MX2010012231A - Inmunomodulacion mediante inhibidores iap. - Google Patents

Inmunomodulacion mediante inhibidores iap.

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MX2010012231A
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MX
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aryl
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antigen
cycloalkyl
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MX2010012231A
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Leigh Zawel
Michael Dougan
Glen Dranoff
Brant G Firestone
Christopher S Straub
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invención se dirige a adyuvantes inmunes que contienen inhibidores IAP, que incluyen compuestos miméticos Smac. La invención además proporciona composiciones farmacéuticas y vacunas que contienen un inhibidor IAP y un antígeno. También se proporcionan los métodos para mejorar una respuesta inmune por la administración de un inhibidor IAP, los métodos de tratamiento o prevención del cáncer, los métodos de tratamiento o prevención de infecciones, los métodos para tratar los desórdenes autoinmunes, y los métodos de potenciación de la citocina o la producción de anticuerpos.

Description

INMÜNOMODULACIÓN MEDIANTE INHIBIDORES IAP ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inmunización es el proceso de administ rial antigénico (por ejemplo, una vacuna) para p ementar artificialmente una respuesta inmunit lema f ecuentemente encontrado es que muchos os para la inmunización no son sufici nogénicos para aumentar un título de antic ciente para proporcionar protección contra ocación. Los antígenos débiles también pu cientes en la inducción de inmunidad mediada por Para fortalecer la respuesta inmunitaria celular para un antígeno, es común admini geno en conjunto con un adyuvante. Un adyuvant ancia que aumenta la respuesta inmunitaria genos clínicamente importantes, por ejemplo, iados con tumores.
Por consiguiente, existe una necesidad osiciones adyuvantes.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención pertenece a adyuv en propiedades inmunogénicas mejoradas. Estos nitarios son capaces de mejorar ampliamente la células inmunitarias . En al menos una moda enté invención pertenece al descubrimiento ines inhibidores de la familia de la proteína IAP poptosis) funcionan como potentes adyuvantes in ces de mejorar las señales de activación fisiol vantes en diversos linajes de células inmunita iguiente, las características de la invenció nogénica de un antígeno y un adyuvante, en vante comprende un inhibidor IAP. En un cionado, la invención caracteriza una va rende una cantidad inmunogénica de un antíg vante, en donde el adyuvante comprende un inhi na modalidad de estos aspectos, el inhibidor uesto de Fórmula I. En otra modalidad de estos inhibidor IAP es un compuesto de Fórmula lidades ejemplares, el inhibidor IAP es N- [l-c o-2- (6-fenetil-octahidro-pirrólo [2 , 3 -c] iridin-1 ] -2-metilamino-propionamida, La invención adicionalmente caracteriza mejorar una respuesta inmunitaria de un nistrando al sujeto una cantidad mej oradora i n inhibidor IAP. En una modalidad preferida, una radora inmunitaria de un inhibidor IAP es una En un aspecto relacionado, la invención c étodo para mejorar una respuesta inmunitaria de antígeno, que comprende las etapas de (a) admi to una cantidad inmunogénica de un antígen nistrar una cantidad mejoradora inmunitari bidor IAP. En una modalidad, la respuesta inmu ada por uno o más tipos de células in ccionados del grupo que consiste de células de las B, células T (por ejemplo, células T CD4+, y células NKT) , células NK, y macrófagos . lidad de este aspecto, el antígeno y el inhibid nistran consecutivamente. En una modalidad al antígeno y el inhibidor IAP se a ltáneamente . El antígeno y el inhibidor IAP nistrar como una composición única, o como com radas. En otra modalidad, el antígeno es un to a un antígeno.
La invención adicionalmente caracteriza tratar un cáncer en un sujeto, el cual nistrar al sujeto en necesidad del mismo una péuticamente efectiva de un inhibidor IAP y una nogénica de un antígeno, en donde la administr bidor IAP y el antigeno mejora la respuesta i sujeto al cáncer. En una modalidad, el cáncer es do. En otra modalidad, el cáncer es una tológica. En una modalidad, el antígeno comp la de cáncer. En una modalidad ejemplar, la er se obtiene del sujeto. En otra modalidad eje la de cáncer es incompetente a la proliferació lidad de este aspecto, el antígeno y el inhibid nistran consecutivamente. En una modalidad alt antígeno y el inhibidor IAP se ad inhibidor IAP y una cantidad inmunogénica de un donde la administración del inhibidor IAP y el ra la respuesta inmunitaria del sujeto a ccioso. En una modalidad, el agente infec cciona de una bacteria, un virus, un protoz o, y un parásito. En otra modalidad, el antí bidor IAP se administran consecutivamente, lidad alternativa, el antigeno y el inhibido nistran simultáneamente. El antígeno y el inhi pueden administrar como una composición únic osiciones separadas. En todavía otro aspect enté se proporciona un uso de un inhibidor IA factura de un medicamento para tratar infecci to .
La invención adicionalmente caracteriza tratar un trastorno autoinmunitario en un su mejorar una actividad inmunitaria de un nitaria activada, que comprende poner en con la inmunitaria activada con un inhibidor IAP lidad, la actividad inmunitaria comprende pot iferación. En otra modalidad, la actividad i rende potenciar la producción de citocina. En u estas modalidades, la célula inmunitaria ac cciona del grupo que consiste de células de las B, células T {por ejemplo, células T CD4+ , , y células NKT) , células NK, y macrófagos . lidad, la actividad inmunitaria comprende pot ucción de anticuerpo. En un aspecto de esta moda ia inmunitaria activada se selecciona del g iste de una célula B, una célula de plasma, y u ibridoma. En una modalidad, el contacto de u itaria activada con un inhibidor IAP bidor IAP es N- [l-ciclohexil-2-oxo-2- (6 hidro-pirrolo [2 , 3-c] piridin-1- il) -etil] -2-metilan ionamida .
La presente invención adicionalmente pr que contienen un inhibidor IAP. En un asp nción caracteriza un kit que comprende osición farmacéutica que comprende un inhibidor ador farmacéuticamente aceptable; (b) un mat sado que encierra la composición farmacéutica rucciones para uso de la composición farmacéutic ramiento de una respuesta inmunitaria de un s modalidad, las instrucciones indican que la co acéutica será administrada al sujeto con un ant modalidad, el kit adicionalmente comprende un na modalidad, el kit contiene instrucciones pa omposición farmacéutica en el tratamiento de cán eo fetal (FTOC) es bloqueado por el tratami bidores IAP.
Las Figuras 2A-2C representan datos lo ean que la inhibición de miembros de la famili ibilizan las células T CD4+ maduras a la apoptosi Las Figuras 3A-3D representan datos lo ean que la inhibición de miembros de la fam ra la secreción de citocina de las células T acti La Figura 4 representa datos los cuales in ecreción de citocina mejorada de células T ada por la inhibición de miembros de la famili pendiente de las células NKT.
La Figura 5 representa datos los cuales in roducción de citocina de células T CD8+ tada por la inhibición de IAP.
Las Figuras 6A-6C representan datos lo Las Figuras 9A y 9B representan datos IO ean que la inhibición de miembros de la fam ra la alo-reactividad.
La Figura 10 representa datos los cuales la inhibición de IAP es rápidamente invertida e o-reactivas reestimuladas .
La Figura 11 representa datos los cuales la sobre -expresión de la proteína de enlace a S élulas T CD4+ conduce a la producción disminuid ués de a estimulación.
La Figura 12 representa datos los cuales las células T agénicas (KO) XIAP son resist amiento con mimético de SMAC.
La Figura 13 representa datos los cuales los inhibidores IAP mejoran la activación inmun , y mejoran la inmunidad protectora despué stimulación. Esta activación es evidenciada, po la producción de citocina y expansión increment iedad de los inhibidores IAP posiciona estos agentes ideales para la promoción de inmun rosas aplicaciones clínicas.
Varios aspectos de la invención se des lie adicionalmente en las siguientes subsecc 3 que se defina de otra forma, todos los ieos y científicos usados en la presente tienen ificado como comúnmente se entiende por riencia ordinaria en el arte al cual esta enece. En el caso de conflicto, la cificación, incluyendo definiciones, lo co ue métodos y materiales similares o equiva ilos descritos en la presente se pueden us tica de la invención, los ejemplos de m ramada, está estrechamente orquestada por una tos moleculares. Los efectores principales de lar apoptótica son las caspasas, una familia d easas que preferentemente escinden los péptidos centes a residuos de aspartato. En una tótica, las caspasas son retenidas en un estado estímulo pro-apoptótico activa la activació ada de caspasa jerárquica, conduciendo a la eolítica de proteínas celulares esenciales y iuerte celular.
La activación de caspasas se controla s un número de factores celulares. Los miembr lia de la proteína IAP (inhibidor de apoptosis etamente a caspasas, y este enlace suprime la la caspasa. El enlace a caspasas es mediado nios BIR (repetición IAP de baculovirus) de (segundo activador mitocondrial de caspasas) murino DIABLO (proteína de enlace de IAP direc ) , los cuales localizan la mitocondria y se lib sol en respuesta al estímulo apoptótico. be la actividad de las proteínas IAP ctamente a IAPs y evitando la interacción de IA asas . El descubrimiento que los miembros de l son sobre-expresados en numerosos tipos de cánc nvestigaciones para hipotetizar que los inhibi en tener significancia clínica como agentes a oviendo la señalización pro-apoptótica en c er. La presente invención se basa, al menos en descubrimiento inesperado que los inhibidores ionalmente útiles como adyuvantes inmunitarios c rar una respuesta inmunitaria.
