JP6035340B2 - 自己免疫疾患を処置するための組成物および方法 - Google Patents
自己免疫疾患を処置するための組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2011年9月20日に出願された米国仮特許出願第61/536,824号および2011年9月21日に出願された米国仮特許出願第61/537,229号の優先権の利益を主張し、その両方とも引用によりそれらの全般が本明細書に援用される。
本発明は、自己免疫疾患の処置のための組成物の使用に関する。より具体的には、該組成物は、自己免疫疾患(多発性硬化症を含む)を処置するために用いられうる抗生物質の組み合わせを含む。
多発性硬化症(MS)は、慢性の自己免疫性および脱髄性の疾患であり、主に中枢神経系に影響を及ぼす。MSは、軸索ミエリン鞘および中枢神経系(CNS)の他の要素を攻撃し、ミエリンおよび基底軸索を破壊する、ミエリン特異的CD4+ T細胞の浸潤により特徴付けられる。
本発明は、自己免疫疾患の処置のための、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンの組み合わせを提供する。
用語「多発性硬化症」には、多発性硬化症異型(例えば、視神経脊髄炎(デビック病)、びまん性硬化症、移行型硬化症(Transitional Sclerosis)、急性散在性脳脊髄炎、および視神経炎)もまた含まれる。
例えば:
小児の体重 15-29.9 kg
1,2&3週=1カプセルを毎日
4&5週=1カプセルを毎日2回(BID)
6&7週=3カプセルを毎日
8週以降=2カプセルを毎日2回(BID)
小児の体重30-45 kg
1週=1カプセルを毎日
2&3週=1カプセルを毎日2回(BID)
4&5週=3カプセルを毎日
6&7週=2カプセルを毎日2回(BID)
8週以降=5カプセルを毎日
小児の体重>45 kg
1週=1カプセルを毎日2回(BID)
2&3週=2カプセルを毎日2回(BID)
4&5週=3カプセルを毎日2回(BID)
6&7週=4カプセルを毎日2回(BID)
8週以降は5カプセルを毎日2回(BID)の用量
マウスモデル - MOG35-55/CFAでの免疫処置
この研究の目的は、MOG35-55/CFAでの免疫処置後の、流入領域リンパ節および脾臓からのTリンパ球によるサイトカイン産生におけるリファブチン、クラリスロマイシンおよびクロファジミンを含む組成物(以降、製剤RHB104と称する)の効果を決定することであった。
RHB-104カプセル剤は、lO mgクロファジミン、95 mgクラリスロマイシンおよび45 mgリファブチン、ならびに一緒に様々な賦形剤を含む。
この研究に用いたものであってRHB 104と称される組成物の実施態様を以下に提供する。
RHB-104カプセル剤の組成
4個体のマウス/群の3つの実験群であった。
第0日目にマウスを、完全フロイントアジュバント(CFA)中に乳化させたミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質, ペプチド33-55(MOG35_55)で免疫することによって疾患を誘発し、同日に処置を開始した。免疫処置後11日目に、マウスを安楽死させ、脾臓およびリンパ節を採取し、細胞懸濁液を調製した。該細胞懸濁液を、複数の濃度のMOG35-55の存在下で3日間培養した。この3日の培養期間の最後に、培養上清を集めた。7つのサイトカイン(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-αおよびIFN-γ)の濃度を、Th1/Th2/Th17 サイトカインビーズアッセイ(CBA)キット(Becton Dickinsonから)を用いて、培養上清において決定した。
計12個体の雌C57BL/6マウス(Taconic Farms, 14週齢)を研究に用いた。
