JP6030739B2 - Iap阻害剤による免疫調節 - Google Patents
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Description
プログラム細胞死の過程であるアポトーシスは、一連の分子的事象により厳重に調節されている。アポトーシス細胞死の本質的なエフェクターは、アスパラギン酸残基に隣接する標的ペプチドを優先的に切断するシステインプロテアーゼファミリーの1つ、カスパーゼである。非アポトーシス細胞では、カスパーゼは不活性状態に保たれている。アポトーシス促進性の刺激が階層的なカスパーゼカスケードを誘発し、重要な細胞タンパク質のタンパク質分解による切断がもたらされ、最終的には細胞死がもたらされる。
R1は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、ここで、R1は非置換であるかまたは置換されていてもよく、
R2は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C10シクロアルキルであり、ここで、R2は、非置換であるかまたは置換されていてもよく、
R3は、H、CF3、C2F5、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、CH2−Zであるか、
あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と共に複素環を形成し、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルの各基もしくはhet環は、非置換であるかまたは置換されていてもよく、
ZはH、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2FまたはCH2OHであり、
R4は、C1〜10アルキル、C1〜10アルケニル、C1〜10アルキニル、C3〜C10シクロアルキルであり、ここで、C1〜10アルキルまたはシクロアルキル基は、非置換であるかまたは置換されており、
Aは、hetであり、置換されているかまたは非置換であってもよく、
Dは、C1〜C7アルキレンまたはC2〜C9アルケニレン、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)−C1〜C10アルキル、O−C1〜C10アルキル、S(O)rC1〜C10アルキル、C(O)C0〜C10アリールアルキル、OC0〜C10アリールアルキルまたはS(O)rC0〜C10アリールアルキルであり、
ここで、アルキルおよびアリール基は非置換であるかまたは置換されていてもよく、
rは0、1または2であり、
A1は、置換もしくは非置換アリールまたは非置換もしくは置換hetであり、ここで、アリールおよびhet上の置換基は、ハロ、アルキル、低級アルコキシ、NR5R6、CN、NO2またはSR5であり、
各Qは独立して、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、アリールC1〜C10アルコキシ、OH、O−C1〜C10アルキル、(CH2)0〜6−C3〜C7シクロアルキル、アリール、アリールC1〜C10アルキル、O−(CH2)0〜6アリール、(CH2)1〜6het、het、O−(CH2)1〜6het、−OR11、C(O)R11、−C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2−N(R11)(R12)またはNR11−S(O)2−(R12)であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるかまたは置換されており、
nは0、1、2または3、4、5、6または7であり、
R11およびR12は、独立して、H、C1〜C10アルキル、(CH2)0〜6−C3〜C7シクロアルキル、(CH2)0〜6−(CH)0〜1(アリール)1〜2、C(O)−C1〜C10アルキル、−C(O)−(CH2)1〜6−C3〜C7シクロアルキル、−C(O)−O−(CH2)0〜6−アリール、−C(O)−(CH2)0〜6−O−フルオレニル、C(O)−NH−(CH2)0〜6−アリール、C(O)−(CH2)0〜6−アリール、C(O)−(CH2)1〜6−het、−C(S)−C1〜C10アルキル、−C(S)−(CH2)1〜6−C3〜C7シクロアルキル、−C(S)−O−(CH2)0〜6−アリール、−C(S)−(CH2)0〜6−O−フルオレニル、C(S)−NH−(CH2)0〜6−アリール、−C(S)−(CH2)0〜6−アリールまたはC(S)−(CH2)1〜6−het、C(O)R15、C(O)NR15R16、C(O)OR15、S(O)mR15、S(O)mNR15R16(m=1または2)、C(S)R15、C(S)NR15R16、C(S)OR15であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは置換されているか、あるいはR11およびR12は、分子の細胞膜を横切る輸送を促進する置換基であり、
