JP6031372B2 - 粒子検出システム及び粒子検出方法 - Google Patents

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Description

本発明は環境評価技術に関し、特に粒子検出システム及び粒子検出方法に関する。
医薬品、電子工業、半導体製造などの分野においては、生産環境の空気中を漂う微生物粒子や非微生物粒子等の不純物が少ない、高度の清浄さが要求される。空気中の不純物は、不溶性不純物と、可溶性不純物と、に大別される。また、生産工程においては、不純物を除去した高純度の溶液、あるいは水が必要とされている。
特許文献1は、エアロゾルに含まれる非生物微粒子と、生物微粒子と、の判別を行う検出装置を開示している。また、特許文献2は、液体パーティクルカウンタを用いた、液体中の粒子の計数を行う方法を開示している。この方法は、レーザ光を被測定媒体へ照射し、散乱した光の強度を測定し、散乱光の強度を粒子径に換算することで、被測定媒体中に存在する粒子を、粒子径毎に計数することを含み、光散乱方式と呼ばれる。
国際公開第2010/080643号 特開2003−121315号公報
上述のように、高度の清浄さが求められる生産環境では、空気の状態を監視して、浮遊粒子の少ない状態を保つことが望まれる。また、生産過程で使用する純水などの液体も、高い純度に保たれることが望まれる。そのため、従来、生産環境においては、特許文献1に開示されているような気中専用の粒子検出装置と、特許文献2に開示されているような液中専用の粒子検出装置と、が併用されている。さらに、生産環境においては、クリーンベンチ等の固体に付着している粒子の検出も望まれている。そこで、本発明は、一台の粒子検出装置で複数箇所からサンプリングした粒子を検出可能な粒子検出システム及び粒子検出方法を提供することを目的とする。
本発明の態様によれば、(a)気体に含まれる粒子に光を照射して発生する散乱光及び蛍光の少なくとも一方を検出する気中粒子検出装置と、(b)検査対象気体に含まれる粒子を気中粒子検出装置に導入するための気体検査用流路と、(c)検査対象液体からエアロゾルを生成するエアロゾル生成部と、(d)エアロゾルに含まれる粒子を気中粒子検出装置に導入するための液体検査用流路と、を備える、粒子検出システムが提供される。
また、本発明の態様によれば、(a)気体に含まれる粒子に光を照射して発生する散乱光及び蛍光の少なくとも一方を検出する気中粒子検出装置と、(b)検査対象気体に含まれる粒子を気中粒子検出装置に導入するための気体検査用流路と、(c)検査対象固体に付着している粒子を気体中に分散させ、捕集するための捕集機構と、(d)捕集機構で捕集された粒子を気中粒子検出装置に導入するための固体検査用流路と、を備える、粒子検出システムが提供される。
さらに、本発明の態様によれば、(a)気中粒子検出装置に検査対象気体を導入することと、(b)検査対象液体からエアロゾルを生成し、気中粒子検出装置にエアロゾルを導入すること、(c)気中粒子検出装置で、検査対象気体に含まれていた粒子及びエアロゾルに含まれていた粒子に光を照射し、粒子で発生する散乱光及び蛍光の少なくとも一方を検出することと、を含む、粒子検出方法が提供される。
本発明によれば、一台の粒子検出装置で複数箇所からサンプリングした粒子を検出可能な粒子検出システム及び粒子検出方法を提供可能である。
本発明の第1の実施の形態に係る粒子検出システムの模式的な上面図である。 本発明の第1の実施の形態に係る気中粒子検出装置の検出部の模式的な上面図である。 本発明の第1の実施の形態に係る気中粒子検出装置の検出部の図2のIII−III方向から見た模式的な断面図である。 本発明の第1の実施の形態に係る微生物の種類毎の蛍光強度を示すグラフである。 本発明の第1の実施の形態に係る液体中の微生物の粒径と、蛍光強度と、の関係を模式的に示すグラフである。 本発明の第1の実施の形態に係る捕集機構の模式図である。 本発明の第1の実施の形態に係る捕集機構の模式図である。 本発明の第1の実施の形態に係るエアロゾル発生部の模式図である。 本発明の第1の実施の形態に係る粒子検出システムの模式的な上面図である。
