JP6025824B2 - 巻回されたコラーゲン支持体 - Google Patents

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Description

本発明の１つの側面は、コラーゲン支持体を巻き付ける方法に関する。本発明の別の側面は、形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。さらに本発明は、巻き付けられたコラーゲン支持体を標的位置に送り出す方法、及び巻き付けられたコラーゲン支持体を用いた処置法又は手術法、例えば低侵襲手術を行うための方法に関する。本発明はまた、治療において及び／又は手術法、例えば低侵襲手術を行うための方法において使用するための巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。本発明の更なる１つの側面は、巻き付けられたコラーゲン支持体を提供するための装置に関する。
本発明はまた、巻回されたコラーゲン支持体、又は圧縮されたコラーゲン支持体若しくは巻回圧縮されたコラーゲン支持体の製造法に関する。
加えて本発明は、巻回圧縮されたコラーゲン支持体、前記方法によって得られることができる前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
さらに本発明は、巻回されたコラーゲン支持体、又は巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出す方法に関する。さらに本発明は、巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体、前記方法によって得られることができる前記巻回された／巻き出された圧縮コラーゲン支持体に関する。
別の実施形態においては、本発明は、巻回されたコラーゲン支持体又は圧縮されたコラーゲン支持体又は巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。さらに別の実施形態において、本発明は、巻き出された巻回コラーゲン支持体又は巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。さらに本発明は、巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体、前記方法によって得られることができる巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
別の実施形態において、本発明は、低侵襲手術において使用するための巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
とりわけ本発明は、開腹中及び特に低侵襲手術中の組織及び臓器への損傷の予防及び／又は処置において使用するための巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
薬用スポンジは、開放手術中に局所出血を止めるために用いられる（血流遮断／止血）。それらは血液、他の体液又は食塩液と接触して、該スポンジを組織表面に接着させる塊を形成し、かつ血流遮断が数分後に生じる。薬用スポンジは、以下で定義しているようなコラーゲン支持体といったスポンジ、例えばＥＰ２０５２７４６に開示されているようなセルローススポンジである。
コラーゲンは、何十年も止血薬として使用されてきた。フィブリン糊の止血特性と、支持体としてのコラーゲンの長所とを兼ね備える製品が、タコシール(TachoSil)（登録商標）の名称で開発及び製造されてきた。タコシール（登録商標）は、フィブリン糊の活性成分のコーティング：ヒトフィブリノーゲン及びヒトトロンビンを有する既製のコラーゲン支持体である。該製品は、ＷＯ０２／０５８７４９、ＷＯ０２／０７０５９４及びＷＯ０２／０５８７５０に記載されている。
タコシール（登録商標）は、コラーゲンスポンジの表面上の乾燥コーティングとしてフィブリノーゲン及びトロンビンを含んでいる。体液、例えば血液、リンパ液又は生理的食塩溶液との接触において、該コーティングの成分は溶解して一部が創面に拡散する。これに続いて、生理的血液凝固の最終段階を開始するフィブリノーゲンとトロンビンの反応が起こる。フィブリノーゲンは、フィブリンモノマーに変換され、自ずと重合してフィブリン塊となり、これがコラーゲンスポンジを該創面にしっかりと保持する。
タコシール（登録商標）は、Ｎｙｃｏｍｅｄより２００４年から販売されており、開放手術において血流遮断及び閉鎖のために使用される。伝統的な開放手術は、皮膚を長く切開しておく必要がある。
開放手術とは対照的に、低侵襲手法は、同じ目的で用いられる開放手術より侵襲性ではない任意の手技（外科的な又はそれ以外の手技）である。低侵襲手術（ＭＩＳ）手技は、１つ以上のアクセス孔、例えば短い切開部（"キーホールサージャリー"）を通して又は身体固有の開口部を通して行われる。したがって、ＭＩＳ手技には、これらのアクセス孔を通して配置されている、特別に設計された手術器具が必要とされる。腹部手術において、該器具のアクセスは、いわゆるトロカールを通して通常は行われ、それは５〜１２ｍｍの定型的な内径を有する主として剛性なチューブである。ＭＩＳにおいて用いられるアクセス孔のサイズが小さいと、該孔内に挿入できるものは制限される。それゆえ、ＭＩＳ手技において用いられる全ての手術道具及び用具は、アクセス孔を通してそれらが挿入されることのできるサイズと条件を備えていなければならず、それらは、当然の如く、全ての医療用道具として滅菌されている必要がある。したがって、道具及び用具は、ＭＩＳにおける使用のために特別に設計されていることが最も多く見られる。
ＷＯ９７／２１３８３（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ＧｍｂＨ）は、アプリケーティング部材を有する手術用器具を開示しており、該アプリケーティング部材はロッド型部分を有し、これは、手術用具のシート、例えばタココンブ(TachoComb)（登録商標）（被覆されたウマコラーゲンスポンジ／Ｎｙｃｏｍｅｄ）を巻き上げて手術用具のカーペット状ロールをアプリケーティング部材のロッド型部分に形成させることを可能にする。しかしながら、手術用具、例えばコラーゲン支持体を手巻きするためのこの手動式器具は、以下に記載したようないくつかの欠点を有する。ＷＯ０２／０５８７４９は、内視鏡機器内へのタココンブ（登録商標）の非滅菌挿入を開示しており、試料は、それを手動でガイド"ピン"の周りに包むことができるように手動で平坦にされている。ＷＯ０２／０５８７４９は、コラーゲン製品が"湾曲させて巻き上げられるよう乾燥状態において十分に柔軟性を維持していなければならない"ことを教示している（第２９頁、第１９行目〜第２０行目）。したがって、ＷＯ０２／０５８７４９は、タココンブ（登録商標）の手動（すなわち手巻き）、非滅菌の巻き取りに関するだけであり、さらに、この巻回処理は"乾式"でなければならないことを教示している。