KR101987512B1 - 자기 면역 질환 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
자기 면역 질환 예컨대 다발성 경화증 및 관련 질환의 치료를 위한 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 포함하는 항생제의 조합. 추가 양태에서, 자기 면역 질환의 치료를 위한 2종 이상의 항생제의 조합을 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 2종 이상의 항생제는 리파부틴, 클로파지민, 및 1종 이상의 매크롤라이드로부터 선택된다.
Description
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2011. 9. 20자 제출된 미국 가출원 제61/536,824호와 2011. 9.21자 제출된 미국 가출원 제61/537,229호의 우선권을 주장하며 둘 다 본원에서 전적으로 참조로서 원용된다.
[개시내용의 분야]
본 개시내용은 자기 면역 질환의 치료용 조성물의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 조성물은 다발성 경화증을 포함한 자기 면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 항생제의 조합을 포함한다.
다발성 경화증(MS)은 주로 중추신경계에 작용하는 만성의 자기 면역 및 탈수초 질환이다. MS는 중추신경계(CNS)의 축삭 미엘린 초와 다른 요소를 공격하여 미엘린과 기저 축삭을 파괴하는 미엘린 특이 CD4+ T 세포의 침습을 특징으로 한다.
본 발명자들은 이전에 염증성 장 장해의 치료에 사용된 항생제의 조합이 MS와 다른 자기 면역 질환을 포함하는 자기 면역 질환에 걸린 대상의 염증 반응에 효과가 있다는 사실을 알아낸 바 있다.
본 명세서에 포함된 문서, 행위, 재료, 장치, 논문 등에 대한 어떠한 논의도, 본 출원의 각 청구범위의 우선일 이전에 존재할 때 이들 문제의 하나 또는 전부가 선행 기술 기반의 일부를 형성하거나 본 개시내용에 관한 분야의 통상의 일반적인 지견이라고 인정하지 않는다.
본 개시내용은 자기 면역 질환의 치료를 위한 리파부틴(rifabutin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 및 클로파지민(clofazimine)의 조합을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 자기 면역 질환의 치료를 위한 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 다발성 경화증의 치료를 위한 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 자기 면역 질환의 치료를 위한 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 포함하는 조성물이 제공된다.
추가 양태에서, 다발성 경화증(MS)의 치료를 위한 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 포함하는 조성물이 제공된다.
추가 양태에서, 다발성 경화증의 치료를 위한 항생제의 조합을 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 포함한다.
추가 양태에서, 자기 면역 질환의 치료를 위한 2종 이상의 항생제를 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 2종 이상의 항생제는 리파부틴, 클로파지민 및 하나 이상의 매크롤라이드로부터 선택된다.
추가 양태에서, 자기 면역 질환의 치료를 위한 2종 이상의 항생제의 조합을 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 2종 이상의 항생제는 리파부틴, 클로파지민 및 클라리트로마이신으로부터 선택된다.
추가 양태에서, 자기 면역 질환의 치료를 위한 2종 이상의 항생제의 조합을 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 2종 이상의 항생제는 클로파지민, 클라리트로마이신 및 살균 활성이 있는 하나 이상의 항생제로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본 개시내용은 환자의 자기 면역 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
추가 양태에서, 자기 면역 질환에 걸리고 미코박테륨(Mycobacterium)에 의한 감염이 있거나 이에 민감한 환자를 치료하는 방법으로서, 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 포함하는 조성물을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 다발성 경화증에 걸린 환자를 치료하는 방법이며, 상기 환자는 또한 미코박테리아 감염에 대해 양성으로 판정되고 이 방법은 환자에게 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 개시내용은 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민의 군에서 선택된 항생제의 조합을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 자기 면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 개시내용은 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민의 군에서 선택된 항생제의 조합을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 마우스 모델에서 사이토카인 IL-17의 농도에 대한 RHB 104의 투여 효과를 도시한 그래프이며;
도 2는 마우스 모델에서 사이토카인 TNF-알파의 농도에 대한 RHB 104의 투여 효과를 도시한 그래프이고;
도 3은 마우스 모델에서 사이토카인 IFN-감마의 농도에 대한 RHB 104의 투여 효과를 도시한 그래프이며;
도 4는 마우스 모델에서 사이토카인 IL-6의 농도에 대한 RHB 104의 투여 효과를 도시한 그래프이고;
도 5는 마우스 모델에서 사이토카인 IL-2의 농도에 대한 RHB 104의 투여 효과를 도시한 그래프이며;
도 6은 인정된(recognised) MS 마우스 모델에서 다양한 치료군 중 EAE 중증도를 나타내는 그래프이고;
도 7은 인정된 MS 마우스 모델에서 다양한 치료군 중 체중 변화를 나타내는 그래프이며;
도 8은 인정된 MS 마우스 모델에서 대조군과 치료군 둘 다에서 조직학적으로 검출된(H&E 선택에서) 염증 병소의 평균수를 나타내는 그래프이고;
도 9는 인정된 MS 마우스 모델에서 대조군과 치료군 둘 다에서 조직학적 분석으로부터(룩솔 패스트 블루(Luxol fast blue) 선택으로부터) 평균 탈수초 스코어(score)를 나타내는 그래피이며;
도 10은 인정된 MS 마우스 모델에서 대조군과 치료군 둘 다에서 조직학적으로(H&E 선택) 측정된 평균 탈수초 스코어를 나타내는 그래프이고;
도 11은 인정된 MS 마우스 모델에서 대조군과 치료군 둘 다에서 조직학적으로(H&E 선택) 검출된 사멸 세포(apoptotic cell)의 평균 수를 나타내는 그래프이며;
도 12는 인정된 마우스 모델의 다양한 치료군에서 재발 질환의 중증도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 마우스 모델에서 사이토카인 TNF-알파의 농도에 대한 RHB 104의 투여 효과를 도시한 그래프이고;
도 3은 마우스 모델에서 사이토카인 IFN-감마의 농도에 대한 RHB 104의 투여 효과를 도시한 그래프이며;
도 4는 마우스 모델에서 사이토카인 IL-6의 농도에 대한 RHB 104의 투여 효과를 도시한 그래프이고;
도 5는 마우스 모델에서 사이토카인 IL-2의 농도에 대한 RHB 104의 투여 효과를 도시한 그래프이며;
도 6은 인정된(recognised) MS 마우스 모델에서 다양한 치료군 중 EAE 중증도를 나타내는 그래프이고;
도 7은 인정된 MS 마우스 모델에서 다양한 치료군 중 체중 변화를 나타내는 그래프이며;
도 8은 인정된 MS 마우스 모델에서 대조군과 치료군 둘 다에서 조직학적으로 검출된(H&E 선택에서) 염증 병소의 평균수를 나타내는 그래프이고;
도 9는 인정된 MS 마우스 모델에서 대조군과 치료군 둘 다에서 조직학적 분석으로부터(룩솔 패스트 블루(Luxol fast blue) 선택으로부터) 평균 탈수초 스코어(score)를 나타내는 그래피이며;
도 10은 인정된 MS 마우스 모델에서 대조군과 치료군 둘 다에서 조직학적으로(H&E 선택) 측정된 평균 탈수초 스코어를 나타내는 그래프이고;
도 11은 인정된 MS 마우스 모델에서 대조군과 치료군 둘 다에서 조직학적으로(H&E 선택) 검출된 사멸 세포(apoptotic cell)의 평균 수를 나타내는 그래프이며;
도 12는 인정된 마우스 모델의 다양한 치료군에서 재발 질환의 중증도를 나타내는 그래프이다.
용어 "다발성 경화증"이란, 다발성 경화증 변이형 예컨대 시신경 척수염(데빅병), 광범위 경화증, 이행 경화증, 급성 파종 뇌척수염, 및 시신경염이 또한 병합된다.
용어 "대상"의 사용에는 인간과 비인간 동물 둘 다 포함한다.
"치료"는 적어도 대상에 피해를 입히는 질환(예 MS)과 관련된 증상의 개선이 달성된다는 것을 의미하며, 여기서 개선은 적어도 변수, 예를 들어 치료되는 질환과 관련된 증상의 크기에서 감소를 뜻하는 넓은 의미로 사용된다. 이와 같이, 치료는 또한 질환, 또는 적어도 이와 관련된 증상이 완전히 억제되고, 예를 들어 발생하는 것이 방지되거나 중단되며, 예를 들어 대상이 더 이상 질환, 또는 적어도 질환을 특징으로 하는 증상에 걸리지 않도록 종료되는 상황을 포함한다. "치료"는 또한 대상에서 재발 에피소드의 예방을 포함하거나 재발 에피소드가 발생하는 경우 용어 "치료"는 상기와 같다.
