ES2614923T3 - Combinación de antibióticos para tratar una enfermedad autoinmune - Google Patents

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Abstract

Una combinación de tres antibióticos que comprende claritromicina, rifabutina, y clofazimina para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Description

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cada 6 horas, cada 7 horas, cada 8 horas, cada 9 horas, cada 10 horas, cada 11 horas o cada 12 horas. La administración de dichos antibióticos puede ser durante un periodo de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas o mayor. Se debe apreciar que el periodo de tratamiento puede continuar durante 3 meses, 4, meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses o
5 1 año o más.
La dosificación de claritromicina puede ser de 250 mg a 1,5g por día, en forma más típica aproximadamente 950 mg por día. Dichos 950 mg se pueden administrar en 95 mg cápsulas, lo que requiere diez cápsulas por día. La dosificación típica de rifabutina es de 150 mg a 750 mg por día, en forma más típica aproximadamente 450 mg por día. La dosificación típica de clofazimina es de 50 a 500 mg por día. En forma típica la dosificación de clofazimina es
10 aproximadamente 100 mg/día. Dichos 100 mg se pueden administrar en 10 mg cápsulas, diez veces por día. La dosificación de clofazimina además se puede calcular por peso y puede ser de aproximadamente 1mg/kg a aproximadamente 6mg/kg, en forma más típica aproximadamente 2mg/kg.
En niños, se prevén las siguientes dosis (en mg/día):
Peso del niño (kg)
15-30 30-45
Claritromicina
225-550 450-675
Clofazimina
50 75
Rifabutina
258 180
15 En una realización adicional, se puede seguir la dosificación de refuerzo en niños. Por ejemplo:
Antibiótico
Número de cápsulas
Claritromicina
95 190 285 380 475 570 665 760 855 950
Clofazimina
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Rifabutina
45 90 135 180 225 270 315 360 405 450
Peso del niño 15-29,9 kg
Semanas 1, 2 y 3= 1 cápsula al día
20
Semanas 4 y 5 = 1 cápsula dos veces al día (BID)
Semanas 6 y 7 = 3 cápsula al día
Semanas 8 en adelante = 2 cápsula dos veces al día (BID)
Peso del niño 30-45 kg
Semana 1 = 1 cápsula al día
Semanas 2 y 3 = 1 cápsulas dos veces al día (BID)
Semanas 4 y 5 = 3 cápsulas al día
Semanas 6 y 7 = 2 cápsulas dos veces al día (BID)
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Semanas 8 en adelante = 5 cápsulas al día
Peso del niño > 45 kg
Semana 1 = 1 cápsula dos veces al día (BID)
Semanas 2 y 3 = 2 cápsulas dos veces al día (BID)
Semanas 4 y 5 = 3 cápsulas dos veces al día (BID)
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Semanas 6 y 7 = 4 cápsulas dos veces al día (BID)
Semanas 8 en adelante dosis de 5 cápsulas dos veces al día (BID).
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Dosificación PM: Vehículo, QD, 10 ml/kg (control para la tensión de dosificación)
Todas las dosificaciones se llevaron a cabo al mismo tiempo (+/-1 hora) cada día. Hubo por lo menos 10 horas entre la dosificación de la mañana y la noche y no más de 14 horas entre la dosificación de la noche y la mañana. Se sacrificaron todos los ratones 1 a 4 horas después de la dosis de la mañana en el Día 11.
Cultivos de células del bazo y ganglio linfático
Se recolectaron los bazos de todos los ratones, se agruparon para cada grupo, y se prepararon suspensiones celulares.
Se recolectaron los ganglios linfáticos inguinales de todos los ratones, se agruparon para cada grupo, y se prepararon suspensiones celulares.
De cada suspensión celular, se prepararon los cultivos en placas de 96 pocillos con cinco concentraciones de MOG35-55; ninguno, 0,7, 2,2, 6,7, y 20,0 µg/ml, todo por triplicado.
Después de 72 horas de cultivo, se recolectaron los sobrenadantes.