以下に本発明の実施の形態を説明する。以下の図面の記載において、同一又は類似の部分には同一又は類似の符号で表している。但し、図面は模式的なものである。したがって、具体的な寸法等は以下の説明を照らし合わせて判断するべきものである。また、図面相互間においても互いの寸法の関係や比率が異なる部分が含まれていることは勿論である。
(第1の実施の形態)
第1の実施の形態に係る粒子検出システムは、図1に示すように、気体に含まれる粒子に光を照射して発生する散乱光及び蛍光の少なくとも一方を検出する気中粒子検出装置100と、検査対象気体に含まれる粒子を気中粒子検出装置100に導入するための気体検査用流路300aと、検査対象液体510からエアロゾルを生成するエアロゾル生成部200と、エアロゾルに含まれる粒子を気中粒子検出装置100に導入するための液体検査用流路300cと、を備える。
粒子検出システムは、さらに、検査対象固体511に付着している粒子を気体中に分散させ、捕集するための捕集機構199と、捕集機構199で捕集された粒子を気中粒子検出装置100に導入するための固体検査用流路300bと、を備えていてもよい。
気中粒子検出装置100は、検出部112を備える。図2及び図3に示すように、検出部112は、光源10、光源10で発せられた光を集光する集光レンズ11、集光レンズ11の焦点に向けて気体を噴射するノズルを含む試料流路12a、及び試料流路12aから噴射された気体が導入される試料流路12cを備える。
試料流路12aは、図1に示す気体検査用流路300a、固体検査用流路300b、及び液体検査用流路300cに連通する共通流路300dに接続されている。また、図2に示す試料流路12cは、図1に示すHEPAフィルタ(High Efficiency Particulate Air Filter)132等を有する排風機130に接続される。排風機130や調圧器等によって、気体は、一定の流量で、図2に示す試料流路12aから試料流路12cに流される。
光源10としては、固体レーザ、ガスレーザ、半導体レーザ、及び発光ダイオード等が使用可能である。試料流路12aから噴射された気体に粒子が含まれていると、粒子は光を照射されて散乱光を発生させる。散乱光は、集光レンズ13で集光され、散乱光検出器14で検出される。散乱光検出器14としては、フォトダイオード等が使用可能である。散乱光検出器14は、散乱光を受光すると、電気的な散乱光検出信号を生成し、図1に示す処理部120に伝送する。処理部120は、例えばコンピュータシステム等に含まれる。処理部120は、散乱光検出信号の有無によって、粒子の有無を判断する。また、処理部120は、散乱光検出信号の受信回数に基づき、粒子の数を計測する。さらに、散乱光の強度と、粒子の大きさと、は相関するため、処理部120は、散乱光の強度に基づき、検出した粒子の粒径等の大きさを算出する。またさらに、粒子が微生物である場合、微生物の粒径は、微生物の種類によって異なる。そのため、処理部120は、算出した粒径から、微生物の種類を特定してもよい。
また、図2に示す試料流路12aから噴射された気体に、微生物等の蛍光性粒子が含まれていると、粒子は光を照射されて蛍光を発する。微生物の例としては細菌が含まれる。細菌の例としては、グラム陰性菌、グラム陽性菌、及びカビ胞子を含む真菌が挙げられる。グラム陰性菌の例としては、大腸菌が挙げられる。グラム陽性菌の例としては、表皮ブドウ球菌、枯草菌芽胞、マイクロコッカス、及びコリネバクテリウムが挙げられる。カビ胞子を含む真菌の例としては、アスペルギルスが挙げられる。ただし、微生物の具体例はこれらに限定されない。例えば、微生物に含まれるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、及びリボフラビン等が、蛍光を発する。
蛍光は集光ミラー15で集光され、図3に示す蛍光検出器17で検出される。蛍光検出器17の前には、蛍光以外の波長の光から蛍光検出器17を遮蔽するフィルタ16が配置されていてもよい。蛍光検出器17としては、フォトダイオード等が使用可能である。蛍光検出器17は、蛍光を受光すると、電気的な蛍光検出信号を生成し、図1に示す処理部120に伝送する。処理部120は、蛍光検出信号の有無によって、蛍光性粒子の有無を判断する。また、処理部120は、蛍光検出信号の受信回数に基づき、蛍光性粒子の数を計測する。さらに、図4に示すように、微生物が発する蛍光の強度は、微生物の種類によって異なる。そのため、図1に示す処理部120は、検出した蛍光の強度から、微生物の種類を特定してもよい。
