TW201006834A - Immunomodulation by IAP inhibitors - Google Patents

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TW201006834A TW098116299A TW98116299A TW201006834A TW 201006834 A TW201006834 A TW 201006834A TW 098116299 A TW098116299 A TW 098116299A TW 98116299 A TW98116299 A TW 98116299A TW 201006834 A TW201006834 A TW 201006834A
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201006834 ( » 六、發明說明： 【先前技術】 免疫為投與抗原物質（例如疫苗）以產生或人工增強免疫 反應的過程。一個常見問題為供免疫用之多種抗原之免疫 原性不足以使抗體力價足夠地提高以提供保護以防未來激 發。弱抗原亦不足以誘導細胞介導之免疫。 · 為加強對抗原之體液性及/或細胞免疫反應，通常將抗 原連同佐劑一起投與。佐劑為增強對抗原之免疫反應的物 _ 質。將佐劑與抗原一起投與可促使個體對抗原產生反應， 否則在佐劑不存在下該個體無反應。常用佐劑包括弗氏佐 劑（Freund’s adjuvant)、匙孔螺血氰蛋白（KLH)及粒細胞-巨 嗟細胞群落刺激因子（GM-CSF)。儘管已知佐劑具有免疫 增強特性’但該等佐劑仍不足以誘導個體對抗多種臨床重 要抗原（例如腫瘤相關抗原）之免疫反應。 因此，需要新穎佐劑组合物。 【發明内容】 籲 本發明係關於具有經改良免疫原性特性之佐劑。該等免 疫佐劑能夠廣泛增強免疫細胞活化。在至少一個實施例 中，本發明係關於以下意外發現：IAP(細胞凋亡抑制劑） . 蛋白家族之抑制劑具有能夠增強不同譜系之免疫細胞之生 理學相關活化信號之有效免疫佐劑之作用。因此，在第一 態樣中，本發明之特徵為一種包含能夠調節免疫活性之 IAP抑制劑的免疫佐劑。在一實施例中，IAP抑制劑為式j 化合物。在另一實施例中，IAP抑制劑為式π化合物。在 140086.doc 例示忆^ ’
201006834 (6-苯 基-丙酿胺）。
劑。在一相關態樣中 1合物’其中該佐劑包含IAP抑制 本發明之特徵為一種包含免疫原性 用量之抗原及佐劑的疫苗，其中該佐劑包含IAp抑制劑。 在該等態樣之一實施例中，IAP抑制劑為式〗化合物。在該 等態樣之另一實施例中，IAP抑制劑為式π化合物。在例 示性實施例中，ΙΑΡ抑制劑為ΛΓ-Π-環己基_2_側氧基_2_(6_ 笨乙基_八氫-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基）_乙基]_2_甲基胺基_ 丙醯胺。 本發明之另一特徵為一種藉由向一個體投與免疫增強量 之IAP抑制劑來增強該個體免疫反應之方法。在一較佳實 施例中，IAP抑制劑之免疫增強量為治療有效量。在一實 施例中’免疫反應受選自由樹突狀細胞、B細胞、T細胞 (例如CD4+T細胞、CD8+T細胞、NKT細胞等）、NK細胞及 巨嗟細胞組成之群之一或多種免疫細胞類型介導。在另一 態樣中，本文提供一種IAP抑制劑之用途，係用於製造供 增強個體免疫反應之用之藥物。 在一相關態樣中，本發明之特徵為一種增強一個體對抗 原之免疫反應的方法，其包含以下步驟：（a)向該個體投與 免疫原性用量之抗原；及（b)投與免疫增強量之IAP抑制 劑。在一實施例中，免疫反應係藉由一或多個選自由樹突 140086.doc 201006834 狀細胞、B細胞、T細胞（例如CD4+T細胞、CD8+T細胞及 ΝΚΤ細胞等）、ΝΚ細胞及巨噬細胞組成之群之免疫細胞類 型介導。在該態樣之另一實施例中，抗原及ΙΑΡ抑制劑係 依次投與。在一替代性實施例中，抗原及ΙΑΡ抑制劑係同 時投與。抗原及ΙΑΡ抑制劑可以單一組合物或各別組合物 形式投與。在另一實施例中，抗原為腫瘤衍生抗原或腫瘤 抗原。在另一實施例中，抗原包含病原體、減毒病原體或 其一部分。在另一實施例中，抗原包含哺乳動物、植物、 病毒、細菌或真菌抗原。在一實施例中，抗原為多肽分 子。在另一實施例中，抗原為核酸分子。在另一態樣中， 本文提供一種ΙΑΡ抑制劑之用途，係用於製造供增強個體 對抗原之免疫反應之用的藥物。 本發明之另一特徵為一種治療一個體之癌症之方法，其 包含向有需要之個體投與治療有效量之ΙΑΡ抑制劑及免疫 原性用量之抗原，其中投與ΙΑΡ抑制劑及抗原增強該個體 對癌症之免疫反應。在一實施例中，癌症為實體腫瘤。在 另一實施例中，癌症為惡性血液病。在一實施例中’抗原 包含癌細胞。在一例示性實施例中，癌細胞係自個體獲 得。在另一例示性實施例中，癌細胞不能增殖。在該態樣 之一實施例中，抗原及ΙΑΡ抑制劑係依次投與。在一替代 性實施例中，抗原及ΙΑΡ抑制劑係同時投與。抗原及ΙΑρ抑 制劑可以單一組合物或各別組合物形式投與。在另一態樣 中，本文提供一種ΙΑΡ抑制劑之用途，係用於製造供治療 個體之癌症之用之藥物。 140086.doc 201006834 在另一實施例中，本發明之特徵為一種治療由傳染媒介 物所引起之感染的方法，其包含向有需要之個體投與治療 有效量之IAP抑制劑及免疫原性用量之抗原，其中投與該 IAP抑制劑及該抗原增強個體對傳染媒介物之免疫反應。 在一實施例中’傳染媒介物係選自細菌、病毒、原蟲、真 菌及寄生蟲。在另一實施例中，抗原及IAp抑制劑係依次 投與。在一替代性實施例中，抗原及IAp抑制劑係同時投 與。抗原及IAP抑制劑可以單一組合物或各別組合物形式 投與。在另一態樣中，本文提供一種IAp抑制劑之用途， 係用於製造供治療個體感染之用之藥物。 本發明之另一特徵為一種治療一個體之自體免疫病症的 方法，其包含向該個體投與包含IAP抑制劑之組合物以便 治療自體免疫病症。在該態樣之一實施例中，自體免疫病 症為反應性關節炎或與HIV相關之自體免疫病症。在另一 態樣中，本文提供一種IAP抑制劑之用途，係用於製造供 治療個體之自體免疫病症之用之藥物。 在另一態樣中，本發明之特徵為一種增強活化免疫細胞 之免疫活性的方法，其包含使活化免疫細胞與IAp抑制劑 接觸。在一實施例中’免疫活性包含增強增殖。在另一實 施例中’免疫活性包含增強細胞激素產生。在該等實施例 之一態樣中，活化免疫細胞選自由樹突狀細胞、Β細胞、τ 細胞（例如CD4+T細胞、CD8+T細胞及ΝΚΤ細胞）、ΝΚ細胞 及巨嗤細胞組成之群。在另一實施例中，免疫活性包含增 強抗體產生。在該實施例之一態樣中，活化免疫細胞選自 140086.doc -6 - 201006834 由B細胞、漿細胞及融合瘤細胞組成之群。在一實施例 中，使活化免疫細胞與IAP抑制劑接觸包含向個體投與IAp 抑制劑。在另一態樣中’本文提供一種IAP抑制劑之用 途，係用於製造供增強活化免疫細胞之免疫活性之用的藥 物。 在本發明之前述每一態樣之一實施例中，IAp抑制劑為 式I或式II之化合物。在本發明之前述每一態樣之另一實施 例中，IAP抑制劑為式II化合物。在例示性實施例中，IAp 抑制劑為#-[1-環己基-2-側氧基-2-(6-苯乙基-八氫比洛并 [2,3-£^比啶-1_基）_乙基]_2_曱基胺基-丙醯胺。 本發明進一步提供含有IAP抑制劑之套組。在一態樣 中，本發明之特徵為一種套組，其包含：（a)包含IAp抑制 劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物；（b)封裝該醫藥 組合物之包裝材料；及（c)使用該醫藥組合物增強個體之免 疫反應之說明書。在一實施例中，說明書指示醫藥組合物 係與抗原一起投與個體。在另一實施例中，套組進一步包 含抗原。在一實施例中，套組含有使用該醫藥組合物治療 有需要之個體之癌症之說明書。在該態樣之一例示性實施 例，IAP抑制劑為式I或式Π之化合物。在另一例示性實施 例中’ IAP抑制劑為#-[1-環己基_2_側氧基-2-(6-苯乙基-八 氫比咯并[2,3-c]°比啶-1-基）-乙基]-2-甲基胺基-丙醯胺。 【實施方式】 本發明至少部分地係基於以下意外發現：！Ap抑制劑具 有能夠增強不同譜系之免疫細胞之生理學相關活化信號之 140086.doc 201006834 有效免疫佐劑之作用。該等化合物不改變休眠免疫細胞之 功能，但在刺激之情形下使免疫細胞活化增強。此活化藉 由（例如）增強之擴增及細胞激素產生證實。在多次臨床應 用下’ IAP抑制劑之該特性使得該等化合物成為促進免: 性之理想藥劑。 本發明之各種態樣更詳細描述於以下分段中。除非另有 定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如熟習 本發明所屬技術之-般技術者通常所瞭解之相同含義。若 有衝突’則以本說明書（包括定義）為準。儘管類似或等效 於本文中所述之彼等内容之方法及材料可用於實施本發 明’但以下描述合適方法及材料之實例。本文所述之材 料、方法及實例僅具說明性且並不希望具有限制性。本文 所提及之所有公開案、專㈣請案、專利及其他參考文獻 之全文以引用的方式併入本文中。 I· IAP抑制劑 2胞祠亡（漸進式細胞死亡過程）由一系列分子事件緊密 結合。阔亡細胞死亡之主要效應子為卡斯蛋白酶（使與天 冬胺酸鹽殘基相鄰之拓肽優先⑽之半胱㈣蛋白酶之家 )在非〉周亡細胞中，卡斯蛋白酶保持非活性狀態。促 :田胞凋亡刺激引發階層式卡斯蛋白酶級聯之活化，引起必 需細胞蛋白之蛋白水解分裂及最終細胞死亡。 、卡斯蛋白酶之活化受多個細胞因子嚴格控制。iAp(細胞 洞:抑制劑）蛋白家族之成員與卡斯蛋白酶直接結合且 s ’、、s抑止卡斯蛋自酶活性。與卡斯蛋自酶之結合由為 140086.doc 201006834 IAP之抗細胞凋亡活性所必需之IAP BIR(桿狀病毒 (baculovirus)IAP重複）域介導。IAP家族含有原型家族成員 XIAP、cIAP-1及cIAP-2，且亦包括（例如）NAIP(神經元細 胞凋亡抑制蛋白）、ML-IAP(黑色素瘤IAP)、ILP-2(類IAP 蛋白2)及Ορ-ΙΑΡ(桿狀病毒IAP)。 已鑑別藉由抑止ΙΑΡ活性來進一步介導細胞凋亡路徑的 '' 多種因子。其中最顯著者為定位於線粒體且回應細胞凋亡 刺激而釋入細胞溶質中的Smac(卡斯蛋白酶之第二個線粒 • 體活化劑）及鼠Smac直系同源物DIABLO(具有低pi之直接 IAP結合蛋白）。Smac/DIABLO藉由與IAP直接結合且阻止 IAP與卡斯蛋白酶相互作用而抑制IAP蛋白之活性。IAP家 族成員過度表現於多個類型癌症中的發現使得研究者假設 IAP抑制劑可藉由促進癌細胞中之促細胞凋亡信號轉導而 具有作為抗癌劑之臨床意義。本發明至少部分地係基於以 下意外發現：IAP抑制劑此外適用作能夠增強免疫反應之 免疫佐劑。 已開發包括Smac模擬劑之多種IAP抑制劑，該等抑制劑 亦與IAP相互作用且抑制其活性。因此，「IAP抑制劑」係 - 指抑制IAP家族成員之活性的任何化合物。該等化合物可 .包括（例如）小分子、多肽（亦即Smac模擬肽）、乾向IAP蛋白 tr 之RNA干擾分子（例如siRNA或反義RNA)及抗IAP抗體。 在特定實施例中，本發明之IAP抑制劑為式I化合物： 140086.doc (I) 201006834
R
及其醫樂學上可接受之鹽、對映異構物、立體異構物、 旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物； 其中
Rl為H、Cl-C4烧基、C2-C4稀基、c2-c4炔基或c3_Ci〇環 烷基，其中Rl可未經取代或經取代； R2為H、Cl-C4燒基、C2-C4稀基、c2_c4炔基、c3_c〗〇環 烷基，其中R2可未經取代或經取代； 3 為 CF3 C2F5、烧基、C2-C4烯基、c2-C4炔 基、CH2-Z，或 、 R2及R·3與其所連接之氮原子一起形成雜環， 其中烷基、烯基、炔基或het環可未經取代或經取代； Z為 Η、OH、F、CM、CH3、ch2CM、CHMCH2OH ; l為CmQ烷基、Cl_1()烯基、Ci iq炔基、C3_C丨❶環烷基， 其中C i _丨〇院基或環烧基未經取代或經取代； Α為het，其可經取代或未經取代； D為CVQ伸烷基或C2_C9伸烯基、c(〇)、〇、、 s(o)r ' qco-cvc〗。烷基、〇_Cl_Cl。烷基、s(0)r_Ci Ci〇烷 基、c^coco-c,。芳基烷基、oc〇_Ci。芳基烷基或s(〇)rC^Ci。 芳基烧基， 其中烧基及芳基可未經取代或經取代； r為0、1或2 ; 140086.doc -10. 201006834 A!為經取代或未經取代之芳基或未經取代或經取代之 het，其中芳基及het上之取代基為鹵基、烷基、低碳烧氧 基、NR5R6、CN、N〇2 或 SR5 ; 各Q獨立地為H、CVCio烧基、Ci-C1()院氧基、芳基 Ci〇烧氧基、OH、O-CVCiQ烧基、（CH2)Q_6-C3-C7環燒基、 芳基、芳基CVCw烷基、〇-(CH2)〇.6芳基、（CHOuhet、 het ' 0-(CH2)i.6het > -OR,, ' C(0)Ru - -C(0)N(R, !)(R12). N(Rn)(R12)、SR"、S(0)R"、S(0)2Ru、S(0)2-N(Ru)(R12) 或NRh-SCOKU ’其中烷基、環烷基及芳基未經取代或 經取代； η為0、1、2或3、4、5、6或7 ;
Rii 及 Ri2獨立地為 Η、CVCi。烷基、（CH2)〇-6-C3-C7環烷 基、（CHA-HCH)^!(芳基 V2、（^(CO-CVCw 烷基、-C(O)-(CHdu-CrC?環烷基、-C(O)-O-(CH2)0_6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6_O-苐基、C(O)-NH-(CH2)0.6-芳基、C(O)-(CH2)0-6· 芳基、C^OHCHOwhet、-C^SKVC,。烷基、-QSHCHJn c3-c7環烷基、-C(S)-O-(CH2)0_6-芳基、-C(S)-(CH2)0.6-O-苐 基、c(s)_nh-(ch2)〇.6-芳基、-c(s)-(ch2)0_6-芳基或 c(s)-(CH2)卜6-het、C(0)R15、C(0)NR15R16、C(0)0R15、S(0)mR15 、S(0)mNR15R_16(m=l 或 2)、C(S)R15、C(S)NR15R16、 C(S)OR15，其中烷基、環烷基及芳基未經取代或經取代； 或Rn及RI2為有助於該分子轉運穿越細胞膜之取代基，或
Ri 1及Ri 2與氮原子一起形成het， 其中 140086.doc 11 201006834
Rii及R〗2之垸基取代基可未經取代或經一或多個選自以 下基團之取代基取代：Ci-Ci〇统基、鹵素、〇H、〇_C 1 - C6 烷基、-S-C「C6烷基、CF3或NR15R16 ; 尺丨丨及尺丨2之經取代之環烷基取代基經一或多個選自以丁 基團之取代基取代：C2-C10稀基；C〗-C6烧基；鹵素； OH ; 0-CU-C6烧基；S-Ci-C6烧基、cf3 ;或 nr15r16，且
Ru及Ru之經取代之het或經取代之芳基經一或多個選自 以下基團之取代基取代：鹵素、經基、C〗-C4烧基、（^丨-(：4 烧氧基、硝基、CN0-C(0)-Ci-C4 烧基及c(0)-0-Ci-C4 烧 基； R5、R0及R?獨立地為氫、低碳烷基、芳基、芳基低碳烷 基、環烷基或環烷基低碳烷基、c(o)r15、S(0；)R15、 c(o)or15、c(o)nr15r16 ;且