あるいはR11およびR12は窒素原子と共にhetを形成し、ここで、
R11およびR12のアルキル置換基は、非置換であるか、またはC1〜C10アルキル、ハロゲン、OH、O−C1〜C6アルキル、−S−C1〜C6アルキル、CF3もしくはNR15R16から選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基は、C2〜C10アルケン;C1〜C6アルキル;ハロゲン;OH;O−C1〜C6アルキル;S−C1〜C6アルキル、CF3;またはNR15R16から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、かつ、
R11およびR12の置換hetまたは置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ニトロ、CNO−C(O)−C1〜C4アルキルおよびC(O)−O−C1〜C4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、
R5、R6およびR7は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキル、C(O)R15、S(O)R15、C(O)OR15、C(O)NR15R16であり、かつ、R1、R2、R3、R4、Q上の置換基ならびにAおよびA1基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ(carbalkoxy)、低級アルカノイル、アリーロイル、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホナート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホナート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル;アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ(−P(=O)(OH)2)、ヒドロキシ−低級アルコキホスホリルもしくはジ−低級アルコキシホスホリル、(R9)NC(O)−NR10R13、低級アルキルカルバミン酸エステルもしくはカルバマートまたは−NR8R14であり、ここで、
R8およびR14は、同じであっても異なっていてもよく、かつ独立してHまたは低級アルキルであるか、あるいは、
R8およびR14は、N原子と共に、窒素複素環原子を含む3〜8員の複素環を形成し、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される1つまたは2つのさらなる複素環原子を任意に含んでもよく、ここで、複素環は、非置換であるか、または、低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ(carbalkoxy)、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバルモイル(carbarmoyl)、N−低級−もしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてもよく、
R9、R10およびR13は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルであり、
R15およびR16は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキルであり、かつ、
hetは、N、OおよびSから選択される1〜4個の複素環原子を含む5〜7員の単環式複素環、あるいはN、OおよびSから選択される1、2または3個の複素環原子を含む5〜7員の単環式複素環を1つ含む8〜12員の縮合環系であり、ここで、hetは、非置換であるかまたは置換されている。
R1’はHであり、
R2'は、C1〜C4アルキルであり、非置換であるかまたは置換されていてもよく、
R3'は、C1〜C4アルキルであり、
R4’は、−C3〜C10シクロアルキルであり、非置換であるかまたは置換されていてもよく、
R5’は、H;C1〜C10−アルキル;アリール;フェニル;C3〜C7シクロアルキル;−(CH2)1〜6−C3〜C7シクロアルキル;−C1〜C10−アルキル−アリール;−(CH2)0〜6−C3〜C7シクロアルキル−(CH2)0〜6フェニル;−(CH2)0〜4CH−((CH2)1〜4−フェニル)2;−(CH2)0〜6−CH(フェニル)2;−インダニル;−C(O)−C1〜C10アルキル;−C(O)−(CH2)1〜6−C3〜C7シクロアルキル;−C(O)−(CH2)0〜6−フェニル;−(CH2)0〜6−C(O)−フェニル;−(CH2)0〜6−het;−C(O)−(CH2)1〜6−hetであり、またはR5’は、アミノ酸の残基であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール基は、非置換であるかまたは置換されており、