Se han desarrollado numerosos inhibid En modalidades particulares, un inhibidor nción es un compuesto de Fórmula I: y sales, enantiómeros , estereoisómeros , orneros, diastereómeros , o racematos de acéuticamente aceptables; en donde Ri es H, alquilo de Ci-C4/ alquenilo inilo de C2-C4 o cicloalquilo de C3-Ci0/ en donde no sustituido o sustituido; R2 es H, alquilo de Ci-C4, alquenilo inilo de C2-C4/ cicloalquilo de C3-Ci0, en donde o sustituido o sustituido; o cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos; A es het, el cual puede ser sustitu ituido; D es alquileno de C1-C o alquenileno de C2 NR7/ S(0)r/ C(0) -alquilo de C1-C10, Oalquilo r-alquilo de C1-C10,. C (O) arilalquilo de C0-Ci0, Oa o- io, o S (O) rarilalquilo de C0-Ci0, en donde los grupos alquilo y arilo pued ituidos o sustituidos; r es 0, 1 ó 2; Ai es arilo sustituido o no sustitui ituido o no sustituido, en donde los sustituyen o y het son halo, alquilo, alcoxi inferior, NR5R ; cada Q es independientemente H, alquilo XÍ de Ci-Cio, aril alcoxi de Ci-Ci0, OH, O-alqui H2)0-6-arilo, -C(0) - (CH2) o-e-0-fluorenilo, C(0) -N o, -C(0) - {CH2)0-6-arilo C(0) - (CH2) i-6-het , -C(S) - -C(S) - (CH2) ?-6-cicloalquilo de C3-C7, -C(S)- o, -C(S) - (CH2) 0-6-O-fluorenilo, C(S) -NH- (CH2)0-6 - (CH2)0-6-arilo o C (S) - (CH2) i-6-het, C(0) R15 / C OR15 / S(0) mRi5 , S(0) mNR15R16 / m = 1 o 2 , C(S) R15 , C ORi5, en donde alquilo, cicloalquilo y aril ituidos o sustituidos; o Ri y Ri2 son un sustit lita el transporte de la molécula a travé rana celular, o Rn y R12 conjuntamente con el átomo de an het, onde los sustituyentes alquilo de Ru y Ri2 pued ituidos o sustituidos por uno o más sust ccionados de alquilo de Ci - Ci0 / halógeno, OH, 0-a ^5 R6 y R7 son independientemente ilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, cic icloalquil alquilo inferior, C(0)Ri5, S(0)Ri5, NR15Ri6; y los sustituyentes en los grupos Rl7 R2, R3, ?? son independientemente halo, hidroxi, alquilo enilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo xi inferior, arilo, aril alquilo inferior, ami ilo inferior, di alquilo inferior amino, rior, amino alcoxi inferior, nitro, ciano, cian rior, carboxi, carbalcoxi inferior, alcanoilo oilo, arilalcanoilo inferior, carbamoilo, -mon alquilo inferior carbamoilo, éster de ácido rior carbámico, amidino, guanidina, ureido, o, alquiltio inferior, sulfoamino, sul osulfonamida, sulfonato, sulfanil alquilo infer rior carbámico o carbamatos o -NR8Ri4, en donde R8 y R14 pueden ser los mismos o diferen pendientemente H o alquilo inferior, o e y 14, conjuntamente con el átomo de N io héterocíclico de 3 a 8 miembros que roátomos de anillo de nitrógeno y opcionalme ener uno o dos heteroátomos de anillo a ccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en io héterocíclico puede ser no sustituido o susti ilo inferior, halo, alquenilo inferior, rior, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino, rior, amino, di alquilo inferior amino, ciano, alcoxi inferior, formilo, alcanoilo inferi amoilo, W-alquilo inferior o N, N-dialquilo amoilo, mercapto, o alquiltio inferior; ccionados de N, O y S o un sistema de anillo fu a 12 miembros que incluye un anillo het cíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, roátomos de anillo seleccionados de N, O y S, es no sustituido o sustituido.
En otra modalidad, el inhibidor IAP es un órmula II y sales, enantiómeros , ómeros , diastereómeros , acéuticamente aceptables; en donde Ri' es H; ) -alquilo de C1-C10; -C (O) - (CH2 ) i-6-cicloalquilo d - {CH2)0-6-fenilo; - (CH2) 0-6-C (O) -fenilo; - (CH2)0 - (CH2) i-6-het ; o R5' es un residuo de un amino e los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, feni no sustituidos o sustituidos; U es como se muestra en la estructura III: en donde R5' se une a Re o Rd; cada n es, independientemente, 0-5; X es C o N; Ra y Rb son independientemente un átomo d alquilo de C0-a en donde uno o más de los p y q son independientemente 0 o 1; Re es alquilo de Ci_8 o alquilideno, y R e ser no sustituido o sustituido; Q es N, O, S, S(0) , O S(0)2; Ari y Ar2 son arilo sustituido o no sus Rf y Rg son cada uno independientemente H; i-Cio; alquilarilo de Ci-C10; -OH; -O-alquilo de ) ?-6-cicloalquilo de C3-C7; -O- (CH2) 0-6-&rilo; fenil l-fenilo; - (CH2) i-6-het ; -O- (CH2) i-e-het ; -ORn; -C -N(R ) (R12) ; -N(Rn) (R12) ; -S-Rli; -S(0)-Ru; -S ( 2-NRuR12; -NRu-S (O) 2- 12; S-alquilo de C1-C10; ari i-C4; het-alquilo de C1-C4 en donde alquilo, cicl y arilo son no sustituidos o sustituidos; -S02-a ; -S02-alquilfenilo de Ci-C2; -O-alquilo de C1-C rman un anillo seleccionado de het o arilo; io S02 (alquilarilo de C0-C10) ; R7"/ R6# y R7' son cada uno independ -alquilo de C1-C10; -alcoxi de C1-C10; aril-alcoxi -O-alquilo de C1-C10 - (CH2) 0-6-cicloalquilo de ) 0-6-arilo; fenilo; - (CH2) i-g-het ; -O- (CH2) i-6-het ; -R11' ; -C(O) -N(Rn' ) (R12' ) ; -N(Rn' ) (R12' ) ; -S-Ru ; -S(0)2-Rn' -S(0)2- Rn'R12' ; -NRU' -S<0)2-R12' ; ilo, cicloalquilo y arilo son no susti ituidos; y R6" , R7" , Re' y R7' se pueden unir pa istema de anillo; R11' y Ri2' son independientemente H; alqui - (CH2) 0-6-cicloalquilo de C3-C7; - (CH2) 0-6- (CH) 0-i ) -alquilo de Ci-Cxo -C (O) - (CH2) i_6-cicloalquilo d -O- (CH2) ?-6-arilo; -C (O) - (CH2) o-6~0- fluorenilo; )o-6-arilo; -C(O) - (CH2) 0-6-arilo; -C(O) - (CH2)i_6-he ilo de C!-C10; -C (S) - (CH2) !..6-cicloalquilo de C3- i-C6/ -S-alquilo de Ci-C6 o -CF3; los sustituyentes cicloalquilo sustituido son sustituidos por uno o más sustituyentes sel n alqueno de Ci-Ci0; alquilo de C;L-C6; halógeno ilo de Ci-C6; -S-alquilo de Ci-C6 o -CF3; el ¦ fenilo o arilo sustituido de Rn' y ituidos por uno o más sustituyentes selecci geno; hidroxi; alquilo de Ci-C4; alcoxi de C1-C4; -0-C (O) -alquilo de C1-C4 y -C (0) -O-arilo de e het es un anillo heteroclclico de 5-7 mie iene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y ema de anillo fusionado de 8-12 miembros que i s un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que co 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, rocíclico o sistema de anillo fusionado es no s R2' es alquilo de Ci-C4; R3' es alquilo de Ci-C4; R4' es -cicloalquilo de C3-C10 R5' es H o alquilo de Ci-Ci0; y U es en donde m es 0, 1, 2, o 3, y Ar es he ituido o no sustituido (por ejemplo, Ar es het ituido o no sustituido) ; y RX7 es Ar!-D-Ar2; en donde Arx y Ar2 son het o arilo sustit ituido; y D es -CO-; o -O- ; o D es -N (Rx) - en donde os de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. Los esentativos del alquilo incluyen, pero no se 1 lo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, s butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, n xilo., 3 -metilhexilo, 2 , 2-dimetilpentilo, tilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n- lares. Además, la expresión "alquilo de Cx-Cy", e -5 y y es 2-10 indica un grupo alquilo partícul a o ramificada) de un rango particular de carb ipio, la expresión alquilo de Ci-C4 incluye, pe ta a, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropi lo e isobutilo.
El término "alquenilo" solo o en combi ere a un residuo de hidrocarburo de cadena recta mificado que comprende al menos un enlace olefí ro indicado de átomos de carbono. Los grupos inilo de cadena recta (por ejemplo, etinilo, nilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, nilo, etc.), grupos alquinilo de cadena rami os alquinilo sustituidos con cicloal oalquenilo. El término alquinilo además inclu inilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, oro que remplazan uno o más carbonos del esq ocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alq na recta o cadena ramificada tiene 6 o pocos ono en su esqueleto (por ejemplo, C2-C6 para cade para cadena ramificada) . El término C2-C6 inclu inilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el loalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo sa turados, monocíclicos , biciclicos o tricíclicos s de carbono, preferiblemente 3-9, o 3-7 luyen adamantilo y similares.
El término "cicloalquenilo" se refiere a ocarburo cíclico parcialmente insaturado que co illos y 4 a 8 carbonos por anillo. Los grupos uyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, y ciclohex ino "cicloalquenilo" también incluye grupos bic íclicos en los cuales al menos uno de los añil io que contiene carbono, parcialmente instaur ndo o tercer anillo puede ser carboc rocíclico, siempre que el punto de unión sea o cicloalquenilo.
"Alcoxi" se refiere a aquellos grupos alq en de 1 a 10 átomos de carbono, unidos al re cula vía un átomo de oxígeno. Los grupos alcox os de carbono son preferidos. La porción alqu i puede ser lineal, cíclico o ramificado ro establecido de átomos de carbono y de un roátomos, de manera más preferible de uno roátomos, seleccionados del grupo que consiste S, y en donde los átomos de nitrógeno y azuf oxidados y el heteroátomo de nitrógeno p onalmente cuaternizado . El grupo heteroalquilo o de la molécula por un átomo de carbó roátomo? El término, "alquilcarbonilo" se refiere a tiene la fórmula -C(0)-R1:L, en donde R11 es ilo como se definió anteriormente y en donde l de átomos de carbono se refiere a las onilo y alquilo combinadas. Un grupo "alquilcarb e unir al resto de la molécula via un grupo al r, -alquil-C(O) -R ) .
El término walcoxicarbonilo" se refiere a ro total de átomos de carbono se refiere a las ilo y carbonilo combinadas. Un eroalquilcarbonilo" se puede unir al resto de l un grupo alquilo o heteroalquilo (es decir, 0-Riv o -heteroalquil-C (O) 0-Riv) .
El término "arilo" incluye sistemas de ocarburo aromático monocíclico o multicícl ipio, tricíclico, bicíclico, que consiste sol ógeno y carbono y que contiene desde seis a os de carbono, o seis a diez átomos de carbono, emas de anillo pueden estar parcialmente satur os arilo incluyen, pero no se limitan a, gru fenilo, tolilo, xililo, antrilo, naftilo y fe grupos arilo también pueden ser fusionados o p anillos alicíclicos o heterocíclico los cuale áticos para formar un policiclo (por ejemplo tet uinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, p dazinilo, piridinilo, pirimidinilo, ahidroquinolina . Como con la definición de h eriormente, "heteroarilo" también se entiende q erivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que ógeno. En casos en donde el sustituyente heter clico y un anillo es no aromático o no ro tomos, se entiende que el enlace es via iático o vía el anillo que contiene hete ectivamente .