第0日目に、背中の2部位にて皮下注射(s.c.)で、マウスをMOG35-55/CFAで免疫処置した。
第0日目(免疫処置日)に処置を開始し、第11日目にマウスを屠殺するまで続けた。
群1 - ビヒクル, 10 mL/kg, 経口, BID (ネガティブ対照)
群2 - RHB-104, 36 mg/kg, 経口, BID, 10 mL/kg
群3 - RHB-104, 36 mg/kg, 経口, QD, 10 mL/kg
AM投薬: RHB-104, 36 mg/kg, 経口, QD, 10 mL/kg
PM投薬: ビヒクル, QD, 10 mL/kg (投薬ストレスについての対照)
全ての投薬は各日の同じ時間(+/-1時間)に行った。午前投薬から夜間投薬までは少なくとも10時間であって、夜間投薬から午前投薬までは14時間以下であった。
全てのマウスを、11日目の午前投薬後1〜4時間で屠殺した。
全てのマウスから脾臓を採取し、各群についてプールし、細胞懸濁液を調製した。
全てのマウスから鼠径部リンパ節を採取し、各群についてプールし、細胞懸濁液を調製した。
各細胞懸濁液から、培養物を、5濃度のMOG35-55;0、0.7、2.2、6.7および20.0μg/mLとともに、96-ウェルプレートに入れた(全て3重複)。
72時間培養した後、上清を集めた。
各培養のサイトカイン濃度を、CBA Th1/Th2/Th17キット(Mouse Th1/Th2/Th17 BD(商標) Cytometric Bead Array (CBA) kit, Becton Dickinson)を用いて測定した。このキットにより、7つの異なるサイトカインの濃度(IL-10、IL-4、IL-2、IL-17A、IFN-γ、TNF-α、IL-6)の測定が可能である。
1)サイトカインIL-10
IL-10は基準範囲以下であったため、いずれの変化も観察できなかった。
2)サイトカインIL-17 A
RHB-104のBIDでの投薬により、図1で見られるように、リンパ節および脾臓(より少ない程度)でのサイトカイン濃度の減少が示された。
3)サイトカインTNF-α
RHB-104のBIDおよびQDでの投薬により、脾臓においてTNF-αが減少した。加えて、BID投薬により、リンパ節においてTNF-αが減少した。BID投薬による脾臓でのTNF-αの減少は、図2に示す通り、ほぼ50%であった。
4)サイトカインIFN-γ
RHB-104は、図3に示す通り、BID投薬について、脾臓においてIFN-γを減少させた。
5)サイトカインIL-6
脾臓におけるRHB-104 BID投与は、図4に示す通り、脾臓においてほぼ50%のIL-6を示した。
6)サイトカインIL-4
IL-4は、基準検出以下であった。
7)サイトカインIL-2
RHB-104は、図5に示す通り、QD投与において、脾臓およびリンパ節の両方で、IL-2を減少させた。
リファブチン、クラリスロマイシンおよびクロファジミンを含む製剤RHB 104の、上記マウスモデルにおけるサイトカインに及ぼす効果は、よく認識されたヒトMS用のモデルであるEAEマウスモデルにおけるさらなる解析をサポートした。
EAEモデルの背景および概要
EAE誘導
慢性EAEを、C57BL/6マウスにおいて、MOG35-55/CFAまたはMOG1-125/CFAの乳濁液で免疫処置し、次いで百日咳毒素を注射した後に発症させた。このモデルを用いて、EAE疾患を予防または緩和する化合物の能力を試験する。それは、該化合物を免疫処置時から投与する(予防的処置)か、あるいは疾患の経過を逆行させることおよび回復を促進させることを目的として該化合物をEAE発症時から投与する(治療的処置)ことによって、行われ得る。
該モデルは、研究の開始時に10〜14週齢である雌C57BL/6マウスを用いる。典型的には、免疫処置の8-18日後にEAEを発症する。EAE進行は、通常、免疫処置後4週間(28日間)続く。