さらに、例えば、処理部120は、散乱光及び蛍光を検出した場合は、検出した粒子が微生物粒子であると判定してもよい。また、処理部120は、散乱光を検出したが蛍光を検出しなかった場合は、検出した粒子は非微生物粒子であると判定してもよい。また、処理部120は、これらに限定されないが、米国特許6885440号公報及び米国特許7106442号公報に開示されている方法に従って、蛍光強度及び散乱光強度の両方に基づいて微生物の種類を特定してもよい。例えば図5に示すように、微生物の種類によって、粒径と、蛍光強度と、は相関がみられる。したがって、図5に示すようなグラフを予め取得することによって、蛍光強度及び粒径から微生物の種類を特定することが可能である。
気中粒子検出装置100は、蛍光を検出せず、散乱光のみによって微生物を検出し、微生物の種類を特定してもよい。同心円状の散乱光検出器を用いて、角度毎の散乱光強度を検出し、サポートベクターマシン(SVM: Support Vector Machine)等の統計手法により、微生物種類を特定することが可能である(例えば、Murugesan Venkatapathiら著、「High speed classification of individual bacterial cells using a model−based light scatter system and multivariate statistics」、APPLIED OPTICS、米国、Optical Society of America、2008年2月10日、Vol.47、No.5、678ないし686頁参照。)。
あるいは、気中粒子検出装置100は、複数の波長の励起光を気体に照射して蛍光スペクトルを検出し、気体に含まれる微生物を特定してもよい。例えば、波長が266nm及び355nmの励起光を微生物に照射し、波長が350nm、450nm、及び550nmの蛍光スペクトルを検出することによって、微生物を特定することが可能である(例えば、Vasanthi Sivaprakasamら著、「Multiple UV wavelength excitation and fluorescence of bioarerosols」、OPTICS EXPRESS、米国、Optical Society of America、2004年9月20日、Vol.12、No.19、4457ないし4466頁参照。)。
図1に示す気体検査用流路300aは、導入口が生産環境500に配置される。生産環境500は、例えばクリーンルームである。生産環境500には、例えば生産ラインが配置されている。生産ラインは、例えば精密機器、電子部品、又は半導体装置の生産ラインである。あるいは生産ラインは、食品、飲料、又は医薬品の生産ラインである。例えば、生産ラインにおいて、輸液が点滴や注射器に充填され、輸送される。あるいは、生産ラインにおいて、経口剤や漢方薬が製造される。またあるいは、生産ラインにおいて、栄養ドリンクやビールが容器に充填される。
また、生産環境500においては、再生医療で用いられる培養組織の培養及び調整作業、抗体医薬品等の高活性医薬品のハンドリング、免疫不全マウスの飼育、及び医薬品の無菌限度試験等が行われていてもよい。
生産環境500に配置された生産ラインは、通常、微生物及び非微生物粒子等をクリーンルーム内の気体に飛散させないよう管理されている。しかし、生産ラインは、何らかの事情で、クリーンルーム内の気体に飛散する微生物及び非微生物粒子の発生源になる。また、生産ライン以外の要因で、クリーンルーム内の気体に微生物及び非微生物粒子が飛散することもある。
気体検査用流路300aは、分岐継手301を介して、共通流路300dに連通し、さらに気中粒子検出装置100の試料流路12aに連通している。排風機130によって、生産環境500中の検査対象気体が、気体検査用流路300aの導入口から吸引され、分岐継手301、及び共通流路300dを経て、気中粒子検出装置100の検出部112に搬送される。検査対象気体に粒子が含まれていると、気中粒子検出装置100によって、散乱光及び蛍光の少なくとも一方が検出される。なお、生産環境500の気圧が、気中粒子検出装置100の検出部112の気圧よりも高い場合は、排風機130を用いなくとも、検査対象気体に含まれる粒子を気中粒子検出装置100の検出部112に搬送可能である。
