。
　被加工材Ｗに穿設する貫通孔の大きさは、円孔に換算した孔径が１～５０μｍの範囲で、適宜な孔径を設定することができる。このとき、穿設する貫通孔の孔径が集光スポットサイズに近い場合（例えば、貫通孔の孔径がφ１～２０μｍ程度の場合）には、被加工材Ｗに照射するレーザ光の集光位置（焦点位置）を孔径に応じた高さ位置に設定し、貫通孔を形成すべき位置でＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を固定して、レーザ光を照射するように設定することができる。一方、穿設する貫通孔の孔径が集光スポットサイズと比較して大きい場合（例えば、貫通孔の孔径がφ１０～５０μｍ程度の場合）には、被加工材Ｗに照射するレーザ光の焦点位置を被加工材Ｗの表面または内部とし、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を駆動して、孔径に応じた移動軌跡でレーザ光が移動するように設定すれば良い。
　隣接する貫通孔の中心間距離は、２～２００μｍの範囲で、適宜なピッチを設定することができる。具体的には、ビームスキャナ２０によるビーム走査で加工可能な走査加工領域においては、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の角度位置を制御することにより、複数の貫通孔を所定位置に形成することができ、これにより、隣接する貫通孔を所定ピッチで形成することができる。また、走査加工領域の孔加工が完了したときに、ステージ３０のＸステージ３１及び／またはＹステージ３２を駆動してチャック３５に保持された被加工材Ｗを次の走査加工領域となる位置に移動させ、当該位置においてビームスキャナ２０によるビーム走査で複数の貫通孔を所定位置に形成させる。これにより、広範囲に貫通孔を所定ピッチで形成することができる。これらの貫通孔に関する条件設定もコントローラ５５において行うことができる。
　次に、以上のような製作方法により作製される多孔プレートについて説明する。上記製作方法により被加工材Ｗに多数の貫通を形成して作製した多孔プレート６０の模式的な外観図を図４に示す。多孔プレート６０は、薄板状の基材６１（被加工材Ｗ）に複数の貫通孔６２，６２，６２…を形成することによって作製された組織再生医療用の多孔プレートであり、各貫通孔６２は、基材６１における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成される。
　貫通孔６２の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍで隣接する貫通孔６２，６２の中心間距離が２～２００μｍの範囲で設定される。例えば、孔径が１μｍで中心間距離が２μｍ、孔径が１０μｍで中心間距離が５０μｍ、孔径が２０μｍで中心間距離が１００μｍ、孔径が５０μｍで中心間距離が２００μｍのように構成される。隣接する貫通孔６２，６２の中心間距離は、貫通孔同士が繋がらないこと（各々独立した貫通孔であること）を条件に２～２００μｍの範囲で適宜に設定することができる。なお、各貫通孔の熱拡散距離が重複しない範囲とすれば、熱に起因して生じ得る組織変態や変形等を抑制して高密度の多孔プレートを得ることができる。
　貫通孔６２の孔径を３０～５０μｍの範囲で設定した場合、従来から用いられている焼結体状ないし繊維状の高分子材料製のバリアメンブレンに準ずる細胞通過抑制効果を得ることができる。一方、本構成の多孔プレート６０は、薄板状の基材６１に上記孔径の孔を表裏貫通して形成した単純な穿孔フィルタ構造であることから、従来のバリアメンブレンよりも薄肉化することができ、また、細菌の繁殖による局所感染症を極めて効果的に抑止することができる。
　貫通孔６２の孔径を、１～２０μｍの範囲で設定した場合には、従来のバリアメンブレンと比較して遜色ないヒト細胞の通過を阻止するバリア機能を発揮することができ、かつ、細胞増殖および分化を制御する生理活性物質、栄養およびガス成分等（便宜的に要素成分という）を通過させる機能を著しく改善することができる。
　さらに、貫通孔の孔径を１～１０μｍの範囲で設定すれば、ほぼ完全な細胞バリアを達成することができ、かつ良好な栄養成分透過能を得ることができる。薄板状の基材６１に上記範囲内（例えばφ２μｍ）の孔径の貫通孔６２を多数形成した多孔プレート６０について、その作用を図５に模式的に示す。図示するように、多孔プレート６０に接する細胞７０は、自身よりも小径の貫通孔６２を通過して移動することはできない。一方、生理活性物質や栄養、ガス成分等の要素成分７２は、貫通孔６２を自由に通過して移動することができる。
　従って、細胞７０の通過を阻止（バリア）しつつ、多孔プレート６０を介して隣在する細胞・血液あるいは組織に対し、栄養のほか、ホルモン、サイトカインをはじめとする生体情報伝達物質及びメディエータを送達・受諾あるいは交換すること、また酸素・二酸化炭素ガスの交換が可能である。よって、このような孔径の多孔プレート６０によれば、生体内に組織再生の空間を確保し、かつその空間内に特定の細胞が侵入するのをほぼ完全に防ぎつつ、空間内に栄養分などを供給することが可能となる。