Ri、R2、R3、R4、Q及A及A】基團上之取代基獨立地為 鹵基、羥基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳烷醯 基、低碳烷氧基、芳基、芳基低碳烷基、胺基、胺基低碳 烧基、二低碳烷基胺基、低碳烷醯基、胺基低碳烷氧基、 硝基、氰基、氰基低碳烷基、羧基、低碳烷氧羰基、低碳 烷醯基、芳醯基、低碳芳基烷醯基、胺甲醯基、；單低碳 烧基胺甲醯基或ΛΓ,ΑΓ-二低碳烷基胺甲醯基、低碳烷基胺基 甲酸酯、曱脒基、胍、脲基、酼基、磺基、低碳烷硫基、 磺酸胺基、磺醯胺、苯磺醯胺、磺酸酯、硫基低碳烷基、 芳基磺醯胺、經鹵素取代之芳基磺酸酯、低碳烷基亞磺醯 基、芳基亞磺醯基；芳基-低碳烷基亞磺醯基、低碳烷基 140086.doc -12· 201006834 芳基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基-低 碳烷基磺醯基、低碳芳基烷基低碳烷基芳基磺醯基、鹵素-低碳烷基巯基、鹵素-低碳烷基磺醯基、膦酸基（-p(=o)(oh)2) 、羥基-低碳烷氧基磷醯基或二-低碳烷氧基磷醯基、 (R9)NC(0)-NRi〇Ri3、低碳烧基胺基甲酸S旨或胺基甲酸西旨 或-NRgRi4， 其中 R8及R14可相同或不同，且獨立地為Η或低碳烷基，或 118及1114與氮原子一起形成含有氮雜環原子且可視情況 含有一或兩個選自氮、氧及硫之其他雜環原子之3員至8員 雜環，其中該雜環可未經取代或經以下基團取代：低碳烷 基、_基、低碳烯基、低碳炔基、羥基、低碳烷氧基、硝 基、胺基、低碳烧基、胺基、二低碳烧基胺基、氰基、叛 基、低碳烷氧羰基、甲醯基、低碳烷醯基、側氧基、胺甲 醯基、低碳烷基胺甲醯基或TV,二低碳烷基胺曱醯基、 巯基或低碳烷硫基； R9、R1()及R13獨立地為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低 碳烷基、芳基、芳基低碳烷基、經_素取代之芳基、經鹵 素取代之芳基低碳烷基； R_15及Rl6獨立地為氮、低碳炫基、芳基、芳基低破烧 基、環烷基或環烷基低碳烷基，且 het為含有I·4個選自Ν、Ο及S之雜環原子之5員至7員單 環雜環，或為包括一個含有1、2或3個選自N、0及S之雜 環原子之5員至7員單環雜環的8員至12員稠環系統，其中 140086.doc -13 - 201006834 het未經取代或經取代； 在另一實施例中，IAP抑制劑為式π化合物：
(II) 及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構物、立體異構物、 旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物； 其中
Rr 為 Η ; R2'為C! -C4烧基；其可未經取代或經取代； R3’為C「C4烧基； RV為-C3-C1()環烧基；其可未經取代或經取代； R5·為Η ; Ci-C,。烷基；芳基；苯基；（^—(^環烷基；_(CH2)i 6_ C3-C7環烧基’ -CVCm烧基-芳基；-(CH2)〇6_c3_C7環烧基_ (CH2)〇_6-笨基，-((：Η2)()_4(：Η-(((：Η2)1_4-苯基）2 ; _(CH2)〇 6_ CH(苯基）2;-二氫茚基；XCOycVCio 烷基； C3-C7-環烷基；4(ο)-((：η2)()·6-苯基；-(CH2)G6_c(〇)苯 基；-(CH2)0.6-het ; -0(0)-((:112)^6-1^ ;或尺5'為胺基醆之 殘基，其中院基、環烧基、苯基及芳基取代基未經取代戈 經取代； U如結構ΙΠ所示：
ON) 140086.doc 14· 201006834 其中 R5'與Rc或Rd連接； 各η獨立地為0-5 ; X為C或Ν ;
Ra及Rb獨立地為O' S或Ν原子或C〇·8烧基，其中烧基鏈 中之一或多個碳原子可經選自〇、S或N之雜原子置換，且 其中烷基可未經取代或經取代；
Rd係選自： (a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q ;或 (b) Arj-D-Ar2 >
Rc為Η或Rc及Rd可一起形成環烷基或het;其中若Rd及 Rc形成環烷基或het，則R5,與所形成之環在c或N原子處連 接； p及q獨立地為〇或1 ; 1^為（：1_8烷基或亞烷基，且尺6可未經取代或經取代； Q為 N、〇、s、S(O)或 S(0)2 ; 八1*〗及Ah為經取代或未經取代之芳基或het ;
Rf及Rg各自獨立地為H ; _Ci_Ci〇烷基；Ci_Cm烷基芳 基，〇H，_0_Cl_CiQ烷基；-(CH2)q_6-C3-C7環烷基；_〇-(CHA-6-芳基；苯基；芳基；苯基_苯基；_(CH2)16_het卜〇· (CH2)1.6_het ;领n ; _c(〇)_Rn ; ⑼·N(Rii)(Ri2) ; _n(r"肌 ^ -S-Rn ； -S(〇)-Rll ; -8(0)^, ; -S(〇)2-NRllR12 ; -NRll-s(〇)2-R12，S-CVC]。院基；芳基_Ci_c4烧基；het Ci_c4院 基’其中燒基、魏基、het及芳基未經取代或經取代；_so2_ 140086.doc -15- 201006834
Cj.Cz 烧基；-S02-CVC2 烷基苯基；-〇_Cl_c4 烷基；或 Rg& Rf形成選自het或芳基之環； D 為-CO- ; -(：(0)-(^-7 伸烷基或伸芳基；_CI?2_ _s(〇)r ，其中r為0-2 ; 1,3-二氧戊環；或Cb7烷基_〇h ;其中烷 基、伸烷基或伸芳基可未經取代或經一或多個以下基團取 代.鹵素、OH、-O-q-Q烧基、-S-Cj-Ce院基或-CF3 ;或 D為-N(RX)-，其中RX為η ; Cl-7烷基（未經取代或經取代）； 芳基；-0((^.7環烧基）（未經取代或經取代）；^oyc^Cio炫 基；。烧基-芳基；C-O-CVC〗◦烧基；C-0-C〇-C10 烧基-芳基或SCVC^-Cio院基；so2-(c〇-c1()^：基芳基）； RV'、R7”、R6·及R7’各自獨立地為Η ; -CVCi。烷基；-C!-C10烧氧基；芳基-CVCm烷氧基；-oh; -O-Ci-Cw烷基； -(CHJwCrC^環烷基；-GKCHJw芳基；苯基；-((：^2)1-6_ het ； -0-(CH2)i.6-het ； -ORn' ； -C(0)-Rn' ； -C(O)- N(Ru')(R12') ; -N(Rn')(R12') ; -S-Rn' ； -S(0)-Rn' ； -S(0)2-R"’ ； -S(0)2-NR"’R12’ ； -NRH’-SCOh-RW ;其中烷基、環 烧基及芳基未經取代或經取代；且R6”、R7”、R6，及R7,可 接合在一起形成環系統；
Rii’及Ri2’獨立地為H; C丨-C〗〇烷基；-(CH2)G-6-C3-C7環烷 基；-(d^VHCH)。·,（芳基）!·2 ; -CiCO-CVCM 烷基；-C(O)-(CHJwCs-C?環烷基；-C(0)-0-(CH2)〇.6-芳基；-C(O)-(CH2)0.6-〇-g 基；-C(〇)_NH_(CH2)〇 6_芳基；-C(〇)_(CH2)〇6_ 芳基；-C^OHCHdwhet;-(:⑻-^-匸⑺烷基；-CCSHCHJn c3-c7環垸基；_c⑻_〇_(CH2)〇 6_芳基；_C(S)_(CH2)〇 6_〇 苐 140086.doc • 16 - 201006834 基，· -C(s)-NH-(CH2W芳基；·C(SHCH2)G 6 芳基；_c⑻_ (CHJ^het，·其中垸基、環烧基及芳基未經取代或經取 代；或尺…及尺〗2’為有助於該分子轉運穿越細胞膜之取代 基；或Rh’及r12’與氮原子一起形成het;其中R"i及r】2,之 烷基取代基可未經取代或經一或多個選自以下基團之取代 基取代：eve〗。烷基、齒素、0H、_〇_Ci_C6烷基、_s_q_ C6烷基或-CF3 ;
Ru'及Ru’之經取代之環烷基取代基經一或多個選自以下 基團之取代基取代：Cl_Cl0烯基；Ci_C6烷基；齒素； OH ; -O-CVCe 烷基；-S-CVC6 烷基或-CF3 ;
Ru'及R〗2’之經取代之苯基或芳基經一或多個選自以下基 團之取代基取代：鹵素；羥基；Cl-C4烷基；（^-(：4烷氧 基；硝基；-CN; -0-C(0)-Ci-C4烷基及-C(0)-〇-C丨-C4-芳 基；且其中 het為含有1-4個選自N、0及S之雜原子的5-7員雜環，或 包括至少一個含有1、2或3個選自N、〇及S之雜原子之5_7 貝雜環的8 -12員稠％系統’該雜環或稠環系統未經取代或 在碳或氮原子上經取代。 在式II之一實施例中，U-R5為
其中m為0、1、2或3’且Ar為經取代或未經取代之芳基 或het。在一實施例中，Ar為苯基。 140086.doc -17· 201006834 在式II之另一實施例中： RV 為 Η ; R2，為CVC4烷基； R3，為CVC4烷基； R4’為-C3-C1()環烷基； R5'為 HiCrCio烷基； 且U為
其中m為0、1、2、或3，且Ar為經取代或未經取代之芳 基或het(例如Ar為經取代或未經取代之苯基或het);且 Rl7 為 ΑΓι_Ι)-ΑΓ2， 其中ΑΓι及Ah為經取代或未經取代之芳基或het;且 D 為-CO·或-Ο-;或 D 為', x兩-N(Rx)-，其中Rx為Η或Cu烷 基。 IAP抑制劑及製造其之方法揭示於w〇 及❹ WO 20G8/G16893中，該等專利全文均以引用的方式併入本 文中。 如本文所用之術語「烷基」係指完全飽和之支鏈或非支 鍵烴部分。烧基較佳包碳原子，更佳個碳 原子、1至10個碳原子、丨至7個碳原子或〗至4個碳原子。 烷基之代表性實例包括（但 異丙基、正丁基、第二丁 不限於）甲基、乙基、正丙基、 基、異丁基、第三丁基、正戊 140086.doc -18· 201006834 基、異戊基、新戊基、正己基、3_甲基己基、2,2_二曱基 戊基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸 基及其類似基團。此外，表述rCx_Cy烷基」（其中χ為 且y為2-10)表示具有特定範圍之碳之特定烷基（直鏈或支 鏈）。舉例而s，表述C^-C4烧基包括（但不限於）甲基、乙 基、丙基、丁基、異丙基、第三丁基及異丁基。 單獨或組合之術語「烯基J係指包含至少一個烯鍵及指
定數目之碳原子的直鏈、環狀或支鏈烴殘基。較佳烯基具 有至多8個、較佳至多6個、尤其較佳至多4個碳原子。烯 基之實例為乙烯基、1-丙烯基、2_丙烯基、異丙烯基、^ 丁稀基、2·丁稀基、3_丁稀基、#丁稀基、卜環己稀基、 1-環戊烯基。 術語「炔基」包括長度類似於上述烷基、但含有至少— 個參鍵的不飽和脂族基團。 舉例而言，術言吾「块基」包括直鏈块基（例如乙块基、 丙快基丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬 炔基、癸絲等）、支鏈炔基及經環垸基或環烯基取代之 炔基。術語块基進—步包括包括置換烴主鏈之—或多個碳 之氧、氮、硫或⑽子的炔基。在某些實施例中，直鍵或 支鏈炔基在其主鏈上具有6個或6個以下碳原子（例如直鍵
Cl 〇6支鏈C3~C6)。術語C2-C6包括含有2至6個碳原子之 块基。 ▲如本文利之術語「環烧基」係指具有化個碳原子 較佳3-9個或3_7個碳原子之飽和或不飽和單環、雙環或 140086.doc -19· 201006834 環烴基。例示性單環烴基包括（但不限於）環丙基、環丁 基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及其類似基 團。例示性雙環烴基包括莰基、吲哚基、六氫叫丨嘴基、四 II萘基、十氫萘基、雙環[2,1 ‘ 1]己基、雙環[2 2.1]庚基、 雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.hl]庚基、2 6 6三 曱基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基及其類似基團。例 ，_ 示性三環烴基包括金剛烧基及其類似基團。 -. 術3吾「環稀基」係指含有1至3個環及每環4至8個碳之部 分不飽和環烴基。例示性基團包括環丁烯基、環戊烯基及 碜 環己稀基。術語「環稀基」亦包括雙環及三環基團其中 至少一個環為部分不飽和含碳環且第二環或第三環可為碳 環或雜環，其限制條件為連接點係連接至環稀基。 「烧氧基」係指經由氧原子連接至分子其餘部分、具有 1至10個碳原子之彼等烷基。具有1-8個碳原子之烷氧基較 佳。烷氧基之烷基部分可為直鏈、環狀或支鏈或其組合。 烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、 環戊基氧基及其類似基團。烷氧基亦可由下式表示：_〇ri· Θ ’其中R1為烧氧基之「烧基部分」。 除非另有說明，否則單獨或與另一術語組合之術語「雜 烷基」意謂穩定直鏈或支鏈或其組合，其由指定數目之碳 原子及-至五個、更佳一至三個選自由〇、N、Si&s組成 之群之雜原子組成，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且 氮雜原子可視情況經季銨化。雜烷基經由碳原子或雜原子 連接至分子其餘部分。 140086.doc -20- 201006834 術語「烷基羰基」係指具有式之基團，其中Rii 為如上所定義之烷基且其中碳原子總數係指經組合之烷基 及艘基部分。「燒基幾基」可經由烧基連接至分子其餘部 分（亦即-烷基。 • 術語「烷氧基羰基」係指具有式-C(0)0-Rni之基團，其 中R為如上所定義之烷基且其中碳原子總數係指經組合 之燒基及幾基部分。「燒氧基幾基」可經由烧基連接至分 子其餘部分（亦即-烷基_c(0)ORiii)。 • 術3#「雜烧基幾基」係指具有式-C(0)Riv之基團，其中 R為如上所定義之雜烷基且其中碳原子總數係指經組合之 烧基及幾基部分。「雜炫基幾基」可經由院基或雜烧基連 接至分子其餘部分（亦即_烷基_c(0)0Riv或雜烷基_c(0)0_ RIV) 〇 術”。芳基」包括僅由氫及碳組成且含有六至十九個碳 原子或六至十個碳原子的芳族單環或多環（例如三環、雙 φ 環）煙環系統’其_該等環系統可部分飽和。芳基包括（但 不限於）諸如苯基、甲苯基、二甲苯基、葱基、萘基及菲 基之基團。芳基亦可與不為芳族之脂環或雜環稠合或橋接 以形成多環（例如萘滿）。 .如本文所用之術語「雜芳基」表示各環中具有至多7個 原子之穩定單環或雙環’其中至少一個環為芳族環且含有 1至4個選自由組成之群之雜原子。在此定義㈣ 内之，芳基包括（但不限於）σ丫唆基、吁唾基、碎琳基、喹 嗜#基”比唾基叫卜朵基、苯并三唾基、以基、嗟吩 140086.doc -21 - 201006834 基、苯并噻吩基、笨并呋喃基、 $琳基、異啥琳基、°惡唾 基、異噁唑基、吲哚基、吡味 '、土 建嗪基、0比咬基、嘴0定 基，各基、四氮啥琳。如同以下雜環之定義，亦應瞭解 /方基」包括任何含氣雜芳基认氧化㈣生物。在雜 芳基取代基為雙環且一個環真 展马非方族環或不含有雜原子之 情況下’應瞭解分別經由关姓樓斗 田方族核或經由含雜原子之環連 接。 術語「雜環」或「雜環基」係指含有至少-個諸如〇、 或N之雜原子之五員至十員完全飽和或部分不飽和非芳族 雜％基。冑常見實例為味。定基、嗎琳基、派嗪基“比略咬 基或対基。可㈣碳原子或經由雜料連接雜環基取代 基0 此外，上述烧基、稀基、環烧基、環烯基、&氧基、芳 基、雜芳基及雜環基可「未經取代」或「經取代」。術語 「經取代」意欲描述具有置換分子之一或多個原子（例如 c、0或N)上之氫之取代基的部分。該等取代基可獨立地 包括（例如）一或多個以下基團：直鏈或支鏈烷基（較佳（:广 C5)、環烷基（較佳C^C8)、烷氧基（較佳Ci (：6)、硫基烷基 (較佳Cl_C6)、烯基（較佳C2-C6)、炔基（較佳C2-C6)、雜環、 碳環、芳基（例如苯基）、芳氧基（例如苯氧基）、芳烷基（例 如苯甲基）、芳氧基烷基（例如苯氧基烷基）、芳基乙醯胺醯 基、院基芳基、雜芳烷基、烷基羰基及芳基羰基或其他該 醯基、雜芳基羰基或雜芳基、（CR，R")c)_3NR，R"(例如_NH2)、 (CR’R")0-3CN(例如-CN)、-N02、鹵素（例如-F、_C1、_Βι· 140086.doc -22- 201006834 或-1)、（CR’R")〇-3C(i 素）3(例如-CF3)、（CR，R”)0oCH(鹵素）2 、（cr’r")〇-3ch2(鹵素）、（cr，r”）0-3conr，r，，、（cr，r")〇-3 (CNH)NR’R"、（CR’R")0.3S(O)卜2NR’R"、（cr'R")0_3c；h〇、 (CR’R" ν3Ο(〇ΪΤΙΤ)0_3Η、（CR|R")0.3S(O)0_3R'(例如 _s〇3H、 -0S03H)、（CR'R")0-3O(CR'R")0.3H(^W-CH2OCH j-OCH3)
、（CR’R")〇-3S(CRiR")〇_3H(^W-SH&-SCH3)、（CR'R”)〇.3〇H