El término "heterociclo" o "heterocic ere a grupos heterocíclo no aromáticos, par turados o totalmente saturados, de cinco miembr bros, que contienen al menos un heteroátomo tal . Los ejemplos más frecuentes son pipe olinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o pirazi pendientemente , por ejemplo, uno o más de los s ilo recto o ramificado (preferiblemente oalquilo (preferiblemente C3-C8) , alcoxi (prefe 6) , tioalquilo (preferiblemente Ci-C6) , feriblemente C2-C6) , alquinilo (preferiblement rocíclico, carbocíclico, arilo (por ejemplo, oxi (por ejemplo, fenoxi) , aralquilo (por ilo) , ariloxialquilo (por ejemplo, fenilox acetamidoilo, alquilarilo, hetero ilcarbonilo y arilcarbonilo u otro grup roarilcarbonilo, o grupo heteroarilo, grupo " (por ejemplo, -NH2) , (CR 1 R" ) 0-3CN (por ejemplo halógeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, o -I) , lógeno}3 (por ejemplo, -CF3) , (CR 1 R" ) 0-3CH (h R") 0-3CH2 (halógeno) , ( CR 1 R" ) o-3CONR ' R" , (CR'R") 0-3 (C R" ) 0-3S (0) !-2 R ' R" , ( CR¦ R» ) 0-3CHO, ( CR ' R» ) 0-3O ( C ilo .
El término "amina" o "amino" debe entend se aplica ampliamente a tanto una molécula, o u rupo funcional, como se entiende generalmen ica, y puede ser primario, secundario o terc ino "amina" o "amino" incluye compuestos donde nitrógeno es enlazado covalentemente a por lo ono, hidrógeno o heteroátomo. Los términos incl plo, pero sin limitarse a, "alquilamino" , "a rilamino" , "alquilarilamino" , "alquilam laminoalquilo" , "alcaminoalquilo" , "amida", " nocarbonilo" . El término "alquilamino" comprende uestos en donde el nitrógeno se enlaza al me o alquilo adicional. El término "dialquilamino os donde el átomo de nitrógeno se enlaza a por grupos alquilo adicionales. El término "ari luye compuestos o porciones que contienen un ógeno el cual se enlaza al carbono de un grupo iocarbonilo . El término incluye grupos "alcamino alquilaminocarbonilo" los cuales incluyen grupos enilo, arilo o alquinilo enlazados a un gr zado a un grupo carbonilo. Incluye aminocarbonilo y arilcarbonilamino que incluyen o o heteroarilo enlazadas a un grupo amino e za al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbo iños "alquilaminocarbonilo" , "alquenilaminoc uinilaminocarbonilo" , "arilaminoc uilcarbonilamino" , "alquenilcarbo uinilcarbonilamino" , y "arilcarbonilamino" se in érmino "amida" . Las amidas también incluyen gr nocarbonilamino) y carbamatos (oxicarbonilamino) .
En una modalidad particular de la inve étricos. Por consiguiente, se entenderá que lo surgen de tal asimetría (por ejemplo, t tiómeros y diastereómeros) se incluyen dentro d esta invención. Tales isómeros se pueden obte a sustancialmente pura por técnicas de icas y por síntesis estereoquímicamente c ás, . las estructuras y otros compuestos y ritas en esta solicitud también incluyen orneros de los mismos. Los compuestos descrit enté se pueden obtener por estrategias de nocidas de la técnica.
En una modalidad preferida, el inhibidor I {N- [l-ciclohexil~2~oxo-2- ( 6 - fenetil-olo [2 , 3 -c] piridin-l-il) -etil] -2 -metílamino-propi Nombre (S) -N- ( (S) -1- (Ciclohexil-2-{ (S) -2- [4- (4- fluoro-benzoil) -tiazol-2-il] -pirrolidin-1- il} -2-oxo-etil) -2-me ilamino-propionamida (S) -N- [ [ (S) -Ciclohexil- (etil-{ (S) -1- [5- (4- fluoro-benzoil) -piridin-3-il] -propil} - carbamoil) -metil] -2-metilamino-propionamida (S) -N- ( (S) -l-Ciclohexil-2- { (S) -2- [5- (4- fluoro- fenoxi ) -piridin- 3 - il } -pirrolidin- 1 -il} -2-oxo-etil) -2-metilamino-propionamida (S) -N- ( (S) -l-Ciclohexil-2-{ (S)-2-[4-(4-fluoro- fenoxi) -piridin-2-il] -pirrolidin-1-il } - 2-oxo-etil ) - 2 -metilamino-propionamida (S) -N~ [ (S) -Ciclohexil-2- ( (S) -2- { 5 -fluoro-2 - [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -piridin-4 -il } -pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -2-metilamino-propionamida (S) -N- { (S) -l-Ciclohexil-2-{ (S) -2- [4- (4-fluoro-benzoil) -5-metil-tiazo-l-2-il] - Nombre (S) -N- { (S) -l-Ciclohexil-2-{ (S) -2- [4- (4- fluoro-benzoil) -5-metil-tiazol-2-il] - pirrolidin-1- il } -2-oxo-etil) -2-metilamino- ropionamida (S) -N- {(S)-2[(S)-2- (4-Benzoil-oxazol-2-il) -pirrolidin-1-il] -1-ciclohexil- 2-oxo-etil } -2-metilamino-propionamida (S) -N- ( (S) -l-Ciclohexil-2-((S) -2- [4- (2,4-difluoro-benzoil) -tiazol-2-il] -pirrolidin-1-il } -2-oxo-etil) -2-metilamino-propionamida (S) -N- ( (S) -l-Ciclohexil-2-{ (S) -2- [4- (1H-indol-2-carbonil) -tiazol-2-il] -pirrolidin-1-il} -2-oxo-etil) -2-metilamino-propionamida (S) -N- { (S) -l-Ciclohexil-2-{ (S) -2- [2- (4-fluoro-fenoxi) -piridin-4-il] -pirrolidin-1-il} -2-oxo-etil) -2-metilamino-propionamida (S) -N- [ (S) -1- ( (S) -2 - { 2 - [ (4-Fluoro-fenil) -metil-amino] -piridin-4 -il} -pirrolidin-1- Nombre (S) -N- [ (S) -l-Ciclohexil-2- ( (S) -2 - { 3 - fluoro-2 - [ (4 -fluoro-fenil) -metil-amino] -piriclin-4 -il } - pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] - 2 -metilamino- propionamida (S) -N- ( (S) -l-Ciclohexil-2- { (S) -2- [3-fluoro-2- (4-fluoro-benzoil) -piridin-4 -il] -pirrolidin- l-il} -2-oxo-etil) -2-metilamino-propionamida (S) -N- [ (S) -2- ( (S) -2-{2-Amino-6- [N- (4-fluoro- fenil) -hidrazino] -piridin-4-il} -pirrolidin-l- il) -l-ciclohexil-2-oxo-etil] -2-metilamino-propionamida (S) -N-{ (S) -l-Ciclohexil-2-oxo-2- [ (S) -2- (4-fenoxi-piridin-2-il) -pirrolidin-l-il] -etil}-2-metilamino-propionamida (S) -N- ( (S) -l-Ciclohexil-2- { (S) -2- [6- (4-fluoro-fenoxi) -2-metil-pirimidin-4 -il] -pirrolidin-l-il} -2-oxo-etil) -2-metilamino-propionamida Nombre (S) -N- [ (S) -l-Ciclohexil-2- ((S)-2-{5-[(4- fluoro-fenil) -metil-amino] -piridin-3-il } - pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -2 -metilamino- propionamida (S) -N- [ (S) -l-Ciclohexil-2- ( (S) -2-{4- [ (4- fluoro-fenil) -metil-amino] -piridin-2-il} -pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -2 -metilamino-propionamida (S) -N[ (S) -l-Ciclohexil-2- ( (S) -2- { 6- [ (4- fluoro-fenil) -metil-amino] -2-metil-pirimidin-4-il} -pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -2-metilamino-propionamida (S) -N- ((S)-l-{(S)-2-[6- (4-Fluoro-benzoil) -2-metil-pirimidin-4-il] -pirrolidin-l-carbonil} -2-metil-propil) -2 -metilamino-propionamida (S) -N- ( (S) -l-{ (S) -2- [6- (4-Fluoro-benzoil) -2-metil-pirimidin-4-il] -pirrolidin-l-carbonil} -2-metil-propil) -2 -metilamino-propionamida Nombre (S) -N- ( (S) -1- { (S) -2- [6- (4-Fluoro-fenilamino) - 2-metil-pirimidin-4-il] -pirrolidin- 1- carboníl} -2-metil-propil) -2-metilamino- propionamida Propiedades Inmunomoduladoras de Inhibidores IA Para causar una respuesta inmunitaria en u omún administrar un estímulo inmunitario, un in ntígeno en combinación con un adyuvante inmuni vante es una sustancia que mejora una nitaria a un estímulo inmunitario, inmunogen o cuerdo con la presente invención, los inhibid uyendo miméticos Smac, son potentes a itarios . Los inhibidores IAP son capaces de me les de activación fisiológicamente relevantes en las T CD4+ , células T CD8+ y células KT) , célu ófagos, células de plasma, e hibridomas .
El término "sujeto", como se usa en la pre one que incluya animales, los cuales son c ir de o estar afligidos con una enfermedad o como cáncer, o es necesario que tenga su nitaria mejorada. Los ejemplos de sujetos feros, por ejemplo, humanos, ratones, conejo os, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras S, y animales no humanos transgénicos . En lidades, el sujeto es un humano, por ejemplo, sufre de, está en riesgo de sufrir de ncialmente capaz de sufrir de una enfermedad o t como cáncer, o en necesidad de tener su nitaria mejorada.
El alcance de señales inmunitarias mejo mores. Los inhibidores IAP también son útiles rmedades autoinmunitarias donde la es nitaria acelera la resolución de la enfermeda lidad particular, el inhibidor IAP es un com uía I o Fórmula II, tal como LB 242 {N- [l-cic 2- (6-fenetil-octahidro-pirrolo [2 , 3-c] piridin-1-i tilamino-propionamida) . Las aplicaciones te ionales de inhibidores IAP se describen con mayo eriormente .
Compuestos Terapéuticos y Métodos Adyuvantes y Vacunas Las propiedades inmunomoduladoras de in vuelven a los inhibidores IAP adyuvantes ide iguiente, la presente invención caracteriza un itario que comprende un inhibidor IAP. Tales a combinación con un antígeno es típicamente un radora inmunitaria. Una "cantidad mej oradora in n inhibidor IAP como se usa en la presente, se quier cantidad de un inhibidor IAP capaz de e rar cualquier indicador de respuesta inmuni lidades ejemplares, la cantidad mej oradora inmu inhibidor IAP es terapéuticamente efectiv amiento o prevención de una enfermedad. El me na respuesta inmunitaria, como se usa en la pre ere a mejorar una respuesta inmunitaria con re l de respuesta inmunitaria que podría ocurr ncía de un inhibidor IAP de la invención.