コラーゲン支持体を手巻きするためのアプリケーティング部材又はガイドピンを使用する上述の方法に伴う１つの顕著な問題が、複数の巻回された／巻き付けられた支持体を立て続けに適用する必要がある場合に生じる（例えば、１つのコラーゲン支持体では出血を完全に止めるには不十分であるか、又は最初のコラーゲン支持体の適用におけるミスに基づくかのいずれかの理由で）。この事例においては、同じアプリケーティング部材を第二のコラーゲン支持体に適用するのに使用することはできない：代わりに、複数のアプリケーティング部材を用意しなければならない。それというのも、タココンブ（登録商標）製品のようなコラーゲンベースの製品を正確に適用するためには、アプリケーティング部材は、コラーゲン支持体の接着特性が活性化するのを回避するために完全に乾燥していなければならないからである。コラーゲン支持体が、湿ったアプリケーティング部材又はガイドピンとの接触によって早期に湿ってしまうと、支持体はアプリケーティング部材／ガイドピンにくっついて、かつ／又は粘着性の使いものにならない材料の塊となってしまう。コラーゲンベースの手術用シートを巻き上げる別の手法は、タバコを巻くのと同じ手法で外科医が自身の手を用いることであるが、しかしながら、これと上述の全ての手動式巻き上げの事例においては、巻回された手術用製品は形状安定ではなく、それゆえ体内への挿入後に制御して操作することがより難しい：非形状安定の製品は、巻き出し処理中に制御できない形で"ばね開き"する可能性があり、間違って接着する。これは特にＭＩＳ手術にとっての課題であって、その場合、製品の操作は、それがひとたび体内に入ると、内視鏡手術器具を通して手術用シートに間接的なアクセスしかできないことからより難しくなる。巻回されたコラーゲンベースの手術用製品が非形状安定となる作用を少なくする１つの手法は、巻回された製品を縫合糸と一緒に結ぶことであるが、しかしながら、この解決手段は、巻き付けられた支持体が生体内で巻き出されず、巻き付けられた状態で患者の中に留まる場合にのみ関連する（例えば腎部分摘除法）。
したがって、ＭＩＳのような適用のためには、改善された巻き付けられたコラーゲンベースの手術用製品を作り出す必要があり、これはＭＩＳ適用に有効な寸法を有し、かつ凝固及び創傷閉鎖を促進するのに有効な特性を有し、一方で、１つ以上のコラーゲン支持体を立て続けに容易に適用可能であり、そのうえ外科医が支持体を所望の組織部位に動かし、該支持体を塗布する複雑なプロセス操作を改善する。
コラーゲン支持体を手動で巻き付ける上述の全ての種類の処理に伴う更なる問題は、もたらされる結果が、当然の事ながら巻き付け処理を行う個々の医療従事者の熟練度に大いに依存しており、それゆえ再現性について大いに変わりやすく、そして非滅菌製品、平坦ではなく、ひいては再現不可能なコラーゲン支持体の巻き付け／巻き上げ、及びコーティングの予測できない損失を生じる可能性がある。
したがって、従来技術においては、低侵襲手術において使用するための特別に設計された、ヒトフィブリノーゲン及びヒトトロンビンでコーティングされたコラーゲン支持体が必要とされており、該コラーゲン支持体は、使用準備が整っており、滅菌を保ち、かつ許容され得る止血効果及び組織接着効果並びに生体組織に対する接着強度を有し、さらにＭＩＳ技法において立て続けに１つ以上のコラーゲン支持体を簡単に適用することも可能であり、さらに不適切な部位へのコラーゲン支持体の接着を回避するためにＭＩＳ手技の間に所望の組織に外科医がより制御して適用可能でもあり、このことが有利と考えられる。
したがって、特にＭＩＳにおいて使用するために設計された、例えばＭＩＳにおけるアクセスチューブ及び／又はアクセス孔に適合するように設計された、好ましくは、例えば内視鏡デバイス中に挿入されるように設計された、ヒトフィブリノーゲン及びヒトトロンビンで被覆された使用準備の整ったコラーゲン支持体が有利であり、かつ許容され得る止血効果、生体組織に対する接着強度及びＭＩＳにおいてすぐに使用できる滅菌性を有し、ＭＩＳ技法において立て続けに１つ以上のコラーゲン支持体を簡単に適用することができ、さらに不適切な部位へのコラーゲン支持体の接着を回避するためにＭＩＳ手技の間に所望の組織に外科医がより制御して適用可能でもある、ヒトフィブリノーゲン及びヒトトロンビンで被覆された使用準備の整ったコラーゲン支持体が有利である。
発明の概要
本発明の目的は、上述の問題を解決する、例えば低侵襲手術における使用のために設計された、例えば、好ましくは内視鏡デバイス中に挿入されるように設計された、ヒトフィブリノーゲン及びヒトトロンビンで被覆された使用準備の整ったコラーゲン支持体を提供することである。
本発明の１つの側面は、コラーゲン支持体を巻き付ける方法に関し、前記コラーゲン支持体は（ｉ）コラーゲン層並びに（ｉｉ）フィブリノーゲン及びトロンビンを有するコーティング層を有し、前記方法は、以下の一連の工程：
− 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程；
− 前記コラーゲン支持体を支持デバイスによって支持しながら、前記コラーゲン支持体を一対の伸長部材の間に把持し、そして前記部材に前記コラーゲン支持体を巻き付けるために前記伸長部材の長手方向延長部に平行な軸を中心に前記一対の伸長部材を回転させることによって前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程；
− 前記巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
を有し、前記工程によって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する。
本発明の１つの実施形態は、コラーゲン支持体を巻き付ける方法に関し、前記コラーゲン支持体は（ｉ）コラーゲン層並びに（ｉｉ）大部分が固体状のフィブリノーゲン及び大部分が固体状のトロンビンを有するコーティング層を有し、前記方法は、以下の一連の工程：
− 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程；
− 前記コラーゲン支持体を支持デバイスによって支持しながら、前記コラーゲン支持体を一対の伸長部材の間に把持し、そして前記部材に前記コラーゲン支持体を巻き付けるために前記伸長部材の長手方向延長部に平行な軸を中心に前記一対の伸長部材を回転させることによって前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程；
− 前記巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
を有し、前記工程によって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する。
さらに本発明は、本発明の方法によって得られることができる−又は選択的に得られた−巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる１つの側面は、
− コラーゲン層及び該コラーゲン層上のコーティング層を有し、ここで、該コーティング層はトロンビン及びフィブリノーゲンを有し、かつ