(例如-OH)、（CRW^COR，、（CR，R”）0_3(經取代或未經取 代之苯基）、（CR’R")0_3(C3-C8環烧基）、（CR，R")Q-3C02R'(例 如-CChH)或（CRTTh^OR'基團，或任何天然存在胺基酸之 側鍵；其中R'及R"各自獨立地為氫、Ci_c5烷基、 基、C2-C5快基或芳基。 如此項技術中所一般性瞭解，術語「胺」或「胺基」應 瞭解廣泛用於分子或部分或官能基且可為一級、二級或三 級胺或胺基。術語「胺」或「胺基」包括其中氮原子共價
鍵結至少一個碳、氫或雜原子之化合物。該等術語包括 (但不限於）例如「烷基胺基 胺基J 、 「烷基芳基胺基 「芳基胺基」、「二芳基 烷基胺基芳基J 、 「芳基 胺基烷基 胺基羰基」 烷胺基烷基」、「醯胺」、「醯胺基」及 。術語「烧基胺基」包含其中氮結合至至少 一個其他烷基之基團及化合物。術語「二烷基胺基」包括 其中氮原子結合至至少兩個其他烷基之基團。術語「芳基 胺基」及「二芳基胺基」包括其中氮分別結合至至少一個 或兩個芳基之基團。術語「烷基芳基胺基」、「烷基胺基 芳基」或「芳基胺基烷基」係指結合至至少一個烷基及至 140086.doc •23· 201006834 少一個芳基之胺基。術語「烷胺基烷基」係指結合至亦與 烷基結合之氮原子的烷基、烯基或炔基。 術語「醯胺」、「醯胺基」或「胺基羰基」包括含有 結合至羰基或硫基羰基之碳之氮原子的化合物或部分。該 術語包括「烷胺基羰基」或「烷基胺基羰基」，其包括結 合至與羰基結合之胺基的烷基、烯基、芳基或炔基。其包 括芳基胺基羰基及芳基羰基胺基，該等基團包括結合至與 羰基或硫基羰基之碳結合之胺基的芳基或雜芳基部分。術 語「烷基胺基羰基」、「烯基胺基羰基」、「炔基胺基羰 基」、「芳基胺基羰基」、「烷基羰基胺基」、「烯基羰 基胺基」、「炔基羰基胺基」及「芳基羰基胺基」包括於 術語「醯胺」内。醯胺亦包括脲基（胺基羰基胺基）及胺基 甲酸酯（氧基羰基胺基）。 在本發明之一特定實施例中，術語「胺」或「胺基」係 指式 N(R8)R9、CH2N(R8)R9 及 CH(CH3)N(R8)R9 之取代基， 其中R8及R9各自獨立地選自由11及（(：1_〇4烷基）〇 1G組成之 群，其中G選自由以下基團組成之群：c〇〇H、H、p〇3H、 so3h、Br、C1、F、〇_Ci 4 烷基、S * 烷基芳基、 c(〇)〇cvc6烷基、c(0)Ci_c4烷基_c〇〇H、c(〇)c _c4烷基 及C(〇)-芳基。 應庄意，本發明之一些化合物之結構包括不對稱碳原 子。因此應瞭解’由該不對稱所形成之異構物(例如所有 對映異構物及非對映異構物）均包括於本發明之料内。 該等異構物可藉由典型分離技術及立體化學控制合成法、 140086.doc 201006834 以大體純形式獲得。此外，本申請案中所述之結構及其他 化合物及部分亦包括其所有互變異構物。本文所述之化合 物可經由此項技術公認之合成策略獲得。 在一較佳實施例中，IAP抑制劑為LBW 242(#-[1-環己 基-2-側乳基-2-(6-苯乙基-八乳-0比洛并[2,3-c]π比咬-1 -基）-乙 基]-2 -甲基胺基-丙酿胺）：
以下表示可用作本申請案中之ΙΑΡ抑制劑的化合物： 實例 名稱 +MS ESI (M+H)+ 1 (S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-σ比洛咬-1-基}-2-側氧基-乙基)-2-曱基胺基-丙酿胺 2 (S)-N-[(S)-環己基-(乙基-{(S)-l-[5-(4-氟-苯甲醯基)-»比啶-3-基]-丙基}-胺甲醯基)-甲基]-2-甲基胺基-丙醯胺 3 (S)-N-((S)-1 -環己基-2- {(S)-2-[5-(4-氟-苯氧基)·》比啶-3-基}-111比洛咬-1-基}-2-側氧基·乙基)·2-甲基胺基-丙酿胺 4 (S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯氧基)-> 比啶-2-基]-0比洛17定-1-基}-2-側氧基-乙基)-2-甲基胺基-丙酿胺 5 (S)-N-[(S)-環己基-2-((S)-2-{5-氟-2-[(4-氟-苯基)-甲基·胺 基]比唆-4-基}-°比°各咬-1-基)-2·側氧基-乙基]-2·甲基胺基_ 丙酿胺 6 (S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-5-曱基-α塞嗤-1-2-基]-^比洛咬-l-基}-2-側氧基-乙基)-2-甲基胺基-丙 醯胺 515 7 (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(4-苯曱醯基-5-曱基-噁唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-1-¾己基-2-側氧基-乙基}-2-曱基胺基-丙酿胺 481 140086.doc -25- 201006834 實例 ----- -名稱 +MS ESI ίΜ+Η)+ 8 環己基_2_{(s)_2_[4_(4·氣·苯曱醯基)-5_甲基-噁 啶-1-基}-2·側氧基-乙基)-2-曱基胺基-丙醯胺 499 9 (S)_N~((SH-環己基-2-{(S)-2-[4-(4_氟-笨曱醯基)-5-曱基-嘍 啶-l-基} ·2-側氡基-乙基)-2-曱基胺基-丙醯胺 487 10 ⑻·N'((S)'2-[(s)-2-(4-苯甲醯基-噁唑-2-基)-吡咯啶-1，基]-側氧基-乙基}-2-甲基胺基-丙醢胺 485 11 ^ ^ (⑻·1-環己基-2-{(S)-2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基)-嗔。坐-—喷其丨免其甚Λ-2-甲其脸裏_而酿胺 519 12 環己基-2-{(S)-2-[4-(lH-吲哚-2-羰基)-»塞唑-2-^^^1：基}-2-側氧基-乙基)-2-甲基胺基-丙醯胺 522 13 環己基-2-{(S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-»比啶-4-基> 側氧基-乙基)-2-甲基胺基-丙醯胺 483.27 14 ~~~ [(S) 1·((8)·2-{2-[(4-氣-苯基)-曱基-胺基]-α 比咬-4-基}** 甲基-丙基]-2-甲基胺基·丙醯胺 . 456.27 15 ^ /(⑻'1·環己基-2-{(S)-2-[2-(4-氣-苯甲醯基)-吡啶斗 側氧基-乙基)-2-曱基胺基-丙醢胺 495.27 16 _4屯外1'環己基-2-{(S)-2-[2-(5-氟-吼啶-2-基胺基>'•比 二1&2^^-1-基}-2-側氧基-乙基)-2-甲基胺基-丙醯胺 483.28 17 環已基-2-((S)-2-{3-氟-2-[(4-氟-苯基)-甲基-胺 土 J_°比咬·4·基比咯咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基胺基_ 丙醯胺 ------ 514.29 18 環己基-2-{(S)-2-[3-氟-2-(4-氟-苯曱醯基)-吡 ^^&!^^-1-基}-2-側氧基-乙基)-2-曱基胺基-丙醯胺 513.26 19 (>N-[(S)-2-((S)-2-{2-胺基-6-[N-(4-氟-苯基)-肼基]-咐啶-冬 基}·°比洛0^1 -基Η -環己基-2-側氧基-乙基]-2-曱基胺基-丙 醯胺 512.31 20 環已基-2-側氧基-2-[(S)-2-(4-苯氧基-吡啶-2-_#)-吡咯乙基} -2-曱基胺基-丙醯胺 465.3 21 ⑸·叫⑻·1-環己基-2-{(S)-2-[6-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-續 基]-°^^-1-基}-2-側氧基-乙基)-2-甲基胺基-丙醯胺. 498.3 22 (S)-N-((SH_環已基_2_{⑻_2_[4 (4_氟苯曱醯基)_n比啶_2_ 比咯_2U氧基-乙基)_2_曱基胺基-丙醯胺 495.3 23 (j)-N-((S)-l-環己基_2{⑸-2识4_氟苯曱醯基)_2甲基 基]基卜2側氧基-乙基)_2_甲基胺基-丙醯胺 510.3 24 (S)-N^(S)小環己基-2-((S)-2-{5-[(4-氣-苯基)-曱基-胺基]-0比 基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基胺基-丙醯胺 496.3 25 (Q-Nf)·1·環已基-2-((S)-2-{4-[(4-氟-苯基)-甲基-胺基]』比 基)·2·側氧基：基]_2_曱基胺基-丙醯胺 496.3 140086.doc
•26- 201006834 實例 名稱 +MS ESI (M+H)+ 26 (S)-N-[(S)-1-環己基-2-((S)-2-{6-[(4-敗-苯基)-曱基-胺基]-2-曱基-癌咬-4-基}-11比洛咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-2-曱基胺 基-丙醯胺 511.3 27 (S)-N-((S)-l-{(S)-2-[6-(4-氟-苯曱醯基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-曱基胺基-丙醯胺 458.2 28 (S)-N-((S)-l-{(S)-2-[6-(4-氟-苯甲醯基)-2-曱基-嘧啶-4-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-曱基-丙基)-2-甲基胺基-丙醯胺 470.2 29 (S)-N-[(S)-l-((S)-2-{6-[(4-氟-苯基)-甲基-胺基]-2-甲基-嘧 咬-4-基}-11比洛咬-1-幾基)-2-甲基-丙基]-2-甲基胺基·丙酿胺 471.3 30 (S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[6-(4-氟-苯基胺基)-2-曱基-嘧 淀·4-基]-π比洛咬-1-基}-2-側氧基-乙基)·2_曱基胺基·丙酿胺 497.3 31 (S)-N-((S)-l-{(S)-2-[6-(4-氟-苯基胺基)-2-曱基-嘧啶-4-基]-°比洛咬-1-幾基}-2-甲基-丙基)_2-甲基胺基·丙釀胺 457.3 II. IAP抑制劑之免疫調節特性 為使個體產生免疫反應，通常將免疫刺激物、免疫原或 抗原與免疫佐劑組合投與。佐劑為增強對免疫刺激物、免 疫原或抗原之免疫反應的物質。根據本發明，ΙΑΡ抑制劑 (包括Smac模擬劑）為有效免疫佐劑。ΙΑΡ抑制劑能夠增強 不同譜系免疫細胞中之生理學相關活化信號。IAP抑制劑 不改變休眠免疫細胞之功能，但在刺激的情形下增強免疫 Φ 細胞活化。免疫細胞活化可藉由（例如）增強之擴增、細胞 激素產生及細胞表面標記物之表現變化證實。對IAP抑制 劑有反應之細胞類型包括（但不限於）樹突狀細胞、B細 胞、T細胞（例如CD4+T細胞、CD8+T細胞及NKT細胞）、 • NK細胞及巨嗔細胞、衆細胞及融合瘤。 如本文所用之術語「個體」意欲包括動物，其能夠患有 或罹患疾病或病症（諸如癌症）或需要使其免疫反應增強。 個體之實例包括哺乳動物，例如人類、小鼠、兔、大鼠、 140086.doc •27- 201006834 犬、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、驢及轉殖基因非人類 動物。在某些實施例中，個體為人類，例如患有疾病或病 症（諸如癌症）、處於患疾病或病症（諸如癌症）之風險或潛 在地能夠患有疾病或病症（諸如癌症）或需要使其免疫反應 增強的人類。 由IAP抑制劑增強之免疫信號之範疇超過目前已知佐劑 之範疇。此外’與目前已知佐劑相比，IAP抑制劑能夠刺 激更廣泛不同譜系之免疫細胞。該等特性使IAP抑制劑成 為促進免疫性之理想藥劑。藉由放大弱免疫信號，IAP抑 _ 制劑可充當疫苗佐劑且此外可用於增強對慢性感染或腫瘤 之免疫性。IAP抑制劑亦適用於某些自體免疫疾病，其中 免疫刺激促進疾病消退。在一特定實施例中，IAP抑制劑 為式I或式II之化合物’諸如LBW 242(ΛΓ-[1-環己基-2-側氧 基-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并吡啶_丨_基）_乙基]_2曱 基胺基-丙醯胺）。下文更詳細描述IAP抑制劑之其他治療 應用。 III.治療組合物及方法 ❽ (A)佐劑及疫苗 IAP抑制劑之免疫調節特性使IAp抑制劑成為理想佐劑。 因此’本發明之特徵為一種包含IAP抑制劑之免疫佐劑。 ’ 該等免疫佐劑可單獨或與抗原或免疫原組合投與個體。抗 、 原或免疫原可為疫苗或疫苗之組份。本發明之另一特徵為 含有抗原及IAP抑制劑之醫藥組合物。此外，本發明之特 徵為含有抗原及IAP抑制劑之疫苗。 140086.doc •28- 201006834 該等醫藥組合物及/或疫苗中所提供或與抗原組合投與 之IAP抑制劑之量通常為免疫增強量。如本文所用之IAp抑 制劑之「免疫增強量」係指能夠刺激或增強免疫反應之任 何指標的IAP抑制劑之任何用量。在例示性實施例中，免 疫增強量之IAP抑制劑在治療學上可有效治療或預防疾 病。如本文所用之增強免疫反應係指該免疫反應比沒有本 發明IAP抑制劑時所發生之免疫反應水準增強。 該等醫藥組合物及/或疫苗中所提供或與IAP抑制劑組合 投與之抗原量較佳為免疫原性用量。抗原可在單獨投與時 具有免疫原性，或僅在與佐劑（例如IAP抑制劑）組合投與 時具有免疫原性。抗原之量通常為誘導個體之免疫反應而 無顯著不良副作用之量。與本發明之免疫佐劑組合投與時 或作為本發明之醫藥組合物或疫苗之組份投與時，可減少 單獨投與時具有免疫原性之抗原用量。需要減少為刺激個 體之免疫反應所需之抗原用量，因為此可減少與目前所用 之一些抗原相關之不良副作用的機率。 如本文所用之術語「抗原」係指能夠刺激或增強免疫反 應之任何指標之任何分子或組合物。免疫反應之指標包括 (但不限於）以下任何免疫活性··細胞激素之產生、抗體之 產生、免疫細胞之活化、免疫細胞之擴增、免疫細胞之增 殖、免疫細胞介導之細胞毒性及免疫細胞表面標記物之表 現變化。術語「抗原」可與術語「免疫原」互換使用。如 本文所用之抗原之「免疫原性用量」係指能夠刺激或增強 免疫反應之任何指標的任何抗原用量。 140086.doc •29- 201006834 可使用此項技術中已知之任何合適方法測定免疫反應之 刺激或增強，該方法包括（但不限於）偵測以下指標之變 化：細胞激素產生、抗體產生、免疫細胞活化、免疫細胞 擴增、免疫細胞介導之細胞毒性及免疫細胞表面標記物之 表現變化。能夠產生免疫反應之免疫細胞包括（但不限於） 樹突狀細胞、B細胞、T細胞（例如CD4+T細胞、CD8+T細 胞及NKT細胞）、NK細胞、巨唾細胞、漿細胞及融合瘤。 如本文所用之術語「疫苗」泛指用於誘導免疫性之抗原 物質之任何製劑。 (B)增強免疫反應之方法 本發明提供一種藉由向一個體投與IAP抑制劑來增強該 個體之免疫反應之方法。該免疫反應通常受一或多種免疫 細胞類型介導，該等免疫細胞類型包括（但不限於）樹突狀 細胞、B細胞、T細胞（例如CD4+T細胞、CD8+T細胞及 NKT細胞）、NK細胞、巨嗟細胞、聚細胞及融合瘤。該方 法可包括選擇需要強免疫反應的個體。選用於該增強免疫 反應之方法的個體可為對抗原（例如腫瘤抗原或病毒抗原） 呈現低水準免疫反應之個體。 本發明進一步提供一種藉由將抗原與IAP抑制劑組合投 與一個體來增強該個體對抗原之免疫反應的方法。在一特 定實施例中，IAP抑制劑為式I或式II之化合物，諸如lbW 2 4 2 (A/~ [1-環己基_2_側氧基- 2- (6-苯乙基-八氮-β比洛并[2 3_ c]e比咬-1-基）_乙基]_2_甲基胺基_丙醯胺）。抗原可在單獨投 與時具有免疫原性，或僅在與佐劑（例如IAP抑制劑）組合 140086.doc •30· 201006834 投與時具有免疫原性。該免疫反應通常受一或多種免疫細 胞類型介導，該等免疫細胞類型包括（但不限於）樹突狀細 胞、B細胞、T細胞（例如CD4+T細胞、CD8+T細胞及NKT 細胞）、NK細胞、巨噬細胞、漿細胞及融合瘤。抗原及 IAP抑制劑可以各別組合物投與或可為單一組合物之組 份。在抗原及IAP抑制劑以各別組合物投與的情況下，該 等組合物可同時或依次投與。抗原及/或IAp抑制劑可以單 次劑量或多次劑量投與。 適用於本發明之實施的抗原包括（但不限於）哺乳動物抗 原、植物抗原、腫瘤抗原、微生物抗原、病毒抗原及真菌 抗原。該等抗原可經分離或純化，或可存在於其他化合物 之混合物内。合適抗原包括（例如）哺乳動物蛋白、植物蛋 白、腫瘤蛋白、微生物蛋白、病毒蛋白及真菌蛋白。合適 抗原亦包括活細胞、減毒細胞或殺滅細胞或細胞片段，包 括腫瘤細胞、微生物細胞、感染有病毒之細胞及真菌細 胞。其他合適抗原包括能夠誘導免疫反應之核酸分子（例 如 DNA、RNA 等）〇 (C)治療癌症之方法 術語「治療」包括與所治療之病狀相關之至少—種症狀 之減弱或減輕。舉例而言，治療可為病症（諸如癌症）之一 或多種症狀之減弱或病症（諸如癌症）之完全根除。