La cantidad de antígeno proporcionada osiciones farmacéuticas y/o vacunas, o admini inación con un inhibidor IAP, es preferible idad inmunogénica . El antígeno puede ser in onente de una composición farmacéutica o vac nción. Reducir la cantidad de antígeno reque mular una respuesta inmunitaria en un sujeto es que reduce la probabilidad de efectos secun ados asociados con algunos antígenos actualmente Como se usa en la presente, el término refiere a cualquier molécula o composición mular o mejorar cualquier indicador de nitaria. Los indicadores de una respuesta i uyen, pero no se limitan a, cualquiera de las vidades inmunitarias : producción de citocinas, nticuerpos, actividad de células inmunitarias, células inmunitarias, proliferación de nitarias, citotoxicidad mediada por células inm teraciones en la expresión de marcadores de supe las inmunitarias. El término "antígeno" cuerpos, activación de células inmunitarias , ex las inmunitarias, citotoxicidad mediada por nitarias, y alteraciones en la expresión de mar rficie de células inmunitarias. Las células in ces de una respuesta inmunitaria incluyen, p tan a, células dendr ticas, células B, célul plo, células T CD4 + , células T CD8+ y célu las NK, macrófagos, células de plasma, e hibrido El término "vacuna" , como se usa en la pre ere ampliamente a cualquier preparación de génico usado para inducir inmunidad.
Métodos para Mejorar una Respuesta Inmunitaria La presente invención proporciona un mé rar una respuesta inmunitaria en un sujeto admi sujeto un inhibidor IAP. Tal respuesta inmun geno, por ejemplo, un antígeno de tumor o un l.
La presente invención adicionalmente prop do para mejorar una respuesta inmunitaria de un antígeno administrando al sujeto un ant inación con un inhibidor IAP . En una icular, el inhibidor IAP es un compuesto de Fo uía II, tal como LBW 242 {N- [l-ciclohexil-2- til-octahidro-pirrolo [2 , 3-c] piridin- 1- il) -etil] - lamino-propionamida) . El antígeno puede ser in do se administra solo, o puede ser inmunogénico do se administra en combinación con un adyuv ipio, un inhibidor IAP. Tal respuesta i camente se mide por uno o más tipos de nitarias, incluyendo, pero no limitado a, ríticas, células B, células T (por ejemplo, Los antígenos adecuados para uso en la p invención incluyen, pero no se limitan a, ant fero, antígenos de plantas, antígenos de tumor, obianos, antígenos virales, y antígenos fúngic genos se pueden aislar o de otra forma pur en estar presentes dentro de una mezcla uestos. Los antígenos adecuados incluyen, por eínas de mamíferos, proteínas de plantas, pro r, proteínas microbianas, proteínas virales, y icas. Los antígenos adecuados también incluye s, atenuadas, o muertas o fragmentos de uyendo células de tumor, células microbianas, ctadas con un virus, y células fúngicas . Los uados adicionales incluyen moléculas de ácido ejemplo, ADN, ARN, etc. ) capaces de ind uesta inmunitaria. er y antígeno de tumor es generalmente baja, v acunación un procedimiento problemático en el t cáncer. La potencia y alcance de las señales in radas por inhibidores IAP (por ejemplo, comp uía I o Fórmula II) vuelven a los inhib vantes, composiciones, y vacunas que compr os) particularmente útiles en el mejoramien uesta inmunitaria a cáncer. Las vacunas contra ienen o se co-administran con inhibidores IAP o, son ventajosas en el tratamiento y/o prev er. Por consiguiente, la invención proporcion tratar o reducir los síntomas de cáncer en u nistrando a un sujeto que tiene cáncer una péuticamente efectiva de un inhibidor IAP y un e el inhibidor IAP y el antigeno mejoran la nitaria del sujeto al cáncer de modo que el respuesta inmunitaria típicamente es mediada tipos de células inmunitarias , incluyendo, tado a, células dendríticas, células B, célul plo, células T CD4+ , células T CD8+ y célu las NK, macrófagos, células de plasma, e hibri geno y el inhibidor IAP se pueden admini osiciones separadas, o pueden ser componente osición única. En el caso que el antígeno y el se. administren como composiciones separa osiciones se pueden administrar ya sea simultán ecutivamente . El antígeno y/o el inhibidor IAP nistrar como una dosis única, o como dosis múlti Los antígenos adecuados para uso en lo riores para tratar o reducir los síntomas del ujeto incluyen cualquier antígeno asociado con sujeto. Tal antígeno puede estar presente en c ractiva, y análisis serial de expresión de gen una modalidad ejemplar, el antígeno es un an rficie celular. El antígeno puede ser un cido por ser diferencialmente expresado en c er con respecto a células no c rnativamente , el antígeno se puede identif aración de una célula de cáncer o muestra d nida del sujeto que tiene cáncer con una célula tra de células obtenida de un sujeto. Los ant en aislar o de otra forma purificar, o pue enté como componentes de una mezcla.
Los antígenos adecuados también incluyen c er vivas, muertas, o atenuadas o fragmentos de c er. Las células de cáncer se pueden irradiar a tratar antes del uso como un antígeno de mod napetentes a la proliferación. Las células tambi quier antígeno conocido por estar frecuentement un tipo particular de célula de cáncer y a las no cancerosas, o cualquier antígeno con r frecuentemente presente a niveles elevados e cáncer con relación a células no canceros genos incluyen, pero no se limitan a, mucina-1 geno específico de próstata (PSA) , inoembriónico (CEA) , ácido prostático fosfatasa bros de la familia de gen de antígeno de melano nfección por ciertos virus se conoce que incre abilidad del sujeto para desarrollar c n genos asociados con tales virus también son uso en los métodos anteriores para prevenir e s antígenos se pueden aislar o de otra forma pur en incluir todas o una porción de partícula s, muertas, o atenuadas. Los virus asociado Los métodos adecuados para evaluar el mej una respuesta inmunitaria, incluyendo una nitaria a un cáncer, son conocidos en el ar dos incluyen, pero no se limitan a, titulo de a ción de producción de citocinas, ensayo de tada, ELISA (para medir la producción de c yos de tetrámeros, inmunofenotipeado usando, po nsayo Fastlmmune™ (BD Biosciences, Franklin Lake yos de punto inmunoabsorbentes enlazados SPOT) . Los criterios de valoración clínicos üt r la respuesta al tratamiento de cáncer son i eidos en el arte e incluyen, pero no se limi cción del volumen de tumor, supervivencia rvivencia libre de enfermedad y tiempo para prog nfermedad .
Debido a que los inhibidores IAP de la átrica, leucemia mieloide aguda, carcinoma adre eres relacionados con SIDA, cáncer anal, c dice, astrocitoma, carcinoma de células básale conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer d osarcoma, histiocitoma fibroso, cáncer de cereb tallo cerebral, astrocitoma cerebelar, glioma dimona, meduloblastoma, tumores neuroec itivos supratentoriales , glioma hipotalámico, , cáncer de mama masculina, adenomas bronquiale Burkitt, tumor carcinoide, carcinoma de onocido, linfoma de sistema nervioso central, a belar, glioma maligno, cáncer cervical, ntiles, leucemia linfocítica crónica, ogenosa crónica, trastornos mieloproliferativos er colorrectal, linfoma cutáneo de células metrial, ependimona, cáncer esofágico, tumor oma no de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, ectoria visual e hipotalámico, melanoma in res de células de islotes, sarcoma de Kaposi, n, cáncer de células renales, cáncer laríngeo, os y cavidad oral, cáncer de pulmón de células er de pulmón de células no pequeñas, linfoma d ioso central primario, macroglobulinema de Wa iocitoma fibroso maligno, meduloblastoma, inoma de células Merkel, mesotelioma maligno, io escamoso, síndrome de neoplasia endocrina oma múltiple, fungoides micosis, odisplásicos , trastornos mieloproliferativos , t oproliferativos crónicos, cáncer de cavidad nas nasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, aríngeo, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, tiroides, cáncer de pene, cáncer inoma tímico y timoma, cáncer de la tiroides, las transicionales, tumores trofoblásticos , ra, cáncer uterino, sarcoma uterino, cáncer er vulvar, y tumor de Wilms.
También se proporcionan métodos para trat vivo. De acuerdo con estos métodos, una pob las inmunitarias se aisla de un sujeto que tie s células inmunitarias se estimulan con un antí idad terapéuticamente efectiva de un inhibido que las células inmunitarias se activan geno. Las células inmunitarias luego se re to. Tales células inmunitarias entonces me uesta inmunitaria de un sujeto contra el c to. Los antígenos adecuados para los mé amiento, prevención o reducción de los síntomas n sujeto, como se describió anteriormente, son i uyendo agentes infecciosos lo cual increm abilidad del sujeto para desarrollar cáncer, ribe en la presente. La activación ex vi encia de un inhibidor IAP de la invenci ementar la frecuencia y actividad de c sferidas de manera adoptiva. El uso de inhibi mejorar la maduración de células dendríticas d ucción de una vacuna de células dendríticas t empla .
Métodos para Tratar o Prevenir Enfermedades Infe La potencia y alcance de señales in rados por ihibidores IAP (por ejemplo, comp ula I o Fórmula II) vuelven a los inhibidore vantes, composiciones y vacunas que compre os) particularmente útiles para mejorar la cteriza métodos para tratar una infección causa te infeccioso, administrando a un sujeto una péuticamente efectiva de un inhibidor IAP y un e el inhibidor IAP y el antigeno mejoran la nitaria del sujeto al agente infeccioso, de mo cción es tratada. La invención igualmente c dos para prevenir una infección causada por ccioso, administrando a un sujeto una péuticamente efectiva de un inhibidor IAP y un e el inhibidor IAP y el antígeno mejoran la nitaria del sujeto al agente infeccioso, de mo cción es prevenida. Tal respuesta inmunitaria ti mediada por uno o más tipos de células inm uyendo, pero no limitado a, células dendríticas élulas T (por ejemplo, células T CD4+ , células las NKT) , células NK, macrófagos, y células de p itan a, enfermedades infecciosas causadas po cciosos tales como bacterias, virus, protozoari arásitos. Los antígenos adecuados incluyen geno asociado con un agente infeccioso. Los an en aislar o de otra forma purificar, o pue entes como componentes de una matriz. Los uado también incluyen partículas de agente ras, vivas, muertas, o atenuadas, por ejemplo erianas, virus, protozoarios , hongos, o par mentos de los mismos. Estos agentes infeccios irradiados o de otra forma tratados antes de us geno de modo que son incompetentes a la prol mpetentes a la replicación, o de otra forma inc lucir una infección activa. Los agentes i ién se pueden interrumpir, compartir, s cación, o lisar antes del uso como un antígeno. ccioso son igualmente conocidos en el arte e no se limitan a, reducción de título b ccion de título viral, y alivio de los síntomas una enfermedad infecciosa.