다양한 대상이 본 방법에 따라 치료가능하다. 많은 실시형태에서 대상은 "포유동물" 또는 "포유류"이며, 여기서 이들 용어는 육식동물목(예, 개와 고양이), 쥐목(예, 마우스, 기니아 피그, 및 래트), 및 영장목(예, 인간, 침팬지, 및 원숭이)을 포함하여, 포유류강 내에 있는 유기체를 기술하는데 광범위하게 사용된다. 많은 실시형태에서, 대상은 인간이다. 본 발명이 인간 대상의 치료를 위해 사용될 수 있지만, 본 방법은 당연히 다른 동물 대상 예컨대 마우스, 래트, 개, 고양이, 가축 및 말, 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 동물 대상에 또한 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 치료될 필요가 있는 어떠한 대상도 당연히 적합하다.
더구나, 본 발명의 적합한 대상은 이전에 질환을 앓은 자들 및 이전에 질환을 앓은 적이 없는 자들, 이전에 질환에 걸릴 위험이 있다고 확정된 자들, 및 처음에 질환을 앓고 있거나 병력이 있다고 진단되거나 확인된 자들을 포함한다.
치료는 다수 기준 중 어느 하나 이상을 이용하여 평가될 수 있다. 상기 치료의 평가는 정량적 또는 정성적이거나 둘 다일 수 있다. 치료의 평가는 질환 중증도의 임상 척도를 기준으로 하여 수행될 수 있다. MS와 같은 자기 면역 질환을 치료하고 있는 대상에서, 다수 척도 예컨대 확장 장애 상태 척도(EDSS), 보행 지수(AI) 또는 스크립스 신경 등급 척도(SNRS)를 이용하여 치료를 평가할 수 있다.
치료 평가는 특정 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 평가를 포함할 수 있다. MS의 일예에서, 증상은 하나 이상의 팔다리의 허약 및/또는 무감각; 손발 저림 및 몸통 또는 팔다리 주위의 꽉조인 밴드같은 감각; 강직성 또는 실조성 부전 마비(parepesis)로 한쪽 또는 양쪽 다리의 질질끔 또는 불충분한 제어; 과다 활동 건반사; 복부 반사 소실; 레미떼 징후; 안구후 신경염 또는 시신경염; 보행 불안정; 뇌간 증상(복시, 현기증, 구토); 배뇨 장애; 편마비; 삼차 신경통; 기타 통증 증후군; 안진 및 실조; 소뇌형 실조; 샤르코세 증후; 복시; 양측성 신경핵사이 눈근육 마비; 안면근 파동 또는 마비; 난청; 이명; 비정형 환청; 현기증과 구토; 일과성 안면지각 마비 또는 삼차 신경통의 안면지각 마비; 방광 기능장애; 다행증; 우울증; 치매; 허리의 둔통, 예통; 팔다리 또는 양쪽 다리의 예리하고, 타는 듯한, 위치가 명확하지 않은 통증 및 대상 통증; 신경학적 결손의 돌연한 발작; 구음 장애 및 실조; 팔다리의 발작성 통증과 지각 이상; 광시증; 발작성 가려움; 및/또는 하지의 신전과 함께 손, 손목, 및 팔꿈치의 굴곡(근긴장) 연축의 형태를 취하는 긴장 발작을 포함한다.
MS에서, 질환의 증상 개선은 추가로 염증 에피소드("에피소드"는 적어도 상기 임상 징후의 임의 징후 또는 조합을 포함함)의 수 감소, 질환의 진행 둔화, 또는 뇌병변의 발현 감소/둔화(자기 공명 영상법에 의해 확인)를 포함한다. MS를 포함하는 질환의 재발은 MS 에피소드와 관련된 증상(예 상기한 증상)의 중증도 감소에 의해, 또는 에피소드 발생 사이의 기간을 연장시켜 개선될 수 있다.
MS 및 관련 질환에서, 정량적 분석은 또한 치료를 평가하는데 사용될 수 있다. 정량적 분석 기술의 일예는 생물학적 표지의 확인을 포함한다. 일예는 면역 시스템의 변경을 반영하는 생체 지표; 혈액 뇌 관문 파괴, 탈수초, 산화 상태와 흥분 독성, 신경교증 또는 재미엘린화 및 복구의 생체 지표를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 염증, 탈수초, 축삭 변성 및 재미엘린화의 다양한 단계를 포함하는 질환의 다양한 단계를 반영하기 위해 다양한 지표의 패널로 측정될 수 있다.
치료 평가는 당연히 여러가지 기술로부터 얻을 수 있으며 임상 징후 및 생체 지표와 같은 다양한 비임상 지표의 분석 둘 다에 의존할 수 있다. MS 환자 서브그룹에서 균일하지 않는 몇몇 병태생리학적 기구가 있는 복합병인 MS와 같은 질환에서, 다양하고 상이한 기준과 지표를 근거로 치료를 평가할 필요가 있으며 치료 평가에 제공된 상기 일예는 당연히 완전한 리스트가 아니라 단지 치료가 평가될 수 있는 수단의 일예를 제공하는 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 단어 "포함한다"(comprise) 또는 변형체 예컨대 "포함한다"(comprises) 또는 "포함하는"은 정해진 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 군의 내포를 나타내지만, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 군을 당연히 배제하지 않는다.
본 개시내용의 조성물은 추가로 그람 양성 박테리아에 대해 활성인 하나 이상의 항생제 "그람 양성 항생제"를 포함할 수 있다. 그람 양성 항생제는 답토마이신, 클린다마이신, 리팜피신, 에리트로마이신, 올레안도마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신, 카나마이신, 젠타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 파로모마이신, 에탐부톨, 이소니아지드, 미노사이클린, 테트라사이클린을 포함하는 군 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
용어 "1종 이상의" 항생제는 1, 2, 3, 4, 5, 6종 등의 항생제를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 당업자는 당연히 본원에서 제공된 실시형태에 따른 용도에 필요한 항생제의 특정 수를 실험적으로 그리고 본 기술에 공지된 바와 같이 결정할 수 있다.
본 조성물은 자기 면역 질환에 걸린 환자를 치료하는데 사용될 수 있으며, 여기서 상기 환자는 또한 박테리아 미코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스(MAP)(Mycobacterium avium paratuberculosis)에 의한 감염에 대해 양성으로 판정된다.
자기 면역 질환은 다발성 경화증일 수 있다.
또한 자기 면역 질환은 하시모토 갑상선염, 멜커슨 로젠탈 증후군, 사코이드증 또는 다른 유사 질환일 수 있다.
또다른 실시형태에서, 용어 자기 면역 질환은 자기 조직에 대한 항체를 생성하는 면역 시스템의 비정상 기능을 특징으로 한 질환의 군상 중 임의 질환을 포함한다.
현재 개시된 항생제 또는 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 대안으로, 항생제는 정맥내로 투여될 수 있다.
근육내 경로와 골내 경로를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 다른 투여 경로가 예상된다.
각 항생제는 개별적으로 투여될 수 있다. 대안으로 2종 이상의 항생제가 함께 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본원에서 제공된 조성물은 단일 제형으로 공제제화되는 2종 이상의 항생제를 포함한다. 또다른 실시형태에서, 본원에서 제공된 조성물은 단일 제형으로 공제제화되는 3종 이상의 항생제를 포함한다.
일 실시형태에서, 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민 각각은 단일 제형으로 공제제화된다.
대안으로, 각 항생제는 다른 항생제와 별도로 제형으로 제제화될 수 있다. 본 실시형태에서, 분리 제형이 키트로 함께 포장되어 각각 환자가 일반적으로 동시에 취하는 것이 보장되는 것이 예상된다. 또다른 실시형태에서, 2종의 항생제가 단일 제1 제형으로 제제화되고 나머지 항생제(들)가 제1 제형과 함께 취하도록 제2 제형으로 별도로 제제화될 수 잇다.
일 실시형태에서 본 항생제와 조성물은 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민 중 1종 이상을 분말 형태로 함유하는 정제의 형태로 이용될 수 있다. 일부 일예에서 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민 중 2종 또는 3종 모두 분말 형태이다. 대안으로, 본 조성물은 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민 중 1종 이상을 마이크로캡슐 형태로 함유하는 정제 캡슐의 형태일 수 있다. 일 실시형태에서, 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민 중 1종 또는 모두 마이크로캡슐 형태이다.