また、生産環境500には、バイオセーフティキャビネット、クリーンベンチ、生産ラインの装置、壁、及び床など、粒子の付着の有無が検査されるべき検査対象固体511が存在する。捕集機構199は、検査対象固体511に付着している粒子を気体中に分散させ、気体中に分散した粒子を捕集する。捕集機構199は、例えば、図6に示すように、検査対象固体511に付着している粒子を吸引するための吸引ノズルを備える。あるいは、捕集機構199は、図7に示すように、検査対象固体511に付着している粒子を吹き上げるためのジェットノズルと、吹き上げられた粒子を吸引するための吸引ノズルと、を備えていてもよい。
捕集機構199で捕集された粒子を図1に示す気中粒子検出装置100に導入するための固体検査用流路300bは、分岐継手301を介して、共通流路300dに連通し、さらに気中粒子検出装置100の試料流路12aに連通している。排風機130によって、検査対象固体511の表面から捕集した粒子が、固体検査用流路300b、分岐継手301、及び共通流路300dを経て、気中粒子検出装置100の検出部112に搬送される。検査対象固体511の表面から粒子が捕集されると、気中粒子検出装置100によって、散乱光及び蛍光の少なくとも一方が検出される。なお、捕集機構199が吸引装置を有する場合、排風機130を用いずに、粒子を気中粒子検出装置100の検出部112に搬送してもよい。
また、生産環境500には、液体であって、粒子を含有するか否かが検査される検査対象液体510が存在する。検査対象液体510は、パイプ等を介して、エアロゾル生成部200に供給される。エアロゾル生成部200は、検査対象液体510を霧化して、分散媒が気体で分散相が固体又は液体の分散系であるエアロゾルを生成する。
エアロゾル生成部200としては、図8に示すようなネブライザ、より具体的にはコリジョン・ネブライザ(Collison nebulizer)が使用可能である。コリジョン・ネブライザは、加圧又は圧縮空気によって検査対象液体510を微小管に押し込み、微小管に設けられたジェットノズルから検査対象液体510を容器壁面に噴射することで、エアロゾルを生成する。生成されたエアロゾルは、パイプ310等を介して、液体検査用流路300cに導入される。加圧又は圧縮空気は、図1に示すHEPAフィルタ232等を有する送風機230等から送られる。加圧又は圧縮空気の圧力を調整することにより、エアロゾルの流量を調整可能である。また、圧力が高いほど、エアロゾルに含まれる液滴の粒径が細かくなる。
図8に示すように、例えば、液体検査用流路300cの端部側面には、複数の導入孔が環状に設けられており、複数の導入孔から乾燥気体320が注入される。この場合、乾燥気体320は、液体検査用流路300cの内壁に沿って流れる。エアロゾルは液体検査用流路300cで乾燥気体320と混合され、液滴等の液体の分散相は蒸発する。乾燥気体320は、エアロゾルに固体の分散相として含まれていた微生物粒子や固体非微生物粒子等のキャリアガスとしても機能する。乾燥気体320は空気であってもよいし、エアロゾルとの化学反応を抑制するために、窒素ガス等の不活性ガスであってもよい。また、液体検査用流路300cに整流板を設け、液体検査用流路300cに粒子が付着することを抑制してもよい。
図1に示すように、液体検査用流路300cは、分岐継手301を介して、共通流路300dに連通し、さらに気中粒子検出装置100の試料流路12aに連通している。排風機130によって、エアロゾル生成部200で生成されたエアロゾルが、液体検査用流路300cの導入口から吸引され、分岐継手301、及び共通流路300dを経て、気中粒子検出装置100の検出部112に搬送される。エアロゾルに粒子が含まれていると、気中粒子検出装置100によって、散乱光及び蛍光の少なくとも一方が検出される。なお、排風機130を用いず、例えば送風機230のみによって、エアロゾルに含まれていた粒子を気中粒子検出装置100の検出部112に搬送してもよい。