Métodos para Mejorar la Proliferación de nitarias y/o Secreción de Citocinas La activación inmunitaria induce la prolif nsión de linajes de células inmunitarias . Mej ación de células inmunitarias, los inhibidores nción (por ejemplo, compuestos de Fórmula I o Fó ementan la proliferación y expansión de un rvalo de células inmunitarias, incluyendo, tado a, células dendríticas, células B, célul ipio, células T CD4+ , células T CD8+ y célu ias NK, y macrófagos . Por consiguiente, la nsión que de otra forma podrían tener cuando s acto con estímulos de activación inmunitar ncía de un inhibidor IAP. Los estímulos que i vación inmunitaria son conocidos en el arte e no se limitan a, a-galcer, anti-CD3, anti-CD y anti-CD40. Los estímulos inmunitarios adici riben en, por ejemplo, Advanced Methods in nology, Fernandez-Botran et al., CRC; Spi edit 2000) .
La activación inmunitaria también i esión y secreción de citocinas en células inm rando la activación de células inmunitar bidores IAP de la invención incrementan la pro eción de citocinas en células inmunitaria cinas incluyen, pero no se limitan a, IFN-?, INF , IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFa, TNFp, y GM ucción de citocinas que de otra forma podr do se ponen en contacto con estímulos de nitaria en la ausencia de un inhibidor IAP. Los inician la activación inmunitaria son conoci e incluyen, pero no se limitan a, a-galcer, -CD28, anti-IgM, y anti-CD40. Los estímulos in ionales se describen en, por ejemplo, Advanced ular Immunology, Fernandez -Botran et al., ion (Mayo 26, 2000), como se señaló anteriorment Métodos para Mejorar la Producción de Anticuerpo Muchos antígenos comercialmente importa emente inmunogénicos , y la obtención de los a reconocen tales antígenos tradicionalmente cil . La capacidad de los inhibidores IAP de la funcionar como potentes adyuvantes inmunitarios nización son adecuados para practicar la inve ro mayor de hibridomas que reconocen el an uce cuando los anticuerpos monoclonales se ales inmunizados con un antígeno y un inhibido ían de otra forma ser producidos cunado los a clonales se aislan de animales inmunizados con . Igualmente, la reactividad de los a clonales aislados de antisuero de animales i un antígeno y un inhibidor IAP es mayor que a anticuerpos policlonales aislados de anti ales inmunizados con antígeno solo. Por consigu de un inhibidor IAP para mejorar la prod cuerpos monoclonales y/o policlonales puede m iencia de la producción de anticuerpos en reíales. Después del aislamiento de un hibr uce un anticuerpo de interés, la produ Formulaciones y Métodos de Administración osiciones Farmacéuticas La presente invención también p osiciones farmacéuticas. Tales composiciones cantidad terapéuticamente (o profilácticamente) un inhibidor IAP, y un portador o acéuticamente aceptable. Los portadores farmacé tables adecuados incluyen, pero sin limitarse a, na, solución salina amortiguada, dextros erol, etanol, y combinaciones de las mismas. El omposición pueden ser estériles. La formula tarse al modo de administración.
La frase "portador farmacéuticamente acep ica reconocida e incluye un material farmacé table, composición o vehículo/ adecuado para a uestos de la presente invención a mamlfe rosa y sucrosa; almidones, tales como almidón dón de papa; celulosa, y sus derivados, t oximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, metilc ato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; o; excipientes, tales como manteca de cacao y c sitorio; aceites, tales como aceite de cacahuat emilla de algodón, aceite de cártamo, aceite d te de oliva, aceite de maíz, aceite de aglicol, y aceite de soya; glicoles, ta ilenglicol; polioles, tales como glicerina, tol y polietilenglicol ; ésteres, tales como o, ésteres de polietilenglicol y laurato de eti tes de amortiguación, tales como hidróxido de óxido de sodio, hidróxido de potasio, c tilanolamina, acetatos, lactatos, citrato de óxido de aluminio; ácido algínico; agua fumantes, conservadores y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacé tables incluyen: antioxidantes solubles en ag ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bi o, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y oxidantes solubles en aceite, tales como itato, hidroxianisol butilado (BHA) , hidr lado (BHT) , lecitina, propil galato, a-to vados tales como vitamina E tocoferol, y sim tes quelantes de metales, tales como ácido cítr endiamin tetraacético (EDTA) , sorbitol, ácido o fosfórico, citrato de sodio y similares.
Los portadores farmacéuticamente uados incluyen pero no se limitan a agua, sol (por ejemplo, NaCl) , alcoholes, goma arábiga tales, alcoholes bencílicos, polietile sustancias aromáticas y similares que no udicialmente con los compuestos activos. Los acéuticamente aceptables también pueden incluir juste de tonicidad tal como dextrosa, glicerina oruro de sodio.
La composición, si se desea, también puede res cantidades de agentes humectantes o emulsio tes de amortiguación de pH. La composición pued ción líquida, suspensión, emulsión, tableta, ula formulación de liberación sostenida, o osición se puede formular como un suposito tinantes tradicionales y portadores tal licéridos. La formulación oral puede incluir ndares tales como grados farmacéuticos de osa, almidón, estearato de magnesio, olidona, sacarina de sodio, celulosa, carb cción. Generalmente, los ingredientes se sumin en forma separada o mezclados conjuntamente en ficación unitaria, por ejemplo, como un polvo l o concentrado libre de agua en un éticamente sellado tal como una ampolla o sa ca la cantidad de agente activo. Donde la c administrada por infusión, se puede distribui lla de infusión que contiene agua de grado fa ril, solución salina, o dextrosa/agua . osición es administrada por inyección, orcionar una ampolla de agua estéril para in ción salina de modo que los ingredientes s lar previo a la administración.
Las formulaciones de la presente invención llas adecuadas para administración s a enosa, oral, nasal, tópica, membrana e aproximadamente 1 por ciento a aproximadamen ueve por ciento de ingrediente activo, prefe e aproximadamente 5 por ciento a aproximadamen to, de manera más preferible desde aproximadame to a aproximadamente 30 por ciento.
Los métodos para preparar estas formul osiciones incluyen la etapa de llevar en asoc uesto de la presente invención con el po onalmente, uno o más ingredientes complement ral, las formulaciones son preparadas llevando orme e íntimamente en asociación un compues enté invención con portadores líquidos, o dos finamente divididos, o ambos, y luego sario, conformar el producto.
Las formulaciones de la invención adecuada nistración oral pueden estar en la forma de vo. Un compuesto de la presente invención t e administrar como un bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólida nción para la administración oral (cápsulas, oras, grageas, polvos, granulos y simila ediente activo se mezcla con uno o más acéuticamente aceptables, tales como citrato d ato dicálcico, y/o cualquiera de los s eñadores o extendedores, tales como almidones, osa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; agl s como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, tina, polivinilpirrolidona, sucrosa y/o ctantes, tales como glicerol; agentes desin S como agar-agar, carbonato de calcio, almidón oca, ácido algínico, ciertos silicatos, y car O; agentes retardantes de solución, tales como tiguación. Las composiciones sólidas de un ti ién se pueden emplear como rellenadores en c tina rellenas blandas o duras que usan tales e lactosa o azúcares de leche, así como etilenglicoles de alto peso molecular y similare Una tableta puede ser hecha por com eo, opcionalmente con uno o más in lementarios . Las tabletas comprimidas se pueden do aglutinante (por ejemplo, gela oxipropilmetilcelulosa) , lubricante, diluyente ervador, desintegrante (por ejemplo, glicolato odio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada ersante o de superficie activa. Las tabletas mol en hacer moldeando en una máquina adecuada una m uesto en polvo humectado con un diluyente líquid Las tabletas, y otras formas de dos orcionar el perfil de liberación deseada, otra méricaS; liposomas y/o microesferas . Las mismas rilizar por, por ejemplo, filtración por un nción de bacterias, o incorporando ag rilización en la forma de composiciones sólidas se pueden disolver en agua estéril, o algún o ctable estéril inmediatamente antes del us osiciones también pueden contener de manera tes opacificantes y pueden ser de una composició os liberan los ingredientes activos sola eriblemente, en una cierta porción del rointestinal, opcionalmente, en una manera retar plos de las composiciones de incrustación que incluyen sustancias poliméricas y ceras. El i vo también puede estar en la forma micro-encaps a apropiado, con uno o más de los excipientes s como alcohol etílico, alcohol isopropílico, etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, be ilo, propilenglicol , 1 , 3 -butilenglicol , ace icular, aceites de algodón, cacahuate, maíz a, ricino y sésamo) , glicerol, ahidrofurílico, polietilenglicoles y ásteres o de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las com es también pueden incluir adyuvantes tales com ctantes, agentes emulsionantes y formad ensión, endulzantes, saborizantes, colorantes, umantes o conservadores .
Las suspensiones, además de los compuestos en contener agentes formadores de suspensión plo, alcoholes isostearílicos etoxilados, poli itol y esteres de sorbitán, celulosa microc ue es sólido a temperatura ambiente, pero eratura ambiente y, por lo tanto, se fundirá e vidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente inve es son adecuadas para administración vagina uyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, ulaciones de pulverización que contienen tales son conocidos en la técnica por ser apropiados.
Las formas de dosificación para la admi ca o transdérmica de un compuesto de la uyen polvos, pulverizaciones, ungüentos, pastas ones, geles, soluciones, parches e inhala uesto activo se puede mezclar bajo condiciones un portador farmacéuticamente aceptable, esquiera preservativos, amortiguadores, o propul en ser requeridos . catos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas ancias. Las pulverizaciones pueden ionalmente propulsores . habituales, tal ofluorohidrocarburos e hidrocarburos no s tiles, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ional de proporciona de proporcionar rolado de un compuesto de la presente inv po. Tales formas de dosificación se pued lviendo o dispersando el compuesto en el medio mej oradores de absorción también se pueden ementar el flujo del compuesto a través de la eidad de flujo se puede controlar proporcionan membrana para control de la velocidad o dispe uesto activo en un gel o matriz polimérica.
Las formulaciones oftálmicas, ungüentos p riles hasta previo a usarse, las cuales puede oxidantes, amortiguadores, bactericidas, sol es vuelven la formulación isotónica con la S piente destinado o agentes formadores de sus santes .
Los ejemplos de portadores acuosos y n uados que se pueden emplear en las com acéuticas de la invención incluyen agua, etanol, es como glicerol, propilenglicol , polietilen lares) , y mezclas adecuadas de los mismos, tales, tales como aceite de olivo, y ésteres ctables, tales como oleato de etilo. La fluidez uede mantener, por ejemplo, por el uso de mate stimiento, tales como lecitina, por el mantenim ño de partícula requerido en el caso de disper el uso de tensioactivos . longada de la forma farmacéutica inyectable ar aproximadamente por la inclusión de ag rdan la absorción tales como gelatina y monoes inio .