免疫系統對癌細胞及腫瘤抗原之反應通常較低，使得疫 苗接種方法在治療癌症時有問題。藉由iAp抑制劑(例如式 I或式II之化σ物）所增強之免疫信號的效能及範鳴使得IAP 140086.doc -31 - 201006834 抑制劑（及包含其之佐劑、組合物及疫苗）尤其適用於改善 對癌症之免疫反應。因此含有IAp抑制劑或與IAp抑制劑共 投與之癌症疫苗有利於治療及/或預防癌症。因此，本發 明提供藉由向患有癌症之個體投與治療有效量之IAP抑制 劑及抗原來治療或減少個體癌症之症狀的方法，其中該 IAP抑制劑及該抗原增強該個體對癌症之免疫反應以便治 療該癌症。本發明進一步提供藉由向處於患癌症風險之個 體投與治療有效量之IAP抑制劑及抗原來預防個體癌症之 方法，以便增強個體對抗原之免疫反應且防止個體患癌 症。抗原可在單獨投與時具有免疫原性，或僅在與佐劑 (例如IAP抑制劑）組合投與時具有免疫原性。該免疫反應 通常受一或多種免疫細胞類型介導，該等免疫細胞類型包 括（但不限於）樹突狀細胞、B細胞、T細胞（例如CD4+t細 胞匸〇8+1\細胞及>^1\細胞）、>}尺細胞、巨嗟細胞、漿細 胞及融合瘤。抗原及IAP抑制劑可以各別組合物投與或可 為單一組合物之組份。在抗原及IAP抑制劑以各別组合物 投與的情況下，該等組合物可同時或依次投與。抗原及/ 或IAP抑制劑可以單次劑量或多次劑量投與。 適用於治療或減少個體癌症症狀之上述方法的抗原包括 與個體癌症相關之任何抗原。該抗原可存在於癌細胞中且 不存在於非癌性細胞中。或者，相對於非癌性細胞，該抗 原可以較高含量存在於癌細胞中。可使用此項技術中已知 之任何合適技術鑑別差異表現之抗原，該技術包括（但不 限於）北方墨點法、西方墨點法、定量RT_PCR、原位雜 140086.doc •32- 201006834 交、券核皆酸微陣列分析、抗體陣列分析、差異呈現、扣 除雜交及基因表現系列分析（SAGE)。在一例示性實施例 中’抗原為細胞表面抗原。抗原可為已知相對於非癌性細 胞在癌細胞中差異表現之抗原。或者，可藉由將自患有癌 症之個體獲得之癌細胞或細胞樣品與自個體獲得之正常細 胞或細胞樣品比較來鑑別抗原。抗原可經分離或純化，或 可作為混合物之組份存在。 合適抗原亦包括活癌細胞、殺死癌細胞或減毒癌細胞或 癌細胞片段。癌細胞在作為抗原使用之前可照射或處理以 使得其不能增殖。細胞在作為抗原使用之前亦可破碎、剪 切、超音波處理或溶解。在一較佳實施例中，用作抗原之 癌細胞為自根據本文所述之方法投與抗原之個體所獲得之 自體細胞。在另一實施例中，用作抗原之癌細胞為同種異 體細胞。 適用於預防個體癌症之上述方法的抗原包括已知通常存 在於特定類型癌細胞且不存在於非癌性細胞中之任何抗原 或已知通常相對於非癌性細胞以較高含量存在於癌細胞中 之任何抗原》該等抗原包括（但不限於）黏蛋白_1(Muc_ 1)、前列腺特異性抗原（PSA)、癌胚抗原（CEA)、前列腺酸 性磷酸酶（PAP)及黑色素瘤抗原基因家族（MAGE)之成員。 某些病毒感染已知增加個體患癌症之可能性。與該等病毒 相關之抗原亦適用於上述預防癌症之方法中。該等抗原可 經分離或純化’或可包括活病毒粒子、殺死病毒粒子或減 毒病毒粒子之全部或一部分。與增加個體對癌症之易感性 140086.doc -33- 201006834 相關之病毒包括（但不限於）人類乳頭瘤病毒（HPV)、B型肝 炎、C型肝炎、疱療病毒、E-B病毒（Epstein-Barr virus)、 人類嗜T淋巴細胞病毒及HIV-1。增強個體對上述抗原之免 疫反應使得個體能夠抵抗含有該抗原之病毒或癌細胞之隨 後激發，且因此防止個體患癌症。 適合於評估免疫反應（包括對癌症之免疫反應）之增強的 方法已知於此項技術中。該等方法包括（但不限於）抗體力 價、量測細胞激素產生、限制稀釋檢定、ELISA(量測細胞 激素產生）、四聚物檢定、使用例如FastImmuneTM檢定（BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ)之免疫分型及酶聯免疫吸 附斑點（ELISPOT)檢定。適用於量測對癌症治療之反應的 臨床終點亦已知於此項技術中且包括（但不限於）腫瘤體 積、總生存期、無病生存期及疾病進展時間減少。 由於本發明之IAP抑制劑廣泛增強免疫反應，因此上述 方法適用於治療廣譜腫瘤，包括所有實體腫瘤及惡性血液 病。該等腫瘤之實例包括（但不限於）白血病、淋巴瘤、骨 趙瘤、癌瘤、轉移性癌、肉瘤、腺瘤、神經系統癌症及泌 尿生殖器癌症。在例示性實施例中，上述方法適用於治療 成人及兒科急性淋巴母細胞白血病、急性骨腾白血病腎 上腺皮質癌、AIDS相關癌症、肛門癌、闌尾癌、星形細 胞瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、纖 維組織細胞瘤、腦癌、腦幹神經膠質瘤、小腦星形細胞 瘤、惡性神經膠質瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、小腦 幕上原始神經外胚層瘤、下丘腦神經膠質瘤、乳癌、男性 140086.doc •34- 201006834 乳癌、支氣管腺瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma)、類 癌、未知來源之癌瘤、中樞神經系統淋巴瘤、小腦星形細 胞瘤、惡性神經膠質瘤、子宮頸癌、兒童癌、慢性淋巴細 胞白血病、慢性骨趙性白血病、慢性脊趙增生性病症、結 腸直腸癌、皮膚T-細胞淋巴瘤、子宮内膜癌、室管膜瘤、 食道癌、尤文家族膛瘤（Ewing family tumors)、顱外生殖 細胞腫瘤、生殖_腺外生疫細胞腔瘤、肝外膽管癌、眼内黑 色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸基質腫 瘤、顱外生殖細胞腫瘤、生殖腺外生殖細胞腫瘤、彡卩巢生 殖細胞腫瘤、妊娠滋養母細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白 血病、頭頸癌、肝細胞癌、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、下嚥癌、下丘腦及視覺路 徑神經膠質瘤、眼内黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉 瘤（Kaposi sarcoma)、腎癌、腎細胞癌、喉癌、唇及口腔 癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、原發性中樞神經系統淋 巴瘤.、瓦爾登斯特偷巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinema)、惡性纖維組織細胞瘤、成神經管細胞 瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma)、惡 性間皮瘤、頸部鱗狀細胞癌、多發性内分泌瘤症候群、多 發性骨髓瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良症候群、脊髓增 生性病症、慢性脊髓增生性病症、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽 癌、神經母細胞瘤、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、副曱狀腺 癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、成松果體細胞瘤及小腦 幕上原始神經外胚層瘤、垂體癌、漿細胞贅瘤、胸膜肺胚 140086.doc -35· 201006834 細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、軟 組織肉瘤、子宮肉瘤、赛紮利症候群（Sezary syndr〇me)、 非黑色素瘤皮膚癌、小腸癌、鱗狀細胞癌、頸部鱗狀細胞 癌、小腦幕上原始神經外胚層瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺 瘤及胸腺癌、曱狀腺癌、移行細胞癌、滋養母細胞瘤、尿 道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌及威爾姆氏腫 瘤（Wilms tumor)。 亦提供離體治療癌症之方法。根據該等方法，自患有癌 症之個體分離免疫細胞群，且將該等免疫細胞用抗原及治 療有效量之IAP抑制劑刺激，以使得免疫細胞針對抗原活 化。隨後將免疫細胞返回個艘。該等免疫細胞隨後增強個 體對抗該個體癌症之免疫反應。如上所述適於治療、預防 或減少個體癌症症狀之方法的抗原亦適於離體治療癌症之 方法。此項技術中已知之多種實驗治療方案包括將抗原特 異性T細胞離體活化並擴增及將該等細胞接受性轉移於受 者中以便提供對抗受者腫瘤之抗原特異性T細胞（參見例如
Greenberg, R.及 Riddell, S. (1999) «SWewce 28^:546-5 5 1) ° 該等方法亦可用於活化T細胞對傳染媒介物之反應，該等 傳染媒介物包括如本文所述之增加個體患癌症之可能性之 傳染媒介物。在本發明之IAP抑制劑存在下離體活化可增 加接受性轉移T細胞的出現率及活性。亦涵蓋在樹突狀細 胞疫苗產生期間使用IAP抑制劑促進樹枝狀細胞成熟。 (D)治療或預防傳染病之方法 藉由IAP抑制劑（例如式I或式II之化合物）所增強之免疫 140086.doc -36· 201006834 信號的效能及範疇使得IAP抑制劑（及包含其之佐劑、組合 物及疫苗）尤其適用於增強個體對傳染媒介物之免疫反 應。可將ΙΑΡ抑制劑併入疫苗中或與疫苗組合投與，從而 改良疫苗抗原之免疫原性。因此含有ΙΑρ抑制劑或與ΙΑρ抑 制劑組合投與之疫苗適用於預防由傳染媒介物所引起之感 染，且右在感染發生後投與，則進一步適用於治療該等感 . 染。因此，本發明之特徵為藉由向個體投與治療有效量之 ΙΑΡ抑制劑及抗原來治療由傳染媒介物所引起之感染的方 法，其中ΙΑΡ抑制劑及抗原增強個體對傳染媒介物之免疫 反應，以便治療感染。本發明之特徵亦為藉由向個體投與 治療有效量之ΙΑΡ抑制劑及抗原來預防由傳染媒介物所引 起之感染的方法，其中ΙΑΡ抑制劑及抗原增強個體對傳染 媒介物之免疫反應，以便預防感染。該免疫反應通常受一 或多種免疫細胞類型介導，該等免疫細胞類型包括（但不 限於）樹突狀細胞、Β細胞、Τ細胞（例如CD4+T細胞、 ❿ CD8+T細胞及ΝΚΤ細胞）、ΝΚ細胞、巨噬細胞及漿細胞。 抗原及ΙΑΡ抑制劑可以各別組合物投與或可為單一組合物 之組份。在抗原及ΙΑΡ抑制劑以各別組合物投與的情況 . 下，該等組合物可同時或依次投與。抗原及/或ιαρ抑制劑 . 可以單次劑量或多次劑量投與。 可使用上述方法治療或預防之傳染病包括（但不限於）由 諸如細菌、病毒、原蟲、真菌及寄生蟲之傳染媒介物所引 起之傳染病。合適抗原包括與傳染媒介物相關之任何抗 原。抗原可經分離或純化’或可作為混合物之組份存在。 140086.doc -37- 201006834 合適抗原亦包括完整傳染媒介物粒子、活傳染媒介物粒 子、殺死傳染媒介物粒子或減#傳染媒介物粒子，例如細 菌細胞、病毒、原蟲、*菌或寄生蟲或其片段。該等傳染 媒介物可在作為抗原使用t前經照射或處s以使得其不能 增殖、不能複製或不能產生主動感染。傳染媒介物亦可在 作為抗原使用之前破碎、剪切、超音波處理或溶解。 適於評估對抗原之免疫反應增強的方法已知於此項技術 中且包括例如抗體力價、限制稀釋檢定、ELISA(量測細胞 激素產生）、四聚物檢定、使用例如FastImmuneTM檢定（bd
Bi〇Sciences，Franklin Lakes, NJ)之免疫分型及酶聯免疫吸 附斑點（ELISPOT)檢定。適用於量測對傳染媒介物治療之 反應的臨床終點亦已知於此項技術中且包括（但不限於）細 菌力價減小、病毒力價減小及與傳染病相關之症狀改善。 (E)增強免疫細胞增殖及/或細胞激素分泌之方法 免疫活化誘導免疫細胞譜系之增殖及擴增。本發明之 IAP抑制劑（例如式I或式Π之化合物）藉由增強免疫細胞活 化來增強多種免疫細胞之增殖及擴增，該等免疫細胞包括 (但不限於）樹突狀細胞、B細胞、T細胞（例如CD4 + T細 胞、CD8+T細胞及NKT細胞）、NK細胞及巨噬細胞。因 此’本發明之特徵為藉由使包括免疫細胞之細胞群與ΙΑρ 抑制劑接觸來增強免疫細胞增殖之方法《在一較佳實施例 中，使細胞與其他免疫活化刺激物及IAP抑制劑接觸以增 強免疫細胞增殖。在該實施例中，與在IAP抑制劑不存在 下與免疫活化刺激物接觸時之擴增相比，細胞與IAP抑制 140086.doc -38 - 201006834 劑及其他免疫活化刺激物之接觸展示更強之擴增。引發免 疫活化之刺激物已知於此項技術中且包括（但不限於）α-半 乳糖基神經醯胺（α-galcer)、抗CD3、抗CD28、抗IgM及抗 CD40。其他免疫刺激物描述於（例如）Advanced Methods in Cellular Immunology, Fernandez-Botran等人，CRC; Spi版 (2000年5月26曰）中。 免疫活化亦誘導免疫細胞表現及分泌細胞激素。本發明 之IAP抑制劑藉由增強免疫細胞活化來使免疫細胞產生及 分泌細胞激素增強。該等細胞激素包括（但不限於）IFN-y、 IFN-ct、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNFtx、 TNFP、TGFp及GM-CSF。因此，本發明之特徵為藉由使包 括免疫細胞之細胞群與IAP抑制劑接觸來增強細胞激素產 生之方法。在一較佳實施例中，使細胞與其他免疫活化刺 激物及IAP抑制劑接觸以增強細胞激素產生。在該實施例 中，與在IAP抑制劑不存在下與免疫活化刺激物接觸時之 細胞激素產生相比，細胞與IAP抑制劑及其他免疫活化刺 激物之接觸展示更強之細胞激素產生。引發免疫活化之刺 激物已知於此項技術中且包括（但不限於）a-半乳糖基神經 醯胺、抗CD3、抗CD28、抗IgM及抗CD40。其他免疫刺激 物描述於（例如）如上所述之Advanced Methods in Cellular Immunology, Fernandez-Botran 等人，CRC; Spi版（2000年 5月26曰）中。 (F)改良抗體產生之方法 許多商業上重要之抗原具有不良免疫原性且通常難以獲 140086.doc -39- 201006834 得識別該等抗原之抗體。本發明之IAP抑制劑充當有效免 疫佐劑之能力使得該等ΙΑΡ抑制劑尤其適合於增強多株及/ 或單株抗體產生之效率。ΙΑΡ抑制劑尤其適用於產生識別 不良免疫原性抗原之抗體。因此，本發明之特徵為藉由抗 原及ΙΑΡ抑制劑使哺乳動物免疫來增強抗體產生之方法。 此項技術中已知之適用於繼免疫之後分離單株及/或多株 抗體的方法適用於實施本發明。與自僅經抗原免疫之動物 分離單株抗體時所產生之識別抗原之融合瘤數目相比，自 經抗原及ΙΑΡ抑制劑免疫之動物分離單株抗體時產生數目 更多之識別抗原之融合瘤。同樣，自經抗原及ΙΑΡ抑制劑 免疫之動物之抗血清所分離之多株抗體的反應性大於自僅 經抗原免疫之動物之抗血清所分離之多株抗體的反應性。 因此’使用ΙΑΡ抑制劑增強單株及/或多株抗體產生可改良 商業部門中抗體產生之效率。分離產生所關注之抗體的融 合瘤之後，可藉由使該融合瘤與ΙΑΡ抑制劑接觸來增強抗 體產生。因此，ΙΑΡ抑制劑適用於增強融合瘤之單株抗體 產生。在一特定實施例中’ ΙΑΡ抑制劑為式I或式η之化合 物，諸如LBW 242(#-[1-環己基-2-側氧基-2-(6-苯乙基-八 氫比咯并[2,3-c]吡啶-1-基）-乙基]-2-曱基胺基-丙醯胺）。 (G)調配物及投與方法 醫藥組合物 本發明亦提供醫藥組合物。該等組合物包含治療（或預 防）有效量之IAP抑制劑，及醫藥學上可接受之載劑或賦形 劑。醫藥學上可接受之合適載劑包括（但不限於）生理鹽 140086.doc -40· 201006834 水、緩衝生理鹽水、右旋糖、水、甘油、乙醇及其組合。 