추가 실시형태에서, 본 조성물은 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민 중 1종 이상을 분말 형태로 함유하고, 나머지 제제는 마이크로캡슐 형태로 존재하는 정제 캡슐 형태일 수 있다. 추가 가능성으로서, 본 조성물은 마이크로과립 형태로 존재한 1종 이상의 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 함유한 정제 캡슐 형태일 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 조성물은 1종 이상의 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 캡슐 내에 함유하는 정제, 1종 이상의 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 정제 내에 함유하는 캡슐, 1종 이상의 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 다른 제제가 함유된 외부 캡슐 내에 함유하는 캡슐, 또는 이들의 임의 조합 형태일 수 있다.
추가 실시형태에서, 본 조성물은 리파부틴을 함유하는 내부 캡슐을, 클라리트로마이신과 클로파지민을 함유하는 외부 캡슐 내에 포함하며, 여기서 클라리트로마이신과 클로파지민은 분말 형태, 마이크로캡슐 형태, 또는 마이크로과립 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 조성물은 리포좀 캡슐화 형태, 비캡슐화 형태 또는 중합체 피복 리포좀 캡슐화 형태를 포함할 수 있다.
본 방법은 상기한 바와 같이 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 함유한 하나 이상의 정제/캡슐의 투여에 의해, 또는 별도로 이들 각각의 투여를 통해 수행될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민은 1회 용량으로 동시에 투여된다.
본 조성물은 선택된 부형제, 희석제, 담체 및 보조제와 함께 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민의 블렌딩, 분쇄, 균질화, 현탁, 용해, 유화, 분산, 및 적합한 경우 혼합을 포함하는 약학적 조성물의 제조를 위해 본 기술에서 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 조성물은 정제, 로젠지, 환, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 동결건조 분말을 포함하는, 분제, 액제, 과립, 현탁액, 에멀전, 시럽 및 팅크제의 형태일 수 있다. 본 조성물은 지속 방출형 또는 지연방출형 예를 들어 피복 입자, 다층 정제 또는 마이크로과립의 형태를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 본 조성물의 고체 형태는 약학적으로 허용되는 결합제, 감미제, 붕괴제, 희석제, 향미제, 코팅제, 보존제, 윤활제, 및/또는 시간 지연제를 함유할 수 있다. 적합한 결합제는 아라비아 검, 젤라틴, 옥수수 전분, 트라가칸트 검, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 적합한 감미제는 수크로스, 락토스, 글루코스, 아스파르탐 또는 사카린을 포함한다. 적합한 붕괴제는 옥수수 전분, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 벤토나이트, 알긴산 또는 한천을 포함한다. 적합한 희석제는 락토스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트로스, 카올린, 셀룰로스, 탄산칼슘, 규산칼슘 또는 인산이칼슘을 포함한다. 적합한 향미제는 페퍼민트유, 윈터그린유, 체리유, 오렌지유, 또는 라즈베리 방향유를 포함한다. 적합한 코팅제는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이들의 에스테르의 중합체 또는 공중합체, 왁스, 지방 알코올, 제인, 셀락 또는 글루텐을 포함한다. 적합한 보존제는 벤조산나트륨, 비타민 E, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 중아황산나트륨을 포함한다. 적합한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 올레산나트륨, 염화나트륨 또는 탈크를 포함한다. 적합한 시간 지연제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다.
경구 투여를 위한 본 조성물의 액체 형태는 상기 제제 외에, 액체 담체를 함유할 수 있다. 적합한 액체 담체는 물, 오일, 예컨대 올리브유, 피넛유, 참깨유, 해바라기유, 홍화유, 땅콩유, 코코넛유, 유동 파라핀, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 글리세롤, 지방 알코올, 트리글리세라이드, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
경구 투여를 위한 본 조성물의 현탁액은 추가로 분산제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 적합한 현탁제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 또는 세틸 알코올을 포함한다. 적합한 분산제는 레시틴, 지방산 예컨대 스테아르산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노- 또는 디-올레에이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노- 또는 디-올레에이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트, 등을 포함한다.
경구 투여를 위한 본 조성물의 에멀전은 추가로 하나 이상의 유화제를 포함할 수 있다. 적합한 유화제는 상기에 구체화된 분산제 또는 천연 검 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검을 포함한다.
각 항생제는 매일 투여될 수 있다. 대안으로, 각 항생제는 1일 2회 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 각 항생제는 1일 3회 투여될 수 있다. 추가 실시형태에서, 각 항생제는 3시간 마다, 4시간 마다, 5시간 마다, 6시간 마다, 7시간 마다, 8시간 마다, 9시간 마다, 10시간 마다, 11시간 마다 또는 12시간 마다 투여될 수 있다. 상기 항생제의 투여는 1주간, 2주간, 3주간, 4주간, 5주간, 6주간, 7주간, 8주간 이상일 수 있다. 치료 기간은 당연히 3개월간, 4개월간, 5개월간, 6개월간, 7개월간, 8개월간, 9개월간, 10개월가, 11개월간 또는 1년 이상 계속될 수 있다.
클라리트로마이신의 용량은 1일 당 250 mg 내지 1.5 g, 보다 전형적으로는 1일 당 약 950 mg일 수 있다. 상기 950 mg은 95 mg 캡슐로 투여될 수 있으며, 1일 당 10개 캡슐을 필요로 한다. 리파부틴의 전형적인 용량은 1일 당 150 mg 내지 750 mg, 더 전형적으로는 1일 당 약 450 mg이다. 클로파지민의 전형적인 용량은 1일 당 50 내지 500 mg이다. 전형적으로 클로파지민의 용량은 약 100 mg/일이다. 상기 100 mg는 10 mg 캡슐로 1일 당 10회 투여될 수 있다. 클로파지민의 용량은 추가로 체중 단위로 계산될 수 있으며 예컨대 약 1 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 더 전형적으로는 약 2 mg/kg이다.
어린이들은 하기 복용량(mg/일로)이 예상된다:
어린이 체중(kg) 15-30 30-45
클라리트로마이신 225-550 450-675
클로파지민 50 75
리파부틴 258 180
추가 실시형태에서, 어린이에게 증가(ramp-up) 투약을 따를 수 있다.
예를 들어:
| 항생제 | 캡슐 수 | |||||||||
| 클라리트로마이신 | 95 | 190 | 285 | 380 | 475 | 570 | 665 | 760 | 855 | 950 |
| 클로파지민 | 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | 60 | 70 | 80 | 90 | 100 |
| 리파부틴 | 45 | 90 | 135 | 180 | 225 | 270 | 315 | 360 | 405 | 450 |
어린이 체중 15-29.9 kg
1, 2 및 3주 = 1일 1캡슐
4 및 5주 = 1일 1캡슐 2회(BID)
6 및 7주 = 1일 3캡슐
8주 계속 = 1일 2캡슐 2회(BID)
어린이 체중 30-45 kg
1주 = 1일 1캡슐
2 및 3주 = 1일 1캡슐 2회(BID)
4 및 5주 = 1일 3캡슐
6 및 7주 = 1일 2캡슐 2회(BID)
8주 계속 = 1일 5캡슐
어린이 체중 >45 kg
1주 = 1일 1캡슐 2회(BID)
2 및 3주 = 1일 2캡슐 2회(BID)
4 및 5주 = 1일 3캡슐 2회(BID)
6 및 7주 = 1일 4캡슐 2회(BID)
8주 계속 = 1일 5캡슐 2회(BID) 복용.
1종 이상의 항생제는 상기 항생제의 생체 이용률을 향상시킬 수 있는 흡수 촉진제와 공제제화될 수 있다. 흡수 촉진제의 양은 항생제의 양에 대해 300-700% w/w일 수 있다. 특정 실시형태에서, 흡수 촉진제는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일 실시예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 평균 분자량이 200-20,000(예컨대, 1000-15000, 5000-12000, 7000-9000, 또는 7500-8500)이다.
추가 실시형태에서, 본 조성물을 제제화하는 방법은 적어도 상기 클로파지민을 PEG에 분산시켜 PEG/클로파지민 분산액을 형성하고 이어서 상기 PEG/클로파지민 분산액을 상기 다른 항생제 1종 이상과 혼합하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, PEG/클로파지민 분산액을 클라리트로마이신과 리파부틴 둘 다와 혼합한다. 유사하게, 클라리트로마이신 또는 리파부틴을 처음에 PEG에 분산시키고 이어서 나머지 항생제와 혼합할 수 있다.