− 細長い部材の形状を、前記細長い部材の長手軸を中心に前記コラーゲン支持体の複数の巻き線と一緒に有し、かつ少なくとも外側巻き線を、該コーティング層が前記外側巻き線の各々の外面を構成するように配向された状態で有する、巻き付けられたコラーゲン支持体に関し、
ここで、
− 該巻き付けられたコラーゲン支持体は、形状安定であり、かつコラーゲン支持体を前記外側巻き線が該コラーゲン支持体の断面で螺旋を描いて進む巻き付けられた形態として規定する。
さらに本発明は、本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体を標的位置に送り出す方法に関し、該方法は、前記巻き付けられたコラーゲン支持体を、孔又はアクセスチューブを通して該標的位置に送る工程を有する。さらに本発明は、治療における及び／又は手術法における、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体の使用に関する。
本発明の更なる１つの側面は、巻き付けられたコラーゲン支持体を提供するための装置であって、該装置は、
− コラーゲン支持体に、該コラーゲン支持体の巻き付け前に湿分を適用するためのデバイス、
− 巻き付けデバイスであって、
− 該コラーゲン支持体を縁部に沿って把持し、そして該コラーゲン支持体を巻き付けるための回転可能な把持手段、及び
− 巻き付け中に該コラーゲン支持体を支持する支持デバイス
を有する該巻き付けデバイスを有する。
本発明の別の側面は、巻回圧縮されたコラーゲン支持体の製造法に関し、該方法は、以下の工程
ａ）均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｃ）前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｄ）前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回する工程、
ｅ）巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程、
ｆ）任意に工程ｅ）の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
ｇ）任意に工程ｅ）又はｆ）の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
ｈ）任意に工程ｅ）、ｆ）又はｇ）の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に包装する工程を有し、かつ、それによって以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出した後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも３０ｍｍＨｇ、例えば少なくとも３５ｍｍＨｇ、例えば好ましくは４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る。
本発明の別の側面は、圧縮されたコラーゲン支持体の製造法に関し、該方法は、以下の工程
ａ）均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｃ）前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｄ）任意に工程ｃ）の前記圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
ｅ）任意に工程ｃ）又はｄ）の前記圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
ｆ）工程ｃ）、ｄ）又はｅ）の前記圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に包装する工程を有し、かつ、それによって以下の物理特性：
Ｉ． 最大４ｍｍの厚さ、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも３０ｍｍＨｇ、例えば少なくとも３５ｍｍＨｇ、例えば好ましくは４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する圧縮されたコラーゲン支持体を得る。
本発明のさらに別の側面は、巻回されたコラーゲン支持体の製造法を提供することであり、該方法は、以下の工程
ａ）均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｃ）前記コラーゲン支持体を巻回して、巻回されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｄ）任意に工程ｃ）の該巻回されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
ｅ）任意に工程ｃ）又はｄ）の該巻回されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
ｆ）工程ｃ）、ｄ）又はｅ）の前記巻回されたコラーゲン支持体を適した容器中に包装する工程を有し、かつ、それによって以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出した後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも３０ｍｍＨｇ、例えば少なくとも３５ｍｍＨｇ、例えば好ましくは４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する巻回されたコラーゲン支持体を得る。
本発明のさらに別の側面は、巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出す方法を提供することであり、該方法は、以下の工程
ａ）本発明により製造された巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記適した容器から取り出す工程、
ｃ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、アクセス孔、例えばトロカールに通す工程、
ｄ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記アクセス孔の出口部分で巻き出す工程、
ｅ）圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度、及び１０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）を有する、巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体を得る工程を有する。
本発明の別の側面は、巻回されたコラーゲン支持体を巻き出す方法を提供することであり、該方法は、以下の工程
ａ）本発明により製造された巻回されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）前記巻回されたコラーゲン支持体を、前記適した容器から取り出す工程、
ｃ）前記巻回されたコラーゲン支持体を、アクセス孔、例えばトロカールに通す工程、