Uは、化学構造IIIで示される通りであり:
各nは、独立して0〜5であり、
Xは、CまたはNであり、
RaおよびRbは、独立して、O、SもしくはN原子またはC0〜8アルキルであり、ここで、アルキル鎖中の1つまたは複数の炭素原子は、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、かつアルキルは非置換であるかまたは置換されていてもよく、Rdは、
(a)−Re−Q−(Rf)p(Rg)qまたは
(b)Ar1−D−Ar2
から選択され、
RcがHであるかまたはRcとRdが共にシクロアルキルもしくはhetを形成してもよく、RdとRcがシクロアルキルまたはhetを形成する場合、R5’は、形成される環とCまたはN原子のところで結合し、
pおよびqは、独立して、0または1であり、
Reは、C1〜8アルキルもしくはアルキリデンおよび非置換であるかもしくは置換されていてもよいReであり、
Qは、N、O、S、S(O)またはS(O)2であり、
AR1およびAR2は、置換または非置換である、アリールまたはhetであり、
RfおよびRgは、それぞれ独立して、H;−C1〜C10アルキル;C1〜C10アルキルアリール;−OH;−O−C1〜C10アルキル;−(CH2)0〜6−C3−C7シクロアルキル;−O−(CH2)0〜6−アリール;フェニル;アリール;フェニル−フェニル;−(CH2)1〜6−het;−O−(CH2)1〜6−het;−OR11;−C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);−N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)2−R11;−S(O)2−NR11R12;−NR11−S(O)2−R12;S−C1〜C10アルキル;アリール−C1〜C4アルキル;het−C1〜C4アルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、hetおよびアリールは非置換であるかまたは置換されている);−S(O)2−C1〜C2アルキル;−S(O)2−C1〜C2アルキルフェニル;−O−C1〜C4アルキルであるか、あるいはRgおよびRfは、hetまたはアリールから選択される環を形成し、
Dは、−CO−;−C(O)−C1〜7アルキレンもしくはアリーレン;−CF2−;−O−;−S(O)r(rは0〜2である);1,3−ジオアキソラン(dioaxolane);またはC1〜7アルキル−OHであり、ここで、アルキル、アルキレンまたはアリーレンは、非置換であるか、または1つもしくは複数の、ハロゲン、OH、−O−C1〜C6アルキル、−S−C1〜C6アルキルもしくは−CF3で置換されていてもよく、あるいは、Dは、−N(Rx)−(RxはHである);C1〜7アルキル(非置換であるかまたは置換されている);アリール;−O(C1〜7シクロアルキル)(非置換であるかまたは置換されている);C(O)−C1〜C10アルキル;C(O)−C0〜C10アルキル−アリール;C−O−C1〜C10アルキル;C−O−C0〜C10アルキル−アリールまたはSO2−C1〜C10アルキル;SO2−(C0〜C10アルキルアリール)であり、
R6’’、R7’’、R6’およびR7’は、それぞれ独立して、H;−C1〜C10アルキル;−C1〜C10アルコキシ;アリール−C1〜C10アルコキシ;−OH;−O−C1〜C10アルキル;−(CH2)0〜6−C3−C7シクロアルキル;−O−(CH2)0〜6−アリール;フェニル;−(CH2)1〜6−het;−O−(CH2)1〜6−het;OR11’;−C(O)−R11’;−C(O)−N(R11’)(R12’);−N(R11’)(R12’);−S−R11’;−S(O)−R11’;−S(O)2−R11’;−S(O)2−NR11’R12’;−NR11’−S(O)2−R12’であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは置換されており、かつR6’’、R7’’、R6’およびR7’は、結合して環系を形成してもよく、