また、共通流路300dから検出部112を迂回して排風機130に接続されるバイパス流路300eを設け、バイパス流路300eに、開閉信号aに応じて開閉するバルブVと、微生物を捕集するメンブレンフィルタ等を備えるエアサンプラー700と、を設けてもよい。検出部112が微生物を検出した場合、バルブVを開いて共通流路300d中の微生物をエアサンプラー700に導くことにより、検査対象気体又は検査対象液体に含まれていた微生物を捕集することが可能となる。捕集した微生物を培地で培養してコロニーを形成し、目視あるいは顕微鏡で観察したり、撮影したコロニーの画像を画像処理したりすることによって、高い精度で微生物の種類を特定することが可能となる。バルブVは、制御部110に電気的に接続されている。制御部110はバルブVに開閉信号aを送信する。
気体検査用流路300a、固体検査用流路300b、液体検査用流路300c、共通流路300d、及びバイパス流路300eは、例えばステンレス等の金属からなるパイプであり、表面が研磨されたサニタリー配管でありうるが、これらに限定されない。バルブVとしては、ダイアフラムの上下運動で流路の開閉を行うダイアフラムバルブ、レバーハンドルを回転させることで流路を開閉するレバーハンドル式のボールバルブ、ギアハンドルで流路を開閉するギアハンドル式のボールバルブ、及びステムを軸としてディスクを回転させて流路を開閉するバタフライバルブ等が使用可能である。また、バルブVは、電気駆動モータ、電磁気力、及び空気圧等で作動する。
以上説明した、第1の実施の形態に係る粒子検出システムによれば、一台の気中粒子検出装置100によって、検査対象気体に含まれていた粒子、検査対象固体に付着していた粒子、及び検査対象液体に含まれていた粒子の全てを検出することが可能となる。
(第1の実施の形態の変形例)
検査対象固体511の表面から粒子をウエスで拭き取り、気体検査用流路300aの導入口付近でウエスに振動を加えることにより、ウエスから粒子を飛散させ、気中粒子検出装置100で検査対象固体511表面由来の粒子を検出してもよい。あるいは、スワブ等で検査対象固体511の表面から粒子を拭き取り、スワブを純水に沈めて純水中に粒子を分散させ、検査対象液体510としてもよい。これによっても、検査対象固体511の表面に粒子が付着していたか否かを検査することが可能となる。
(第2の実施の形態)
第1の実施の形態では、検査対象気体に含まれる粒子を図1に示す気体検査用流路300aで気中粒子検出装置100に導入し、エアロゾルに含まれる粒子を液体検査用流路300cで気中粒子検出装置100に導入し、捕集機構199で捕集された粒子を固体検査用流路300bで気中粒子検出装置100に導入する例を示した。これに対し、図9に示すように、共通流路300dの導入口を生産環境500に配置し、共通流路300dの導入口に、検査対象気体に含まれる粒子、エアロゾルに含まれる粒子、及び捕集機構199で捕集された粒子を直接導入してもよい。
(その他の実施の形態)
上記のように本発明を実施の形態によって記載したが、この開示の一部をなす記述及び図面はこの発明を限定するものであると理解するべきではない。この開示から当業者には様々な代替実施の形態、実施例及び運用技術が明らかになるはずである。例えば、実施の形態では、エアロゾル生成部200としてコリジョン・ネブライザが使用可能であると説明したが、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、ピエゾ素子ネブライザ、遠心分離ネブライザ、二流体ノズル、及びミニアトマイズノズル等も使用可能である。
ジェットネブライザは、液体をノズルに毛細管現象で吸い上げ、空気と共に噴射することで霧を発生させ、霧を乾燥気体と混合することにより、エアロゾルを発生させる。空気圧が高いほど、霧に含まれる液滴の粒径は細かくなる。霧の発生量、及び乾燥気体の風量を変更することで、エアロゾルの量を調整することができる。
超音波ネブライザは、超音波振動子によって液滴や霧を発生させ、液滴や霧を乾燥気体と混合することにより、エアロゾルを発生させる。液滴や霧の発生量、及び乾燥気体の風量を変更することで、エアロゾルの量を調整することができる。
ピエゾ素子ネブライザは、ピエゾ素子によって液滴を発生させ、液滴を乾燥気体と混合することにより、エアロゾルを発生させる。液滴の発生量、及び乾燥気体の風量を変更することで、エアロゾルの量を調整することができる。
遠心分離ネブライザは、回転円盤上に噴霧溶液を吐出し、円盤から溶液を飛散させることで、液滴を発生させ、液滴を乾燥気体と混合することにより、エアロゾルを発生させる。回転円盤の回転数、及び乾燥気体の風量を変更することで、エアロゾルの量を調整することができる。