Se midieron las concentraciones de citoquina en cada cultivo por medio del kit CBA Th1/Th2/Th17 (El kit de ratón de la matriz de perlas citométrica (CBA, por su sigla en inglés) BDTM Th1/Th2/Th17, Becton Dickinson). Este kit permite la medición simultánea de 7 concentraciones de citoquina diferentes (IL-10, IL-4, IL-2, IL-17A, IFN-γ, TNF-alfa, IL-6).
Resultados 1) Citoquina IL-10
IL-10 estuvo por debajo del intervalo estándar, por lo que no se pudo observar ningún cambio.
2) Citoquina IL-17 A
La dosificación con RHB-104 BID demostró una reducción en los niveles de citoquina en los ganglios linfáticos y en menor medida en el bazo de acuerdo con lo visto en la Figura 1.
3) Citoquina TNF-alfa
La dosificación de RHB-104 BID y QD redujo TNF-alfa en el bazo. En forma adicional, la dosificación de BID redujo TN-alfa en los ganglios linfáticos. la reducción de la dosificación de BID del TNF-alfa en el bazo fue casi 50% de acuerdo con lo mostrado en la Figura 2.
4) Citoquina IFN-gamma
RHB-104 redujo IFN-gamma para la dosificación de BID en el bazo de acuerdo con lo mostrado en la Figura 3:
5) Citoquina IL-6
La dosificación de RHB 104 BID en el bazo mostró una reducción de casi 50% de IL-6 en el bazo de acuerdo con lo mostrado en la Figura 4.
6) Citoquina IL-4
IL-4 estuvo por debajo de la detección estándar.
7) Citoquina IL-2
RHB-104 redujo IL-2 en la dosificación de QD en tanto el bazo como los ganglios linfáticos de acuerdo con lo mostrado en la Figura 5.
El efecto de la formulación de RHB 104 que comprende rifabutina, claritromicina y clofazimina en los niveles de citoquina en el modelo de ratón anterior apoyó un análisis adicional un modelo de ratón EAE que es un modelo muy reconocido para MS humana.:
Experimento 2: Evaluación de la eficacia de RHB 104 administrado en un modelo de ratón de EAE.
Antecedentes y visión general del modelo EAE
Inducción de EAE
Se desarrolla EAE crónica en ratones C57BL/6 después de la inmunización con una emulsión de MOG35-55/CFA o MOG1-125/CFA seguido de la inyección de la toxina pertussis. Este modelo se utiliza para probar el potencial de los
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compuestos para prevenir o mitigar la enfermedad EAE. Se puede ejecutar con el compuesto dosificado desde el momento de la inmunización (tratamiento profiláctico), o con el objetivo de revertir el curso de la enfermedad y facilitar la recuperación por medio de la dosificación del compuesto desde el momento de la aparición de EAE (tratamiento terapéutico).
El modelo utiliza ratones C57BL/6 hembras 10 a 14 semanas de edad en el inicio del estudio. En forma típica, la EAE se desarrolla de 8-18 días después de la inmunización. El desarrollo de EAE por lo general se sigue durante 4 semanas (28 días) después de la inmunización.
La tensión reduce la susceptibilidad del ratón a EAE. Aparte de cualquier efecto del compuesto, el tratamiento de administración durante el periodo de inducción de la enfermedad (~0-10 días después de la inmunización) Pospone la aparición de la enfermedad y reduce la gravedad de la enfermedad. Esto es debido a la tensión de la administración del compuesto y los efectos del vehículo en los ratones. Cuanto más frecuente sea la administración y menos tolerado el vehículo, mayor será el impacto en el desarrollo de la enfermedad.
La tensión del tratamiento y la administración del vehículo tienen mucho menos efecto sobre el desarrollo de la enfermedad después de que han aparecido signos clínicos de EAE.
Tratamiento profiláctico
En los estudios profilácticos, el tratamiento comienza antes de la aparición de la enfermedad, en el momento de la inmunización y la asignación de grupos. Los ratones se asignan a los grupos de tratamiento de una manera equilibrada para lograr grupos con distribuciones similares de pesos corporales.
Los estudios profilácticos evalúan si el tratamiento afectará el curso de la enfermedad tanto antes como después de los primeros signos clínicos de EAE.
Para compensar la tensión del tratamiento en los estudios del tratamiento profiláctico y lograr la gravedad de la enfermedad diana, se induce EAE con una mayor dosis de toxina pertussis que la utilizada en los estudios terapéuticos. La dosis de toxina pertussis está basada en la tensión esperada debido a la dosificación (la vía, la frecuencia, y la formulación del vehículo).