　また、このような多孔プレートによって臓器あるいは組織由来細胞を封入し、血管循環系に隣接することで、封入された細胞は生体内部において血液循環系と機能的に連携し、栄養・サイトカインおよびガス交換を実施できるので、いわゆる人工臓器・組織として機能することも可能となる。さらに、生体内におけるスペースメイキングによって再生臓器の場を確保し、そこに人工臓器や組織を取り入れることも可能となる。
　貫通孔６２の具体的な大きさや配置（形成密度）等については、多孔プレート６０を利用して再生しようとする組織や部位等に応じて適宜好適な値とすることができ、詳細には、治験結果に基づいて定めることができる。
　なお、上記したような単純なフィルタモデルでは、貫通孔の孔径が細胞よりも大きな場合には、細胞塊が貫通孔を通って流出するとも考えられる。しかしながら、歯根膜由来細胞を用いた実験によれば、例えば、孔径が２０μｍの多孔プレートにおいて、プレート表面に細胞が多数付着して盛んに進展増殖した。貫通孔は専ら細胞体が支持されるアンカーとして使用され、貫通孔に侵入し透過した細胞は殆ど見られなかった。すなわち、貫通孔の孔径は、個々の細胞が通過し得る大きさであっても、実際には細胞のアンカーとして作用し、実質的に細胞バリアとして作用するのである。
　また、多孔プレートに付着する細胞は、貫通孔の入り口（孔縁）を、さながら吊り輪のようにして細胞体の偽足を引っ掛けて固定している。これは貫通孔の形成ピッチが小さいほど細胞が固着しやすいことを意味する。そのため、貫通孔の中心間距離が１００μｍ程度までは、細胞は隣接した二つの貫通孔に何とか細胞体を伸ばしてアンカーにしているが、孔間距離が２００μｍを超えると貫通孔がアンカーにならなくなり細胞の付着効果は著しく低下する。よって、貫通孔の中心間距離は１００μｍ以下とすることが好ましく、より好ましくは５０μｍ以下、更に好ましくは３０μｍ以下とされる。中心間距離が５０μｍ以下にすることで細胞付着効果が明確に認められ、３０μｍ以下で細胞の付着効果が著しく増加するからである。
　さらに、本発明の多孔プレートは、各貫通孔が短パルス状のレーザ光を集光照射することにより形成される。レーザ光による穿孔加工では、貫通孔の開口縁面及び下面に微小な凹凸が形成される。このような微小な凹凸は細胞付着のアンカーとなり、細胞の付着・増殖を促進する。すなわち、本発明の多孔プレートの製作方法によれば、貫通孔に微小な凹凸が形成され、これが細胞付着のアンカーとなって、バリア効果が更に高められた多孔プレートが提供されるのである。
　以上では、貫通孔を基材６１の上面側（または下面側）から見たときの平面視における形状が円形の場合について説明したが、本製作方法においては、ビームスキャナ２０（及び／またはステージ３０）を駆動し、基材に対してレーザ光を相対移動させることにより、任意形状の貫通孔を形成することができる。すなわち、ビームスキャナ２０及びステージ３０は、各々基材６１に対してレーザ光を相対移動させる相対移動手段を構成する。
　例えば、貫通孔の形状例として図６（ａ）～（ｄ）に示すように、（ａ）三角形の貫通孔６３、（ｂ）四角形の貫通孔６４、（ｃ）六角形の貫通孔６５、（ｄ）星形の貫通孔６６等、任意形状の貫通孔を形成することができる。細胞組織再生において、貫通孔孔の形状の効果が認められた場合には、最適な形状にすることができる。このような形状の貫通孔の場合、貫通孔の大きさは、円孔に換算したときの孔径が前述した１～５０μｍとなるように設定する。上記のような貫通孔６３～６６の場合、円孔に換算した孔径は、各形状に内接する円の直径として規定することができる。
　また、図７に貫通孔の他の形成パターンを示すように、以上説明してきた貫通孔（第１の貫通孔という）６２～６６に加えて、円孔に換算した孔径が８０～２２０μｍ程度の第２の貫通孔６７を中心間距離２～４ｍｍで基材６１に分散して形成することも好ましい形態である。第２の貫通孔６７は、多孔プレートを通過して血管を誘導するためのものであり、最終的に毛細血管になって組織局所に栄養を供給する前に存在する血管、すなわち細動脈（さいどうみゃく）を通過させるためのものである。細動脈の直径は１００～２００μｍ程度であることから、第２の貫通孔の孔径を８０～２２０μｍ（例えば２００μｍ）とすることにより細動脈を誘導し、血流による栄養補給路を形成することが期待できる。また、第２の貫通孔６７の形成ピッチを２～４ｍｍ（例えば３ｍｍ）とすることにより、第１の貫通孔を主体とする多孔プレートの細胞バリア機能を損なうことがなく、また多孔プレートが必要以上に組織と癒着することを避けることができる。
　また、例えば、中央部から周辺部に向けて貫通孔６２の孔径が段階的に変化する多孔プレートや、列ごとに孔径が異なる多孔プレート、中央部と周辺部とで貫通孔の形成密度が異なる多孔プレートなど、治療部位や周辺組織への固定方法等に応じて適宜な形態の多孔プレートを提供することも可能である。例えば、プレートの中央部６０％の領域は孔径が１μｍの貫通孔を中心間距離２μｍで形成し、その周囲の２５％の領域は孔径が２μｍの貫通孔を中心間距離５μｍで形成し、更にその周囲の１５％の領域は孔径が５μｍの貫通孔を中心間距離１０μｍで形成するなど、貫通孔の大きさ及び配置を任意に設定することができる。