二流体ノズルは、液体と空気とを配管内で同時に混合させ、微細な液滴を含む霧を噴霧する。混合される液体の量と、空気の量と、は、それぞれの圧力により調整可能である。混合される液体の量に対して、空気の量が多いほど、液滴の粒径は細かくなる傾向にある。また、二流体ノズルは、オートクレーブで処理することも可能である。
ミニアトマイズノズルは、配管内で霧を生成し、霧を乾燥気体と混合することにより、エアロゾルを発生させる。ミニアトマイズノズルで生成される霧に含まれる液滴は粒径が小さい傾向にあり、また吐出口の口径が大きく、詰まりにくい傾向にある。また、ミニアトマイズノズルは、高粘度液体を吸引して、噴霧することも可能である。さらにミニアトマイズノズルは、オートクレーブで処理することも可能である。
また、図1に示した気体検査用流路300aは、バイオセーフティキャビネットやクリーンベンチの内部の気体を吸引するよう配置されていてもよい。さらに、液体検査用流路300cは、バイオセーフティキャビネットやクリーンベンチの内部に配置された培養皿に含まれる培養液から発生されたエアロゾルを吸引するよう配置されていてもよい。このように、本発明はここでは記載していない様々な実施の形態等を包含するということを理解すべきである。
10 光源
11 集光レンズ
12a、12c 試料流路
13 集光レンズ
14 散乱光検出器
15 集光ミラー
16 フィルタ
17 蛍光検出器
100 気中粒子検出装置
110 制御部
112 検出部
120 処理部
130 排風機
199 捕集機構
200 エアロゾル生成部
230 送風機
232 フィルタ
300a 気体検査用流路
300b 固体検査用流路
300c 液体検査用流路
300d 共通流路
300e バイパス流路
301 分岐継手
310 パイプ
320 乾燥気体
500 生産環境
510 検査対象液体
511 検査対象固体
700 エアサンプラー
V バルブ

Claims (7)

  1. 気体に含まれる粒子に光を照射して発生する散乱光及び蛍光の少なくとも一方を検出する気中粒子検出装置と、
    検査対象気体に含まれる粒子を前記気中粒子検出装置に導入するための気体検査用流路と、
    検査対象液体からエアロゾルを生成するエアロゾル生成部と、
    前記エアロゾルに含まれる粒子を前記気中粒子検出装置に導入するための液体検査用流路と、
    検査対象固体に付着している粒子を気体中に分散させ、捕集するための捕集機構と、
    前記捕集機構で捕集された粒子を前記気中粒子検出装置に導入するための固体検査用流路と、
    を備える、粒子検出システム。
  2. 気体に含まれる粒子に光を照射して発生する散乱光及び蛍光の少なくとも一方を検出する気中粒子検出装置と、
    検査対象気体に含まれる粒子を前記気中粒子検出装置に導入するための気体検査用流路と、
    検査対象固体に付着している粒子を気体中に分散させ、捕集するための捕集機構と、
    前記捕集機構で捕集された粒子を前記気中粒子検出装置に導入するための固体検査用流路と、
    を備える、粒子検出システム。
  3. 前記捕集機構が、前記粒子を吸引するための吸引ノズルを備える、請求項1又は2に記載の粒子検出システム。
  4. 前記捕集機構が、前記検査対象固体に付着している粒子を吹き上げるためのジェットノズルを備える、請求項1又は2に記載の粒子検出システム。
  5. 気中粒子検出装置に検査対象気体を導入することと、
    検査対象液体からエアロゾルを生成し、前記気中粒子検出装置に前記エアロゾルを導入すること、
    検査対象固体に付着している粒子を気体中に分散させ、捕集することと、
    前記気中粒子検出装置に前記捕集した粒子を導入することと、
    前記気中粒子検出装置で、前記検査対象気体に含まれていた粒子前記エアロゾルに含まれていた粒子、及び前記固体から捕集した粒子に光を照射し、前記粒子で発生する散乱光及び蛍光の少なくとも一方を検出することと、
    を含む、粒子検出方法。
  6. 前記捕集することにおいて、吸引ノズルで前記粒子を吸引する、請求項に記載の粒子検出方法。
  7. 前記捕集することにおいて、前記検査対象固体に付着している粒子をジェットノズルで吹き上げる、請求項に記載の粒子検出方法。
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