載劑及組合物可為無菌的。調配物應適合投藥模式。 短「醫藥學上可接受之載劑」已知於此項技術中且包 括適於將本發明之化合物投與哺乳動物的醫藥學上可接受 之物質、組合物或媒劑。該等載劑包括涉及將標的藥劑自 身體之一器官或一部分載運或轉運至身體之另一器官或另 部分的液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊 封物質就與調配物之其他成份相容且對個體無害之竟義 而言，各種載劑必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可 接受載劑之物質之一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄 糖、右旋糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉； 纖維素及其衍生物，諸如羧基曱基纖維素鈉、乙基纖維 素、甲基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明 膝；滑石粉；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花 生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄挽油、玉米油、葱 麻油、四甘醇及大豆油二醇，諸如丙二醇；多元醇， 諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙 s曰、聚乙一醇醋及月桂酸乙醋；遠脂；緩衝劑，諸如氫氧 化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鹽、三乙醇胺、乙酸 鹽、乳酸鹽、檸檬酸鉀及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質 水；等張生理鹽水；林格氏溶液（Ringer's solution);乙 醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中所用之其他無毒相 容物質。 濕潤劑、乳化劑及潤滑劑（諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸 140086.doc -41 - 201006834 鎂）以及著色劑、脫模劑、塗布劑、甜味劑、調味劑及芳 香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。 醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化 劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫 酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如棕 櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基曱氧苯（BHA)、丁基化羥基甲 苯（BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及衍生物（諸 . 如維生Ε生育酚）及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬 酸、乙二胺四乙酸（EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸、檸 · 檬酸鈉及其類似物。 醫藥學上可接受之合適載劑包括（但不限於）水、鹽溶液 (例如NaC1)、醇類、阿拉伯膠（gum arabic)、植物油、苯甲 醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物（諸如乳糖、葡哌喃聚 醣或澱粉）、環糊精、硬脂酸鎂、滑石粉、矽酸、黏性石 蠟、香料油、脂肪酸酯、羥曱基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮 等。醫藥製劑可經滅菌且需要時與助劑（例如潤滑劑、防 腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝© 劑、著色物、調味物及/或芳香物及其類似物）混合，該等 助劑不與活性化合物發生有害反應。醫藥學上可接受之載 · 劑亦可包括張力調節劑，諸如右旋糖、甘油、甘露醇及氣 化鈉。 需要時，組合物亦可含有少量濕潤劑或乳化劑或pH緩衝 劑。組合物可為液體溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、 膠囊、持續釋放型調配物或散劑。組合物可用傳統黏合劑 140086.doc -42- 201006834 =(諸如甘油三Sl)調配成栓劑。口服調配物可包括標 2劑，諸如醫藥級甘露醇、乳糖、殿粉、硬脂酸鎮二 乙歸料相、糖㈣、纖維素、碳酸鎂等。
:::可根據常規程序調配成適於經口、皮下或靜脈内 又”人類之醫藥組合物。通常，用於皮下或靜脈内投與之 合物為無菌等張性水性緩衝液中之溶液。需要時，組合 物亦可包括增溶劑及局部麻醉劑以舒緩注射部位處之疼 痛 般而s，成份係單獨提供或一起混合成單位劑型， 例如存於衫活性劑之量之密封容器（諸如安瓶或藥囊）中 之乾燥;東乾粉末或無水濃縮物。當組合物藉由輸注投與 時，其可以含有無菌醫藥級水、生理鹽水或右旋糖/水之 輸注瓶分配。當組合物藉由注射投與時，可提供具有無菌 注射用水或生理鹽水之安瓶，以便可將該等成份在投與前 混合。 本發明之調配物包括適於皮下、靜脈内、經口、經鼻、 局部、經黏膜、經皮、頰内、舌下、經直腸、經陰道及/ 或非經腸投與之彼等調配物。調配物可方便地以單位劑型 提供且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。可與 載劑物質組合以製備單一劑型之活性成份之量通常為產生 治療效果之化合物的量。一般而言，以百分之一百計此 量之範圍為約1%至約99%、較佳約5%至約70%、最佳約 10%至約30%之活性成份。 製備此等調配物或組合物之方法包括使本發明之化合物 與載劑及（視情況）一或多種配合劑結合之步驟β 一般而 140086.doc • 43- 201006834 言，調配物係藉由使本發明之化合物與液體載劑或經精細 分開之固體載劑或兩者均一且密切結合且需要時隨後使產 物成形來製備。 適口於經口投與之本發明之調配物可呈以下形式：膠 囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含劑（使用調味基質通常 為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）、散劑、顆粒劑，或水性或 非水性液體中之溶液或懸浮液，或水包油或油包水型液體 乳液形式，或酏劑或糖漿，或片劑（使用惰性基質，諸如 明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠）及/或漱口劑及其類似形 式，該等形式各自含有預定量之本發明之化合物作為活性 成份《本發明之化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投 與。 在本發明之經口投與之固體劑型（膠囊、錠劑、丸劑、 糖衣藥丸、散劑'顆粒劑及其類似物）中，活性成份係與 一或多種醫藥學上可接受之載劑（諸如檸檬酸鈉或磷酸氫 鈣）及/或以下任何物混合：填充劑或增量劑，諸如澱粉、 乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；黏合劑，諸如 羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖 及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊 脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及 碳酸納；緩溶劑’諸如石蠟；吸收促進劑，諸如第四錄化 合物；Μ劑’諸如錄蠛醇及單硬脂酸甘油酸；吸收劑， ㈣劑’諸如滑石粉、硬脂酸妈、 硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物·，及 140086.doc 201006834 著色刺。在膠囊、旋劑及丸劑的情況下，醫藥 包含緩衝劑。類似類型之 、 亦可 使用諸如乳糖及高分子=組=作為填充_於 里聚乙一酵及其類似物之賦形劑之 軟填充及硬填充明膠膠囊令。
錠劑可視情況與一或多種配合劑一起藉由壓縮或成型製 成。壓製錠劑可使用黏合劑（例如，明膠或經丙基甲基纖 維素)、濁滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥 基乙酸澱粉納或交義甲基纖維素納）、表面活性劑或分 散劑製備成型錠劑可藉由在合適機器中使經惰性液體稀 釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物成型而製成。 本發明之醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型（諸如糖衣 藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑）可視情況經刻痕或製備有包 衣及外殼，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中所熟知之其他包 衣。其亦可使用例如不同比例之羥丙基曱基纖維素（以提 供所需釋放曲線）、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體 調配以便提供其中活性成份之緩釋或控釋。其可如下滅 菌：例如經由滞留細菌之過濾器過濾，或將殺菌劑以可在 使用之前立即溶解於無菌水中或某些其他無菌可注射介質 中之無菌固體組合物形式併入。此等組合物亦可視情況含 有遮光劑且可具有僅釋放活性成份或視情況以延遲方式優 先釋放於胃腸道之特定部分中之組成。可使用之包埋式組 合物之實例包括聚合物及蠟。活性成份亦可呈微囊封形式 (適當時使用一或多種上述賦形劑 用於經口投與之本發明化合物之液體劑型包括醫藥學上 140086.doc -45- 201006834 可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖装及馳劑。除 活性成份外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀 釋劑（諸如水或其他溶劑）、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、 異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯甲酸苯甲酯、 丙一醇、1,3-丁二醇、油類（尤其為棉軒油、花生油、玉米 油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘油、四氫呋 喃酵· '聚乙一醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸醋及其混合物。 除隋性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤 劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑 及防腐劑。 除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基 化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶 纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合 物。 用於經直腸或陰道投與之本發明醫藥組合物之調配物可 以栓劑形式提供，其可藉由將一或多種本發明之化合物與 包含（例如）可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯之一或 多種適當無刺激性賦形劑或載劑混合來製備且其在室溫 下為固體，而在體溫下為液體且因此熔融於直腸或陰道腔 中且釋放活性化合物。 適於經陰道投與之本發明之調配物亦包括此項技術中已 知為適當之含有該等載劑的子宮把、棉塞、乳膏、凝膠、 糊劑、發泡體或喷霧調配物。 用於局部或經皮投肖之本發明之化合物之㈣包括散 140086.doc •46· 201006834 劑、喷霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼 片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接 受之載劑及所需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 除本發明之活性化合物外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可 含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱 粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤 • 土、矽酸、滑石粉及氧化辞或其混合物。 除本發明之化合物外，散劑及噴霧劑可含有賦形劑，諸 ❹ #乳糖、滑石粉、料、氫氧化銘、__及聚醯胺粉末 或此等物質之混合物。喷霧劑可另外含有常用推進劑，諸 如氯氟烴及未經取代之揮發性烴，諸如丁烷及丙烷。 經皮貼片具有向身體提供本發明之化合物之控制傳遞的 額外優勢。該等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介 質中製得。吸收增強劑亦可用於增加化合物穿越皮膚之流 動。此流動速率可藉由提供速率控制膜或將活性化合物分 散於聚合物基質或凝膠中來控制。 眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物亦涵蓋於本 發明之範疇内。 • 適於非經腸投與之本發明之醫藥組合物包含-或多種本 - 發明之化合物以及-或多種醫藥學上可接受之無菌等張性 水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在臨使 用前復水成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，該等組 合物可含有抗氧化劑、缓衝劑、抑菌劑、導致調配物使預 定受體之血液具有等張性的溶質，或懸浮劑或增稍劑。 140086.doc -47- 201006834 可用於本發明之醫藥組合物中之適當水性及非水性載劑 的實例包括水、乙醇、多元醇（諸如甘油、丙二醇聚乙 二醇及其類似物）及其適當混合物、㈣油（諸如撖禮油）及 可注射有機醋(諸如油酸乙醋）。適當流動性可(例如)藉由 使用諸如印磷脂之塗布材料，藉由在分散情況下維持所需 粒度及藉由使用界面活性劑來維持。 該等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化 劑及分散劑。可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑（例如 參 對經基苯甲酸醋、氯丁醇、苯紛、山梨酸及其類似物）來 確保預防微生物之作用。組合物中亦可需要包括等張劑， 諸如糖、氣化納及其類似物。此外，可注射醫藥形式之延 長吸收可藉由包括延遲吸收劑（諸如單硬脂酸銘及 達成。 在-些情況為延長藥物之作用，需要減緩吸收皮下 其、肌肉内注射之樂物。此可藉由使用具有不良水溶性之結 ❹ =或非晶形物質之液體懸浮液達成。藥物之吸收速率則視 ，、洛解速以定’㈣解速率又視晶體尺寸及結晶形式而 非經腸投與之藥物形式之延遲吸收藉由將藥物 各解或懸洋於油性媒劑中來達成。 可注射儲槽形式藉由以諸如聚丙交醋_聚乙交醋之生物 = t物形成本發明化合物之微囊封基質而製成。視 樂物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質⑽，可控 制藥物釋放之速率。其他生 (原酸醋）及聚（酸肝卜儲槽式可之實例包括聚 償乳'1 /主射調配物亦藉由將藥物 140086.doc -48· 201006834 載留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 套組