ｄ）前記巻回されたコラーゲン支持体を、前記アクセス孔の出口部分で巻き出す工程、
ｅ）圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度、及び１０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）を有する、巻き出された巻回コラーゲン支持体を得る工程を有する。
本発明の更なる側面は、本発明の方法により製造された巻回圧縮されたコラーゲン支持体、均一に分布されており、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備え、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
を有する、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供することである。
本発明の別の側面は、以下の工程
ａ．均一に分布されており、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｃ）前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｄ）前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回する工程、
ｅ）巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程、
ｆ）任意に工程ｅ）の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
ｇ）任意に工程ｅ）又はｆ）の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
ｈ）任意に工程ｅ）、ｆ）又はｇ）の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に包装する工程を有し、かつ、それによって以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 前記コラーゲン支持体を巻き出した後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る方法によって得られることができる、巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供することである。
本発明の更なる別の側面は、以下の物理特性：
Ｉ． 最大４ｍｍの厚さ、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度、
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）及び
ＩＶ． 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が、巻き出し中に跳ね返ることなく組織に接着可能である点、
の少なくとも１つを有する、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる側面は、均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備え、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大４ｍｍの厚さ、
ＩＩ． ＰＣＴチャンバ(PCT chamber)によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度、
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）及び
ＩＶ． 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が、巻き出し中に跳ね返ることなく組織に接着可能である点、
の少なくとも１つを有する、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
本発明の別の側面は、均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備え、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大４ｍｍの厚さ、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する、本発明による圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の別の側面は、均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備え、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 前記コラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する、本発明による巻回されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる側面は、組織閉鎖、組織接着及び止血において使用するための、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明のさらに別の側面は、低侵襲手術において使用するための、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の別の側面は、内視鏡手術において使用するための、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる別の側面は、組織閉鎖、組織接着及び止血において使用するための、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
本発明の別の側面は、低侵襲手術において使用するための、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの側面は、内視鏡手術において使用するための、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
本発明のさらに別の側面は、組織閉鎖、組織接着及び止血において使用するための、本発明による巻き出された少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されていたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる側面は、低侵襲手術において使用するための、本発明による巻き出された少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されていたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの側面は、内視鏡手術において使用するための、本発明による巻き出された少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されていたコラーゲン支持体に関する。