본 조성물은 추가로 비티민을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 조성물은 비타민 D를 포함한다.
본 조성물은 추가로 항염증제를 포함할 수 있다. 항염증제는 5-아미노살리실산을 포함할 수 있다. 대안으로 항염증제는 아자티오프린을 포함할 수 있다. 또다른 항염증제는 메토트렉세이트를 포함할 수 있다.
본 조성물은 추가로 사이클린 의존 키나제 억제제를 포함할 수 있다. 일예는 R-로스코비틴을 포함한다. 추가 일예는 플라보피리돌을 포함한다.
또한, 본 조성물은 T 세포 전사 저해제를 포함할 수 있다. 일예는 타크롤리무스를 포함한다.
MS 환자는 만성 감염에서 발견된 면역학적 상승(elevation) 및 사이토카인 상승과 일치하는 것들을 나타낸다고 알아낸 바 있다. 본 개시내용은 특히 자기 면역 질환을 치료한다는 관점에서 자기 면역 반응의 경우에, 숙주의 염증 반응을 약화시키기 위한 치료 수단 하나로서 항생제의 면역 조절 특성의 이용에 관한 것이다.
용균성 항생제 예컨대 β-락탐은, 병원체의 용해 따라서 사망률과 후유증 증가를 초래하는 염증성 박테리아 성분의 방출을 유도하는, 박테리아 세포벽 합성을 억제함으로써 작용한다. 상기와 반대로, 살균성 항생제 예컨대 리파부틴은 초기 염증 파열을 방지한다. 시험관 내 데이터에서 비용균성 항생제에 의한 치료는 염증을 덜 유발하고 중증 감염의 결과를 개선할 수 있다고 제시되어 있다.
매크롤라이드 항생제는 우수한 면역조절 작용이 있다. 클라리트로마이신은 여러가지 박테리아 감염에서 성립된 시간 의존 세포내 축적에 의해 제시된 박테리아 단백질 합성의 감소와 밀접한 박테리아 생존력을 감소시킨다. 클라리트로마이신과 같은 매크롤라이드는 항염증 사이토카인의 방출에 대한 가변적 효과를 나타내면서 시험관내 반응성 산소종의 합성 및/또는 염증성 사이토카인의 분비를 억제한다.
인간의 염증 질환에서 염증성 사이토카인의 역할을 조사하였고 사이토카인 단백질 농도에 대한 조합 항생제의 효과를 평가하였다.
상기한 바와 같이, 다발성 경화증은 뇌와 척수의 뉴런을 둘러싸는 미엘린 초의 파괴에 관련되는 자기 면역 질환이다. 이것은 동작, 감각 및 생체 기능에 영향을 미치며 CNS에 염증성 세포의 침습을 특징으로 한다. 이의 병인은 유전적 요인과 환경적 요인의 조합을 포함한다. 이의 발병은 추가로 연구될 필요가 있지만, 바이러스 감염 및/또는 미생물 감염이 질환의 원인이 되는 것 같다. 통상적으로 북유럽 혈통의 백인, 청소년 및 여성에 영향을 미친다.
항원 제시 세포의 표면에 발현된 주 조직적합 복합체(MHC) 클래스 II 단백질은 미엘린 단백질 또는 미엘린 관련 단백질에 결합하여, Th0 세포가 활성화와 분화를 수행하게 한다. 그 후 Th1 세포는 혈액 뇌 관문을 통과하여 CNS로 이행하고, 항원-MHC 복합체에 진입하며 염증성 사이토카인을 생성한다.
실험적 자기 면역 뇌염(EAE)은 인간 다발성 경화증(MS)의 가장 일반적으로 사용된 마우스 모델이다. MS와 이의 유사성이 많기 때문에, EAE는 자기 면역, CNS 염증, 탈수초, 세포 수송 및 관용 유발(tolerance induction)의 발병을 연구하는데 사용된다.
EAE 동물 모델 관련 최근 연구에서는 EAE 및 MS 둘 다의 발병에서 뇌신경계 중 Th17 세포, IL-6 및 TGF-β의 염증성 캐스케이드 역할을 제시하고 있다. EAE는 MS와 임상적 및 병적 유사성을 나타낸다. EAE 모델은 치료 요법의 결정에 중심이 된다(표적의 타당성, 잠재적 약물 후보의 평가, 가속 연구 모드, 조직병리학 분석).
<실시예 1: 사이토카인 실험>
마우스 모델-MOG
35-55
/CFA에 의한 면역화
본 연구 목적은 MOG35-55/CFA에 의한 면역화 후 유출 림프절과 비장으로부터 T 림프구에 의한 사이토카인 생성에 대해 이후 제제 RHB 104로서 지칭된 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 포함하는 조성물의 효과를 측정하는 것이었다.
RHB-104 캡슐은 다양한 부형제와 함께 10 mg의 클로파지민, 95 mg의 클라리트로마이신 및 45 mg의 리파부틴을 포함한다.
본 연구에 사용되고 RHB 104로서 지칭된 조성물의 실시형태는 하기에 제공된다.
| 성분(등급) | 기능 | ||
| 캡슐 당 mg | % | ||
| 클로파지민(USP/Ph.Eur.) | 활성 | 10.00 | 3.23 |
| 리파부틴(USP/Ph.Eur.) | 활성 | 45.00 | 14.53 |
| 클라리트로마이신(USP/Ph.Eur.) | 활성 | 95.00 | 30.67 |
| 폴리에틸렌 글리콜 8000(NF/Ph.Eur.) | 분산제 | 50.00 | 16.14 |
| 폴리소르베이트 80(NF/Ph.Eur.) | 습윤제 | 6.66 | 2.15 |
| 미결정 셀룰로스 200(NF/Ph.Eur.) | 희석제 | 28.00 | 9.04 |
| 스테아르산마그네슘, 식물성 등급(NF/Ph.Eur.) | 윤활제 | 4.68 | 1.51 |
| 라우릴황산나트륨(NF/Ph.Eur.) | 습윤제 | 10.00 | 3.23 |
| 미결정 셀룰로스 200 | 희석제 | 60.42 | 19.51 |
| 경질 젤라틴(Mfg.Std) | - | 1 단위 | - |
| 총계 | 309.76 | 100 |
실험 설계
4 마리 마우스/그룹으로 3개 실험 그룹으로 하였다.
완전 프로인트 보조제(CFA)에 유화된 미엘린 희소돌기 아교세포 당단백질, 펩티드 33-55(MOG35-55)에 의해 마우스를 0일자에 면역화하여 질환을 유발시키고 동일자로 치료를 시작하였다. 면역화 11일 후, 마우스를 안락사시키고, 비장과 림프절을 모아 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 다수 농도의 MOG35-55 존재하에 3일간 배양하였다. 3일 배양 기간 종료시에 배양 상청액을 모았다. 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)제 Th1/Th2/Th17 사이토카인 비드 검사(CBA) 키트를 이용하여 배양 상청액에서 7종의 사이토카인(IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, TNF-알파 및 IFN-γ)의 농도를 측정하였다.
마우스 및 면역화
본 연구에서 총 12 마리의 암컷 C57BL/6 마우스(Taconic Farms, 14 주령)를 사용하였다.
0일자에, MOG35-55/CFA에 의해 마우스의 등 2 부위에 피하로 면역화하였다.
그룹 및 치료
치료를 0일자(면역화 일자)에 시작하여 11일자에 마우스를 희생시킬 때까지 계속하였다.
그룹 1-비히클, 10 mL/kg, 경구, BID(음성 대조군)
그룹 2-RHB-104, 36 mg/kg, 경구, BID, 10 mL/kg
그룹 3-RHB-104, 36 mg/kg, 경구, QD, 10 mL/kg
AM 투약: RHB-104, 36 mg/kg, 경구, QD, 10 mL/kg
PM 투약: 비히클, QD, 10 mL/kg(투약 스트레스를 위한 대조군)
모든 투약은 매일 동시에(+/- 1 시간) 수행하였다. 아침 투약과 저녁 투약 사이에 10 시간 이상 저녁 투약과 아침 투약 사이에 14 시간 이하의 간격을 두었다.
11일자 아침 복용 1 내지 4 시간 후에 모든 마우스를 희생시켰다.