有利地，本發明亦提供供消費者用於治療或預防疾病之 套組。套組包含：a)包含IAp抑制劑（例如式〗或式Η之化合 物，例如LBW 242)及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或轉 劑之醫藥組合物；及視情況b)描述使用醫藥組合物治療或 預防特定疾病之方法之說明書^在例示性實_中，說明 書描述使用醫藥組合物增強免疫反應之方法。在另一例示 性實施射，說明書描述使用醫藥組合物治療或預防癌症 之方法。在另—例示性實施例中，說明書描述增強免疫細 ，之免疫活性的方法。本發明之套組可進—步含有待與醫 藥組合物一起投與或使用之抗原。 如本申請案所用之「套組」包括含有各別單位劑型之容 器（諸如分隔式瓶或分隔式落包）。 此項技術中所知，容 器可呈任何習知形狀或形式，其 制> 田晉樂予上可接受之材料 裝成’例如紙或紙板盒、玻璃或塑谬瓶或罐、可再密封袋 (例如，容納「再填充」之錠劑 了再在封衣 ^ y 置於不同容器中），或且 有個別劑量之發泡包裝以便根據治療時程自包裝:、 所用容器可視所涉及之確切劑 ，例如習知紙板盒通 节不會用於容納液體懸浮液。可 遇 於留6„ 個乂上之容器一起用 於早-包裝中以銷售單—劑型 中，瓶又裝於盒内。 ’錠劑可裝於瓶 …”丨明、赞泡包裝。 裝工業中且正廣泛用 ι裝已熟知於 類 樂早位劑型（錠劑、膠囊及其 I40086.doc •49- 201006834 似劑型）之封裝。發泡包裝 豫# 4 μ ± 艰吊由經較佳透明塑膠材料箔 覆盍之相對較硬之材料薄片 ^ ^ ^ 取在包裝過程期間，在塑 膝珀中形成凹槽。該等凹槽昱 ^ ^ 、有待包裝之個別錠劑或膠囊 之尺寸及形狀或可具有容納多 夕個待包裝之錠劑及/或膠囊 =、及形狀。接著，將錠劑或膠囊相應地置於該等凹槽 中，^相對較硬之材料薄片在與凹槽形成方向相反的領 面抵罪塑膠箔密封。因此，靈 ^ , 眾要時，將錠劑或膠囊個別或 Φ 共同地密封於塑膠落與薄片之間的凹槽中。較佳地薄片 之強度應使得可藉由人工施屋於凹槽、藉此在薄片中之凹 槽位置處形成開口而將旋劑或膝囊自發泡包裝中移除。隨 後可經由該開口將錠劑或膠囊移除。 ❹ 可能需要提供書面記憶辅助物，其中書面記憶輔助物為 含有供醫師 '藥劑師或個體用之資訊及/或說明書之書面 記憶輔助物類型’例如緊鄰於錠劑或膠囊之數字形式（其 中該等數字對應於給藥方案中應攝取如此所指定之旋劑或 膠囊之日數）或含有同類型資訊之卡片形式。該記憶輔助 物之另一實例為印於卡片上之日曆，例如如下「第一週： 星期一、星期二」等；「第二週：星期一、星期二」等。 記憶輔助物之其他變化形式顯而易見。厂日劑量」可為欲 於指定日服用之單個錠劑或膠囊或多個錠劑或膠囊。 套組之另一特定實施例為設計成一次分配—劑曰劑量之 分配器。該分配器較佳裝配有記憶輔助物，以便進一步有 助於順應給藥方案。該記憶輔助物之一實例為指示已分配 之曰劑量數之機械計數器。該記憶輔助物之另一實例為與 140086.doc -50- 201006834 液晶讀出器耦聯之電池供電式微晶片記憶體，或可聞提醒 信號，例如讀出已服用之最近日劑量之日期且/或提醒服 用下一劑量之曰期之信號。 本發明藉由以下實例進一步說明，該等實例不應視為限 制本發明。 實例 •' 實例1 :藉由IAP抑制劑處理阻斷胚胎胸腺器官培養物 (FTOC)中之NKT細胞發展 _ 為研究IAP家族成員在NKT細胞發展中之作用，獲得内 源性IAP抑制劑細胞凋亡之第二個線粒體活化劑（SMAC)之 藥理學模擬劑。大多數實驗使用三種化學性質不同之抑制 劑。其中一種抑制劑LBW-242為IAP家族成員之強力抑制 劑，其與XIAP BIR域以低於微莫耳濃度結合（IC5〇=280 nM)。大多數重複實驗使用LB W-242。 使用胎胸腺器官培養物（FTOC)研究NKT細胞發展。在三 種不同IAP抑制劑、對照化合物或媒劑（PBS)存在下培養 C5 7BL/6小鼠之胎齡16.5日胚胎。14日之後，收穫培養物 且藉由流式細胞計量儀分析。如圖1所示，以IAP抑制劑處 .. 理，阻斷胎胸腺器官培養物（FTOC)中之NKT細胞發展。圖 , 1A描繪經IAP抑制劑（SMAC模擬劑）處理14日之FTOC中之 胸腺細胞群數量。如圖1A所示，用IAP抑制劑處理FTOC引 起CD4+T細胞之中度減少，而對培養物大小或對CD8 +及 雙陽性T細胞無一致作用。如圖1B-D所示，在多個實驗 中，在FTOC培養期間對IAP家族成員之抑制作用係隨劑量 140086.doc -51- 201006834 變化方式完全阻止NKT細胞發展。圖1B描繪第14曰之單一 陽性胸腺細胞發展與LBW-242濃度之間的函數關係。圖1C 呈現對使用負載α-半乳糖基神經醯胺之CD 1 d四聚物及抗 CD3之第14日FTOC之流式細胞計量儀分析。用於各培養 物之處理記錄於相應曲線上方。數據代表四次獨立實驗。 圖1D呈現使用IAP抑制劑之多次獨立實驗之NKT細胞發展 數量。圖1E描繪自第14日FTOC中所回收之NKT細胞之百 分比與LBW-242劑量之間的函數關係。IAP家族成員對 CDld表現或對FOXP3陽性T細胞或γδΤ細胞發展之抑制未 產生一致作用。如圖1中所用’ SMAC模擬劑3為LBW-242 ; SMAC模擬劑 1及 2為效 能高於LBW-242的其他ΙΑΡ抑 制劑化合物。LBW-242及對照化合物以500 ηΜ使用。 SMAC模擬劑1及2以100 ηΜ使用。所有培養物均使用胚齡 16.5日之C57BL/6胚胎。 實例2 :抑制ΙΑΡ家族成員未使成熟CD4+T細胞對細胞凋亡 敏感 評估ΙΑΡ家族成員在成熟ΝΚΤ細胞存活中之作用。將 BALB/c小鼠之脾衍生CD4+T細胞用抗CD3及抗CD28活化 24小時且隨後藉由流式細胞計量術分析。如圖2所不，抑 制IAP家族成員未使成熟CD4+T細胞對細胞 >周亡敏感。將 2xl06個BALB/c脾CD4+T細胞在RPMI中用抗CD3及抗CD28 刺激^ 24小時之後，藉由錐蟲藍排除法（trypan blue exclusion)量化活細胞，直圖2A中描述所得細胞計數。使 用流式細胞計量術、經由磷脂結合蛋白（八⑽以出八及7- 140086.doc .52- 201006834 AAD定量將圖2A之培養物中的凋亡細胞（結果描述於圖2B 中）。LBW-242與對照化合物均以500 nM使用。如圖2A-B 所示，用IAP抑制劑處理CD4+T細胞既不改變T細胞之總 數，亦不促成細胞凋亡。使用抗CD3及負載α-半乳糖基神 經醯胺之CD 1 d四聚物鑑別圖2 Α之培養物中之ΝΚΤ細胞。 如圖2C所示，在培養物中仍可偵測到正常出現率下之NKT 細胞。在無刺激的情況下，抑制IAP家族成員對細胞凋亡 亦無可辨別之作用。 實例3 :抑制IAP家族成員增強活化T細胞之細胞激素分泌 為測定IAP抑制在NKT細胞中之功能性結果，將來自 BALB/c小鼠之脾細胞用NKT細胞特異性激動劑α_半乳糖基 神經醢胺刺激。意外地是，如圖3 Α-Β所示，經ΙΑΡ抑制劑 處理之α-半乳糖基神經醯胺刺激脾細胞展示IFN-y(干擾素 γ)與IL-2(介白素-2)分泌增加。將來自三個各別小鼠之 5χ105個BALB/c脾細胞在RPMI中、在LBW-242或對照化合 物存在下用α-半乳糖基神經醯胺培養。48小時之後，藉由 ELISΑ量測培養液上清液中之細胞激素含量，且結果描繪 於圖3A(IFNY)及圖3B(IL-2)中。如圖3C-D所示，在經抗 CD3及抗CD28刺激之未分級分離BALB/c或C57BL/6 CD4+T 細胞中觀測到對IL-2產生之類似劑量依賴性作用。將來自 BALB/c小鼠之105個脾CD4+T細胞在RPMI中、在LBW-242 或對照化合物存在下用抗CD3及抗CD28或同型對照物培養 48小時。如圖3C所示，藉由ELISA量測培養液上清液中之 IL-2含量。使用圖3C中所述條件之LBW-242之劑量反應曲 140086.doc -53- 201006834 線描繪於圖3D中。LBW-242及對照化合物以500 nM使用。 在無刺激的情況下未觀測到IAP抑制所產生之作用。重要 地是，甚至在泛卡斯蛋白酶（pan-caspase)抑制劑ZVAD-FMK存在下，SMAC模擬劑處理CD4+T細胞引起細胞激素 產生增強，表明所觀測之作用並非卡斯蛋白酶抑制解除之 結果。 由於IAP抑制在T細胞中之所觀測作用仍可視NKT細胞功 能之變化而定，因此評估IAP抑制在NKT細胞缺乏CDld基 因剔除C57BL/6小鼠中之結果。在IAP抑制劑存在下用抗 003及抗0028刺激€01(1基因剔除€04+丁細胞引起與1\\^動 物之IL-2產生無差別之IL-2產生，表明藉由抑制IAP家族成 員所引起之活化T細胞之細胞激素分泌增強與NKT細胞無 關（圖4)。將野生型（WT)及CDld基因剔除（KO)C57BL/6小 鼠脾臟之CD4+T細胞在RPMI中、在LBW-242、M2或對照 化合物存在下用抗CD3及抗CD28或同型對照物培養48小 時。如圖4所示，藉由ELISA量測培養液上清液中之IL-2含 量。IAP抑制之作用不限於CD4+T細胞，因為CD8+T細胞 在IAP抑制劑存在下刺激之後類似地產生過量IFN-γ及IL-2(圖5)。將來自C57BL/6小鼠之CD8+T細胞在RPMI中、在 LBW-242或對照化合物存在下用抗CD3及抗CD28或同型對 照物培養48小時。藉由ELISA量測培養液上清液中之細胞 激素含量。如圖5所示，活化CD8+T細胞之細胞激素產生 藉由IAP抑制增強。 實例4 :人類CD4+T細胞對IAP抑制劑有反應 140086.doc •54- 201006834 在小鼠與人類之間，IAP家族之大多數成員高度保守， 表明在小鼠中之上述觀測結果亦可應用於活化人類細胞。 為闡明此可能性，自多個健康自願者之外周血液純化 CD4+T細胞，且在ΙΑΡ抑制劑存在下用抗CD3及抗CD28刺 激。如在小鼠中所觀測，抑制ΙΑΡ家族成員引起活化 CD4+T細胞之IL-2分泌之劑量依賴性增力口；亦如在小鼠中 ·' 所觀測，ΙΑΡ抑制對休眠細胞無明顯作用（圖6Α-Β)。自健 康供體之外周血液純化1〇5個CD4+T細胞，且在ΙΑΡ抑制劑 • (M2、M3及Μ4)或對照化合物（Ml)存在下用抗CD3及抗 CD28或同型對照物刺激48小時。如圖6A所示，藉由 ELISA 量測 IL-2。Ml 及 M4(LBW-242)以 500 nM使用。M2 及M3以100 nM使用。圖6B呈現使用不同供體之CD4+T細 胞及圖6A所述之配置所得之LBW-242的劑量-反應曲線。 用環孢素（cyclosporine)藥理學阻斷約調神經礎酸酶 〇&1(^1^111：丨11)能夠阻斷與1八？抑制相關之11^-2產生增強。相 比之下，用雷帕黴素（rapamycin)抑制Akt路徑能夠降低總 ❹ IL-2產生，但在IAP抑制期間不阻止IL-2產生增強（圖6C)。 將人類CD4+T細胞在IAP抑制劑或對照化合物存在下用西 • 羅莫司（sirolimus)(雷帕黴素）或環孢素刺激，且所得IL-2含 量展示於圖6C中。 實例5 :在T細胞活化期間抑制IAP家族成員引起經由JNK 及NF-κΒ路徑之信號轉導增強。 為研究IAP抑制與活化依賴性細胞激素產生增強關聯之 機制，藉由西方墨點法評估IAP抑制對經刺激CD4+T細胞 140086.doc -55- 201006834 中之JNK磷酸化及ΙκΒ降解之作用。如圖7所示，在IAP抑 制Τ細胞中JNK與NF-κΒ路徑均更迅速活化。將具有2χ106 個CD4+T細胞之重複培養物在500 nM LBW-242或對照化 合物（LCV-843)存在下用抗CD3及抗CD28刺激指定時期。 將重複培養物組合且藉由西方墨點法分析細胞溶解物之指 定蛋白質。使用PDI作為負載對照物。儘管CIAP2已報導為 bcl-ΙΟ之泛素連接酶，但ΙΑΡ抑制不引起活化Τ細胞中之 bcl-10含量之可偵測變化。在無刺激情況下經IAP抑制劑處 理之T細胞中未觀測到JNK磷酸化及ΙκΒ降解之變化。 實例6 : ΙΑΡ抑制劑廣泛增強免疫細胞活化 由於JNK及NF-κΒ路徑在多種免疫受體之下游信號轉導 中發揮重要作用，因此對IAP抑制劑在多種其他免疫群體 中之作用加以分析。如圖8A所示，經抗IgM及抗CD40刺激 之IAP抑制B細胞與對照細胞相比產生更多IL-6。將2xl06 個B細胞在LBW-242或對照化合物存在下用抗IgM及抗 CD40培養96小時。藉由ELISA量測培養液上清液中之IL-6。此外，部分活化（亦即藉由叢集破裂術）之骨髓源樹突狀 細胞（DC)在IAP抑制之後產生更多IL-12 p40;此作用在經 LPS或CpG刺激之IAP抑制DC中亦觀測到（圖8B)。將4χ104 個部分活化之骨聽源樹突狀細胞在LBW-242或對照化合物 存在下用圖8B中所示之刺激物培養24小時。藉由ELIS A量 測培養液上清液中之p40。對於圖8中所述之兩個實驗， LBW-242與對照化合物均以500 nM使用。亦發現用LPS處 理之腹膜巨噬細胞在用IAP抑制劑共處理時分泌更多IL-6。 140086.doc -56- 201006834 實例7 :抑制IAP家族成員增強同種異體反應性 鑒於ΙΑΡ抑制能夠廣泛增強免疫細胞活化，因此檢查ΙΑΡ 抑制劑對同種異型反應之作用。將來自BALB/c小鼠之 4xl05個脾細胞與8xl05個經照射C57BL/6脾細胞一起在 LBW-242或對照化合物（LCV-843)存在下培養。六日之 後，收穫培養物且分析細胞激素產生及脾細胞增殖。如圖 ·· 9Α所說明，用LBW-242處理之培養物呈現顯著增強之IFN- γ分泌；然而，IL-2含量顯著減少。藉由ELISA量測細胞上 ® 清液中之細胞激素。LBW-242與對照化合物均以500 nM使 用。在圖9A中所述之培養結束時，藉由錐蟲藍排除法對總 活細胞計數且藉由流式細胞計量術、使用圖9B中所示之標 記物鑑別免疫細胞亞群。鑒於圖9A中所述之培養物亦呈現 顯著CD4 T細胞增殖（圖9B)，因此IL-2減少可歸因於細胞 激素之消耗。大量B細胞增殖發生於IAP抑制之培養物中 (圖 9B)。 IAP抑制之增強活化作用易於逆轉；在同種異體反應性T 細胞中，不論上述培養條件，在抑制劑不存在下抗CD3之 第二次刺激引起等效反應（圖10)。回收在六日混合淋巴細 -. 胞反應中所刺激之細胞且將其用抗CD3再刺激48小時。藉 .由ELISA量測培養液上清液中之細胞激素。圖10中所示之 樣品標記係指在初次刺激期間所用之處理。 實例8 :刺激之後、CD4+T細胞過度表現SMAC結合蛋白 MLIAP引起IL-2之產生減少 亦檢查ML-ΙΑΡ(—種内源性SMAC結合蛋白）之過度表現 140086.doc •57- 201006834 是否可改變τ細胞對活化刺激物之反應。如圖1丨所示， ML-ΙΑΡ轉殖基因BALB/c Τ細胞回應抗CD3及抗CD28刺激 而分泌含量減少之IL-2，且此作用可經由ΙΑρ抑制調節。 將來自BALB/c WT或MLIΑΡ轉殖基因（ΙΑΡ)小鼠之丄〇5個 CD4+T細胞在RPMI中、在LBW-242或對照化合物存在下 用抗CD3及抗CD28培養48小時。藉由ELISA量測培養液上 清液中之IL-2含量。 實例9 : XIAP基因剔除（KO)T細胞對SMAC模擬劑處理具 有抗性 為確立ΙΑΡ依賴型作用對Τ細胞活化之特異性，將χΙΑΡ 缺乏型小鼠之Τ細胞在LBW-242或對照化合物LCV-843存 在下活化。在基線時，ΧΙΑΡ缺乏型Τ細胞分泌的IL-2及含 量與WT動物相當；然而ΧΙΑΡ缺乏型細胞對SMAC模擬劑 處理具有抗性，在用LBW-242處理之後僅呈現細胞激素分 泌之少量增加（圖12)。如圖12Α所示，將來自C57BL/6 WT 或ΧΙΑΡ ΚΟ小鼠之105個CD4+T細胞在RPMI中、在LBW-242或對照 化合物LCV-843存在 下用抗CD3及抗CD28 培養 48小時。藉由ELISA量測培養液上清液中之IL-2含量。圖 12B描繪所刺激之CD4+T細胞在LBW-242存在下所產生之 IL-2與在LCV-843存在下所產生之IL-2相比之比率。該等 結果表明ΧΙΑΡ在使T細胞對SMAC模擬劑處理敏感中發揮 重要作用。 實例10:在活體内疫苗接種之後，IAP抑制劑增強免疫活 化且改善保護性免疫 140086.doc -58 - 201006834 為檢查IAP抑制劑對活體内免疫活化之作用，將LBW-242與疫苗組合投與小鼠，隨後激發。在第14日及第7曰， 將經照射之B16小鼠黑色素瘤細胞（疫苗）與或不與單次口 月艮劑量之LBW-242(150 mg/kg)—起投與小鼠。在第0曰將 活B 16腫瘤細胞植入小鼠中（激發）。在活細胞植入之後第 7、10、13及16日測量腫瘤體積。如圖13所示，與接受單 · 獨LBW-242或B16疫苗之小鼠相比，接受IAP抑制劑LBW- 242與B16疫苗組合之小鼠在用活B1 6細胞激發之後具有減 • 少之腫瘤負荷。該等數據表明將IAP抑制劑與抗原組合投 與可改良免疫活化，增強保護性免疫。 實例11 :本發明之IAP抑制劑之合成 以下描述LBW 242(#-[1-環己基-2-側氧基-2-(6-苯乙基-八風-11比嘻弁[2,3-(7]。比淀-1-基）-乙基]-2-甲基胺基-丙酿胺） 之合成程序。 類似合成程序可用於製備本發明之其他IAP抑制劑。