R11'およびR12'は、独立して、H;C1〜C10アルキル;−(CH2)0〜6−C3−C7シクロアルキル;−(CH2)0〜6−(CH)0〜1−(アリール)1〜2;−C(O)−C1〜C10アルキル;−C(O)−(CH2)1〜6−C3〜C7シクロアルキル;−C(O)−O−(CH2)0〜6−アリール;−C(O)−(CH2)0〜6−O−フルオレニル;−C(O)−NH−(CH2)0〜6−アリール;−C(O)−(CH2)0〜6−アリール;−C(O)−(CH2)1〜6−het;−C(S)−C1〜C10アルキル;−C(S)−(CH2)1〜6−C3〜C7シクロアルキル;−C(S)−O−(CH2)0〜6−アリール;−C(S)−(CH2)0〜6−O−フルオレニル;−C(S)−NH−(CH2)0〜6−アリール;−C(S)−(CH2)0〜6−アリール;−C(S)−(CH2)1〜6−hetであり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは置換されているか、あるいは、R11'およびR12'は、分子の細胞膜を横切る輸送を促進する置換基であるか、あるいは、R11'およびR12'は、窒素原子と共にhetを形成し、ここで、R11'およびR12'のアルキル置換基は、非置換であるか、または、C1〜C10アルキル、ハロゲン、OH、−O−C1〜C6アルキル、−S−C1〜C6アルキルまたは−CF3から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
R11'およびR12'の置換シクロアルキル置換基は、C1〜C10アルケン;C1〜C6アルキル;ハロゲン;OH;−O−C1〜C6アルキル;−S−C1〜C6アルキルまたは−CF3から選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、
R11'およびR12'の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン;ヒドロキシ;C1〜C4アルキル;C1〜C4アルコキシ;ニトロ;−CN;−O−C(O)−C1〜C4アルキルおよび−C(O)−O−C1〜C4−アリールから選択される1つまたは複数の置換基により置換されており、ここで、
hetは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員の複素環、あるいはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む5員〜7員の複素環を少なくとも1つ含む、8員〜12員の縮合環系であり、複素環または縮合環系は、非置換であるかまたは炭素もしくは窒素原子上で置換されている。
R1'はHであり、
R2’はC1〜C4アルキルであり、
R3'はC1〜C4アルキルであり、
R4'は−C3〜C10シクロアルキルであり、
R5'はHまたはC1〜C10−アルキルであり、かつ
Uは、
式中、mは、0、1、2または3であり、Arは、置換または非置換である、アリールまたはhetであり(例えば、Arは、置換または非置換である、フェニルまたはhetである)、
R17はAr1−D−Ar2であり、ここで、
Ar1およびAr2は、置換または非置換である、アリールまたはhetであり、かつ
Dは、−CO−;もしくは−O−であるか、またはDは−N(Rx)−(Rxは、HもしくはC1〜7アルキルである)。
被検体において免疫応答を生じさせるために、免疫刺激剤、免疫原または抗原を免疫アジュバントと組み合わせて投与するのが一般的である。アジュバントとは、免疫刺激剤、免疫原または抗原に対する免疫応答を増強する物質のことである。本発明によれば、Smac模倣物を含めたIAP阻害剤は、強力な免疫アジュバントである。IAP阻害剤は、多様な免疫細胞系統における生理学的に関連する活性化シグナルを増強することが可能である。IAP阻害剤は、休止状態の免疫細胞の機能は変化させないが、刺激状況下での免疫細胞活性化を増強する。免疫細胞の活性化は、例えば、拡張促進、サイトカイン産生および細胞表面マーカー発現の変化により証明される。IAP阻害剤に応答する細胞型としては、樹状細胞、B細胞、T細胞(例えば、CD4+T細胞、CD8+T細胞およびNKT細胞)、NK細胞、およびマクロファージ、形質細胞、およびハイブリドーマが挙げられるが、これらに限定されない。
(A)アジュバントおよびワクチン
IAP阻害剤の免疫調節特性により、IAP阻害剤は望ましいアジュバントとなる。したがって、本発明は、IAP阻害剤を含む免疫アジュバントを特徴とする。このような免疫アジュバントは、単独でまたは抗原もしくは免疫原と組み合わせて被検体に投与され得る。抗原または免疫原は、ワクチンまたはワクチンの成分であり得る。本発明はさらに、抗原およびIAP阻害剤を含有する医薬組成物を特徴とする。さらに、本発明は、抗原およびIAP阻害剤を含有するワクチンを特徴とする。
本発明は、IAP阻害剤を被検体に投与することにより、被検体における免疫応答を増強する方法を提供する。このような免疫応答は、通常、樹状細胞、B細胞、T細胞(例えば、CD4+T細胞、CD8+T細胞およびNKT細胞)、NK細胞、マクロファージ、形質細胞およびハイブリドーマを非限定的に含む、1つまたは複数の免疫細胞型により仲介される。この方法には、免疫応答の増強を必要とする被検体の選択が含まれ得る。この免疫応答増強法のために選択された被検体は、抗原、例えば、腫瘍抗原またはウイルス抗原に対して低レベルの免疫応答を示す被検体であり得る。