　次に、以上のような製作方法により作製された多孔プレートの実施例について説明する。本多孔プレートの製作方法により作製した多孔プレートの一例として、貫通孔形成部の部分的な拡大観察画像を図８に示す。この実施例の多孔プレート６０は、基材６１の材質がチタニウム（医療用の純チタニウム）で、板厚は２０μｍである。基材６１形成した貫通孔６２は、孔径が１μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離（形成ピッチ）は３μｍである。この画像から、孔径わずか１μｍの微細な貫通孔６２が、微小な形成ピッチ３μｍで均一且つ高密度に形成されていることが分かる。また、基材６１が熱応力により歪んだり、撓んだりすることなく、孔加工前の平坦性が維持されていることも理解される。
　被加工材（多孔プレートの基材）に照射するレーザ光の条件を変化させて孔加工を行い、熱影響領域（ＨＡＺ：Heat　affected　Zone、熱影響層とも称される））を調べた実験結果の表を図９に示す。被加工材の条件及び貫通孔の条件は共通であり、何れも材質がチタニウム（医療用純チタニウム）で板厚は２０μｍ、形成した貫通孔の孔径は１５μｍである。なお、本実施例の説明において用いる「熱影響領域」とは、貫通孔が形成された被加工材を顕微鏡で目視観察することにより変色等の変化が見られた領域を言い、各数値は、顕微鏡視野において計測された熱影響領域の厚さ（円環状の変化領域の幅）を示している。
　実施例１は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝１０２８ｎｍ、平均パワーＰ＝３００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝３００ｆsec（フェムト秒）に設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは１μｍよりも大幅に小さかった。
　実施例２は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝５３２ｎｍ、平均パワーＰ＝５００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝５００ｐsec（ピコ秒）に設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約１μｍであった。
　実施例３は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝１０６０ｎｍ、平均パワーＰ＝８００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝５ｎseに設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約２μｍであった。
　比較例１は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝５３２ｎｍ、平均パワーＰ＝２Ｗ、パルス幅Ｗp＝４０ｎsecに設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約６μｍであった。
　この実験結果から、被加工材に照射するレーザ光のパルス幅が長くなるほど、熱影響領域の厚さが大きくなることが分かる。また、レーザ光のパルス幅を規定することにより、レーザ光の波長や平均パワーが多少相違しても、熱影響領域の厚さを所望範囲に抑制可能であることが分かる。これは、上記実験を行ったレーザ光の波長範囲において、基材におけるレーザ光の吸収係数は大きく変化しないこと、また、熱拡散距離は照射するレーザ光のパワーによって変化するものではないからである。
　図１０及び図１１は、チタニウム製の多孔プレートに対する細胞付着の実験結果の顕微鏡拡大写真である。図１０は、貫通孔の孔径が２０μｍ、形成ピッチが３０μｍの多孔プレートに対する細胞付着の実験結果である。図において暗い円形に見える貫通孔の周辺に多数の細胞付着が見られる。一方、図１１は本発明と異なる比較対照例であり、貫通孔の孔径が最小で２００μｍ、形成ピッチが３００μｍの多孔プレートに対する細胞付着の実験結果である。図において明るい円形に見える貫通孔の周囲に一部細胞付着がわずかに見られるのみであり、表面マトリクス部分には細胞の付着が全く見られない。すなわちこのプレートには細胞付着能がこの実験結果から、本発明の多孔プレートは組織再生医療において高い治療成績を得られるものと期待される。
　以上説明したように、本発明の医療用多孔プレートは、薄板状の基材に微小径の貫通孔形成した単純な穿孔フィルタ構造であることから、基本構成が複雑な網様フィルタ構造の従来のバリアメンブレンよりも大幅に薄肉化することができる。また、従来のバリアメンブレンのように複雑に入り組んだ空洞を内包しないため、局所感染症を抑止することができる。
　また、本発明の医療用多孔プレートでは、貫通孔は、基材の熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより貫通孔が形成される。このため、実質的に熱影響が利用上問題にならない程度の多孔プレートを提供することができ、微細な貫通孔が高密度に形成された多孔プレートを安定的に提供することができる。