ストレスは、マウスのEAEに対する感受性を低下させる。いずれの化合物の効果の他に、疾患誘導期(免疫処置後〜0-10日)間の投与処置は、疾患進行を遅らせ、疾患の重症度を低下させる。これは化合物投与のストレスおよびマウスへのビヒクルの影響に起因するものである。ビヒクルのより高頻度での投与およびビヒクルのより低い耐容性は、疾患進行により大きな影響を与える。
EAEの臨床徴候が現れた後は、処置のストレスおよびビヒクルの投与は疾患進行への影響はずっと低い。
予防的研究においては、免疫処置および群割り当ての時点で疾患発症前に処置を開始する。マウスを、同様の体重分布になるようにバランスよく処置群に割り当てる。
予防的研究によって、処置がEAEの最初の臨床徴候の前後両方で疾患経過に影響を及ぼしうるかどうかを評価する。
予防的処置研究における処置のストレスを代償し、目標とする疾患重症度を得るために、EAEを、治療的研究で用いるより高い用量の百日咳毒素で誘発した。百日咳毒素の用量は、投薬に起因して予期されるストレス(経路、頻度、およびビヒクルの処方)に基づく。
予防的研究において、疾患発症までの時間の中央値は、通常、化合物の有効性の最も高感度な尺度である。
免疫応答における小さな変化は疾患発症の遅延をもたらし得る-T細胞活性化および増殖の抑制、抗原提示、Th1および/またはTh17細胞への分化は、全て、結果としてEAEの発症を遅らせるであろう。
より低い最大重症度を伴うEAEの発症遅延は、ネガティブ対照群と比較して、処置の全般的な有効性を示す。
治療的処置研究においては、EAE発症の時点で処置を開始する。マウスを、同様のEAE発症時間および同様の発症スコアである群を得るためにバランスよく、それらがEAEを呈するにつれて異なる処置群に分配する(ローリング割り当て)。
治療的研究によって、処置が疾患の経過を逆行させるか、あるいはEAEからの回復を向上させうるかどうかを評価する。
このモデルにおける最も重要な読み出し情報は、平均エンド臨床EAEスコアである。これは該実験の臨床成績であり;ネガティブ対照群と比べての低下は、処置の有効性を示す。
個々のマウスは疾患経過が異なるであろう。ほとんどのマウスは、免疫処置後、9〜14日でEAEの最初の徴候を示す。いったんEAEが開始すると、疾患のピークはほとんどの場合3-4日後に生じる。最大スコアが数日間続いた後、マウスは部分的に回復する。いくらかのマウスにおいて、疾患は研究の終了時まで最大の重症度のままであろう。頻度は低いものの、あるマウスは、1日だけピーク重症度であってその後回復し始めるであろう。
回復の程度は、マウスが達する最大重症度に大きく依存する。ほとんどの未処置またはビヒクル処置マウスは完全には回復しないであろうが、それらのエンドスコアは通常、それらの最大スコアよりも0.5〜1.5ポイント低いであろう。約25%の無処置またはビヒクル処置マウスは、免疫処置後24〜28日の間にEAEの悪化を示し、それは再発に似ている。EAEが悪化した時点におけるこれらのマウスの脊髄は、EAE発症およびピーク時の組織学的所見と同様に、多数の炎症病巣(切片あたり、≧7の病巣)を有しており、これらは脊髄の新たな炎症を伴う真性再発であることを示唆している。
マウスをより長時間追跡すると、疾患は重症度がゆっくりと増大し、それはヒトMS患者で観察される疾患の慢性的な進行経過に似ている。
EAEの経過の間、体重の変化が疾患の重症度を反映する。マウスは、免疫処置後の当日にしばしば少し体重が減少する。これは投与したアジュバントおよび百日咳毒素の影響に起因すると考えられる。その後、マウスは疾患が発症するまで着実にその体重が増加する。EAE発症の当日、マウスは一貫してその体重の1-2 g(体重の5-10%)が減少する。該体重減少はEAE重症度の進行とともに続き、その減少は、疾患のピーク時に発症前の体重のおよそ20%に達する。該体重減少は、麻痺および食物摂取の減少の両方ならびに炎症の急性期の間の炎症促進性サイトカイン(例えば、TNF)の高産生に最も起因しているようである。疾患のピークに達した後、マウスは、たとえそれらの臨床スコアが改善しなくても、ゆっくりと体重が増加する。この体重増加は、炎症の下方制御(その結果、血中の炎症促進性サイトカイン濃度が低くなる)に起因しうる。未処置またはビヒクル処置マウスは、通常、免疫処置後28日目には免疫処置前の体重のおよそ90%である。