「治療された」、「治療すること」または「治療」という用語は、治療中の状態に関連した少なくとも1つの症状の軽減または緩和を包含する。例えば、治療は、癌のような疾患の1つまたは複数の症状の軽減あるいは疾患の完全な根絶であり得る。
IAP阻害剤(例えば、式Iまたは式IIの化合物)により増強される免疫シグナルの効力および範囲により、IAP阻害剤(および同物質を含むアジュバント、組成物およびワクチン)は、感染病原体に対する被検体の免疫応答増強において特に有用である。IAP阻害剤を、ワクチンに組み込むか、またはワクチンと組み合わせて投与して、ワクチン抗原の免疫原性を向上させ得る。したがって、IAP阻害剤を含有するか、またはIAP阻害剤と組み合わせて投与されたワクチンは、感染病原体により引き起こされる感染症の予防に有用であり、さらに、感染が生じた後に投与された場合には、このような感染症の治療に有効である。したがって、本発明は、治療有効量のIAP阻害剤および抗原を被検体に投与することにより、感染病原体により引き起こされる感染症を治療する方法を特徴とし、この方法では、IAP阻害剤および抗原が感染病原体に対する被検体の免疫応答を増強することにより、感染症が治療される。同様に、本発明は、治療有効量のIAP阻害剤および抗原を被検体に投与することにより、感染病原体により引き起こされる感染症を予防する方法を特徴とし、この方法では、IAP阻害剤および抗原が感染病原体に対する被検体の免疫応答を増強することにより、感染症が予防される。このような免疫応答は、通常、樹状細胞、B細胞、T細胞(例えば、CD4+T細胞、CD8+T細胞およびNKT細胞)、NK細胞、マクロファージ、および形質細胞を非限定的に含む、1つまたは複数の免疫細胞型により仲介される。抗原およびIAP阻害剤は、別々の組成物で投与され得るか、または単一組成物の成分であり得る。抗原およびIAP阻害剤が別々の組成物として投与される場合、組成物は、同時または逐次的に投与され得る。抗原および/またはIAP阻害剤は、単回投与量としてまたは複数回投与量として投与され得る。
免疫活性化は、免疫細胞系列の増殖および拡張を誘導する。免疫細胞活性化を増強することにより、本発明のIAP阻害剤(例えば、式Iまたは式IIの化合物)は、樹状細胞、B細胞、T細胞(例えば、CD4+T細胞、CD8+T細胞およびNKT細胞)、NK細胞およびマクロファージを非限定的に含めた多様な免疫細胞の増殖および拡張を増進する。したがって、本発明は、免疫細胞を含む細胞集団をIAP阻害剤と接触させることにより、免疫細胞増殖を促進する方法を特徴とする。好適な一実施形態では、細胞を、IAP阻害剤と組み合わせた追加の免疫活性化刺激剤と接触させて、免疫細胞増殖を増強する。この実施形態では、IAP阻害剤および追加の免疫活性化刺激剤と接触させた細胞は、IAP阻害剤非存在下で免疫活性化刺激剤と接触させた場合よりも大きな拡張を示す。免疫活性化を惹起する刺激剤は当該分野で公知であり、α−galcer、抗CD3、抗CD28、抗IgMおよび抗CD40が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる免疫刺激剤は、例えば、Advanced Methods in Cellular Immunology,Fernandez−Botranら,CRC;Spi edition(May 26,2000)に記載されている。
多くの商業上重要な抗原は免疫原性が弱く、このような抗原を認識する抗体を得ることは従来困難であった。強力な免疫アジュバントとして機能する本発明のIAP阻害剤の能力により、当該IAP阻害剤は特に、ポリクローナルおよび/またはモノクローナル抗体産生の効率を増強するのに適する。IAP阻害剤は、免疫原性の弱い抗原を認識する抗体の産生において特に有用である。したがって、本発明は、哺乳動物を抗原およびIAP阻害剤で免疫化することにより、抗体産生を増強する方法を特徴とする。免疫化後にモノクローナルおよび/またはポリクローナル抗体を単離するために有用な当該分野で公知の方法は、本発明の実施に適する。抗原およびIAP阻害剤で免疫化された動物からモノクローナル抗体が単離された場合、抗原のみで免疫化された動物からモノクローナル抗体が単離された場合に産生されるよりも、抗原を認識するハイブリドーマがより多く産生される。同様に、抗原およびIAP阻害剤で免疫化された動物の抗血清から単離されたポリクローナル抗体の反応性は、抗原のみで免疫化された動物の抗血清から単離されたポリクローナル抗体のものよりも大きい。したがって、モノクローナルおよび/またはポリクローナル抗体産生を増強するためにIAP阻害剤を使用すれば、商業分野における抗体産生の効率を向上させることが可能である。対象とする抗体を産生するハイブリドーマの単離後に、このハイブリドーマをIAP阻害剤と接触させることにより、抗体産生を増強することができる。したがって、IAP阻害剤は、ハイブリドーマからのモノクローナル抗体産生の増大に有用である。特定の一実施形態では、IAP阻害剤は、LBW242(N−[l−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド)のような、式Iまたは式IIの化合物である。