비장 및 림프절 세포 배양체
모든 마우스로부터 비장을 수집하고, 각 그룹별로 모은 다음, 세포 현탁액을 제조하였다.
모든 마우스로부터 서혜부 림프절을 수집하고, 각 그룹별로 모은 다음, 세포 헌탁액을 제조하였다.
각 세포 현탁액으로부터, MOG35-55의 5개 농도; 없음, 0.7, 2.2, 6.7, 및 20.0 ㎍/mL가 있는 96-웰 플레이트에 모두 3회로 배양체를 준비하였다.
배양 72 시간 후, 상청액을 모았다.
CBA Th1/Th2/Th17 키트(마우스 Th1/Th2/Th17 BDTM Cytometric Bead Array(CBA) 키트, Becton Dickinson)를 이용하여 각 배양체에서 사이토카인 농도를 측정하였다. 이 키트는 7종의 상이한 사이토카인 농도의 동시 측정이 가능하다(IL-10, IL-4, IL-2, IL-17A, IFN-γ, TNF-알파, IL-6).
결과
1) 사이토카인 IL-10
IL-10은 기준 범위 보다 적었고, 따라서 어떠한 변화도 관찰될 수 없었다.
2) 사이토카인 IL-17A
RHB-104 BID로서 투약은 도 1에서 아는 바와 같이 림프절에서 사이토카인 수준의 감소 및 비장에서 더 적은 범위로 나타났다.
3) 사이토카인 TNF-알파
FHB-104 BID 및 QD 투약은 비장에서 TNF-알파를 감소시켰다. 추가로, BID 투약은 림프절에서 TNF-알파를 감소시켰다. 도 2에 제시한 바와 같이 비장에서 TNF-알파의 BID 투약 감소는 거의 50%이었다.
4) 사이토카인 IFN-감마
도 3에 제시한 바와 같이 RHB-104는 비장에서 BID 투약에 대해 IFN-감마를 감소시켰다.
5) 사이토카인 IL-6
도 4에 제시한 바와 같이 비장에서 RHB 104 BID 투약은 비장에서 IL-6의 거의 50% 감소를 나타냈다.
6) 사이토카인 IL-4
IL-4는 기준 검출 보다 적었다.
7) 사이토카인 IL-2
도 5에 제시한 바와 같이 RHB-104는 비장 및 림프절 둘 다에서 QD 투약으로 IL-2를 감소시켰다.
상기 마우스 모델에서 사이토카인 수준에 대한 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민을 포함하는 제제 RHB 104의 효과는 인간의 MS에 대해 잘 인정된 모델인 EAE 마우스 모델의 추가 분석을 뒷받침하였다.
<실험 2: EAE의 마우스 모델에서 투여된 RHB 104의 효능 평가>
EAE 모델의 배경과 개요
EAE 유발
만성 EAE는 C57BL/6 마우스에서 MOG35-55/CFA 또는 MOG1-125/CFA의 에멀전에 의한 면역화 이어서 백일해 독소의 주사 후 발현한다. 이 모델은 EAE 질환을 예방하거나 경감하는 화합물의 가능성을 시험하는데 사용된다. 면역화 시기로부터 화합물을 복용시켜 실행하거나(예방 요법), 또는 EAE 개시 시기로부터 화합물을 투약함으로써 질환의 경과를 역전시키고 회복을 용이하게 할 목적으로 실행할 수 있다(치료 요법).
모델로 연구 시작시 10 내지 14 주령의 암컷 C57BL/6 마우스를 사용한다. 전형적으로, EAE는 면역화 8-18일 후 발현한다. EAE 발현은 통상적으로 면역화 후 4주간(28일) 이어진다.
스트레스는 EAE에 대한 마우스 감수성을 줄인다. 임의 화합물 효과 외에, 질환 유발 기간 동안(면역화 후 ~0-10일) 치료 투여로 질환 개시를 연기하고 질환 중증도를 감소시킨다. 이는 화합물 투여와 마우스에 대한 비히클의 효과 때문이다. 투여가 더 빈번하고 비히클에 대한 내성이 줄수록, 질환 발현에 대한 충격은 더 커진다.
치료와 비히클 투여의 스트레스는 EAE의 임상 징후가 나타난 후 질환 발현에 대해 효과가 훨씬 적다.
예방 요법
예방 연구에서, 치료는 질환 개시 전, 면역화 및 그룹 배정 시기에 시작한다. 체중 분포가 유사한 그룹을 얻는 균형있는 방식으로 치료 그룹에 마우스를 배정한다.
예방 연구에서는 치료가 EAE의 처음 임상 징후 전 및 후 둘 다에 질환 경과에 영향을 미치는 지를 평가한다.
예방 요법 연구에서 치료 스트레스를 보상하고 표적 질환 중증도를 달성하기 위해, 치료 연구에서 사용된 것 보다 더 큰 용량의 백일해 독소에 의해 EAE를 유발한다. 백일해 독소의 용량은 투약으로 인한 예상 스트레스(경로, 빈도, 및 비히클의 제제화)를 기준으로 한다.
예방 연구에서, 질환 개시까지 평균 시간은 통상적으로 화합물 효능에 대한 가장 민감한 척도이다.
면역 반응에서 적은 변화는 질환 개시의 연기를 초래할 수 있으며 - T 세포 활성화와 증식 억제, 항원 표시, Th1 및/또는 Th17 세포로 분화는 모두 EAE의 개시 연기를 초래할 것이다.
더 적은 최대 중증도를 수반한 EAE의 개시 지연은 음성 대조군에 비해 전체 치료 효능을 나타낸다.
치료 요법
치료 요법 연구에서, 치료는 EAE 개시 시기에 시작한다. 마우스가 EAE 개시 시기가 유사하고 개시 스코어가 유사한 그룹을 얻는 균형있는 방식으로 EAE를 발현할 때 마우스를 상이한 치료 그룹으로 분배한다(롤링 등록(rolling enrollment)).
치료 연구는 치료가 질환 경과를 역전시키거나 EAE로부터 회복을 개선하는 지 평가한다.
이 모델에서 가장 중요한 판독 정보(readout)는 평균 최종 임상 EAE 스코어이다. 이는 실험의 임상 결과이며; 음성 대조군에 비교한 감소는 치료 효능을 나타낸다.
미처리 마우스에서 EAE 발현 경과
각각의 마우스는 질환의 경과가 상이할 것이다. 대부분의 마우스는 면역화 후 9 내지 14일 사이에 EAE의 초기 징후를 나타낸다. EAE가 일단 시작되면, 질환의 정점은 거의 항상 3-4일 후 일어난다. 최대 스코어가 며칠간 계속된 다음 마우스는 부분적으로 회복된다. 일부 마우스에서, 연구가 종료될 때까지 질환이 최대 중증도로 머물 것이다. 빈도는 낮지만, 마우스는 단 하루 피크 중증도에 머문다음 회복이 시작된다.
회복 정도는 마우스가 도달한 최대 중증도에 크게 좌우된다. 대부분의 미처리 또는 비히클 처리 마우스는 완전히 회복되지는 않지만, 이들의 최종 스코어는 항상 이들의 최대 스코어 보다 0.5 내지 1.5 포인트 낮을 것이다. 미처리 또는 비히클 처리 마우스의 약 25%는 면역화 후 24 내지 28일 사이에 EAE의 악화를 나타내며, 재발과 유사하다. EAE 악화 시기에 이들 마우스의 척수는 EAE 개시 및 피크 시기에 조직학적 소견과 유사하게, 다수의 염증 병소(섹션 당 ≥ 7 병소)를 갖고 있으며, 이들 병소는 척수에 새로운 염증이 있는 진정한 재발임을 제시한다.
마우스를 더 장기간 추적할 경우, 질환의 중증도는 천천히 증가하고, 인간의 MS 환자에서 관찰된 질환의 만성 진행성 경과와 유사하다.
EAE의 경과 중에, 체중 변화는 질환의 중증도를 반영한다. 마우스는 때로 면역화 다음 날 소량의 체중을 상실한다. 이는 투여된 보조제와 백일해 독소의 효과로 인한 듯 하다. 그 후 마우스는 점차 질환 개시까지 체중을 증가시킨다. EAE 개시 일에, 마우스는 한결같이 체중 1-2 g(체중의 5-10%)을 상실한다. 체중 상실은 EAE 중증도의 진행에 따라 계속되어, 상실은 질환 피크에서 이들의 개시전 체중의 약 20%에 도달한다. 체중 상실은 아마도 급성기의 염증 중 TNF와 같은 염증성 사이토카인의 높은 생성 뿐만 아니라 마비와 음식 흡수 감소 둘 다에 기인하는 듯 하다. 질환 피크에 도달한 후, 마우스는 이들의 임상 스코어가 향상되지 않는 경우에도 천천히 체중이 늘어난다. 이러한 체중 증가는 혈액 중 염증성 사이토카인의 낮은 수준을 얻는 염증의 하향 조절 때문일 수 있다. 미처리 또는 비히클 처리 마우스는 통상적으로 면역화 28일 후에 이들의 면역화 전 체중의 약 90%를 갖는다.