A 80%
140086.doc •59- 201006834
丁 -3-烯基-((S)-l-苯基-乙基）_胺（A):在〇t>c下將K2c〇3 (53.9 g，390 mmol)以數小份添加至、㈠-卜苯基乙基胺 (15.75 g，130 mmol)於 150 mL DMF中之溶液中。在ye 下 攪拌10 min之後，逐滴添加4-溴丁烯（13 5 g，1〇〇 mm〇1)且 隨後以數小份添加Nal(5 8.5 g，390 mmol)。將反應混合物 (白色懸浮液）加熱至95°C且攪拌隔夜/16小時。將溶液冷卻 至室溫且用200 mL乙醚稀釋，且用3xl〇〇 ml水洗滌。將有 機層經NasSO4乾燥且濃縮。將粗產物藉由蒸餾（在高真空 下，65〜70 C )純化以產生無色液體（13 5 g，76 7。/〇)。 [丁 ·3-烯基-((S)-l-苯基-乙基）_胺基卜乙酸乙酯（B):在 0 C下將K2CO3(10.0 g，72.8 mmol)以數小份添加至丁 _3-烯 基-((s)-i-苯基-乙基）_胺（6 37 g，36 4 mm〇1)K 15〇 mL DMF中之溶液中。在下攪拌1〇 min之後，缓慢添加溴 乙酸乙酯（8.35 g，54·6 mmol)。將反應混合物（白色懸浮 液）在室溫下攪拌隔夜/1 6小時。將溶液用2〇〇 mL乙醚稀釋 且用3x100 ml水洗滌。將粗產物藉由層析（己烷/CH2cl2 : 50/50)純化以產生淺色液體（8 5 g，94.5%)。 (2S，3R)-3-丁 -3-烯基_i-((s)-i_苯基·乙基）_0比咯啶_2_曱酸 乙酯（C):在-40°C下向二異丙基胺（36 g，35 7 mm〇1)s THF(80 mL)中之溶液中緩慢添加BuLi(14.28 mL，35.7 mmol ’ 2.5 Μ ’於己烷中）。將該溶液溫至〇ac且攪拌3〇 min以形成LDA溶液。將Lda溶液冷卻至_7〇°C且在-70°C下 140086.doc -60· 201006834 緩慢添加至[丁-3-烯基-((S)-l-苯基-乙基）-胺基]-乙酸乙酯 (7.8 g，29.8 mmol)於THF(8 0 mL)中之溶液中。將淡黃色 反應溶液在-20°C下攪拌30 min以成為深黃色溶液，且隨後 冷卻至-70°C。在-70°C下向溶液中逐滴添加乙醚（50 mL)中 之ZnBr2(l 6.76 g，74_5 mmol)。在室溫下攪拌1.5小時之 後，將反應溶液冷卻至〇°C且缓慢添加CuCN(3.47 g，38.74 mmol)及 LiCl(3.29 g，77.48 mmol)於 THF(80 ml)中之溶 液。在0°C下攪拌10 min之後，將烯丙基溴（7.26 g，60 mmol)逐滴添加至反應溶液中，且極其緩慢地溫熱至室 溫。在室溫下攪拌隔夜之後，藉由添加60 mL飽和NH4C1 來中止反應且用3x150 mL乙醚萃取。將經組合之有機層濃 縮。將粗產物藉由層析（己烷/EtOAc : 85/15)純化以產生無 色液體（7.4 g，82.6%)。（將ZnBr2在使用前在150°C下在高 真空下乾燥1小時）。 (2S，3R)-1-((2E，4Z)-(S)-1)2-二甲基-己-2,4·二烯基）-3-(3-侧氧基-丙基）吡咯啶-2-曱酸乙酯（D):將（2S，3R)-3-丁-3-烯 基-1-((S)-1-苯基-乙基）-吡咯啶-2-甲酸乙酯（1.0 g，3.32 mmol)溶解於具有 HC1(0.5 mL，37%)之 EtOH(10 mL)中， 且冷卻至-70°C。使臭氧氣體鼓泡通過溶液約10 min或直至 溶液變成極淡之藍色。使氮氣鼓泡通過溶液1 5 min以移除 溶液中之過量臭氧。向冷卻溶液中添加Zn粉（0.43 g，6.6 mmol)及HC1(0.5 mL，37%)，且在室溫下撲拌20 min。過 濾之後將溶液用50 mL CH2C12稀釋且用飽和NaHCO3(10 mL)及2x20 ml水洗滌。乾燥且濃縮之後，獲得無色液體 140086.doc -61 - 201006834 (1.0 g)，其不經進一步純化而用於下一步驟反應。 (2S，3R)-3-(3-苯乙基胺基-丙基）-l-((S)-l-苯基-乙基）-"比 咯啶-2-甲酸乙酯（£):在室溫下向（28,311)-1-((2£，42)-(8)-1,2-二曱基-己-2,4-二烯基）-3-(3-側氧基-丙基）吡咯啶-2-曱 酸乙酯（1 g，粗物質）於EtOH(10 mL)中之溶液中添加苯乙 胺（0.44 g，3.65 mmol)。在室溫下攪拌30 min之後，整份 添加NaBH3CN(0_3 g，4·87 mmol)。在室溫下攪拌1.5小時 之後，將反應溶液用50 mL乙醚稀釋且用20 mL鹽水洗滌。 將乙醚層濃縮且將粗產物藉由層析（CH2Cl2/MeOH : 97/3) 純化以產生淺色液體（405 mg，30.0%)。 (3aS57aS)-6-苯乙基-1-((S)-1-苯基-乙基）-八氫-吡咯并 [2,3-c]吡啶-7-酮（F):將（2S，3R)-3-(3-苯乙基胺基-丙基）-1-((S)-l-苯基-乙基）-吡咯啶-2-甲酸乙酯（340 mg，0.83 mmol)溶解於 20 mL MeOH/KOH/H2O(10 mL/5 g/5 mL)中。 在80°C下攪拌2小時之後，將溶液冷卻至0°C且藉由添加 HCl(370/〇)中和至pH值=5。濃縮之後，將粗產物溶解於1 mL CH2C12中，且經由短矽膠塞過濾且用CH2Cl2/MeOH (93/7)溶離以產生作為酸之淺色玻璃狀固體（250 mg， 78.9%) 〇 在室溫下向酸（1當量）於DMF中之溶液（0.05-0.1 Μ)中添 加二異丙基乙基胺（5當量）。在室溫下攪拌20 min之後，將 ΗΟΒΤ(1_2當量）及HBTU(1.2當量）於DMF中之溶液（0.05〜 0.1 Μ)添加至反應混合物中，且持續攪拌1.5 h(或藉由TLC 監視）。將反應溶液用乙醚（1次，每次為溶液體積的5〜10 140086.doc -62- 201006834 倍）稀釋且用水（兩次，每次為溶液體積的3倍）洗滌。將經 組合之有機溶液濃縮。將粗產物用CH2C12稀釋且經Na2S04 乾燥且藉由層析（CHzCIVMeOH : 97/3)純化以產生純產物 (70-95%產率）。 使用2-羥基吡啶製備化合物ρ之程序：將（2S3R)_3_(2j 乙基胺基-乙基）-l-((S)-l_苯基-乙基）比略咬_2甲酸甲酯 (400 mg ’ 1·〇5 mmol)及 2_ 羥基吡啶（1〇〇 mg，1.05 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液在40°C下攪拌24小時。將反應物用5〇 mL乙醚稀釋且用2x120 ml水洗滌。乾燥且濃縮之後產生淺 色液體（350 mg)，其不經進一步純化而用於下一步驟反 應。 (3aR，8aS)-7-苯乙基-1-((S)-1-笨基·乙基）_十氫·β比咯并 [2,3-c】氮呼（G):在-20°C下向内醯胺（1當量）於THF中之溶 液（0.02 M)中緩慢添加LiAlH4(2當量）於THF中之溶液（〇.〇2 M)。在室溫下攪拌1.5小時之後，將溶液用乙醚（丨次，每 次為溶液體積之5倍）稀釋且用水（2次，每次為溶液體積之2 倍）洗滌，乾燥且濃縮。將粗產物藉由層析（CH2ci2/MeOH : 9了/3)純化以產生產物（產率70-90%)。 (3aR，8aS)-7-苯乙基十氫比洛并【2,3_c】氮呼（JJ):在室 溫下、在氣球之氫氣（在大氣壓力下）下將反應物（<1 g)及 Pd 10%/碳（20重量％)於MeOH(10 mL，具有2滴乙酸）中之 溶液/懸浮液在1000 ml圓底燒瓶中劇烈攪拌4-8小時。藉由 室内真空脫氣10 min之後’將反應混合物過濾以移除催化 劑且濃縮。將粗產物用CH2C!2/H2〇(8/2，合理量）稀釋且用 140086.doc • 63· 201006834 10% NH4OH中和至pH值=7-8。乾燥且濃縮之後產生產物 (80%定量產率），其不經純化而用於下一步驟反應。 LBW 242 :使用下述流程、由化合物Η製備：
化合物（7):向6於二氣曱烷（25 mL)中之溶液中依次添加 二異丙基乙基胺（4.17 mL，24 mmol)、t-Boc-L-環己基甘 胺酸（1.54 g，6 mmol)及 0.45 M HOBt/HBTU 於 DMF(16 mL，7.19 mmol)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜， 隨後用EtOAc(200 mL)稀釋且依次用1 Μ檸檬酸水溶液（50 mL)、水（50 mL)、飽和NaHC03水溶液（50 mL)及鹽水 (2x50 mL)洗滌。將有機層乾燥且在真空下濃縮。將殘餘 物藉由急驟層析（矽膠；己烷/EtOAc 1:9)純化以得到黃色 油狀物。將黃色油狀物溶解於二氯甲烷（20 mL)中，添加 TFA(10 mL)且將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物濃縮 且將殘餘物溶解於二氣甲烷（1〇〇 mL)中且用飽和碳酸氫鈉 中和。將溶液用二氣甲烷（3x50 mL)萃取。將有機萃取物 組合，乾燥且在真空下濃縮以得到1 _75 g(79%，兩步）標題 140086.doc •64· 201006834 化合物，其不經進一步純化或表徵而用於下一步驟中。 LBW 242 :向 7(1.75 g，4_74 mmol)於二氯甲烷（25 mL) 中之溶液中依次添加二異丙基乙基胺（3.30 mL，19 mmol)、t-Boc-N-甲基-L -丙胺酸（0.97 g，4.74 mmol)及 0.45 M HOBt/HBTU 於 DMF(13 mL，5.691 mmol)中之溶液。將 '混合物在室温下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc(200 mL)稀 · 釋且依次用1 Μ檸檬酸（50 mL)、水（50 mL)、飽和NaHC03 水溶液（50 mL)及鹽水（2x50 mL)洗務。將有機層乾燥且在 • 真空下濃縮。將殘餘物溶解於二氣曱烷（20 mL)中，添加 TFA(10 mL)且將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物濃 縮且將殘餘物溶解於二氯曱烷（100 mL)中且用飽和碳酸氫 鈉中和。將溶液用二氯曱烷（3x50 mL)萃取。將有機萃取 物組合，乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物藉由HPLC(C-18 矽膠，20% CH3CN/0.5% TFA中之H20)純化以得到g(36% 兩步）作為TFA鹽之標題化合物。 均等案 — 本文中僅參考某些實例及實施例描述本發明。未竭力去 詳盡描述本發明之所有可能實例及實施例。實際上，熟習 •. 此項技術者應理解在不背離如以下申請專利範圍中所述之 ，本發明原旨精神及範疇的情況下，可對上述實例及實施例 進行各種添加、刪除、修改及其他改變。希望所有該等添 加、刪除、修改及其他改變包括在以下申請專利範圍之範 内。 以引用的方式併入 140086.doc -65- 201006834 本文所引用之所有專利、公開之專利申請案、網站及其 他參考文獻之全部内容均明確地以引用的方式全部併入本 文中。 【圖式簡單說明】 圖1A至1E描述表明藉由IAP抑制劑處理可阻斷胎胸腺器 官培養物（FTOC)中之NKT細胞產生的數據； 圖2A至2C描述表明抑制IAP家族成員未使成熟CD4 + T細 胞對細胞凋亡敏感的數據； 圖3A至3D描述表明抑制IAP家族成員增強活化T細胞之 細胞激素分泌的數據； 圖4描述表明藉由抑制IAP家族成員所引起之活化T細胞 之細胞激素分泌增強與NKT細胞無關的數據； 圖5描述表明活化CD8+T細胞之細胞激素產生藉由IAP抑 制加強的數據； 圖6A至6C描述表明人類CD4+T細胞對IAP抑制劑有反應 的數據； 圖7描述表明在T細胞活化期間抑制IAP家族成員使得經 由JNK及NF-κΒ路徑之信號轉導增強的數據； 圖8A及8B描述表明IAP抑制劑廣泛增強免疫細胞活化的 數據； 圖9A及9B描述表明抑制IAP家族成員增強同種異體反應 性的數據； 圖10描述表明在經再刺激之同種異體反應性T細胞中IAP 抑制被迅速逆轉的數據； 140086.doc -66- 201006834 圖11描述表明刺激之後、SMAC結合蛋白MLIAP在 CD4+T細胞中之過度表現引起IL-2之產生減少的數據； 圖12描述表明XIAP基因剔除（KO)T細胞對SMAC-模擬劑 處理具有抗性的數據；及 圖13描述表明ΙΑΡ抑制劑增強活體内免疫活化且使疫苗 '接種後之保護性免疫改善的數據。 ❿
140086.doc -67-

Claims (1)

  1. 201006834 七、申請專利範圍： 1·種免疫佐劑’其包含能夠調節免疫活性之ΙΑ?抑制 2·如請求項1之免疫佐劑 物： 其中該IAP抑制劑為式I化合