En algunos casos, para prolongar el efe aco, es deseable retardar la absorción del fárr inyección subcutánea o intramuscular. Esto izar por el uso de una suspensión liquida de talino o amorfo que tiene escasa solubilidad en cidad de absorción del fármaco depende entone cidad de disolución la cual, a su vez, puede de ño de cristales y forma cristalina. Alternativa reion retardada de una forma de fármaco ad nteralmente se realiza disolviendo o suspen aco en un vehículo aceitoso.
Las formas de depósito inyectables est el tejido corporal.
Ventajosamente, la presente invención orciona kits para uso por un consumidor para enir la enfermedad. Los kits comprenden osición farmacéutica que comprende un inhibidor plo, un compuesto de la Fórmula I o Fórmula plo, LBW 242) y un portador, vehículo o acéuticamente aceptable; y, opcionalmen rucciones que describen un método de us osición farmacéutica para tratar o prev rmedad específica. En modalidades ejempla rucciones describen un método de uso de la co acéutica para mejorar una respuesta inmune, lidades ejemplares, las instrucciones describen ? empaque enchapado dividido . El contenedor pued lquier conformación o forma convencional que e la técnica la cual está hecha de un acéuticamente aceptable, por ejemplo un papel on, una botella o recipiente de vidrio o plás a resellable (por ejemplo, para mantener un "r etas para colocar en un contenedor diferent se blister con dosis individuales para pre se de acuerdo a un programa terapéutico. El eado puede depender de la forma de dosificaci lucrada, por ejemplo, una caja de cartón co ralmente no seria usada para mantener una ida. Es posible que más de un contenedor se p untamente en un envase único para vender una ficación única. Por ejemplo, las tabletas pue enidas en una botella la cual está contenida forman rebajos en el forro de plástico. Los reba tamaño y forma de tabletas o cápsulas individua sadas o pueden tener el tamaño y forma para iples tabletas y/o cápsulas a ser enva inuación, las tabletas o cápsulas son colocad jos por consiguiente y la hoja de material reí es sellada contra el forro de plástico en la o que está opuesto desde la dirección en la aron los rebajos. Como un resultado, las t ulas son selladas individualmente o selladas Ctiva, como sea deseado, en los rebajos entre tico y la hoja. Preferiblemente, la resistenc . es tal que las tabletas o cápsulas se puede e el envase blister aplicando presión manua jos por lo que se forma una abertura en la h r del rebajo. La tableta o cápsula se puede plo de tal auxiliar de memoria es un calendar la tarjeta, por ejemplo, como sigue "Primer s, Martes", ...etc. ... "Segunda Semana es...", etc. Otras variaciones de auxiliar d n evidentes. Una "dosis diaria" puede ser una ula única o varias tabletas o cápsulas a ser ía dado.
Otra modalidad específica de un ki ensador diseñado para dispensar las dosis diari al día. Preferiblemente, el dispensador está eq auxiliar de memoria, para facilitar adiciona limiento con el régimen. Un ejemplo de tal au ría es un contador mecánico, el cual indica el s diarias que, ha sido dispensado. Otro ejemp liar de memoria es una memoria de microchip batería acoplada con una lectura de cristal l EJEMPLOS plo 1: El desarrollo de células NKT en cultivo co fetal (FTOC) es bloqueado por el tratam bidores IAP Para investigar el papel de los miembr lia IAP en el desarrollo de células NKT, fueron miméticos farmacológicos del segundo condrial de apoptosis (SMAC) de inhibidor IAP inhibidores químicamente distintos fueron usad ría de los experimentos. Un inhibidor, LBW-24 nte inhibidor de los miembros de la familia IA za al dominio XIAP BIR a concentraciones submi =280 nM) . LBW-242 fue usado para las mayoría icaciones experimentales.
El desarrollo de células NKT fue estudia ivos de órgano tímico fetal (FTOCs) . Embrione la Figura 1A, el tratamiento de FTOCs con inhib uce a una disminución moderada de células T to consistente en el tamaño del cultivo o en l D8+ y doble positivas. En múltiples experim bición de los miembros de la familia IAP d ivo FTOC completamente previno el desarrollo d en una forma dependiente de la dosis, como se Figuras 1B-D. La Figura IB representa el desa citos positivos únicos en el día 14 como una f concentración de LBW-242. La Figura 1C pr isis de citometría de flujo de FTOCs del día ámeros CDld cargados con -galcer y anti amiento usado para cada cultivo se escribe arr ica correspondiente. Los datos son represent ro experimentos independientes . La Figura ID pre tificación del desarrollo de células NKT uesto de control fueron usados a 500 n . Los Mi 1 y 2 fueron usados a 100 nM. Embriones C57BL/ embriónicos fueron usados para todos los cultiv plo 2: La inhibición de los miembros de la fami ibilizan las células T CD4+ maduras a apoptosis Fue evaluado el papel de los miembros de en la supervivencia de células NKT maduras. Las derivadas del bazo de ratones BALB/c fueron anti-CD3 y anti-CD28 por 24 horas y luego se citometria de flujo. Como se muestra en la Fig bición de los miembros de la familia IAP no s células T CD4+ maduras . a apoptosis. 2xl06 célul énicas de BALB/c fueron estimuladas con anti-CD en RPMI . Después de 24 horas las células viabl tificadas por exclusión de azul de tripano, y lo ámeros CDld cargados con anti-CD3 y a-galcer. L aún fueron detectables en cultivo a frecuencias se muestra en la Figura 2C. En la au mulación, la inhibición de los miembros de la f ién no tuvo efecto perceptible en la apoptosis. plo 3 : La inhibición de los miembros de la fa ra la secreción de citocinas a partir de vadas Para determinar las consecuencias funciona bición de IAP en células NKT, las células de nes BALB/c fueron estimuladas con a-galactos ista específico de célula NKT ( resivamente, las células de bazo estimuladas co adas con inhibidores IAP mostraron secreción inc o de IFN-? ( interferón-?) como IL-2 (interle , como se muestra en las Figuras 3C-D. 105 célu énicas de ratones BALB/c fueron cultivadas en R anti-CD3 y anti-CD28 o control de isotipo por 4 presencia de LBW-242 o un compuesto de con les de IL-2 fueron medidos en el sobrenadante ELISA, como se muestra en la Figura 3C. Una s-respuesta para LBW-242 usando las condiciones a Figura 3C se representa en la Figura 3D. LBW uesto de control fueron usados a 500 n . Ningú tos de inhibición de IAP fue observado en la au mulación. De manera importante, el tratami tico de SMAC de células T CD4+ condujo a la pro cinas mejorada aún en la presencia del inhibido asa ZVAD-FMK, indicando que el efecto observado ltado de la liberación de inhibición de caspasa.
Debido a que el efecto observado de inhib ndiente de las células NKT {Figura 4) . Las célu los bazos de ratones C57BL/6 agénicos (KO) tipo y CDld fueron cultivadas en RPMI con anti-CD o por 48 horas en la presencia de LBW-242, uesto de control. Los niveles de IL-2 fueron n sobrenadante de cultivo por ELISA, como se ind ra 4. El efecto de la inhibición IAP no fue 1 las T CD4 + , ya que las células T CD8+ de mane ujeron IFN-? e IL-2 en exceso después de la es a presencia de inhibidores IAP (Figura 5) . Las de ratones C57BL/6 fueron cultivadas en RPMI y anti-CD28 o por 48 horas en la presencia de compuesto de control. Los niveles de citocin dos en el sobrenadante de cultivo por ELISA, tra en la Figura 5, la producción de citocinas élulas T CD8+ activada es aumentada por la inhi re periférica de varios voluntarios salu muladas con anti-CD3 y anti-CD28 en la pre bidores IAP. Como fue observado en el bición de los miembros de la familia de IAP co emento dependiente de la dosis en la secreción las T CD4 + activadas; también como fue observ n, la inhibición de IAP no tuvo efecto eviden las en reposo {Figuras 6A-B) . 105 células T CD ficadas de la sangre periférica de un donador s muladas por 48 horas ya sea con anti-CD3 y ant anticuerpo de control de isotipo en la pre bidores IAP (M2, M3 y M4) o un compuesto de cont L-2 fue medida por ELISA, como se indica en la M4 (LBW-242) fueron usados a 500 n . M2 y os a 100 nM. La Figura 6B presenta una curva uesta para LBW-242 usando células T CD4+ de un con sirolimus (rapamicina) o ciclosporina, y l L-2 resultantes se muestran en la Figura 6C. plo 5: La inhibición de los miembros de la fami nte la activación de células T conduce a la se rada a través de las trayectorias JNK y NF-KB Para investigar el mecanismo que e bición de IAP a la producción de citocinas depe ctivación mejorada, el efecto de la inhibición fosforilación de JNK y degradación de ? ? en estimuladas fue evaluado por análisis West o las trayectorias JNK como NF-?? fueron acti damente en células T inhibidas por IAP, como s a Figura 7. Los cultivos replicados de 2xl06 fueron estimulados por los periodos de tiempo anti-CD3 y anti-CD28 en la presencia de 500 nM ncía de estimulación. plo 6: Los inhibidores IAP mejoran ampli vación de células inmunitarias Debido a que las trayectorias JNK y NF- les importantes en la corriente descen lización de un amplio intervalo de nitarios, fue analizado el efecto de los inhibi arias poblaciones inmunitarias adicionales. Las bidas por IAP estimuladas con anti-IgM y ujeron IL-6 incrementada en comparación con la ontrol/ como se muestra en la Figura 8A. 2x106 on cultivadas con anti-IgM y anti-CD40 por 96 ho encia de LBW-242 o un compuesto de control. La da en el sobrenadante de cultivo por ELISA. Ad las dendrlticas (DCs) derivadas de méd esentados en la Figura 8, LB -242 y el coi rol fueron usados a 500 nM. También se encontr ófagos peritoneales tratados con LPS secr ementada cuando son co-tratados con inhibidores plo 7: La inhibición de los miembros de la fa ra la alo-reactividad Dada la amplia capacidad de la inhibici mejorar la activación de células inmunitarias, los inhibidores IAP en una respuesta alot inado. 4xl05 células de bazo de ratones BALB ivadas con 8xl05 células de bazo de C57BL/6 irr resencia de LBW-242 o un compuesto de control { ués de seis días, los cultivos fueron recolect ucción de citocinas y proliferación de célula on analizadas. Los cultivos tratados con eactores indicados en la Figura 9B. Dado que lo ritos en la Figura 9A también exhibieron prolif las T CD4 significativa (Figura 9B) , la dismi probablemente es debido al consumo de las cit iferación de células B sustancial ocurrió en bidos por IAP (Figura 9B) .