조직학
EAE의 염증은 보통 척수의 요추 영역에서 시작되어, 질환 피크까지 전체 척수로 퍼진다.
질환 개시에 염증 병소의 수는 질환 중증도와 강하게 연관되어 있다. 병소의 수는 6-15개의 염증 병소/섹션이 전형적으로 척수 전반에 걸쳐 발견되는 경우, 질환 피크까지 증가한다. EAE의 만성기(질환 피크 며칠 후 시작)에, 많은 염증 병소가 없어지고, 면역화 약 28일 후까지 각 척수 섹션에서 3-4개 염증 병소를 얻는다.
최다수의 염증 병소가 질환 경과 중 초기에 존재하므로, 연구 종료시에 조직학적 분석이 수행되는 경우, EAE 개시가 늦는 마우스는 때로 이들의 척수에 이들의 임상 스코어로부터 예상될 수 있었던 것 보다 많은 염증 병소를 갖는다. 예를 들어, 28일간 연구에서 면역화 27일 후에 EAE가 개시하고 최종 임상 스코어가 2인 마우스는 면역화 9일 후에 EAE가 개시하고 최종 스코어가 3.5인 마우스 보다 더 많은 염증 병소를 갖는 듯 할 것이다. 유사하게, 연구 종료 바로 전에 재발하는 마우스(재발은 임상 스코어에서 1 이상의 포인트 증가로서 정의된다)는, 심지어 둘 다 연구 종료시에 동일한 임상 스코어를 갖는 경우에도, 통상적으로 연구 종료시에 안정한 만성 질환이 있는 마우스 보다 더 많은 염증 병소를 가질 것이다.
탈수초는 통상적으로 질환 개시 첫 2일 후 동안 발견되지 않지만, 질환 피크에서(EAE 개시 4-5일 후) 발견되며 EAE의 만성기 동안 계속된다. 탈수초 스코어는 피크와 면역화 28일 후 사이에 크게 변하지 않으며 통상적으로 평균 1.2 내지 2.5이다.
탈수초는 룩솔 패스트 블루 염색(stained) 섹션(LFB)과 H&E 섹션 둘 다에서 채점한다.
LFB 섹션에서, 척수 백색 물질은 진한 청색으로 염색되고 탈수초화 영역은 더 엷은 청색이고, 큰 액포와 연관되어 있다.
H&E 염색 섹션에서 큰 액포가 있는 정상 구조의 붕괴는 탈수초의 표시이다.
H&E 섹션에서 사멸 세포를 확인하는데, 이 세포는 통상적으로 질환 발현 처음 2일 동안 발견되지 않는다. 이들은 EAE의 피크에서 그리고 만성기에서 발견된다. 사멸 세포의 평균 수는 통상적으로 섹션 당 2 내지 4이다.
실험 설계
연구 시작 전에 마우스의 체중을 측정한 다음 균형있는 방식으로 그룹에 배정하였다. 화합물 치료를 면역화 일자(연구 0일자)에 시작하였다.
완전 프로인트 보조제(CFA)에 유화된 미엘린 희소돌기 아교세포 당단백질, 펩티드 35-55(MOG35-55)에 의해 마우스를 0일자에 면역화하여 질환을 유발시키고, 이어서 백일해 독소를 2회 주사하였다(0 및 1일자에 투여).
질환 발현을 평가하기 위해, 면역화 시기부터 마우스의 체중을 주당 3회(월요일, 수요일 및 금요일) 측정하고 7일자에 시작되는 EAE의 임상 징후에 대해 매일 채점하였다.
재료 및 방법
마우스
연구에 총 24 마리의 암컷 C57BL/6 마우스(Taconic Farms, 10 주령)를 사용하였다.
그룹 및 치료
연구 시작시 유사 체중을 달성하는 균형있는 방식으로 마우스를 그룹에 배정하였다.
하기 표 3에서는 각 그룹에 어떤 요법으로 투여되었는 지를 보여준다.
| 그룹 | 화합물 | 용량 | 빈도 | 목적 |
| 1 | 비히클 | - | BID | 음성 대조군 |
| 2 | RHB-104 | 36 mg/kg | BID | 시험 화합물 |
각 그룹은 12 마리의 마우스로 구성되었다.
모든 그룹의 치료는 10 mL/kg의 양에서 경구, BID이었다.
치료를 면역화 일자(0 일자)에 시작하고 면역화 후 27일자까지 지속하였다. 모든 투약을 매일 동시에(+/- 1 시간) 수행하였다. 저녁 투약과 아침 투약 사이에 14 시간 이하 및 아침 투약과 저녁 투약 사이에 10 시간 이상의 간격을 두었다.
EAE 유발
24 마리의 암컷 C57BL/6 마우스(10 주령)에서 다음과 같이 EAE를 유발하였다:
0 일자, 0 시 - MOG35-55/CFA에 의한 면역화
0 일자, 2 시 - 백일해 독소 주사
1 일자, 0 시 - 백일해 독소 2차 주사(최초 면역화 후 24 시간)
키트(MOG35-55를 함유)의 변형된 에멀전 성분으로 마우스의 등 2 부위에 피하 주사하였다. 주사 부위 하나는 목선 약 1 cm 꼬리 쪽의 등 상부 영역에 있었다. 제2 부위는 꼬리 기부 약 2 cm 두개 쪽의 등 하부 영역에 있었다. 주사 부피는 각 부위에 0.1 mL이었다. 에멀전 주사 2 시간 내에, 그 후 에멀전 주사 24 시간 후 다시, 키트의 백일해 독소 성분을 복강내로 투여하였다. 각 주사의 부피는 0.1 mL이었다.
채점 및 판독 정보
판독 정보는 EAE 스코어 및 연구 종료시 체중이었다.
7 일자부터 연구 종료까지 매일 마우스를 채점하고, 1 일자에 시작하여, 3회/주(월요일, 수요일 및 금요일) 체중을 측정하였다.
채점 최종일은 면역화 후 28일자이었다.
각 마우스에 대한 치료와 이전 스코어 둘 다 알지 못하는 사람이 맹검으로 채점을 수행하였다.
EAE 채점
EAE를 스케일 0 내지 5로 채점하였다.
스코어 0.
비면역화 마우스와 비교하여 마우스의 운동 기능에 명백한 변화 없음.
꼬리를 잡을 때, 꼬리는 장력이 있고 똑바로 서있다. 뒷다리는 통상 벌어져 있다.
마우스가 걸어 다닐 때, 걸음걸이나 머리의 비틀거림이 없다.
스코어 1.
늘어진 꼬리.
마우스 꼬리를 잡을 때, 똑바로 서있는 대신에, 전체 꼬리가 손위에 걸쳐 있다.
스코어 2.
늘어진 꼬리와 뒷다리 허약.
마우스 꼬리를 잡을 때, 다리는 벌려져 있지 않고, 가깝게 붙어 있다. 마우스의 걸음걸이를 관찰할 때, 명명백백하게 흔들거리는 걸음이다.
스코어 3.
늘어진 꼬리 및 뒷다리의 완전 마비(가장 흔함); 또는 앞다리 하나와 뒷다리 하나의 마비와 함께 늘어진 꼬리; 또는 심한 머리 비틀거림, 케이지의 가장자리만 따라가는 보행, 케이지 벽에 밀어붙힘, 꼬리를 잡을 때 회전의 모두.
스코어 4.
늘어진 꼬리, 뒷다리 완전 마비 및 앞다리 부분 마비.
마우스는 케이지 주위에서 최소로 움직이지만 정신은 있는 듯하고 급식하고 있다.
통상적으로, 마우스가 2일간 레벨 4로 채점된 후 안락사를 추천한다. 심각한 마비로 마우스를 안락사시킬 때, 나머지 실험동안 그 마우스에 대해 스코어 5를 기록할 것이다.
스코어 5.