EAEにおける炎症は、通常、腰部の脊髄で開始し、疾患のピークまでに脊髄全体に広がる。
疾患の発症時、炎症病巣数は疾患重症度に強く相関する。病巣数は疾患のピークまで増加する(典型的には6-15個の炎症病巣/切片が脊髄全体で見られる)。EAEの慢性期(疾患のピーク後、数日で始まる)において、多くの炎症病巣が回復し、典型的には、免疫処置後およそ28日までに各脊髄切片中に3-4個の炎症病巣となる。
疾患経過の初期に最も多くの炎症病巣が存在することから、研究の終了時に組織学的解析を実施する場合、EAE発症が遅いマウスはしばしば、それらの臨床スコアから予期されうるよりも多くの炎症病巣を脊髄中に有する。例えば、28日目の研究において、EAEを免疫処置後27日目に発症してエンド臨床スコアが2であるマウスは、EAEを免疫処置後9日目に発症してエンド臨床スコアが3.5であるマウスよりも多くの炎症病巣を有し得るだろう。同様に、研究の終了直前に再発したマウス(再発は臨床スコアの1ポイント以上の増加として定義される)は、通常、安定した慢性疾患のマウスよりも、たとえ研究終了時にそれらが同一の臨床スコアであっても、研究終了時により多くの炎症病巣を有するであろう。
脱髄は、通常、疾患発症後の最初の2日間は見られないが、疾患のピーク時(EAE発症の4-5日後)に見られ、EAEの慢性期の間ずっと続く。脱髄スコアは、ピークから免疫処置後28日目の間はあまり変化せず、通常は平均で1.2〜2.5である。
脱髄は、Luxol fast blue染色切片(LFB)およびH&E切片の両方においてスコア化される。
LFB切片において、脊髄白質は濃い青色に染まり、脱髄領域はより薄い青色であって、大きな空胞を伴う。
H&E染色切片において、大きな空胞を伴う正常構造の破壊は脱髄を示すものである。
アポトーシス細胞はH&E切片において確認され、通常、疾患進行の最初の2日間は見られない。それらは、EAEのピークおよび慢性期の間に見られる。アポトーシス細胞の平均数は、通常、切片あたり2〜4個である。
研究の開始前にマウスの体重を測定した後、バランスよく群に割り当てた。免疫処置の当日(研究の0日目)に化合物処置を開始した。
マウスを0日目に完全フロイントアジュバント(CFA)中に乳化させたミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質, ペプチド35-55(MOG35_55)で免疫した後、百日咳毒素を2回注射すること(0日目と1日目に投与)によって、疾患を誘発した。
疾患の進行を評価するために、マウスを、免疫処置の時点から週に3回(月曜、水曜および金曜)体重を測定し、EAEの臨床徴候について7日目に開始して毎日スコア化した。
マウス
計24個体の雌C57BL/6マウス(Taconic Farms, 10週齢)を研究に用いた。
研究の開始時に、マウスを、同様の体重になるようにバランスよく群に割り当てた。
下記表1は、各群に行った処置を示す。
表1 - 免疫処置および処置レジメン
各群は12個体のマウスで構成された。
全ての群を、10 mL/kgの量にて、経口、BIDで処置した。
免疫処置の当日(0日目)に処置を開始し、免疫処置後27日目まで続けた。全ての投薬は、各日の同じ時間(+/-1時間)に行われた。夜間投与と午前投与の間は14時間以下であり、午前投与と夜間投与の間は10時間以上であった。
EAEを、24個体の雌C57BL/6マウス(10週齢)において以下の通り誘導した。
0日目, 0時間 - MOG35-55/CFAで免疫処置
0日目, 2時間 - 百日咳毒素の注射
1日目, 0時間 - 百日咳毒素の第2回目の注射(最初の免疫処置から24時間後)