医薬組成物
本発明はまた、医薬組成物を提供する。このような組成物は、治療(または予防)有効量のIAP阻害剤および薬学的に許容される担体もしくは添加剤を含む。薬学的に許容される適切な担体としては、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノールおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。担体および組成物は無菌であり得る。製剤は、投与様式に適合しているべきである。
有利なことに、本発明は、疾患の治療または予防のために消費者が使用するためのキットも提供する。キットは、a)IAP阻害剤(例えば、式Iまたは式IIの化合物、例えば、LBW242)および薬学的に許容される担体、媒体もしくは希釈剤を含む医薬組成物;ならびに任意で、b)特定の疾患の治療または予防のための当該医薬組成物の使用法を記載した使用説明書を含む。典型的な実施形態では、使用説明書には、免疫応答増強のための当該医薬組成物の使用法が記載されている。別の典型的な実施形態では、使用説明書には、癌の治療または予防のための当該医薬組成物の使用法が記載されている。別の典型的な実施形態では、使用説明書には、免疫細胞の免疫活性増強法が記載されている。本発明のキットはさらに、投与されるか、または別の方法で当該医薬組成物と共に使用される抗原を含む。
NKT細胞発生におけるIAPファミリーメンバーの役割を調べるために、内因性IAP阻害剤である、ミトコンドリアの第2のアポトーシス活性化因子(SMAC)の薬理学的模倣物を得た。大部分の実験には、3つの化学的に異なる阻害剤を使用した。このような阻害剤の1つであるLBW−242は、IAPファミリーメンバーの強力な阻害剤であり、マイクロモル以下の濃度(IC50=280nM)でXIAPのBIRドメインと結合する。ほとんどの実験反復にLBW−242を使用した。
成熟NKT細胞の生存におけるIAPファミリーメンバーの役割を評価した。BALB/cマウスの脾臓由来CD4+T細胞を抗CD3および抗CD28で24時間活性化し、次いでフローサイトメトリーにより解析した。図2で示されるように、IAPファミリーメンバー阻害は、成熟CD4+T細胞をアポトーシスに対して感受性にしない。2×106個のBALB/c脾臓CD4+T細胞を、RPMI中で抗CD3および抗CD28により刺激した。24時間後、トリパンブルー排除法により生存細胞を定量化した。得られた細胞数を図2Aに示す。図2Aの培養物中のアポトーシス細胞を、フローサイトメトリーを用いてアネキシンVおよび7−AADで定量化した(結果を図2Bに示す)。LBW−242も対照化合物も共に500nMで使用した。図2A〜2Bに示されるように、CD4+T細胞のIAP阻害剤処置は、総T細胞数を変化させず、アポトーシスにも寄与しなかった。図2Aの培養物中のNKT細胞を、抗CD3およびα−galcerを負荷したCD1dテトラマーを用いて同定した。図2Cに示されるように、NKT細胞は依然、正常な頻度で培養物中で検出された。刺激の非存在下でも、IAPファミリーメンバー阻害はアポトーシスに対して識別可能な作用を有しなかった。
NKT細胞におけるIAP阻害の機能的結果を判定するために、BALB/cマウス由来の膵臓細胞を、NKT細胞特異的アゴニストであるα−ガラクトシルセラミド(α−galcer)で刺激した。驚くべきことに、図3A〜3Bに示されるように、α−galcerで刺激されたIAP阻害剤処置膵臓細胞は、IFN−γ(インターフェロン−γ)およびIL−2(インターロイキン−2)両方の分泌増加を示した。3匹の別々のマウス由来のBALB/c脾臓細胞5×105個を、LBW−242または対照化合物の存在下、α−galcerと共にRPMI中で培養した。48時間後に、培養上清中のサイトカインレベルをELISAにより測定した。その結果を図3A(IFNγ)および図3B(IL−2)に示す。図3C〜3Dに示されるように、抗CD3および抗CD28で刺激した、未分画のBALB/cまたはC57BL/6CD4+T細胞において、IL−2産生に対する同様の投与量依存的作用が観察された。BALB/cマウス由来の脾臓CD4+T細胞105個を、LBW−242または対照化合物の存在下、抗CD3および抗CD28あるいはアイソタイプ対照と共にRPMI中で48時間培養した。図3Cに示されるように、培養上清中のIL−2レベルをELISAにより測定した。図3Cに記載の条件を用いたLBW−242に対する用量反応曲線を、図3Dに示す。LBW−242および対照化合物は500nMで使用した。刺激の非存在下では、IAP阻害による作用は観察されなかった。重要なことに、CD4+T細胞のSMAC模倣物処置により、汎カスパーゼ阻害剤ZVAD−FMKの存在下でもサイトカイン産生が増強され、このことは、観察された作用が、カスパーゼ阻害解除の結果ではないということを示唆している。