Los efectos mej oradores de la activaci bición de IAP fueron fácilmente invertidos; en reactivas, las estimulaciones secundarias con a presencia de inhibidores condujeron a valentes sin considerar las condiciones de io (Figura 10) . Las células estimuladas en una linfocitos mezclados de seis días fueron recu timuladas con anti-CD3 por 48 horas. Las citoci das en sobrenadantes de cultivo por ELISA. Las muestra indicadas en la Figura 10 se ref cidos de IL-2 en respuesta . a la estimulación d ti-CD28, y este efecto podrá ser modulado a tr bición de IAP, como se muestra en la Figur las T CD4+ de ratones transgénicos BALB/c W ) fueron cultivadas en RPMI con anti-CD3 y anti horas en la presencia de LBW-242 o un com rol . Los niveles de IL-2 fueron medidos enadante de cultivo por ELISA. iplo 9: Las células T agénicas (KO) XIAP son r ratamiento con mimético de SMAC Para establecer la especificidad para ndiente de IAP en la activación de células T, la e ratones deficientes de XIAP fueron activad encia de LBW-242 o el compuesto de control LCV-8 r basal, las células T deficientes de XIAP secre tivo por ELISA. La Figura 12B representa la re producida de células T CD4+ estimuladas en la LBW-242 en comparación con LCV-843. Estos can que XIAP juega un papel importante ibilización de células T al tratamiento con mi plo 10: Los inhibidores IAP mejoran la nitaria y mejoran la inmunidad protectora desp nación in vivo Para examinar el efecto de los inhibidor ctivación inmunitaria in vivo, LBW-242 fue admi nes en combinación con una vacuna antes de la p ecuente . Las células de melanoma de ratón B16 una) fueron administradas a ratones en los días o sin una dosis oral única de LBW-242 (150 mg binación con un antígeno mejora la activación inr orando la inmunidad protectora. plo 11: Síntesis de los inhibidores IAP de la in Posteriormente se describe un procedi esis para LBW 242 {N- [l-ciclohexil-2-oxo-2- ( hidro-pirrólo [2, 3 -c] piridin-l-il) -etil] -2-metila ionamida) .
Los procedimientos de síntesis análogos para preparar los otros inhibidores IAP de la i But-3-enil- ( (S) -1-fenil-etil) -amina (A) : ción de S- ( - ) -1-fenil etilamina (15.75 g, 130 mL de D F a 0°C se adiciono K2C03 (53.9 g, 390 eñas porciones. Después de la agitación a 0°C p dicionó por goteo 4 -bromobuteno (13.5 g, 100 m ió por Nal (58.5 g, 390 mmol) en pequeñas porc ía de reacción, una suspensión blanca, se calen agitó durante la noche/16 hrs . La solución se se diluyó con 200 mi de éter, y se lavó con 3 gua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se roducto crudo se purificó por destilación (65- vacío) para producir un líquido incoloro %) .
Ester etílico del ácido [but-3-enil- ( (S) ) -amino] -acético (B) : A una solución de But-3-nil-etil) -amina (6.37 g, 36.4 mmol) en 150 mL -1-fenil-etil) -pirrolidin-2 -carboxílico (C) : ción de diisopropilamina (3.6 g, 35.7 mmol) e a -40°C se adicionó BuLi (14.28 mL, 35.7 mmol, no) lentamente. La solución se calentó a 0°C y 30 min para formar una solución LDA. La soluci ió a -70°C y se adicionó a una solución de éste ácido [But-3-enil- ( (S) - 1- fenil-etil ) -amino] -acé 9.8 mmol) en THF (80 mL) lentamente a -70°C. L reacción amarillenta clara se agitó a -20 °C p llegar a ser una solución amarilla fuerte, y ió a -70°C. A la solución se adicionó ZnBr2 (16.7 ) en éter (50 mL) por goteo a -70°C. Despu ación a RT por 1.5 hrs, la solución de reacción C y se adicionó una solución de CuCN (3.47 g, 38 iCl (3.29 g, 77.48 mmol) en THF (80 mi) le ués de la agitación a 0°C por 10 min, se adi til-hexa-2, 4-dienil) -3- (3 -oxo-propil) irrolidin- oxílico (D) : Ester etílico del ácido (2S,3R) -1- ( (S) -1-fenil-etil) -pirrolidin-2-carboxílico mmol) se disolvió en EtOH (10 mL) con HC1 (0.5 e enfrió a -70°C. Gas ozono se burbujeó a tra ción por aproximadamente 10 min o hasta que la volvió de color azul muy claro. El gas nit ujeo a través de la solución por 15 min para r so de ozono en . la solución. A la solución ionó polvo de Zn (0.43 g, 6.6 mmol) y HC1 (0.5 agitó a r.t. por 20 min. Después de la filtr ción se diluyó con 50 mL de CH2C12 y se lavó rado (10 mL) y 2x 20 mi de agua. Después que se entró, un líquido incoloro (1.0 g) se ob ficación adicional para la siguiente etapa de re Ester etílico del ácido (2S, 3R) -3 - (3 -fene ucto crudo se purificó por cromatografía (C ) para producir un líquido pálido (405 mg, 30.0% (3aS57aS) -6-Fenetil-l- ( (S) -1- fenil-etil) -o olo [2 , 3 -c] iridin-7 -ona (F) : Ester etílico 3R) -3- (3-fenetilamino-propil) -1- ( (S) -1-fenil-eti olidin-2-carboxílico (340 mg, 0.83 mmol) se di mL de MeOH/KOH/H20 (10 mL/5 g/5 mL) . Despu ación a 80°C por 2 hrs, la solución se enfrió a ralizó por adición de HCl (37%) a pH = 5. Desp entración, el producto crudo se disolvió en i2/ y se filtró a través de un tapón de gel o y se eluyó con CH2Cl2/MeOH (93/7) para pr do vidrioso pálido (250 mg, 78.9%) como el ácido A una solución (0.05-0.1 ) del valente) en DMF a r.t. se adicionó diisopropi quivalentes) . Después de la agitación a r.t. po imiento) .
Procedimiento para el compuesto F usando dina: Una solución de éster metílico del ácido enetilamino-etil) -1- ( (S) -1-fenil-etil) -pirrolidi oxílico (400 mg, 1.05 mmol) y 2-hidroxil piri 1.05 mmol) en THF (10 mL) se agitó a 40°C por 2 ción se diluyó con 50 mL de éter y se lavó con agua. Después se secó y se concentró para pr ido pálido (350 mg) sin purificación adiciona iente etapa de reacción. (3aR, 8aS) -7 -Fenetil -1- ( (S) -1-fenil-etil) -d olo [2 , 3 -c] azep na (G) : A una solución (0.02 M) quivalente) en THF a -20°C se adicionó una soluc e LiAlH4 (2 equivalentes) en THF lentamente. Desp ación a r.t. por 1.5 hrs, la solución se diluyó veces por volumen de la solución) y se lavó co sférica) de un balón por 4-8 horas. Despu asificación por vacío doméstico por 10 min, la ción se filtró para remover el catalizad entró. El producto crudo se diluyó con CH2C12 idad razonable) y se neutralizó con 10% NH4OH a ués se secó y concentró para producir el produc imiento cuantitativo) sin purificación para la a de reacción.
LBW 242: Preparado a partir del compuesto squema de reacción descrito posteriormente: ) , y una solución de HOBt/HBTU 0.45 M en DMF (1 ) . La mezcla se agitó durante la noche a t ente, luego se diluyó con EtOAc (200 mL) y ecutivamente con ácido cítrico ac. 1 M (50 mL) , NaHCCb sat. ac . (50 mL) y salmuera (2x50 mL) nica se secó y se concentró bajo vacío. El r ficó por cromatografía instantánea (gel de no/EtOAc 1:9) para proporcionar un aceite ama te amarillo se disolvió en diclorometano (.20 ionó TFA (10 mL) y la mezcla se agitó a t ente por 3 h. La mezcla se concentró y el r lvió en diclorometano (100 mL) y se neutr rbonato de sodio saturado. La solución se ex orometano (3 x 50 mL) . Los extractos orgá iñaron, se secaron y se concentraron bajo v orcionar 1.75 g (79%, dos etapas) del comp agua (50 mL) , NaHC03 sat . ac . (50 mL) y salmu La capa orgánica se secó y se concentró baj .dúo se disolvió en diclorometano (20 mL) , se mi) y la mezcla se agitó a temperatura amb as. La mezcla se concentró y el residuo se lorometano (100 mL) y se neutralizó con bic io saturado. La solución se extrajo con dicloro mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, s concentraron bajo vacío. El residuo se purifi ¦18 gel de sílice, 20% CH3CN/H20 en 0.5% Dporcionar (36%, dos etapas) del compuesto del 1 de TFA.