マウスに、キットの改変乳濁液成分(MOG35-55を含む)を背中の2部位で皮下注射した。1カ所目の注射部位は、上背領域中、襟足の約1 cm 尾側であった。2箇所目の部位は、下背領域中、尾の付け根の約2 cm 頭側であった。注射量は各部位に0.1 mLであった。
乳濁液の注射の2時間以内と、その後再び乳濁液の注射から24時間後に、キットの百日咳毒素成分を腹腔内投与した。各注射量は0.1 mLであった。
読み出し情報は、研究終了時のEAEスコアおよび体重であった。
マウスを、7日目から研究の終了まで毎日スコア化し、体重を、-1日目に開始して3回/週(月曜、水曜および金曜)測定した。
スコアリングの最終日は免疫処置後28日目であった。
スコアリングは、各マウスについての処置も以前のスコアも知らない人による盲験で実施した。
EAEスコアリング
EAEを、0〜5の尺度でスコア化した:
スコア 0
非免疫マウスと比べて、マウスの運動機能に変化が見られない。
尾で取りあげる場合、該尾はピンと張ってまっすぐである。後肢は通常、ばらばらに広がる。
マウスが歩行している時、歩行の傾きまたは頭部の傾きがない。
スコア 1
尾の脱力。
マウスを尾で取りあげる場合、まっすぐである代わりに、尾全体が指にもたれかかる。
スコア 2
尾の脱力および後肢の脱力。
マウスを尾で取りあげる場合、肢はばらばらに広がらず、相互により近い形で保たれる。マウスの歩行が観察される場合、明らかに見た目に不安定な歩行である。
スコア 3
尾の脱力および後肢の完全な麻痺(最も高頻度)か;
1前肢および1後肢の麻痺を伴う尾の脱力か;あるいは、
以下の全て:
重度の頭部の傾き、
ケージの端に沿ってしか歩行できないこと、
ケージの壁に押しつけること、
尾で取りあげると回転すること。
スコア 4
尾の脱力、完全な後肢の麻痺および部分的な前肢の麻痺。
マウスはケージの周囲を最小限しか動かないが、覚醒および摂食はしていると思われる。
通常、マウスが2日間スコアレベル4であった後には安楽死が推奨される。マウスを重篤な麻痺のため安楽死させた場合には、残りの実験についてそのマウスにはスコア5を付ける。
スコア 5
完全な後肢および前肢の麻痺、ケージの周囲を動かないか;
マウスは無意識にケージの中を転がるか;あるいは、
マウスは麻痺のため死亡する。
臨床徴候が2つの上記スコアの間に入る場合には中間スコアを割り当てた。
28日目(研究の最後)に全てのマウスを組織学的解析のために屠殺した。
マウスをPBSで灌流し、脊椎を10%緩衝ホルマリン中に集めた。
各マウスについて、腰髄、胸髄、および頸髄から、3つのLuxol fast blue染色切片および3つのH&E切片を作製し、解析した。
組織学的解析は、実験群および全ての臨床読み出し情報(clinical readout)を知らない病理学者によって実施された。
各H&E染色切片において約20個の細胞の炎症病巣をカウントした。炎症性浸潤が20個以上の細胞から成る場合、20個の細胞のうちに存在していた病巣の数から推定した。
脱髄スコアによって、各切片についての脱髄領域の推定が以下の通り示される:
0 - 脱髄なし(5%脱髄領域未満)
1 - 5〜20% 脱髄領域
2 - 20〜40% 脱髄領域
3 - 40〜60% 脱髄領域
4 - 60〜80% 脱髄領域
5 - 80〜100% 脱髄領域
Luxol fast blue染色スライドについて、脱髄領域のサイズは、より低い強度で青色に染色されたミエリンに基づいて推定された。
H&E染色切片について、脱髄領域は、正常構造の妨害−浮腫および脱髄ならびに拡張軸索(dilated axon)に一致する蒼白(pallor)および空胞化−を探すことにより推定された。
3つのH&E切片の各々におけるアポトーシス細胞の数を測定した。アポトーシス細胞はニューロンであって、それらの数は病期と相関する。アポトーシス細胞は疾患発症後すぐに出現するので、EAE発症時には多くの炎症病巣が存在するけれどもアポトーシス細胞はわずかであろう。その後、アポトーシス細胞の数は疾患のピークまで増加し、その後上昇し続ける。