En los estudios profilácticos, el tiempo medio de la aparición de la enfermedad suele ser la medida más sensible de la eficacia del compuesto.
Pequeños cambios en la respuesta inmune pueden dar lugar al aplazamiento de la aparición de la enfermedad -la supresión de la activación y proliferación de células T, una presentación antigénica, la diferenciación en las células Th1 y/o Th17 darán lugar al aplazamiento de la aparición de EAE.
La aparición tardía de EAE acompañada de una gravedad máxima más baja indica la eficacia global del tratamiento en comparación con el grupo de control negativo.
Tratamiento terapéutico
En los estudios del tratamiento terapéutico, el tratamiento comienza en el momento de la aparición de EAE. Los ratones se distribuyen diferentes grupos de tratamiento a medida que desarrollan EAE (registro de inscripción) de una manera equilibrada para lograr grupos con tiempo similar de la aparición de EAE y puntuaciones de aparición similares.
Los estudios terapéuticos evalúan si el tratamiento va a revertir el curso de la enfermedad o mejorar la recuperación de EAE.
La lectura más importante en este modelo es la puntuación media de EAE clínica final. Este es el resultado clínico del experimento; una reducción en comparación con el grupo de control negativo indica la eficacia del tratamiento.
Curso de desarrollo de EAE en ratones no tratados
Los ratones individuales tendrán diferentes cursos de enfermedad. La mayoría de los ratones muestran signos iniciales de EAE entre 9 y 14 días después de la inmunización. Una vez que la EAE comienza, el pico de la enfermedad casi siempre se produce 3-4 días después. La puntuación máxima continúa durante varios días y luego los ratones se recuperan de manera parcial. En algunos ratones, la enfermedad se mantendrá en la máxima gravedad hasta el final del estudio. Con menos frecuencia, el ratón permanecerá en la gravedad máxima durante únicamente un día y luego comenzará a recuperarse.
El grado de recuperación depende en gran medida de la gravedad máxima alcanzada por el ratón. La mayoría de los ratones no tratados o tratados con el vehículo no se recuperarán por completo, pero su puntuación final por lo general será 0,5 a 1,5 puntos más baja que su puntuación máxima. Aproximadamente 25% los ratones no tratados o tratados con el vehículo muestran un empeoramiento de EAE entre 24 y 28 días después de la inmunización, lo que se asemeja a una recaída. Las médulas espinales de estos ratones en el momento el empeoramiento de EAE tienen
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estuvieron presentes.
Estimación del área desmielinada
La puntuación de desmielinización representa una estimación del área desmielinada para cada sección de la siguiente manera: 0 — sin desmielinización (menos del 5% de área desmielinizada) 1 — 5 a 20% de área desmielinizada 2 — 20 a 40% de área desmielinizada 3 — 40 a 60% de área desmielinizada 4 — 60 a 80% de área desmielinizada
5 — 80 a 100% de área desmielinizada Para las diapositivas manchadas con azul rápido Luxol, el tamaño del área desmielinizada se estimó sobre la base de una tinción de azul menos intensa de mielina.
Para las secciones H y E manchadas, el área desmielinizada se estimó por medio de la búsqueda de la interrupción de la estructura normal — la palidez y vacuolación consistentes con edema y desmielinización y axones dilatados.