本発明の別の側面は、閉鎖及び／又は接着を必要とする組織の予防又は処置において使用するための、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の別の側面は、止血を必要とする組織中の出血の予防又は処置において使用するための、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる側面は、低侵襲手術を行うことに伴う創傷の予防又は処置において使用するための、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる別の側面は、内視鏡処置、腹腔鏡検査処置、又は胸腔鏡検査処置に伴う創傷の予防又は処置において使用するための、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明のさらに別の側面は、コラーゲン支持体を巻き付ける方法に関し、該コラーゲン支持体は（ｉ）コラーゲン層並びに（ｉｉ）フィブリノーゲン及びトロンビンを好ましくは有するコーティング層を備え、前記方法は、一連の工程：
− 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程、
− 前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程、
− 該巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
を有し、それによって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を提供する。
ここで、本発明を、以下でより詳細に説明する。
発明の詳細な説明
定義
さらに詳細に本発明を論じる前に、以下の用語と決まりごとを初めに定義する：
"コラーゲン支持体"との用語は、本明細書中では、コラーゲン層及び／又はコーティング層を有する／から成るコーティング層を備えることができるコラーゲンを有する任意の適した支持体である。該コラーゲン支持体は、１つの実施形態において、巻回又は巻き付けられていてよい（"巻回された"又は"巻状"との用語は、ここでは同義的に用いられる）。該コラーゲン支持体は、他の実施形態においては、巻き付け後に巻き出された状態にあるか又はほどかれた状態にあってよく、すなわち、巻き出された又はほどかれたコラーゲン支持体としてあってよい（"巻き出す"又は"ほどく"との用語は、ここでは同義的に用いられる）。本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体は、１つの実施形態においては、圧縮された、巻き付けられたコラーゲン支持体であってよく、又は別の実施形態においては、圧縮された、巻き付けられたコラーゲン支持体の巻き出された別形である。好ましくは、コラーゲン支持体は、主としてＩ型コラーゲン線維及びコーティングを有する／又はそれらから成るコラーゲンスポンジである。支持体材料は、好ましくは、哺乳動物源、遺伝子導入源又は組換え源のＩ型コラーゲン材料を有するコラーゲンスポンジであるが、それは、他のタイプのコラーゲン、例えばＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型及び／又はＸ型コラーゲンの１つ以上を有してもよい。好ましくは、コラーゲンスポンジのようなコラーゲン支持体は、ヒト凝固因子のフィブリノーゲン及びトロンビン及び任意にリボフラビン（コラーゲン支持体の活性面を同定する一助として用いられる黄色の着色剤）でも被覆されている。したがって、本発明の１つの実施形態においては、コラーゲン支持体は、主としてＩ型コラーゲン線維並びにフィブリノーゲン、トロンビン及びリボフラビンのコーティングから成るコラーゲンスポンジである。フィブリノーゲン及びトロンビンは、例えばヒトフィブリノーゲン及びヒトトロンビンであってよく、かつ天然源から精製されていてもよく、又は選択的に、例えば遺伝子導入型又は組換え型のヒトフィブリノーゲン及びヒトトロンビンであってもよく、又は他の方法、例えば化学合成によって産生されていてよい。フィブリノーゲン及びトロンビンは、好ましくは固体状又は大部分が固体状であり、かつ１つの実施形態においてはヒト由来であってもよい。別の実施形態においては、フィブリノーゲン及びトロンビン成分の少なくとも１つ、より好ましくは双方がヒトアミノ酸配列を有し、かつ組換え技術、封入体又は化学合成によって産出されることができる。トロンビン及びフィブリノーゲンは、１つの実施形態においては、乾燥しており、例えば水５％未満、例えば水４％未満、例えば水３％未満、例えば水２％未満、例えば水１％未満、例えば水０．８％未満、例えば水０．６％未満、例えば水０．４％未満、例えば水０．２％未満、例えば水０．１％未満を含有する。
本発明の１つの実施形態において、コラーゲン支持体は（ｉ）コラーゲン層並びに（ｉｉ）フィブリノーゲン及び任意に、例えばリボフラビンのような着色剤を有するか又はそれらから成る。該コラーゲン支持体は、１つの実施形態においてはさらに、他のペプチド、例えば止血を引き起こすことが可能な他のペプチドを有してよい。
本発明の１つの実施形態において、コラーゲンスポンジ、コラーゲンフリース、コラーゲンパッチ又は単にフリース若しくはパッチとの表記は、コラーゲン支持体を意味するのに同意語として用いられる。支持体は、コラーゲンの代わりに、生分解性コポリマー又はポリヒアルロン酸、ポリヒドロキシ酸、例えば乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸のようなポリマー、セルロース又はゼラチンを有してよい。別の代替的な支持体は、ポリグラクチン９１０、すなわち、グリコリド（Ｃ2Ｈ2Ｏ2）９０％及びラクチド（Ｃ6Ｈ8Ｏ4）１０％の吸着性合成コポリマー；例えば、分子式（Ｃ2Ｈ2Ｏ2）m及び（Ｃ3Ｈ4Ｏ2）nを有する該コポリマーであってもよい。更なる代替的な支持体は、ウマ支持体、例えば腱から抽出された天然ウマコラーゲンであってもよい。
したがって、コラーゲン支持体のコラーゲン部分は、本発明の１つの実施形態においては、ここに記載したコラーゲン支持体と同じように被覆されている非コラーゲンマトリックスで代用されることができ、すなわち、本発明の１つの実施形態において、フィブリノーゲン及びトロンビンを有するか又はそれらから成るコーティングで被覆された非コラーゲンマトリックスを有するか又は該マトリックスから成る支持体が提供される。適した非コラーゲンマトリックスの１つの例は、セルロース織物である。本発明の１つの実施形態において、非コラーゲンマトリックスは、不織布ポリグラクチン９１０フェルトに取り付けられた酸化再生セルロース繊維シートである。
しかしながら、それは好ましくは、薬用スポンジ用に適した形状を好ましくは有するコラーゲン支持体である。本発明の１つの実施形態において、本発明の巻き付けプロセスにかけられるコラーゲン支持体は、ＷＯ０２／０５８７４９、ＷＯ０２／０７０５９４及びＷＯ０２／０５８７５０に記載されているような、Ｎｙｃｏｍｅｄより入手可能なタコシール（登録商標）又はタココンブ（登録商標）と同じである。