IAPファミリーのメンバーの大部分は、マウスとヒトとの間で高度に保存されており、このことは、マウスにおける上記観察は、活性化ヒト細胞にも適用され得ることを示唆している。この可能性を検討するために、何人かの健常志願者の末梢血からCD4+T細胞を精製し、IAP阻害剤の存在下、抗CD3および抗CD28で刺激した。マウスにおいて観察されたように、IAPファミリーメンバー阻害により、活性化CD4+T細胞からのIL−2分泌が投与量依存的に増加し、また、マウスにおいて観察されたように、IAP阻害は、休止状態の細胞に対しては明らかな作用を有しなかった(図6A〜6B)。健常提供者の末梢血から105個のCD4+T細胞を精製し、IAP阻害剤(M2、M3およびM4)または対照化合物(M1)の存在下、抗CD3および抗CD28あるいはアイソタイプ対照抗体で48時間刺激した。図6Aに示すように、IL−2をELISAにより測定した。M1およびM4(LBW−242)は500nMで使用した。M2およびM3は100nMで使用した。図6Bは、図6Aに記載された異なる提供者由来のCD4+T細胞および設定を用いた、LBW−242に対する用量反応曲線を表す。
増強された活性化依存性のサイトカイン産生とIAP阻害とを関連付ける機構を調べるために、刺激CD4+T細胞におけるJNKリン酸化およびIKB分解に対するIAP阻害の作用を、ウエスタンブロット法により評価した。図7に示されるように、JNKおよびNF−κB経路は共に、IAP阻害T細胞においてより急速に活性化された。2×106個のCD4+T細胞の同型培養物を、500nMのLBW−242または対照化合物(LCV−843)の存在下、表示された時間の間、抗CD3および抗CD28で刺激した。同型培養物を混合し、細胞溶解物を、表示されたタンパク質に関してウエスタンブロット法により解析した。負荷対照としてPDIを使用した。cIAP2は、bcl−10に対するユビキチンリガーゼあると報告されているが、IAP阻害は、活性化T細胞におけるbcl−10の検出可能な変化をもたらさなかった。刺激の非存在下でIAP阻害剤処置されたT細胞では、JNKリン酸化およびIKB分解における変化は観察されなかった。
JNKおよびNF−κB経路は、広範な免疫受容体下流のシグナル伝達において重要な役割を担っているため、本発明者らは、さらにいくつかの免疫集団におけるIAP阻害剤の作用を解析した。図8Aに示されるように、抗IgMおよび抗CD40で刺激されたIAP阻害B細胞は、対照細胞に比べてIL−6産生が増大した。2×106個のB細胞を、LBW−242または対照化合物の存在下、抗IgMおよび抗CD40と共に96時間培養した。培養上清中のIL−6をELISAにより測定した。さらに、部分的に活性化された(すなわち、クラスター破壊による)骨髄由来樹状細胞(DC)では、IAP阻害後にIL−12p40の産生が増大し、この作用は、LPSまたはCpGで刺激されたIAP阻害DCでも観察された(図8B)。4×104個の部分的に活性化された骨髄由来樹状細胞を、LBW−242または対照化合物の存在下、図8Bに表示された刺激剤と共に24時間培養した。培養上清中のp40をELISAにより測定した。図8に示される両実験に関しては、LBW−242および対照化合物は500nMで使用した。LPSで処置した腹腔マクロファージでも、IAP阻害剤で共処理した場合にIL−6の分泌増加が見られた。
免疫細胞活性化を増強するIAP阻害の広範な能力を仮定して、アロタイプ応答に対するIAP阻害剤の作用を調べた。BALB/cマウス由来脾臓細胞4×105個を、LBW−242または対照化合物(LCV−843)の存在下、放射線照射されたC57BL/6脾臓細胞8×105個と共に培養した。6日後、培養物を回収して、サイトカイン産生および脾臓細胞増殖を解析した。図9Aに示されるように、LBW−242処理した培養物は、有意に増強されたIFN−γ分泌を示したが、IL−2 レベルは有意に減少した。細胞上清中のサイトカインをELISAにより測定した。LBW−242および対照化合物は共に500nMで使用した。図9Aに記載の培養の終わりに、トリパンブルー排除法により総生存細胞を計数し、免疫細胞サブセットを、図9Bに表示のマーカーを用いたフローサイトメトリーにより同定した。図9Aに記載の培養物が、有意なCD4T細胞増殖も示している(図9B)ことを考慮すれば、IL−2減少はサイトカイン消費によるという可能性がある。IAP阻害培養物において、かなりのB細胞増殖が生じた(図9B)。
内因性のSMAC結合タンパク質であるML−IAPの過剰発現が、活性化刺激に対するT細胞の応答を変化させ得るか否かも調べた。図11に示されるように、ML−IAPに対するトランスジェニックBALB/cT細胞では、抗CD3および抗CD28刺激に応答してIL−2の分泌レベルが減少し、この作用はIAP阻害により調節された可能性がある。BALB/cWTまたはMLIAPトランスジェニック(IAP)マウス由来のCD4+T細胞105個を、LBW−242または対照化合物の存在下、抗CD3および抗CD28と共にRPMI中で48時間培養した。培養上清中のIL−2レベルをELISAにより測定した。