    及其醫藥學上可接受之鹽、對映異構物、立體異構 物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋 物； 其中 h為H、Cl-C4烧基、C2_c4稀基、C2_C4块基或C3_Ci〇環 院基’其中R!可未經取代或經取代； R2為 Η、CVC4燒基、c2-c4稀基、c2_c4炔基、C3_Ci〇環 烧基’其中R2可未經取代或經取代； R3 為 Η、CF3、C2F5、Ci-C4烧基、C2-C4埽基、c2-C4块 基、CH2-Z，或 R·2及R3與其所連接之氮原子一起形成雜環， 其中該烧基、浠基、炔基或het環可未經取代或經取 代； Z為 Η、OH、F、Cl、CH3、CH2C1、CH2F*CH2〇H ; R4為Ci_i〇炫基、Ci-〗〇稀基、Ci-10炔基、C3-C1()環燒 基，其中該等烷基或環烷基未經取代或經取代； 140086.doc 201006834 A為het ’其可經取代或未經取代； 〇為CVC?伸烷基或c2-C9伸烯基、C(O)、Ο、NR7、 S(〇)r、（：(0);-<：!〇烧基、〇_Ci_Ci〇烧基、s⑼r_Ci_Ci(^ 基、c(o)c〇-c10芳基烷基、〇C{rCi〇芳基烷基或s(0)rC〇_ C10芳基烷基， 其中烷基及芳基可未經取代或經取代； r為0、1或2 ; A!為經取代或未經取代之芳基或未經取代或經取代之 het’其中芳基及het上之取代基為鹵基、烷基、低碳烷 ❹ 氧基、NR5R6、CN、N〇2 或 SR5 ; 各Q獨立地為Η、CVCu烷基、cvCn)烷氧基、芳基C!-C10 燒氡基、oh、O-CVCw烷基、（CH2)G-6-C3-C7環烷 基、芳基、芳基CVCw烷基、〇-(CH2)0.6芳基、（CHJwhet ' het ' 0-(CH2)!.6het > -ORn ^ C(0)Rn ^ -C(0)N(R,!)(R12) 、N(Rii)(Ri2)、SRU、S(0)Ru、S(0)2RH、S(0)2-N(Rh)(R12)或NRn-SCOKU，其中烷基、環烷基及芳 基未經取代或經取代； G η為〇、1、2或3、4、5、6或7 ; R"及 Rl2 獨立地為 Η ; 烷基；（CH2)〇_6-C3-C7 環烷 · 基；（CHJo.dCH)。](芳基）b2 ;<：(0)-(：,-(：!。烷基；-C(O)-(CH2)〗.6-C3-C7環烷基；-(:(0)-0-((:112)0-6-芳基；·(：(0)-(CH2)0-6-〇_g 基；C(O)_NH_(CH2)0-6-芳基；C(〇MCh2)0 6_ 芳基；CWHC^Uet ; -CO-CVCm 垸基；-C(s)-(cH2)nC3-C7環烷基；-C(S)-0-(CH2V6-芳基；-C(S)- 140086.doc 201006834 (CH2)0.6-〇-苐基；c(S)-NH-(CH2)0.6-芳基；_c(S)-(CH2)0.6- 务基或（^(SHCHJwhet ; C(0)R15 ; c(0)NR15Ri6 ; C(0)0R15 ; S(0)mR15、s(0)mNR15R丨6，m=l 或 2 ; C(S)H15 ·’ C(S)NR15R16 ; c(S)OR15 ’ 其中烷基、環烷基 及芳基未經取代或經取代；或Rll及R12為有助於該分子 轉運穿細胞膜之取代基，或 尺11及1112與氮原子一起形成het， 其中 Ri 1及R!2之該等烧基取代基可未經取代或經一或多個 選自以下基團之取代基取代：CrCi◦烷基、鹵素、〇H、 0-C丨-C6烷基、-S-CVCe烷基、CF3或NRnR16 ; 尺11及1112之經取代之環炫基取代基經一或多個選自以 下基團之取代基取代：c2-c10烯基；CrG烷基；鹵素； OH ; O-C 丨-C6 统基；S-CVC6 烧基、CF3 ;或 NR15R16，且 尺丨^及！^2之經取代之het或經取代之芳基經一或多個選 自以下基團之取代基取代：鹵素、羥基、（^-(：4烷基、 Ci-C4烷氧基、硝基、CNO-C^CO-C^-CU烧基及(:（0)-0-(^-C4烧基； Rs、R0及R7獨立地為氫、低碳烷基、芳基、芳基低碳 烷基、環烷基或環烷基低碳烷基、c(o)r15、s(o)r15、 c(o)or15、c(o)nr15r16 ;且 Ri、R2、R3、R4、Q及八及A!基團上之取代基獨立地為 鹵基、羥基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳烷 醯基、低碳烷氧基、芳基、芳基低碳烷基、胺基、胺基 140086.doc 201006834 低碳烷基、二低碳烷基胺基、低碳烷醯基、胺基低碳烷 氧基、頌基、氰基、氰基低碳烧基、缓基、低$炭烧氧幾 基、低碳烷醯基、芳醯基、低碳芳基烷醯基、胺曱醯 基、單低碳烷基胺甲醯基或二低碳烷基胺曱醯 基、低碳烷基胺基曱酸酯、甲脒基、胍、脲基、巯基、 績基、低碳烧硫基、續胺基、績醯胺、苯續醢胺、績酸 酯、硫基低碳烷基、芳基磺醯胺、經A素取代之芳基磺 酸酯、低碳烷基亞磺醯基、芳基亞磺醢基；芳基-低碳烷 基亞磺醯基、低碳烷基芳基亞磺醯基、低碳烷基磺醯 ® 基、芳基磺醯基、芳基-低碳烷基磺醯基、低碳芳基烷基 低碳烷基芳基磺醯基、i素-低碳烷基酼基、i素-低碳 烷基磺醯基、膦酸基（-p(=o)(oh)2)、羥基-低碳烷氧基磷 醯基或二-低碳烷氧基磷醯基、（R9)NC(0)-NR1QR13、低 碳烷基胺基曱酸酯或胺基甲酸酯或-NR8R14， 其中 R8及R14可相同或不同，且獨立地為Η或低碳烷基，或 R8及R14與氮原子一起形成含有氮雜環原子且可視情況 含有一或兩個選自氮、氧及硫之其他雜環原子之3員至8 員雜環，其中該雜環可未經取代或經以下基團取代：低 碳烧基、鹵基、低碳烯基、低碳快基、經基、低碳烧氧 基、頌基、胺基、低碳娱•基、胺基、二低碳烧基胺基、 氰基、羧基、低碳烷氧羰基、曱醯基、低碳烷醯基、側 氧基、胺甲醯基、低碳烷基胺甲醯基或愚#-二低碳烷 基胺甲醯基、巯基或低碳烷硫基； 140086.doc 201006834 R9、Rig及R〗3獨立地為氫、低碳烷基、經鹵素取代之 低碳烷基、芳基、芳基低碳烷基、經_素取代之芳基、 經鹵素取代之芳基低碳烷基； 其中Rl5&Rl6獨立地為氬、低碳烷基、芳基、芳基低 碳烧基、環燒基或環烷基低碳烷基；且 het為含有1_4個選自Ν、Ο及S之雜環原子之5員至7員 單環雜環，或為包括一個含有1、2或3個選自N、〇及S之 雜裒原子之5員至7員單環雜環的8員至12員稠環系統， 其中het未經取代或經取代。 3·如印求項1之免疫佐劑，其中該IAP抑制劑為式II化合
    (») 、對映異構物、立體異構 及其醫藥學上可接受之鹽 物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋 物； 其中 KV 為 Η ; I為<^-(：4烷基；其可未經取代或經取代； 烷基； RV為-C3-c10環烷基；其 其可未經取代或經取代；
    c3-c7環烷基； * 一万基；_(CH2)0-6-C3_ 140086.doc 201006834 C7 環烧基-(CH2)〇-6·苯基；_(CH2)g 4CH_((CH2)1 4_ 笨 基）2 ; -(CH2)0-6-CH(苯基）2; _二氫茚基；_c(o)_Ci_Ci0^ 基·’ -CCOHCHOu-CyCV 環烧基；_c(〇hch2)〇-6-笨 基；-(ch2)〇.6-c(o)-苯基；_(CH2)〇 6_het ; _c(〇MCh2)i 6· het;或Rs'為胺基酸之殘基，其中該等烷基、環烷基、 苯基及芳基取代基未經取代或經取.代； U如結構III所示：
    其中 RV與Rc或Rd連接； 各η獨立地為0-5 ; X為C或Ν ; Ra及Rb獨立地為〇、S或Ν原子或C〇_8烷基，其中該烷 基鏈中之一或多個碳原子可經選自Ο、S或N之雜原子置 換，且其中該烷基可未經取代或經取代； Rd係選自ι- Ο) -Re-Q-(Rf)P(Rg)q ; 或 (b) Ari-D-Ar2 ； Rc為Η或Rc及Rd可一起形成環烷基或het;其中若Rd及 Rc形成環烷基或het，則115'與該所形成之環在C或N原子 處連接， 140086.doc 201006834 p及q獨立地為0或1 ; Re為C i.8烧基或亞燒基，且Re可未經取代或經取代， Q為 N、Ο、S、S(O)或 S(0)2 ; An及Ar2為經取代或未經取代之芳基或het ; Rf及Rg各自獨立地為Η ; -C丨-Ciq烷基；CVCh)烷基芳 基；-oh ; -o-cvcw烷基；_(ch2)q.6-c3-c7環烷基； (CH2)〇-6-芳基；苯基；芳基；苯基-苯基；-^^)^ het ； -0-(CH2),.6-het ； -0RU ; -C(0)-Rn * -C(〇)- N(Rn)(R12) ; -N(R„)(R12) ; -S-Rn ; -S(0)-Rn ^ -S(0)2-Rn ; -S(0)2-NRuR12 ; _NRn-S(0)2-R12 ; S-CVC!。烷基； 芳基-CVC4烷基；het-CVC^烷基，其中烷基、環烷基、 het及芳基未經取代或經取代；_s〇2-CiX2烷基；_s〇2_Ci_ C2院基苯基；-〇_Cl_C4烷基；或以及以形成選自het或芳 基之環； D為-CO- ·’ 伸烷基或伸芳基；_cf2- ; -0-; -S(0)r，其中r為〇_2 ; l53_二氧戊環；或q —烷基_〇H ;其 中烧基、伸燒基或伸芳基可未經取代或經一或多個以下 基困取代：齒素、OH、_〇_Ci_C6烷基、_s_Ci_c6烷基 或-CF3 ;或D為·Ν(ΪΙΧ)_，其中1^為11 ; Cl-7烷基（未經取 代或經取代）；芳基；_〇(Ci_7環烷基）（未經取代或經取 代）；cw-cvcw烧基；c(0)_CQ_Cl◦烧基_芳基；C 0 Ci_ Cl0烧基；C-O'c〇-Ci〇烧基-芳基或so2-c”Cl0烧基；8〇2_ (C 〇 - C 1 Q烧基芳基）； Re R7、HR7’各自獨立地為Η ; -CVCio烧基；-C!- 140086.doc 201006834 c10烧氧基；芳基-Ci-C1()烷氧基；-OH ; -O-CrCio^ 基；-((^2)〇.6-(：3-(：7環烷基；-〇_(ch2)0_6-芳基；笨 基；-(CHOu-het ; -CKCI^nhet ; -OR”' ； -C(0)-Ru， ；-C(0)-N(Rn')(R12') ; -Ν(Κπ')(Κ12') ; -S-Rn' ； -S(〇)^ Rn' ； -S(0)2-Rn' ； -S(0)2-NRu'R12' ; -NRn'-S(0)2-Ri2'; 其中烧基、環炫基及芳基未經取代或經取代；且"、 R7"、RV及R7·可接合在一起形成環系統； R"及 R!2 獨立地為 Η ; Ci-Ci〇烧基；-(CH2)〇_6_C3-C7 環 院基；-(CHOwCCHV,(芳基）1-2 ; -C^-CVCm 境. 基；-CCOHCHJwCs-C?環烷基；-C(O)-O-(CH2)0_6-芳 基；-C(O)-(CH2)0.6-〇_g 基；_C(〇)_NH_(CH2)〇 6_芳基； -C(O)-(CH2)0-6-芳基；-C(〇HCH2)i 6_het ; _c(s)_Ci_Ci〇 烷基；-(^(SHCHDuCVCt環烷基；-C(S)-O-(CH2)0_6_芳 基；-C(s)-(CH2)0.6-〇·第基；-C(S)-NH-(CH2)〇-6-芳基； -C(S)-(CH2)〇_6-芳基；-C⑻·((：Η2)ί 6_het ;其中烷基、環 烧基及芳基未經取代或經取代；或Rn，及R12，為有助於 該分子轉運穿越細胞膜之取代基；或Rni及Rl2，與氮原子 〇 一起形成het;其中Rll，及Rl2,之該等烷基取代基可未 經取代或經一或多個選自以下基團之取代基取代：C丨_ C10烧基、自素、〇H、-O-CVCs烷基、-S-CVG烷基或 -cf3 ; R11·及Ri2'之經取代之環烷基取代基經一或多個選自以 下基團之取代基取代：Ci-Cio稀基；Ci-C6烧基；函素； OH ; -0-C〗-C6烷基；_s_Cl_C6烷基或 _CF3 ; 140086.doc 201006834 之經取代之苯基或芳基經一或多個選自以下 基團之取代基取代：鹵素；羥基；CVC4烷基；cvc4烧 氧基；硝基；-CN ; -0-(:(0)-(^-(:4 烷基及-qovo-cvcv 芳基；且其中 • het為含有1-4個選自N、0及S之雜原子的5-7員雜環， 或包括至少一個含有1、2或3個選自Ν、Ο及S之雜原子之 5-7員雜環的8_12員稠環系統，該雜環或稠環系統未經取 代或在碳或氮原子上經取代。 ® 4.如請求項1之免疫佐劑，其中該IAP抑制劑為#-[1_環己 基-2-側氧基_2-(6-苯乙基-八氫-比咯并[2,3-c]»比咬-1-基）_ 乙基]-2-甲基胺基-丙醯胺。 5. 一種醫藥組合物，其包含免疫原性用量之抗原及包含 IAP抑制劑之佐劑。 6·如請求項5之醫藥組合物，其中該IAP抑制劑為式I化合 物。 7. 如請求項5之醫藥組合物，其中該IAP抑制劑為式η化合 物。 8. 如請求項5之醫藥組合物，其中該ΙΑΡ抑制劑為#_[ι_環己 基_2_側氧基-2-(6-苯乙基-八氫比洛并[2,3-0]^比咬-1-基）-乙基]-2-曱基胺基_丙醯胺。 9· 一種疫苗，其包含免疫原性用量之抗原及包含IAp抑制 劑之佐劑。 1〇·如請求項9之疫苗，其中該IAP抑制劑為式I化合物。 11 ·如請求項9之疫苗’其中該IAP抑制劑為式Π化合物。 140086.doc -9- 201006834 12. 如請求項9之疫苗，其中該IAP抑制劑為；ν·[ι_環己基_2-側氧基-2-(6-苯乙基-八氫-D比11各并[2，3-c]α比咬-1 _基）_乙 基]_2-甲基胺基-丙醯胺。 13. —種増強個體免疫反應之方法，該方法包含向該個體投 與免疫增強量之ΙΑΡ抑制劑。 14. 如請求項13之方法’其中該免疫反應受一或多種選自由 以下各者組成之群之免疫細胞類型介導：樹突狀細胞、 Β細胞、τ細胞、ΝΚ細胞、ΝΚΤ細胞、巨嗤細胞、 CD4+T細胞及CD8+T細胞。 15. —種增強個體對抗原之免疫反應的方法，該方法包含以 下步驟：（a)向該個體投與免疫原性用量之抗原；及（b)投 與免疫增強量之IAP抑制劑。 16. 如請求項15之方法，其中該免疫反應受一或多種選自由 以下各者組成之群之免疫細胞類型介導：樹突狀細胞、 B細胞、T細胞、NK細胞、NKT細胞、巨噬細胞、 CD4+T細胞及CD8+T細胞。 17. 如請求項15之方法，其中該抗原及該IAp抑制劑係依次 投與。 18. 如請求項15之方法，其中該抗原及該IAp抑制劑係同時 投與。 19. 如請求項15之方法，其中該抗原及該IAP抑制劑係以單 一組合物形式投與。 20. 如請求項15之方法，其中該抗原為腫瘤抗原。 21. 如請求項15之方法，其中該抗原包含病原體、減毒病原 140086.doc 201006834 體或其一部分。 22. -種治療個體之癌症之方法，肖方法包含向有需要之該 個體投與治療有效量之IAp抑制劑及免疫原性用量之抗 原，其中投與該IAP抑制劑，且該抗原增強該個體對該 癌症之免疫反應。 23. 如凊求項22之方法，其中該癌症為實體腫瘤。 24·如请求項22之方法，其中該癌症為惡性血液病。 25·如請求項22之方法，其中該抗原包含癌細胞。 26. 如凊求項25之方法，其中該癌細胞自該個體獲得。 27. 如4求項25之方法，其中該癌細胞不能增殖。 28. 如请求項22之方法，其中該抗原及該IAp抑制劑係依次 投與。 29. 如请求項22之方法，其中該抗原及該IAp抑制劑係同時 投與。 30·如凊求項22之方法，其中該抗原及該IAp抑制劑係以單 一組合物形式投與。 3 1. —種治療由傳染媒介物所引起之感染的方法，該方法包 含向有需要之個體投與治療有效量之IAp抑制劑及免疫 .原性用量之抗原，其中投與該IAP抑制劑且該抗原增強 該個體對該傳染媒介物之免疫反應。 32. 如請求項31之方法，其中該傳染媒介物選自由細菌、病 毒、原蟲、真菌及寄生蟲組成之群。 33. 如吻求項31之方法，其中該抗原及該抑制劑係依次 投與。 140086.doc 201006834 34. 如請求項31之方法，其中該抗原及該IAp抑制劑係同時 投與。 35. 如請求項31之方法，其中該抗原及該IAp抑制劑係以單 一組合物形式投與。 36. —種治療個體之自體免疫病症的方法，該方法包含向該 個體投與包含IAP抑制劑之組合物，以便治療該自體免 疫病症。 3 7. —種增強活化免疫細胞之免疫活性的方法，該方法包含 使活化免疫細胞與IAP抑制劑接觸。 3 8.如請求項37之方法，其中該免疫活性包含增強增殖。 39. 如請求項38之方法，其中該活化免疫細胞選自由樹突狀 細胞、B細胞、τ細胞、NK細胞、NKT細胞、巨嗟細 胞、CD4+T細胞及CD8+T細胞組成之群。 40. 如請求項37之方法，其中該免疫活性包含增強細胞激素 產生。 41. 如請求項40之方法，其中該活化免疫細胞選自由樹突狀 細胞、B細胞、τ細胞、NK細胞、NKT細胞、巨噬細 胞、CD4+T細胞及CD8+T細胞組成之群。 42. 如請求項37之方法，其中該免疫活性包含增強抗體產 生。 43. 如請求項42之方法，其中該活化免疫細胞選自由b細 胞、漿細胞及融合瘤細胞組成之群。 44. 如請求項37_43中任一項之方法，其中該接觸包含向個體 投與該化合物。 140086.doc •12- 201006834 項之方法， 如請求項13-44中任一 化合物。 其中該IAP抑制劑為式χ 項之方法， 46.如請求項13_44中任一 11化合物。
    基]-2-甲基胺基_丙醯胺。 48.—種套組，其包含： ，其中該ΙΑΡ抑制劑為式 其中該ΙΑΡ抑制劑為^[卜環己基< 八氫比洛并[2,3-e] η比咬基）_乙 己基-2- 之載劑的醫藥組合 (a)包含ΙΑΡ抑制劑及醫藥學上可接受 物； (b) 封裝該醫藥組合物之包裝材料；及 (c) 使用該醫藥組合物增強個體免疫反應之說明書。 49·如請求項48之套組，其中該等說明書指示該醫藥組合物 係與抗原一起投與該個體。 5〇_如請求項49之套組，其進一步包含抗原。 51. :請求項48之套組，其中該套組含有使用該醫藥組合物 治療有需要之個體之癌症之說明書。 52. 如凊求項48_51中任一項之套組，其中該抑制劑為式I 化合物。 53. 如凊求項48-51中任一項之套組，其中該IAp抑制劑為式 Π化合物。 54·如凊求項52之套組，其中該IAP抑制劑為#-[1-環己基_2· 側氧基-2-(6_苯乙基-八氫-β比咯并[2,3-e]»比啶-1-基卜乙 基]-2-甲基胺基_丙醯胺。 140086.doc -13-
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