뒷다리 완전 마비 및 앞다리 완전 마비, 케이지 주위에 움직임 없음; 또는 마우스는 케이지에서 자발적으로 회전하거나; 또는 마우스가 마비로 인해 죽은채로 발견된다.
임상 징후가 상기 정의된 2개의 스코어 사이에 있을 때 중간 스코어를 할당하였다.
척수의 조직학적 분석
28일자(연구 종료)에 조직학적 분석을 위해 모든 마우스를 희생시켰다.
마우스에 PBS를 주입하고 척추를 10% 완충 포르말린에 모았다.
각 마우스에 대해, 요추, 흉부, 및 경부 척수로부터 3개 룩솔 패스트 블루 염색 섹션과 3개 H&E 섹션을 준비하여 분석하였다.
실험 그룹과 모든 임상 판독 정보를 보지 않은 병리학자가 조직학적 분석을 수행하였다.
염증 병소의 카운트
각 H&E 염색 섹션에서 약 20개 세포의 염증 병소를 카운트하였다. 염증 침윤물이 20개 세포를 초과하여 구성되었을 때, 20개 세포 중 얼나마 많은 병소가 존재하였는 지에 대해 추산하였다.
탈수초 영역의 추산(estimation)
탈수초 스코어는 각 섹션에 대한 탈수초 영역의 추산을 다음과 같이 나타낸다:
0 - 탈수초 없음(탈수초 영역 5% 미만)
1 - 5 내지 20%의 탈수초 영역
2 - 20 내지 40%의 탈수초 영역
3 - 40 내지 60%의 탈수초 영역
4 - 60 내지 80%의 탈수초 영역
5 - 80 내지 100%의 탈수초 영역
룩솔 패스트 블루 염색 슬라이드에 대해, 탈수초 영역의 크기를 미엘린의 덜 강렬한 청색 염색에 기준하여 추산하였다.
H&E 염색 섹션에 대해, 정상 구조의 중단 - 부종과 탈수초에 일치하는 창백과 공포화, 및 확장 축삭을 찾아 탈수초 영역을 추산하였다.
사멸 세포의 카운트
3개 H&E 섹션 각각에서 사멸 세포 수를 측정하였다. 사멸 세포는 뉴런이며 이들의 수는 병기와 상관관계가 있다. 사멸 세포는 질환 개시 후에 곧 나타나서, EAE 개시 때에 염증 병소는 많지만, 사멸 세포는 많지 않을 것이다. 그 후, 사멸 세포의 수는 질환 피크까지 증가한 다음, 높은 상태로 유지된다.
통계 분석
통계 분석을 다음과 같이 수행하였다:
카이 자승 검정을 이용하여 발병률을 비교하였음
윌콕슨 생존 검정을 이용하여 EAE 중앙일을 비교하였음
양방 스튜던트 t-검정을 이용하여 EAE 평균일을 비교하였음
윌콕슨 랭크합 검정을 이용하여 평균 최대 스코어(MMS)를 비교하였음
윌콕슨 랭크합 검정을 이용하여 최종 스코어를 비교하였음
양방 스튜던트 t-검정을 이용하여 체중 변화를 비교하였음
윌콕슨 비모수적 검정을 이용하여 탈수초 스코어(LFB)를 비교하였음
윌콕슨 비모수적 검정을 이용하여 탈수초 스코어(H&E)를 비교하였음
양방 스튜던트 t-검정을 이용하여 사멸 세포 수를 비교하였음
결과 및 데이터 해석
비히클 그룹(음성 대조군)과 RHB-104 그룹 사이에서
EAE 발병률,
EAE 개시의 중앙일 및 평균일(MME),
평균 최대 스코어(MMS),
연구 종료시에 평균 EAE 스코어, 및
최초 체중에 대해 연구 종료시의 평균 체중을 비교하여 EAE 발현을 평가하였다.
결과의 요약-임상 소견
| 치료 | EAE 발병률(%) |
P 값 | MME | P 값 | MMS +/- SD |
P 값 | 최종 스코어 +/- SD |
P 값 | 최종 체중 % +/- SD |
P 값 |
| 비히클 | 100.0% | 15.0 | 3.08+/-0.87 | 2.54+/-1.05 | 90.7+/-7.5 | |||||
| RHB-104 | 100.0% | 1.0000 | 15.0 | 0.7617 | 2.33+/-0.65 | 0.0031 | 0.92+/-0.67 | 0.0011 | 105.2+/-3.8 | 0.0000 |
그룹 1: 비히클 그룹, 경구, BID(음성 대조군)
이 그룹에서 대부분의 마우스는 심각한 EAE를 발현하였다(표 3 및 도 6).
이 그룹에서 대부분의 마우스는 이 연구 중에 체중이 줄었고, 이는 예상되었다(표 3 및 도 7).
이 그룹에서 어느 마우스도 죽지 않았다.
그룹 2: RHB-104, 36 mg/kg, 경구, BID
이 그룹에서 대부분의 마우스는 비히클 그룹에서 관찰된 것 보다 경증의 질환을 발현하였다.
이 그룹은 비히클 그룹과 비교하여 EAE의 대부분의 임상 판독 정보에서 크게 향상되었다(표 3 및 도 6과 7).
이 그룹에서 어느 마우스도 죽지 않았다.
관찰된 상기 결과는 인정된 인간의 MS 마우스 모델에서 대조군과 비교하여 RHB 104에 의한 치료시 상기에 언급된 지표로 질병의 중증도에 관해 현저한 효과를 보여준다.
결과의 요약-조직학적 소견
| 치료 | 염증 병소+/-SD | P 값 | 탈수초 (LFB) +/-SD |
P 값 | 탈수초 (H&E) +/-SD |
P 값 | 사멸 세포+/-SD | P 값 |
| 비히클 | 3.2+/-2.2 | 1.7+/-0.7 | 1.4+/-0.6 | 3.1+/-1.2 | ||||
| RHB-104 | 1.8+/-1.6 | 0.0867 | 0.6+/-0.6 | 0.0018 | 0.8+/-0.5 | 0.0198 | 1.4+/-1.7 | 0.0093 |
비히클 처리 마우스
비히클 처리 마우스에서 조직학적 소견은 이 단계 및 EAE의 중증도에 대해 전형적이었다. 비히클 처리 마우스로부터 대표적인 흉부와 요추 척수 섹션의 저배율 영상은 연수막과 백색 물질에 염증이 존재하였다는 것을 나타냈다. 이 그룹에서 어느 마우스도 죽지 않았다.
RHB 104 치료 마우스
임상 소견과 일치하여, 이들 마우스에서 대부분의 조직학적 판독 정보는 비히클 처리 마우스에서 보다 상당히 덜 심각한 질환을 나타냈다. RHB-104 치료 마우스로부터 대표적인 흉부와 요추 척수 섹션의 저배율 영상은 비히클 처리 마우스로부터 섹션에서 보다 이들 섹션에서 더 적은 염증 병소를 나타냈다. 또한, 염증 병소는 비히클 처리 마우스에서 보다 RHB-104 치료 마우스에서 더 적었다.
탈수초 영역은 비히클 처리 마우스에서 보다 RHB-104 치료 마우스에서 상당히 적었다. 이 그룹에서 어느 마우스도 죽지 않았다.
H&E 섹션에서 검출된 염증 병소의 평균수는 도 8에 도시되고 룩솔 패스트 블루 섹션을보퉈 평균 탈수초 스코어는 도 9에 도시된다.
임상 소견과 일치하여, 이들 마우스에서 조직학적 판독 정보는 비히클 처리 마우스에서 보다 상당히 덜 심각한 질환을 나타냈다. 더 적은 염증 병소는 비히클 처리 마우스로부터의 섹션에서 보다 RHB 104 치료 마우스에서 발견되었다. 또한, 염증 병소는 비히클 처리 마우스에서 보다 RHB-104 치료 마우스에서 더 적었다.
탈수초 영역은 비히클 처리 마우스에서 보다 RHB-104 치료 마우스에서 상당히 적었다. 이들 모든 소견은 MS 마우스 모델 연구 종료시에 RHB-104 치료 마우스가 비히클 처리 마우스 보다 상당히 덜 심각한 EAE를 갖는다는 임상 관찰을 확인하는 것이다.
<실험 3: EAE 재발 연구>
모델은 MS의 완화 재발 형태(MS의 가장 흔한 형태)와 아주 유사하다.