統計解析を以下の通り実施した:
疾患の発生を、カイ二乗検定を用いて比較
EAE発症の日数の中央値を、ウィルコクソンの生存率検定を用いて比較
EAE発症の平均日数を、両側スチューデントのt検定を用いて比較
平均最大スコア(MMS)を、ウィルコクソン順位和検定を用いて比較
エンドスコアを、ウィルコクソン順位和検定を用いて比較
体重の変化を、両側スチューデントのt検定を用いて比較
脱髄スコア(LFB)を、ウィルコクソンのノンパラメトリック検定を用いて比較
脱髄スコア(H&E)を、ウィルコクソンのノンパラメトリック検定を用いて比較
。
EAE進行を、
EAE発生率、
EAE発症の日数の中央値および平均(MME)、
平均最大スコア(MMS)、
研究終了時における平均EAEスコア、および、
最初の体重に対する研究終了時の平均体重、
について、ビヒクル群(ネガティブ対照)とRHB-104群間で比較することにより評価した。
表2
群1: ビヒクル群, 経口, BID(ネガティブ対照)
この群のほとんどのマウスが、重篤なEAEを発症した(表1および図6)。
この群のほとんどのマウスが、この研究の間に体重が減少した(予期されていた)(表1および図7)。
この群ではマウスの死亡は見られなかった。
群2: RHB-104, 36 mg/kg, 経口, BID
この群のほとんどのマウスが、ビヒクル群で見られたよりも軽度の疾患を発症した。
この群では、EAEのほとんどの臨床読み出し情報が、ビヒクル群と比べて有意に向上した(表1および図6および7)。
この群ではマウスの死亡は見られなかった。
観察された上記結果は、認識されたヒトMSマウスモデルにおいて対照と比較した場合の、RHB 104での処置による疾患の重症度(上記の指標による)に関する著しい効果を示す。
表3
ビヒクル処置マウス
ビヒクル処置マウスにおける組織学的所見は、EAEのこの段階および重症度において典型的なものであった。ビヒクル処置マウスからの代表的な胸髄および腰髄切片の低倍率の画像によって、炎症は軟髄膜中および白質中に存在することが示された。この群ではマウスの死亡は見られなかった。
RHB 014処置マウス
臨床所見と一致して、これらのマウスにおけるほとんどの組織学的読み出し情報(histological readout)によって、疾患の重症度がビヒクル処置マウスにおけるよりも顕著に低いことが示された。RHB-104処置マウスからの代表的な胸髄および腰髄切片の低倍率の画像によって、ビヒクル処置マウス由来の切片中よりもこれらの切片中の方が、炎症病巣が少ないことが示された。加えて、該炎症病巣は、ビヒクル処置マウスの場合よりもRHB-104処置マウスの場合の方が小さかった。
脱髄領域は、ビヒクル処置マウスの場合よりもRHB-104処置マウスの場合の方が顕著に小さかった。この群ではマウスの死亡は見られなかった。
H&E切片中で検出された炎症病巣の平均数を図8に示し、Luxol fast blue切片からの平均脱髄スコアを図9に示す。
臨床所見と一致して、これらのマウスにおける組織学的情報は、疾患の重症度がビヒクル処置マウスの場合よりも顕著に低いことを示した。ビヒクル処置マウス由来の切片中よりも少ない炎症病巣がRHB-104処置マウスにおいて見られた。加えて、該炎症病巣は、ビヒクル処置マウスの場合よりもRHB-104処置マウスの場合の方が小さかった。
脱髄領域は、ビヒクル処置マウスの場合よりもRHB-104処置マウスの場合の方が顕著に小さかった。全てのこれらの所見は、MSマウスモデル研究の終了時にRHB-104処置マウスがビヒクル処置マウスよりも顕著に低い重症度のEAEを有するという臨床所見を裏付ける。
該モデルは寛解再発型MS(最もよく見られる型のMS)に最も似ている。