Conteo de células apoptóticas
Se determinó el número de células apoptóticas en cada una de las tres secciones H y E. Las células apoptóticas son neuronas y su número se correlaciona con las fases de la enfermedad. Las células apoptóticas aparecen poco después de la aparición de la enfermedad, por lo que en la aparición de EAE habrá muchos focos inflamatorios, pero pocas células apoptóticas. Luego, el número de células apoptóticas aumenta hasta el pico de la enfermedad, luego se mantiene elevado.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se llevó a cabo de la siguiente manera: La incidencia de la enfermedad se comparó por medio de la prueba de ji-cuadrado El día medio de la aparición de EAE se comparó por medio de la prueba de supervivencia de Wilcoxon El día promedio de la aparición de EAE se comparó por medio de la prueba t de Student de dos colas La puntuación máxima media (MMS, por su sigla en inglés) se comparó por medio de la prueba de suma de rangos
de Wilcoxon La puntuación final se comparó por medio de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon El cambio en el peso corporal se comparó por medio de la prueba t de Student de dos colas Las puntuaciones de desmielinización (LFB) se compararon por medio de la prueba no paramétrica de Wilcoxon Las puntuaciones de desmielinización (H y E) se compararon por medio de la prueba no paramétrica de Wilcoxon El número de células apoptóticas se comparó por medio de la prueba t de Student de 2 colas
Resultados e interpretación de los datos
El desarrollo de EAE se evaluó por medio de la comparación de: la incidencia de EAE, el día medio y promedio de la aparición de EAE (MME), puntuación máxima media (MMS), las puntuaciones promedio de EAE al final del estudio, y el peso corporal promedio al final del estudio en relación con el peso inicial
entre el grupo del vehículo (control negativo) y el grupo RHB-104
5
10
15
20
25
30
35
Resumen de los resultados -Hallazgos Clínicos Tabla 2
Tratamiento
Incidencia de EAE (%) valor p MME valor p MMS +/-SD valor p Puntuación final +/-SD valor p % final de peso corporal +/-SD valor p
Vehículo
100,0% 15,0 3,08 +/-0,87 2,54 +/-1,05 90,7 +/-7,5
RHB-104
100,0% 1,0000 15,0 0,7617 2,33 +/-0,65 0,0031 0,92 +/-0,67 0,0011 105,2 +/-3,8 0,0000
Grupo 1: Vehículo grupo, p.o., BID (control negativo)
La mayoría de los ratones en este grupo desarrollaron EAE grave (Tabla 1 y Figura 6).
La mayoría de los ratones en este grupo perdieron peso durante este estudio, lo cual se esperaba (Tabla 1 y Figura 7) No murieron ratones en este grupo.
Grupo 2: RHB-104, 36 mg/kg, p.o., BID
La mayoría de los ratones en este grupo desarrollaron una enfermedad más leve que la observada en el grupo del vehículo.
Este grupo se mejoró de manera significativa en la mayoría de las lecturas clínicas de EAE en comparación con el grupo del vehículo (Tabla 1 y Figuras 6 y 7).
No murieron ratones en este grupo.
Los resultados anteriores observados muestran un efecto marcado en relación con la gravedad de la enfermedad por medio de los indicadores mencionados con anterioridad luego del tratamiento con RHB 104 cuando se comparan con un control en el modelo de ratón de MS humana reconocida.
Resumen de los resultados -Hallazgos histológicos Tabla 3
Tratamiento
Focos inflamatorios +/-SD valor p Desmielinización (LFB) +/-SD Valor p Desmielinización (H y E) +/-SD Valor p Células apoptóticas+/-SD Valor p
Vehículo
3,2 +/-2,2 1,7 +/-0,7 1,4 +/-0,6 3,1 +/-1,2
RHB-104
1,8 +/-1,6 0,0867 0,6 +/-0,6 0,0018 0,8 +/-0,5 0,0198 1,4 +/-1,7 0,0093
Ratones tratados con el vehículo
Los hallazgos histológicos en los ratones tratados con el vehículo fueron típicos para esta fase y la gravedad de EAE. Las imágenes de bajo aumento de secciones torácicas y lumbares representativas de la médula espinal de los ratones tratados con el vehículo mostraron que la inflamación estuvo presente en las leptomeninges y en la materia blanca. No murieron ratones en este grupo.
Ratones tratados con RHB 014
De acuerdo con los hallazgos clínicos, la mayoría de las lecturas histológicas en estos ratones fueron indicativas de una enfermedad significativamente menos grave que en los ratones tratados con el vehículo. Las imágenes de bajo aumento de secciones torácicas y lumbares representativas de la médula espinal de los ratones tratados con RHB104 mostraron menos focos inflamatorios en estas secciones que en las secciones de los ratones tratados con el vehículo. En adición, los focos inflamatorios fueron más pequeños los ratones tratados con RHB-104 que en los ratones tratados con el vehículo.
Las áreas desmielinizadas fueron significativamente más pequeñas en los ratones tratados con RHB-104 que en los ratones tratados con el vehículo. No murieron ratones en este grupo.