好ましいコラーゲン層は、好ましくは、ＷＯ０２／０７０５９４に開示されているように、本発明による方法により製造されたコラーゲンスポンジの意味で用いられる。本発明において用いられるコラーゲン層は、好ましくは、以下の基準の少なくとも１つ、例えば少なくとも２つ又は少なくとも３を満たす：
− ５．０〜６．０のｐＨ値、
− 最大５％の乳酸含有量、
− 最大０．５％のアンモニウム含有量、
− アルブミン含有量として計算して、最大０．５％の可溶性タンパク質含有量、
− 最大１．０％の硫酸塩灰分、
− 最大２０ｐｐｍの重金属含有量、
− 最大１０３ＣＦＵ／ｇの微生物学的純度、
− ７５％〜１００％のコラーゲン含有量、
− １〜１０ｍｇ／ｃｍ3、例えば２〜７ｍｇ／ｃｍ3の密度、
− ５〜１００Ｎ／ｃｍ2、例えば１０〜５０Ｎ／ｃｍ2の弾性率、ここで、該スポンジの一部が分離した場合、該スポンジは、以下の特性を有することになる：
− ５〜１００Ｎ／ｃｍ2の範囲の弾性率、
− １〜１０ｍｇ／ｃｍ3の範囲の密度、
− ０．７５ｍｍ超かつ４ｍｍ未満のチャンバ径、又は最大３ｍｍのチャンバ平均径。
コラーゲン支持体の密度は、コーティング層を除く該コラーゲン支持体の密度であることに留意されたい。
好ましくは、コラーゲン層は、少なくとも以下の特性を満たす：
− ５．０〜６．０のｐＨ値、
− 最大５％の乳酸含有量、
− 最大０．５％のアンモニウム含有量、
− アルブミン含有量として計算して、最大０．５％の可溶性タンパク質含有量、
− 最大１．０％の硫酸塩灰分、
− 最大２０ｐｐｍの重金属含有量、
− 最大１０３ＣＦＵ／ｇの微生物学的純度、
− ７５％〜１００％のコラーゲン含有量、
− １〜１０ｍｇ／ｃｍ3、例えば２〜７ｍｇ／ｃｍ3の密度。
さらにコラーゲン層は、コラーゲンスポンジが傷口に当てられると、該コラーゲン層に空気又は液体が通過することができなくなるようにする点で気密性及び液密性である。この効果は、繊維構造を有する公知のコラーゲンスポンジとは全く反対に、コラーゲン層が、コラーゲン材料の壁で隔てられ、かつ実質的に全体が取り囲まれた連続チャンバを有する三次元構造を持っているために達成される。
本明細書中で、"チャンバ径"との用語は、チャンバ内の壁対壁の最も大きな直線距離、すなわち、チャンバの最も大きな対角直線距離と理解されるべきである。該チャンバは、多方形状、例えば八方形であってもよい。したがって、支持体が切断されると、該チャンバは分割され、切り離されて空洞となる。
０．７５ｍｍ超かつ４ｍｍ未満のチャンバ径、又は最大３ｍｍのチャンバ平均径が、フィブリン糊剤で被覆されるのに特に有用なコラーゲンスポンジを提供することがわかった。支持体が切断されると、該チャンバは分割され、切り離されて空洞となる。好ましくは固体状のフィブリノーゲン及び好ましくは固体状のトロンビンは、コラーゲン層に固定されており、その大半は空洞内に存在することから、好ましくは固体状のトロンビン及び好ましくは固体状のフィブリノーゲンの実質的に均一な分布が生まれる。これと固定に基づき、トロンビン及びフィブリノーゲンの液状組成物が、例えば材料上に滴下又は噴霧される状況とは異なり、相当量のフィブリノーゲン及びトロンビンを支持体に導入することが可能である。
それぞれ被覆されたコラーゲン支持体並びに被覆されていないコラーゲン層は、"気孔径分布"について視覚的に検査される−４ｍｍより幅が広く、かつ２ｍｍより深い孔は許容されない。これらのサイズは、必要であれば定規を使って測定される。
コラーゲン層へのコーティングの固定は、好ましくは、コーティング層が、機械的相互作用により、すなわち、コラーゲン支持体細孔表面上及びコーティング層内に含まれることによって接着することを意味する。
本発明の好ましい１つの実施形態において、１ｃｍ2のコーティング層中でのフィブリノーゲン及びトロンビンの量は：
− トロンビン１．３〜２．７ＩＵ／ｃｍ2及び／又は
− フィブリノーゲン３．６〜７．４ｍｇ／ｃｍ2
であってよい。
１つの実施形態において、１ｃｍ2当たりのフィブリノーゲン及びトロンビンの上述の量は、ＷＯ０２／０５８７４９、ＷＯ０２／０７０５９４及びＷＯ０２／０５８７５０に記載されるような、Ｎｙｃｏｍｅｄより入手可能なタコシール（登録商標）又はタココンブ（登録商標）と同一である。
固体状トロンビン及び固体状フィブリノーゲンの実質的に均一な分布は、コーティング層がコラーゲン層全体にわたって実質的に均一に分布されていることを意味し、これは該コーティング層の厚みの局所的な変化が、ＳＥＭ断面によって視覚的に観察され、すなわち、コーティング層は、表面上に、かつ時に開放セルにおいて低い高さで配置されている可能性があることを意味している。コーティング層には、いかなる貫通亀裂（ひび）も存在していない。
１つの実施形態において、本発明によるコラーゲン支持体は、９２〜９８ｍｍ*４６〜５０ｍｍ*４〜７ｍｍのサイズを有していてよく、この支持体は大型コラーゲン支持体と呼ばれ、全面が平坦な方形断面のボックス形状を有する。したがって、最も大きい方形断面の面積は、約４２．３〜４９．０ｃｍ2である。別の実施形態において、本発明による中型サイズのコラーゲン支持体は、４６〜４９ｍｍ*４６〜５０*４〜７ｍｍであり、四分円断面の面積は、約２１．２〜２４．５ｃｍ2である。本発明による中型サイズのコラーゲン支持体が好ましい。さらに別の実施形態において、本発明による小型サイズのコラーゲン支持体は、２８〜３３ｍｍ*２３〜２７*４〜７ｍｍであり、全面が平坦な方形断面のボックス形状を有する。したがって、最も大きい方形断面の面積は、約６．４〜８．９ｃｍ2である。
本発明の１つの実施形態において、コラーゲン支持体は、以下の物理特性：５〜１００Ｎ／ｃｍ2の弾性率、１〜１０ｍｇ／ｃｍ3の密度、０．７５ｍｍ超かつ４ｍｍ未満のチャンバ径かつ／又は３ｍｍを下回るチャンバ平均径並びに前記コラーゲン支持体上に均一分布かつ固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビン、の少なくとも１つ、例えば少なくとも２つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも４つを有する。コラーゲン支持体の密度が、コーティング層を除くコラーゲン支持体の密度であることに留意されたい。
本発明によれば、コラーゲン支持体は、例えば手動的及び／又は機械的な操作（すなわち、加湿、圧縮、巻回、巻き出し、及びアクセス孔、トロカール内への移動）によって操作可能となり、種々の異なる操作されたコラーゲン支持体、例えば：
１．湿らされたコラーゲン支持体、
２．圧縮されたコラーゲン支持体、任意に湿らされ圧縮されたコラーゲン支持体、
３．巻回されたコラーゲン支持体、任意に湿らされ巻回されたコラーゲン支持体、
４．巻回圧縮されたコラーゲン支持体、任意に湿らされ巻回圧縮されたコラーゲン支持体、
５．少なくとも部分的に機械的に湿らされたコラーゲン支持体、
６．少なくとも部分的に機械的に圧縮されたコラーゲン支持体、任意に少なくとも部分的に機械的に湿らされた圧縮されたコラーゲン支持体、
７．少なくとも部分的に機械的に巻回されたコラーゲン支持体、任意に少なくとも部分的に機械的に湿らされ巻回されたコラーゲン支持体、