T細胞活性化に対するIAP依存性作用の特異性を明らかにするために、XIAP欠損マウス由来のT細胞を、LBW−242または対照化合物LCV−843の存在下で活性化した。開始時に、XIAP欠損T細胞は、WT動物と同等レベルのIL−2を分泌した。しかし、XIAP欠損T細胞は、SMAC模倣物処置に対して耐性であり、LBW−242処置に対してわずかなサイトカイン分泌増加を示すのみであった(図12)。図12Aに示されるように、C57BL/6WTまたはXIAP−KOマウス由来の細胞105個を、LBW−242または対照化合物LCV−843の存在下、抗CD3および抗CD28と共にRPMI中で48時間培養した。培養上清中のIL−2レベルをELISAにより測定した。図12Bは、LCV−843と比較した、LBW−242存在下で刺激したCD4+T細胞から産生されたIL−2の比である。これらの結果は、T細胞をSMAC模倣物処置に対して感受性にすることにおいて、XIAPが重要な役割を担っていることを示唆している。
インビボでの免疫活性化に対するIAP阻害剤の作用を調べるために、後の抗原投与の前に、LBW−242をワクチンと組み合わせてマウスに投与した。14日目および7日目に、放射線照射したB16マウス黒色腫細胞(ワクチン)を、単一経口投与量のLBW−242(150mg/kg)と共に、またはそれなしで投与した。0日目にB16腫瘍生細胞をマウスに移植した(抗原投与)。生細胞移植後の7日、10日、13日および16日目に、腫瘍体積を測定した。図13に示されるように、B16ワクチンと組み合わせてIAP阻害剤LBW−242を投与されたマウスは、LBW−242またはB16ワクチンを単独で投与されたマウスに比べて、B16生細胞による抗原投与後に腫瘍量が減少した。このデータは、抗原と組み合わせてIAP阻害剤を投与することにより、免疫活性化が向上し、防衛免疫が増強されることを示唆している。
LBW242(N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド)の合成方法を以下に記載する。
本発明は、特定の実施例および実施形態のみに関して本明細書に記載されている。本発明のすべての可能な実施例および実施形態を網羅的に記載する努力がなされているわけではない。実際、様々な追加、削除、改変およびその他の変更が、以下の特許請求の範囲で列挙される本発明の意図された精神および範囲を逸脱することなく、上記実施例および実施形態に対してなされ得ることを、当業者は理解するであろう。このような追加、削除、改変およびその他の変更はすべて、以下の特許請求の範囲内に包含されるものとする。
本明細書に引用されるすべての特許、特許出願公開公報、ウェブサイトおよびその他の参考文献は、その内容全体が参照により明示的に本明細書に援用される。
Claims (10)
- 被検体の免疫応答の増強のための医薬の製造におけるIAP阻害剤の使用であって、前記IAP阻害剤が、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-{(S)-2-[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-2-メチルアミノ-プロピオンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩である、使用。
- 被検体の免疫応答の増強がサイトカインの産生を含む、請求項1に記載の使用。
- 前記サイトカインがIL-2である、請求項2に記載の使用。
- 前記サイトカインがインターフェロン−γである、請求項2に記載の使用。
- 前記被検体の免疫応答の増強が、癌に対する被検体の免疫応答の増強を含む、請求項1に記載の使用。
- 被検体の免疫応答の増強がサイトカインの産生を含む、請求項5に記載の使用。
- 前記サイトカインがIL-2である、請求項6に記載の使用。
- 前記サイトカインがインターフェロン−γである、請求項6に記載の使用。
- 前記癌が固形腫瘍又は血液悪性腫瘍である、請求項5に記載の使用。
- 前記IAP阻害剤が、免疫応答の増強量の(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-{(S)-2-[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-2-メチルアミノ-プロピオンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1乃至9のいずれかに記載の使用。
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