El número promedio de focos inflamatorios detectados en las secciones H y E se muestra en la Figura 8 y la
puntuación media de desmielinización de las secciones de color azul rápido Luxol se muestra en la Figura 9.
De acuerdo con los hallazgos clínicos, las lecturas histológicas en estos ratones fueron indicativas de una enfermedad significativamente menos grave que en los ratones tratados con el vehículo. Se encontraron menos focos inflamatorios en los ratones tratados con RHB 104 que en las secciones de los ratones tratados con el vehículo. En adición, los focos inflamatorios fueron más pequeños los ratones tratados con RHB-104 que en los ratones tratados con el vehículo.
Las áreas desmielinizadas fueron significativamente más pequeñas en los ratones tratados con RHB-104 que en los ratones tratados con el vehículo. Todos estos hallazgos confirman la observación clínica de que los ratones tratados con RHB-104 tuvieron una EAE significativamente menos grave que los ratones tratados con el vehículo al final del estudio del modelo de ratón de MS.
Experimento 3: Estudio de la recaída de EAE.
El modelo se asemeja más fuertemente a la forma remitente-recidivante de MS (la forma más común de MS).
Como antecedente del modelo, se debe comprender que los ratones desarrollan un primer episodio de parálisis 1114 días después de la inmunización en un modelo EAE y, de modo similar, para la mayoría de los pacientes con MS, se recuperan total o casi completamente de esta primera oleada de parálisis. Después de un periodo libre de enfermedad de 1-2 semanas, 50 a 100% de los ratones desarrollan una segunda oleada de parálisis (recaída).
Este modelo se utiliza para probar el efecto de los compuestos en el desarrollo de las recaídas de EAE (tratamiento terapéutico). El tratamiento se puede iniciar en la aparición de signos clínicos de EAE, o en el inicio de la recuperación de la primera oleada de EAE. Este modelo se ejecuta en forma típica durante 5 a 7 semanas, pero a veces los ratones se observan más tiempo.
Diseño del experimento
Se indujo la enfermedad por medio de la inmunización de los ratones en el Día 0 con el péptido PLP139-151 emulsionado en un adyuvante completo de Freund (CFA).
Para evaluar el desarrollo de la enfermedad, los ratones se pesaron tres veces por semana (lunes, miércoles y viernes) desde el momento de la inmunización y se puntuaron diariamente para los signos clínicos de EAE comenzando en el Día 9.
El registro de los ratones en los grupos se produjo en el segundo día de los signos clínicos de EAE para cada ratón. Los ratones se registraron en los grupos de tratamiento a medida que desarrollaban signos de EAE (registro de inscripción).
Asignación de grupos y tratamiento
Inicialmente todos los ratones se consideraron como un solo grupo. La puntuación diaria comenzó en el Día 9 después de la inmunización.
El registro de los ratones en los grupos se produjo en el segundo día de los signos clínicos de EAE para cada ratón. Los ratones se registraron en los grupos de tratamiento a medida que desarrollaban signos de EAE (registro de inscripción).
Se registraron 45 ratones en 3 grupos de 15 y se inició el tratamiento en el día de registro. Se equilibró la asignación para lograr puntuaciones similares entre los grupos en el registro.
7 ratones que desarrollaron la enfermedad más reciente, o que tenían síntomas inusuales, no se registraron en los grupos y no se utilizaron en el estudio.
Grupos
Grupo 1 – Vehículo (PBS), p.o., BID, 5 ml/kg (control negativo)
Grupo 2 – tratado con FTY-720 (Fingolimod, Gilenya) 3 mg/kg, p.o., QD (un fármaco utilizado para el tratamiento de MS y utilizado como un control positivo)
Grupo 3 – tratado con RHB-104, p.o., BID, 5 ml/kg
Tratamiento
Se inició el tratamiento en el día de registro y se continuó hasta el Día 39.
Todas las dosificaciones se llevaron a cabo al mismo tiempo (+/-1 hora) cada día. Hubo por lo menos 10 horas entre la dosificación de la mañana y la noche y no más de 14 horas entre la dosificación de la noche y la mañana.
imagen11

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  1. imagen1
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