８．少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体、任意に少なくとも部分的に機械的に湿らされた巻回圧縮されたコラーゲン支持体
が結果生じる。
上述したようなコラーゲン支持体に関する全ての側面が、少なくとも部分的に機械的に製造されたコラーゲン支持体にも当てはめられることが留意されるべきである。
"機械的に"との用語は、薬用スポンジ、例えば本発明の巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体を、少なくとも半自動式のプロセス、例えば完全自動式のプロセスによって作製、取得又は提供する任意の非手動式の手法を意味する。
"機械的に安定"とは、"形状安定"を意味する。
形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体において用いられる形状安定とは、好ましくは、コラーゲン支持体の部分を形成しない拘束部材又は収縮部材によって固定されずにその幾何学的形状を維持する巻き付けられたコラーゲン支持体の意味に用いられる。例えば、形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体は、コーティング層及び／又はコラーゲン層が、巻き付けられたコラーゲン支持体を変形させる−例えばほどく−張力を有さないことから、その幾何学的形状を維持することができる。形状安定の更なる特徴は、巻き付けられたコラーゲン支持体が、弾性変形する前のその本来の形状に該弾性変形によりもたされた張力が開放することによって弾性変形し戻ることである。形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体のその他の特徴は、それが好ましくは巻き付けられた形状で固化していることである。
例えば固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンにおいて用いられる固体状とは、当業者に公知であるように固体状態における材料の意味に用いられる。大部分が固体状のとは、考慮される材料のより少ない部分が固体状態とは異なる状態にあり得ることに用いられる（例えば５％未満、例えば３％未満、好ましくは１％未満、例えば０．５％未満）。選択的に、大部分が固体状のとは、考慮される材料が、液体、例えば５％未満の液体、又は１％未満の液体を含有することの意味に用いられる。
"手動式"との用語は、薬用スポンジ、例えば本発明の巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体を作製、取得又は提供する任意の手動式の手法を指すことを意味する。したがって、"手動式"とは、製造方法の少なくとも１つの工程（例えば、巻回工程及び／又は圧縮工程）を、ヒトの少なくとも一つの手を使って行う任意の手法、例えば、手で"ピン"の周りにコラーゲンフリースを巻回すること、又は手の力を使ってコラーゲンフリースを圧縮すること、例えば１つ以上のヒトの手で直接フリースを圧縮することを意味する。本発明の好ましい実施形態において、少なくとも巻回工程及び／又は圧縮工程は、手動で行われず、すなわち、ヒトの手を使って行われない。したがって、本発明の好ましい実施形態において、コラーゲンフリースは、手で対象物（例えばピン）の周りに巻回されず、かつ／又はコラーゲンフリースは、少なくとも１つのヒトの手で圧縮されない。
"少なくとも部分的に機械的に製造／操作された"との用語は、プロセス工程の少なくとも一部を機械的に、例えばコラーゲン支持体が機械的に圧縮される場合に行われ、一方で、該コラーゲン支持体は、ローラ圧縮のための一対のローラに通すような圧縮デバイス中に手で配置されるプロセスを意味している。
"巻回"との用語は、対象物を、例えば手で、機械的に、又はそれらを組み合わせて巻回するための任意のよく知られたプロセスを意味している。
例えば前記コラーゲン支持体の巻き付けにおいて用いられる巻き付けとは、好ましくは、該コラーゲン支持体を巻いて、螺旋形断面を好ましくは有する部材にするプロセスの意味に用いられる。巻き付けられたコラーゲン支持体は、Ｓ形のコアを有してよい。
本発明による１つの実施形態において、コラーゲン支持体が機械的に巻回される場合、巻回プロセスは、少なくとも１つの把持デバイス、例えば鉗子、例えばメカニカルフィンガーを用いてコラーゲン支持体の少なくとも１つの外縁を把持し、そして前記少なくとも１つの把持デバイスをその中心軸の周りに巻き付け、それによってまた前記コラーゲン支持体を巻き付け、そして前記機械的に巻回されたコラーゲン支持体を前記少なくとも１つの把持デバイスからはずす工程を有する。本発明によるコラーゲン支持体を巻回するプロセスはまた、好ましくは圧縮されたコラーゲン支持体、例えば少なくとも部分的に機械的に圧縮されたコラーゲン支持体、例えば湿らされたコラーゲン支持体、例えば湿らされ圧縮されたコラーゲン支持体を有する。したがって、巻回は、任意のコラーゲン支持体、例えば薬用スポンジに適用することができ、これは１つ以上の物理的操作、例えば加湿、圧縮、室温及び湿度の上昇又はガンマ放射線に予め曝さずに直接用いられる。好ましくは、巻回プロセスは、前記物理的操作の１つ以上に予め曝された任意のコラーゲン支持体に適用することができる。本明細書中では、巻回、スプール巻き、回転又はスピン巻きとの用語は同義的に用いられる。
"圧縮されたコラーゲン支持体"とは、好ましくは、以下の物理特性：均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを達成するために均一分布圧力がかけられており（すなわち圧縮）、そして巻回されていない状態では以下の物理特性：
Ｉ． 最大４ｍｍの厚さ、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する圧縮されたコラーゲン支持体を意味する。
本発明の１つの実施形態において、前記圧縮されたコラーゲン支持体は、前記コラーゲン支持体の少なくとも１つの面に対する圧縮工程前又は任意に該圧縮工程後のいずれかにおいて任意に湿らせていた。任意に、前記圧縮されたコラーゲン支持体は、少なくとも部分的に機械的に処理されていた。
"圧縮する"との用語は、対象物、例えばコラーゲン支持体を圧縮するプロセスを意味し、それは本明細書中では、圧縮に際してコラーゲン支持体を均一分布圧力にかけるプロセスを指す。圧縮又は圧縮固化との用語は、同義的に用いられる。同様に、対象物が圧縮、プレス又は圧縮固化され得ることを説明する表記も同義的に用いられる。コラーゲン支持体は、例えば、それが特定のギャップの大きさを用いる一対のローラを通過した時に圧縮され得るようになる。プレスされるコラーゲン支持体は、好ましくは、湿らされたコラーゲン支持体又は湿らされていないコラーゲン支持体である。ローラコンパクタの使用が好ましい（機械的な圧縮）。したがって、圧縮は、対象物を均一分布圧力にかけることによって、すなわち、該対象物をローラコンパクタの一対のローラに通すことによって、支持体を、上板がプランジャである二組の平面／平坦な板の間に配置することによって圧縮するか、又は円筒状対象物を、平らな、平面の底板に配置されている前記支持体全体に転がす任意のよく行われている手動式又は機械式の手法によって行うことができる。