該モデルのバックグラウンドとして、EAEモデルの場合、マウスは免疫処置から11-14日後に麻痺の最初のエピソードを呈すること、(ほとんどのMS患者と)同様に、それらはこの麻痺の最初の波から完全にまたはほぼ完全に回復することが理解されるべきである。1-2週間の無病期間の後、50〜100%のマウスが麻痺の第2の波を呈する(再発)。
このモデルは、EAE再発の進行における化合物の効果を試験するために用いられる(治療的処置)。処置は、EAEの臨床徴候の発症時か、またはEAEの最初の波からの回復開始時に始められ得る。このモデルは通常は5〜7週間用いられるが、マウスは時々より長い期間観察される。
疾患は、マウスを0日目に完全フロイントアジュバント(CFA)中に乳化させたPLP139-151ペプチドで免疫することにより誘導された。
疾患の進行を評価するために、マウスの体重を免疫処置の時点から週に3回(月曜、水曜および金曜)測定し、EAEの臨床徴候について9日目から開始して毎日スコア化した。
各マウスについての第2日目のEAEの臨床徴候によってマウスを群に割り当てた。マウスを、それらがEAEの徴候を呈するつれて処置群に割り当てた(ローリング割り当て)。
全てのマウスを、最初は単一の群と見なした。免疫処置後9日目に開始して毎日スコアリングした。
各マウスについての第2日目のEAEの臨床徴候によってマウスを群に割り当てた。マウスを、それらがEAEの徴候を呈するつれて処置群に割り当てた(ローリング割り当て)。
45個体のマウスを15個体ずつの3群に割り当て、割り当てた当日に処置を開始した。割り当て時に、群間で同様のスコアになるようなバランスで割り当てた。
最も遅く疾患を発症したかまたは普通でない症候であった7個体のマウスは群に割り当てず、研究には用いなかった。
群
群1 - ビヒクル(PBS), 経口, BID, 5 mL/kg(ネガティブ対照)
群2 - FTY-720(Fingolimod, Gilenya) 3 mg/kg, 経口, QDで処置(MSの処置に用いられる薬物、ポジティブ対照として使用)
群3 - RHB-104, 経口, BID, 5 mL/kgで処置
処置
割り当て当日に処置を開始し、39日目まで続けた。
全ての投薬は各日の同じ時間(+/-1時間)に行われた。午前投薬から夜間投薬までは少なくとも10時間であって、夜間投薬から午前投薬までは14時間以下であった。
全てのマウスについて、投薬の最終日は39日目であった。
マウスを、9日目から40日目まで毎日スコア化し、体重を、免疫処置の前(-1日目)に開始して3回/週(月曜、水曜および金曜)測定した。
スコアリングは、各マウスについての処置も以前のスコアも両方とも知らない人によって盲験で実施された。
読み出し情報は、0.5単位ずつの増加で0〜5の尺度のEAEスコア、ならびに体重の変化であった。
EAEを、上記の通り0〜5の尺度でスコア化した。
統計解析を以下の通り実施した:
EAE発症の日数の中央値を、ウィルコクソンの生存率検定を用いて比較
EAE発症の平均日数を、両側スチューデントのt検定を用いて比較
第1の波の平均最大スコア(MMS)を、ウィルコクソン順位和検定を用いて比較
再発の発生を、カイ二乗検定を用いて比較
再発の平均最大スコア(MMS)を、ウィルコクソン順位和検定を用いて比較
エンドスコアを、ウィルコクソン順位和検定を用いて比較
体重の変化を、両側スチューデントのt検定を用いて比較。
群1の8個体のマウスがそれらの臨床スコアに示されるように再発を示し、一方、群2および3の各々からは2個体のマウスのみが再発を示した。
さらに、図12に示されるグラフからも明らかなように、群3における再発疾患の重症度は、群1における重症度よりも顕著に低かった。
本発明のRHB-104組成物は、EAEの最初の発症における症候を低減させることに加えて、上記で用いたよく認識されたマウスモデルにおいて疾患の再発を防ぎ、ならびに再発が生じた場合にはネガティブ対照群と比べて疾患の重症度を顕著に低下させることが示されている。まとめると、この研究において、これらの結果は疾患の重症度を低下させることにおいてRHB-104が非常に有効であることを示す。