　従って、本発明の医療用多孔プレートおよびその製作方法によれば、レーザ加工では困難とされた課題を克服し、パンチ加工では実質的に実現困難であった薄型かつ細菌繁殖を抑止した多孔プレートを実現して、組織再生医療に有用な多孔プレートを提供することができる。
　このような医療用多孔プレートは、組織再生用バリアフィルタとして、これまでにないコンセプトによって、より優れた治療成績を得られる機能性素材であるとともに、細胞を囲堯・封入することにより、人工臓器を生成することを可能とする新規医用材料として期待される。例えば、このような多孔プレートを歯周組織再生療法であるＧＴＲ法に適用すれば、より多くの歯槽骨再生と成功例の増加が期待されることで、歯周病による喪失歯が減少し、健康な咬合機能が生涯にわたり維持される。栄養の偏りの少ない良好な食生活が維持されるのみならず、咀嚼機能が担保されることによる中枢神経系への賦活作用、誤嚥性肺炎の防止など数々の効果が期待される。
ＬＳ　レーザ加工システム
１０　レーザ装置
２０　ビームスキャナ
２５　ｆθレンズ
３０　ステージ
５０　制御装置
６０　多孔プレート
６１　基材
６２　貫通孔
７０　細胞
７２　生理活性物質や栄養、ガス成分等の要素成分
Ｗ　被加工材

Claims (11)

  1. 　薄板状の基材に複数の貫通孔が形成された医療用多孔プレートであって、
    　前記貫通孔は、前記基材にレーザ光を照射したときの前記基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成され、
    　前記貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する前記貫通孔の中心間距離が２～２００μｍであることを特徴とする医療用多孔プレート。
  2. 　前記基材は、板厚が２～１００μｍの生体親和性を有する金属材料であることを特徴とする請求項１に記載の医療用多孔プレート。
  3. 　前記基材の材質は、チタニウムまたはチタニウム合金であることを特徴とする請求項１または２に記載の医療用多孔プレート。
  4. 　前記熱拡散距離は、１μｍ以下であることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
  5. 　前記パルス幅は１０ｎsec以下であることを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
  6. 　薄板状の基材に複数の貫通孔が形成された医療用多孔プレートであって、
    　前記基材は、板厚が２～１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製であり、
    　前記貫通孔は、前記基材にパルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射することにより形成され、
    　前記貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する前記貫通孔の中心間距離が２～２００μｍであることを特徴とする医療用多孔プレート。
  7. 　前記貫通孔は、円孔に換算した孔径が１～２０μｍであることを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
  8. 　前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０～２２０μｍの第２の貫通孔が中心間距離２～４ｍｍで前記基材に分散して形成されることを特徴とする請求項１～７のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
  9. 　前記貫通孔は、前記基材に対して前記レーザ光を相対移動させて形成されることを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
  10. 　薄板状の基材に、
    　前記基材にレーザ光を照射したときの前記基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を順次照射して、
    　円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍの貫通孔を複数形成する
    ことを特徴とする医療用多孔プレートの製作方法。
  11. 　板厚が２～１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製の薄板状の基材に、
    　パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を順次照射して、
    　円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍの貫通孔を複数形成する
    ことを特徴とする医療用多孔プレートの製作方法。
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