모델에 대한 배경으로서, 당연히 마우스는 EAE 모델에서 면역 11-14일 후에 제1 에피소드의 마비를 발현하고 대부분의 MS 환자와 유사하게, 이들은 제1 파의 마비로부터 완전히 또는 거의 완전히 회복된다. 1-2주의 질환이 없는 기간 후, 마우스의 50 내지 100%는 제2 파의 마비를 발현한다(재발).
이 모델은 EAE 재발의 발현에 대한 화합물의 효과를 시험하는데 사용된다(치료 요법). 치료는 EAE의 임상 징후 개시에, 또는 제1 파의 EAE로부터 회복 시작시 개시될 수 있다. 이 모델은 전형적으로 5 내지 7주간 실행하지만, 마우스는 때로 더 오랜 기간 관찰된다.
실험 설계
완전 프로인트 보조제(CFA)에 유화된 미엘린 PLP139-151 펩티드에 의해 마우스를 0일자에 면역화하여 질환을 유발시켰다.
질환 발현을 평가하기 위해, 면역화 시기부터 마우스의 체중을 주당 3회(월요일, 수요일 및 금요일) 측정하고 9일자에 시작되는 EAE의 임상 징후에 대해 매일 채점하였다.
마우스의 그룹으로 등록은 각 마우스에 대해 EAE의 임상 징후 둘째 날에 발생한다. 마우스가 EAE의 징후를 발현할 때 마우스를 치료 그룹으로 등록하였다(롤링 등록).
그룹 배정 및 치료
모든 마우스를 초기에 단일 그룹으로 고려하였다. 면역화 9일 후에 일일 채점을 시작하였다.
각 마우스에 대한 EAE의 임상 징후 둘째 날에 마우스의 그룹으로 등록이 발생한다. 마우스가 EAE의 징후를 발현할 때 마우스를 치료 그룹으로 등록하였다(롤링 등록).
45 마리의 마우스를 15 마리의 3개 그룹으로 등록하고 등록 일에 치료를 시작하였다. 등록시 그룹 간에 유시한 스코어를 달성하도록 할당에 균형을 주었다.
가장 늦게 질환을 발현하거나, 특이한 증상을 가졌던 7 마리의 마우스를 그룹으로 등록하지 않고 연구에 사용하지 않았다.
그룹
그룹 1 - 비히클(PBS), 경구 BID, 5 mL/kg(음성 대조군)
그룹 2 - FTY-720 (Fingloimod, Gilenya) 3 mg/kg로 치료, 경구, QD(MS의 치료를 위해 사용되고 양성 대조군으로서 사용된 약물)
그룹 3 - RHB-104로 치료, 경구, BID, 5 mL/kg
치료
치료를 등록일에 시작하고 39일자까지 계속하였다.
모든 투약을 매일 동시에(+/- 1 시간) 수행하였다. 아침 투약과 저녁 투약 사이에 10 시간 이상 저녁 투약과 아침 투약 사이에 14 시간 이하의 간격을 두었다.
투약 최종일은 모든 마우스에 대해 39일자이었다.
채점 및 판독 정보
9 일자부터 40 일자까지 매일 마우스를 채점하고, 면역화 전(-1 일자)에 시작하여, 3회/주(월요일, 수요일 및 금요일) 체중을 측정하였다.
각 마우스에 대한 치료와 이전 스코어 둘 다 알지 못하는 사람이 맹검으로 채점을 수행하였다.
판독 정보는 스케일 0-5에서 0.5 단위 증분으로 EAE 스코어, 및 체중 변화이었다.
EAE 채점
EAE를 상기한 바와 같이 스케일 0 내지 5로 채점하였다.
통계 분석
통계 분석을 다음과 같이 수행하였다:
윌콕슨 생존 검정을 이용하여 EAE 중앙일을 비교하였음
양방 스튜던트 t-검정을 이용하여 EAE 평균일을 비교하였음
윌콕슨 랭크합 검정을 이용하여 제1 파의 평균 최대 스코어(MMS)를 비교하였음
카이 자승 검정을 이용하여 재발률을 비교하였음
윌콕슨 랭크합 검정을 이용하여 재발의 평균 최대 스코어(MMS)를 비교하였음
윌콕슨 랭크합 검정을 이용하여 최종 스코어를 비교하였음
양방 스튜던트 t-검정을 이용하여 체중 변화를 비교하였음
결과
그룹 1에서 8 마리의 마우스는 이들의 임상 스코어로 표시된 바와 같이 재발을 나타냈으며 반면에 그룹 2 및 3 각각 3 마리의 마우스만이 재발을 나타냈다.
또한, 그룹 3에서 재발 질환의 중증도는 도 12에 도시된 그래프에서 입증된 바와 같이 그룹 1의 중증도 보다 상당히 적었다.
결론
EAE의 최초 개시에서 증상 감소 외에, 본 발명의 RHB-104 조성물은 상기에서 사용된 잘 인정된 마우스 모델에서 질환의 재발을 방지한다고 밝혀진 바 있고 재발이 일어나는 경우에, 질환의 중증도는 음성 대조군에 비해 상당히 감소된다. 총괄하여, 이들 결과는 RHB-104가 이 연구에서 질환 중증도를 감소시키는데 매우 효과적이었다는 사실을 나타낸다.
상기한 실시형태에 대해 다양한 변화 및/또는 변경이 본 개시내용의 광범위한 일반적 범위를 일탈함이 없이 이루어질 수 있음은 당업자에게 당연하다. 따라서 본 실시형태는 모든 점에서 예시로서 생각되며 제한으로서 생각되지 않는다.
Claims (61)
- 유효량의 리파부틴;
유효량의 클라리트로마이신; 및
유효량의 클로파지민
을 포함하는, 다발성 경화증 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서, 답토마이신, 클린다마이신, 리팜피신, 에리트로마이신, 올레안도마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신, 카나마이신, 젠타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 파로모마이신, 에탐부톨, 이소니아지드, 미노사이클린, 및 테트라사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 10 mg의 클로파지민, 95 mg의 클라리트로마이신 및 45 mg의 리바부틴을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 제제화된 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내 투여용으로 제제화된 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 클로파지민이 흡수 촉진제 중 분산되어 있는 것인 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 흡수 촉진제가 폴리에틸렌 글리콜인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항염증제를 추가로 포함하고, 상기 항염증제가 5-아미노살리실산, 아자티오프린 또는 메토트렉세이트 중 하나 또는 이의 조합을 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증이 있는 대상에게 투여 시, 탈수초 감소가 관찰되는 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증이 있는 대상에게 투여 시, 적어도 다발성 경화증과 관련된 하나 이상의 증상의 개선이 관찰될 수 있는 것인 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 다발성 경화증에 관련된 하나 이상의 증상이 하나 이상의 팔다리의 허약 및/또는 무감각; 손발 저림 및 몸통 또는 팔다리 주위의 꽉조인 밴드같은 감각; 강직성 또는 실조성 부전 마비로 한쪽 또는 양쪽 다리의 질질끔 또는 불충분한 제어; 과다 활동 건반사; 복부 반사 소실; 레미떼 징후; 안구후 신경염 또는 시신경염; 보행 불안정; 뇌간 증상; 배뇨 장애; 편마비; 삼차 신경통; 기타 통증 증후군; 안진 및 실조; 소뇌형 실조; 샤르코세 증후; 복시; 양측성 신경핵사이 눈근육 마비; 안면근 파동 또는 마비; 난청; 이명; 비정형 환청; 현기증과 구토; 일과성 안면지각 마비 또는 삼차 신경통의 안면지각 마비; 방광 기능장애; 다행증; 우울증; 치매; 허리의 둔통, 예통; 팔다리 또는 양쪽 다리의 예리하고, 타는 듯한, 위치가 명확하지 않은 통증 및 대상 통증; 신경학적 결손의 돌연한 발작; 구음 장애 및 실조; 팔다리의 발작성 통증과 지각 이상; 광시증; 발작성 가려움; 및/또는 하지의 신전과 함께 손, 손목, 및 팔꿈치의 굴곡 연축의 형태를 취하는 긴장 발작 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상의 개선이, 대상이 고통받는 염증 에피소드 수의 감소, 대상에서의 질환의 진행 둔화, 또는 대상에서의 뇌병변의 발현 감소 또는 적어도 둔화 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 대상에게 경구 투여되는 것인 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 대상에게 정맥내 투여되는 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 재발 완화형 다발성 경화증의 치료를 위한 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 D를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 타크롤리무스를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
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