Claims (15)
- 有効量のリファブチン、
有効量のクラリスロマイシン、および
有効量のクロファジミン
を含む、多発性硬化症の治療のための医薬組成物。 - ダプトマイシン、クリンダマイシン、リファンピシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、エタンブトール、イソニアジド、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンからなる群から選択される抗生物質をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 経口投与用に製剤化された請求項1に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与用に製剤化された請求項1に記載の医薬組成物。
- 該クロファジミンが吸収促進剤中で分散される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 該吸収促進剤がポリエチレングリコールである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 抗炎症剤を更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 脱髄の低下が観察される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 多発性硬化症に関連する1つ以上の症候の少なくとも寛解が観察され得る、請求項1に記載の医薬組成物。
- 該多発性硬化症に関連する1つ以上の症候が、1つ以上の肢における脱力および/または知覚麻痺;四肢のピリピリ感、および躯幹もしくは肢の周囲をバンドできつく締められたような感覚;片方もしくは両方の下肢の引きずりまたはコントロール不良から痙攣性または失調性麻痺;腱反射亢進;腹壁反射の消失;レルミット徴候;球後視神経炎または視神経炎;歩行不安定;脳幹症候(複視、めまい、嘔吐);排尿障害;片麻痺;三叉神経痛;他の疼痛症候群;眼振および失調;小脳性失調;シャルコーの三徴候;複視;両側性核間性眼筋麻痺;顔面筋のミオキミアまたは麻痺;聴覚消失;耳鳴;無構造幻聴;めまいおよび嘔吐;一過性顔面感覚消失または三叉神経痛;膀胱機能障害;多幸感;うつ状態;認知症;背下部の鈍痛、疼痛;肢もしくは両下肢の鋭く、灼けつくような、あまり限局していない痛み、および帯状痛;神経障害の突然の発作;構音障害および失調;肢の発作性の痛みおよび感覚異常;閃光;発作性そう痒;ならびに/あるいは、強直性発作、下肢の伸展を伴って手、手首、および肘の屈曲(ジストニア)攣縮の形態をとることのうちの1つ以上から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の症候の該寛解が、対象が苦しむ炎症性エピソード数を減らすこと、該対象において該疾患の進行を遅らせること、あるいは対象において脳病変の出現を減らすかまたは少なくとも遅延させること、のうちの1つ以上から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- ビタミンDをさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- サイクリン依存性キナーゼインヒビターをさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 活性化T細胞転写阻害剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 寛解再発型多発性硬化症の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
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