EQUIVALENTES La invención se ha descrito en la p ferencia a ciertos ejemplos y modalidades solame tro del alcance de las siguientes reivindicacione INCORPORACIÓN PARA REFERENCIA Los contenidos completos de todas las citudes de patente publicadas, sitios web, rencias citadas en la presente se incorporan ex a presente en sus totalidades para referencia.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un adyuvante inmunitario, caracteriza rende un inhibidor IAP capaz de modular la nitaria . 2. El adyuvante inmunitario de conformid indicación 1, caracterizado porque el inhibidor uesto de Fórmula I : y sales, enantiómeros , estereoisómeros , orneros, diastereómeros, o racematos de acéuticamente aceptables; en donde Ri es H, alquilo de Ci-C4, alquenilo ógeno al cual se unen, forman un anillo heterocí en donde los grupos alquilo, alquenilo, a io het pueden ser no sustituidos o sustituidos; Z es H, OH, F, Cl, CH3 , CH2C1, CH2F o CH2OH; R4 es alquilo de Ci-io, alquenilo de Ci_i0, i-io, cicloalquilo de C3-Ci0/ en donde los grupos o cicloalquilo. son no sustituidos o sustituidos; A es het, el cual puede ser sustitu ituido; D es alquileno de C1-C7 o alquenileno de C2 NR7/ S(0)r, C (O) -alquilo de C1-C10, O-alquilo r-alquilo de Ci-Ci0, C (O) arilalquilo de C0-Ci0, Oa -Cio/ o S (O) rarilalquilo de C0-C10, en donde los grupos alquilo y arilo pued ituidos o sustituidos; r es 0 , 1 ó 2 ; Ai es arilo sustituido o no sustitui )2-N(Rn) (R12) , o NRn-S (O) 2 - ( R12 ) / en donde alquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos n es 0 , 1, 2 o 3 , 4 , 5, 6 o 7 ; Rn y R12 son independientemente H, alquilo ) 0-6-cicloalquilo de C3-C7, (CH2) 0-6- (CH) 0- 1 (arilo) ilo de Ci - Cio , -C (O) - (CH2) ?-6-cicloalquilo de C3- H2) o-e-arilo, -C(O) - (CH2) 0-e-0- fluorenilo, C(O) -N o, -C(O) - (CH2) o-e-arilo, C(O) - (CH2) i_6-het , -C(S) -10 / -C(S) - (CH2) i-e-cicloalquilo de C3-C7/ -C(S)- o, -C(S) - (CH2) 0-6-O-fluorenilo, C(S) -NH- (CH2) 0-6-.- (C¾)o-6-arilo o C (S) - (CH2) !-6-het, C(0) R15 , C OR15, S(0) mR15 , S(0) mNR15Ri6, m = 1 o 2, C(S) R15 , C ORi5, en donde alquilo, cicloalquilo y aril ituidos o sustituidos; o Ri y Ri2 son un sustitu lita el transporte de la molécula a travé rana celular, o un alqueno de C2-Ci0; alquilo de Ci-C6; halógen ilo de Ci-C6/ S-alquilo de Ci-C6, CF3 ; o NRi5Ri6 y het sustituido o arilo sustituido de Rn ituidos por uno o más sustituyentes selecci geno, hidroxi, alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci- C(0) -alquilo de C1-C4 y C (O) -O-alquilo de C-L-C4; R5/ R6 y R7 son independientemente ilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, cic icloalquil alquilo inferior, C(0)Ri5/ S(0)Ri5, los sustituyentes en los grupos Rlt R2/ R3/ Ai son independientemente halo, hidroxi, alquilo enilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo XÍ inferior, arilo, aril alquilo inferior, ami ilo inferior, di alquilo inferior amino, rior, amino alcoxi inferior, nitro, ciano, cian rior carboxi carbalcoxi inferior, alcanoilo ilsulfonilo inferior, arilsulfonilo, ilsulfonilo inferior, arilo inferior ilarilsulfonilo inferior, halógeno-alqu rior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, ?? ) (OH2) ) , hidroxi-alcoxi fosforilo inferior o orilo inferior, (R9) NC (O) -NR10R13 , éster del áci rior carbámico o carbamatos o -NR8Ri4, en donde Re y R14 pueden ser los mismos o diferen pendientemente H o alquilo inferior, o R8 y R14/ conjuntamente con el átomo de N io heterocíclico de 3 a 8 miembros que roátomos de anillo de nitrógeno y opcionalme ener uno o dos heteroátomos de anillo a ccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en io heterocíclico puede ser no sustituido o susti ilo inferior, halo, alquenilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, en donde R15 y Ri6 son independientemente ilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, cic cloalquil alquilo inferior, y het es un anillo heterociclico monociclico bros que contiene 1-4 heteroátomos d ccionados de N, 0 y S o un sistema de anillo fu a 12 miembros que incluye un anillo het cíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, roátomos de anillo seleccionados de N, O y S, es no sustituido o sustituido. 3. El adyuvante inmunitario de conformid indicación 1, caracterizado porque el inhibidor uesto de Fórmula II: R3' es alquilo de Ci-C4; R4' es -cicloalquilo.de C3-Ci0; el cual pu ituido o sustituido; R5' es H; alquilo de Ci-Ci0; arilo; oalquilo de C3-C7; - (CH2) i_6~cicloalquilo de C3-C7; Ci-Cio-arilo; - (CH2) o-e-cicloalquilo de C3-C7- (CH2) 0 2)0-4CH- ( (CH2)1.4-fenilo)2; - (CH2) 0-6-CH (fenilo) 2 ; ) -alquilo de Ci-Ci0; -C (O) - (CH2) i_6-cicloalquilo d - <CH2)0-6-fenilo; - (CH2) 0-6-C (O) -fenilo; -(CH2)0- - (CH2) i-6-het; o R5' es un residuo de un amino e los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, fenil no sustituidos o sustituidos; U es como se muestra en la estructura III: e ser no sustituido o sustituido; Rd se selecciona de: (a) -Re-Q- (Rf)p(Rg)q; o (b) Ar!-D-Ar2; Re es H o Re y Rd juntos pueden oalquilo o het; donde si Rd y Re forman un cicl R5' se une al anillo formado en un átomo de C o p y q son independientemente 0 o 1; Re es alquilo de Ci_8 o alquilideno, y R e ser no sustituido o sustituido; Q es N, O, S, S(0) , o S(0)2; Ari y Ar2 son arilo sustituido o no sus Rf y Rg son cada uno independientemente H; i-Cio; alquilarilo de Ci-Ci0; -OH; -O-alquilo de ) ?-6-cicloalquilo de C3-C7; -O- (CH2)0-6-arilo; fenil l-fenilo - (CH) - -het -0- (CH ) _ -het ; -OR -C donde alquilo, alquileno o arileno puede ituidos o sustituidos con uno o más halógenos ilo de Ci-C6/ -S-alquilo de Ci-C6 o -CF3; o D es e Rx es H; alquilo de Ci-7 (no sustituido o su o; -O (cicloalquilo de C1-7) (no sustituido o su -alquilo de C1-C10; C(0) -alquilo de C0-Ci0-ar ilo de C1-C10; C-O-alquilo de C0-Ci0-arilo o S02-10; S02 (alquilarilo de C0-Ci0) ; R6" , R7" , R6' y R7' son cada uno independ alquilo de C1-C10; -alcoxi de C1-C10; aril-alcoxi -O-alquilo de C1-C10; - (CH2) 0-6-cicloalquilo de )0-6-arilo; fenilo; - (CH2) i-6-het; -O- (CH2) i-e-het -R11' ; -C(0) -N(Rn' ) (R12' ) ; -N(Rn' ) (R12' ) ; -S-Rn -S(0)2-Rn' ; -S(0)2-NRn'R12' ; -NRn' -S(0)2-R12' ; ilo, cicloalquilo y arilo son no susti ituidos; y R6" , R7" , e' y 7' se pueden unir pa istema de anillo; uilo, cicloalquilo y arilo son no susti tituidos; o Rii' y Ri2' son un sustituyente que f sporte de la molécula a través de una membrana y R12' conjuntamente con el átomo de nitrógeno f onde los sustituyentes alquilo de Rn' y R^' pue ituidos o sustituidos por uno o más sus ccionados de alquilo de Ci-Ci0/ halógeno, OH, -C6/ -S-alquilo de Ci-C6 o -CF3; los sustituyentes cicloalquilo sustituido son sustituidos por uno o más sustituyentes sel un alqueno de Ci-Ci0; alquilo de Cx-C6; halógeno ilo de Cx-C6; -S-alquilo de Ci-C6 o -CF3; el fenilo o arilo sustituido de Rn' y ituidos por uno o más sustituyentes selecci geno; hidroxi; alquilo de Ci-C4; alcoxi de Cx-C4; -0-C(0) -alquilo de C1-C4 y -C (O) -O-arilo de ¾ e indicación 1, caracterizado porque el inhibidor iclohexil-2-oxo-2- {6-fenetil-octahidro-pirrolo [2 ridin-l-il) -etil] -2 -me ilamino-propionamida . 5. Una composición farmacéutica, car ue comprende una cantidad inmunogénica de un dyuvante que comprende un inhibidor IAP. 6. Una composición farmacéutica de confor eivindicación 5, caracterizada porque el inhibi ompuesto de Fórmula I. 7. La composición farmacéutica de confor eivindicación 5, caracterizada porque el inhibi ompuesto de la Fórmula II. 8. La composición farmacéutica de confor eivindicación 5, caracterizada porque el inhibid -ciclohexil-2 -oxo-2 - (6-fenetil-octahidro-pirrolo ridin-l-il) -etil] -2-metilamino-propionamida . 9. Una vacuna caracterizada porque comp 12. La vacuna de conformidad con la reiv caracterizada porque el inhibidor IAP es - [1-c o-2- (6-fenetil-octahidro-pirrolo [2 , 3-c] piridin-1 ] -2-metilamino-propionamida . 13. Un método para mejorar una nitaria de un sujeto, el método se caracteri rende administrar al sujeto una cantidad nitaria de un inhibidor IAP. 14. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque la respuesta inmunitaria e uno o más tipos de células inmunitarias selecci o que consiste de células dendríticas, células células NK, células NKT, macrófagos, células las T CD8+. 15. Un método para mejorar una nitaria de un sujeto a un antígeno, caracteriza rende las eta as de (a) administrar al su 17. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el antígeno y el inhibid nistran secuencialmente. 18. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el antígeno y el inhibid nistran en forma simultánea. 19. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el antígeno y el inhibid nistran como una composición única. 20. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el antígeno es un antígeno 21. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el antígeno comprende un atógeno atenuado, o una porción de los mismos. 22. Un método para tratar un cáncer en u cterizado porque comprende administrar al s sidad del mismo una cantidad terapéuticamente ef 25. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el antígeno comprende u erosa . 26. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque la célula cancerosa es ob to. 27. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque la célula cancerosa es in proliferación. 28. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el antígeno y el inhibid nistran secuencialmente. 29. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el antígeno y el inhibid nistran de manera simultánea. 30. El método de conformidad con la reivi caracterizado porque el antígeno y el inhibid 32. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el agente infeccioso se grupo que consiste de una bacteria, un ozoario, un hongo, y un parásito. 33. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el antígeno y el inhibid nistran secuencialmente . 34. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el antígeno y el inhibid nistran simultáneamente. 35. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el antígeno y el inhibid nistran como una composición única. 36. Un método para tratar un inmunitario en un sujeto, caracterizado porque nistrar al sujeto una composición que comp bidor IAP, de manera ue sea tratado el 39. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque la célula inmunitaria ac cciona del grupo que consiste de una célula d célula B, una célula T, una célula NK, una célu ófago, una célula T CD4+ , y una célula T CD8+. 40. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque la actividad inmunitaria nciar la producción de citocina. 41. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque la célula inmunitaria ac cciona del grupo que consiste de una célula d célula B, una célula T, una célula NK, una célu ófago, una célula T CD4+ , y una célula T CD8+. 42. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque la actividad inmunitaria nciar la producción de anticuerpos. 43. El método de conformidad con la reiv n compuesto de la Fórmula I . 46. El método de conformidad con cualquie indicaciones 13-44, caracterizado porque el inh n compuesto de la Fórmula II. 47. El método de conformidad con la reiv caracterizado porque el inhibidor IAP es N- [1-c o-2- (6-fenetil-octahidro-pirrolo [2 , 3-c] piridin-1 ] -2-metilamino-propionamida . 48. Un kit caracterizado porque comprende: (a) una composición farmacéutica que com bidor IAP y un portador farmacéuticamente acepta (b) un material de envasado que ene osición f rmacéutica; y (c) instrucciones para uso de la c iacéutica para el mejoramiento de una nitaria de un sujeto. 49. El kit de conformidad con la reivindic ujeto con necesidad del mismo. 52. El kit de conformidad con una indicaciones 48-51, caracterizado porque el inh n compuesto de la Fórmula I. 53. El kit de conformidad con una indicaciones 48-51, caracterizado porque el inh n compuesto de la .Fórmula II . 5 . El kit de conformidad con la reivindi cterizado porque el inhibidor ??? es N- [l-cic 2- (6-fenetil-octahidro-pirrolo [2 , 3-c] piridin-1 -i tilamino-propionamida .
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