"ギャップの大きさ"との表記は、本明細書中では、ローラコンパクタにおけるローラ間の最短距離（ｍｍ記載）を指す。好ましくは、圧縮は、最大０．３０ｍｍ、例えば最大０．３５ｍｍ、例えば最大０．４０ｍｍ、例えば最大０．４５ｍｍ、例えば最大０．５０ｍｍ、例えば最大０．５５ｍｍ、例えば最大０．６０ｍｍ、最大０．６５ｍｍ、例えば最大０．７０ｍｍ、例えば好ましくは最大０．７５ｍｍ、例えば最大０．８０ｍｍ、例えば最大０．８５ｍｍ、例えば最大０．９０ｍｍ、例えば最大０．９５ｍｍ、例えば最大１．００ｍｍのローラ間のギャップの大きさを用いたローラ圧縮固化によって行われる。約０．４５〜０．７５ｍｍ、例えば約０．４５〜０．７０ｍｍ、例えば約０．４５〜０．６５ｍｍ、例えば約０．４５ｍｍ〜０．６０ｍｍ、例えば約０．４５〜０．５５ｍｍ、例えば約０．４５〜０．５０ｍｍ、例えば約０．５０〜０．７５ｍｍ、例えば約０．５５〜０．７５ｍｍ、例えば約０．６０〜０．７５ｍｍ、例えば約０．６５〜０．７５ｍｍ、例えば約０．７０〜０．７５ｍｍ、例えば約０．５０〜０．７０ｍｍ、例えば約０．５０〜０．６５ｍｍ、例えば約０．５０〜０．６０ｍｍ、例えば約０．６０〜０．７０ｍｍ、例えば約０．６０〜０．６５ｍｍのロール間のギャップの大きさを用いることが好ましい。約０．４０ｍｍのギャップの大きさが、激しい／強い圧縮を生み、その一方で、約０．７５ｍｍのギャップの大きさは、緩やかな圧縮を生む。
好ましくは、前記ローラ圧縮固化を行うローラは、約１００ｍｍ、例えば約８０ｍｍ、例えば約７０ｍｍ、例えば約３８〜６２ｍｍ、例えば約４３〜５７ｍｍ、例えば好ましくは約４８〜５２ｍｍの直径を有する。前記ローラは、好ましくは、圧縮固化の際にローラ材料を前記圧縮されたコラーゲン支持体に移さない不撓性及び不活性の材料から作られており、すなわち、該ローラの表面が重要である。１つの実施形態において、ローラは研磨されている。
１つの実施形態において、好ましくは、"巻回されたコラーゲン支持体"との用語は、以下の物理特性：均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングによって特徴付けられ、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する巻回されたコラーゲン支持体である。
例えば、巻回されたコラーゲン支持体は、巻き出し中に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して少なくとも３０ｍｍＨｇ、例えば少なくとも３５ｍｍＨｇ、例えば好ましくは４０ｍｍＨｇの接着強度及び任意に１０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）と一緒に、最大１２ｍｍ、例えば最大１１ｍｍ、例えば最大１０ｍｍ、例えば最大８ｍｍ、最大６ｍｍ、例えば最大４ｍｍの直径を有する。
巻回されたコラーゲン支持体は、巻回されるようになる前に、前記コラーゲン支持体の少なくとも１つの面が湿らされていてよく（すなわち、支持体は、少なくとも１つの面が湿らされた後に巻回される）、好ましくは前記コーティングを有するおもて面が任意に湿らされていてよく、その結果、外向きのコーティングを有する巻回されたコラーゲン支持体が得られることに留意されるべきである。前記巻回されたコラーゲン支持体は、任意に少なくとも部分的に機械的に処置されており、任意にまた少なくとも部分的に機械的に湿らされている。
任意に、前記巻回されたコラーゲン支持体は、少なくとも部分的に機械的に処理されており、任意にまた少なくとも部分的に機械的に湿らされている。
"巻回圧縮されたコラーゲン支持体"との用語は、以下の物理特性：均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングによって特徴付けられ、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する巻回圧縮されたコラーゲン支持体である。
前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体は、圧縮及び／又は任意に少なくとも部分的に機械的に巻回されるようになる前に湿らされていてよい。
したがって、本発明の利点は、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が、低侵襲手術において使用準備が整っており、例えば内視鏡デバイス中にすぐ挿入できることである。
"機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体"との用語は、機械的に圧縮され、その後、機械的に巻回されたコラーゲン支持体を意味し、これは以下の物理特性：均一に分布され、かつ前記機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングによって特徴付けられ、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって巻き出し中に測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する。
任意に、前記機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体は、処理中に機械的に湿らされていた。
"湿らせる又は加湿"との用語は、コラーゲン支持体の少なくとも一部を、少なくとも１種の液体溶媒で、生物活性物質を有するコーティングで被覆された少なくとも１つの面を有する前記支持体の少なくとも１つの面を湿らせる／加湿するプロセスを意味する。支持体の１つ以上の面が、生物活性物質を有するコーティングで被覆されている場合、該用語は、前記コラーゲン支持体の少なくとも２つの面、例えば少なくとも３つの面、例えば少なくとも４つの面、例えば少なくとも５つの面、例えば全ての面を湿らせることを含んでいてよい。湿らされた面は、好ましくはコーティングを有する面であるが、しかし、それはコーティングを有さない面であってもよい。
例えば前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせることにおいて使用される"湿らせる"とは、好ましくは、液体物質をコラーゲン支持体に適用する工程の意味にも用いられる。
したがって、"湿らされたコラーゲン支持体"との用語は、湿らされたコラーゲン支持体を得るために、好ましくは前記支持体の少なくとも１つの面、例えば少なくとも２つの面、例えば少なくとも３つの面、例えば少なくとも４つの面、例えば少なくとも５つの面、例えば全ての面に、少なくとも１種の液体溶媒が曝されたコラーゲン支持体を意味している。
本発明の１つの実施形態において、コラーゲン支持体は、好ましくは、圧縮される前及び／又は巻回される前に生物活性物質を有するコーティングで被覆された少なくとも１つの面を有する前記支持体の少なくとも１つの面（すなわち表面）が湿らされている。加湿された及び加湿されたとの用語は同義的に用いられる。別の実施形態において、本発明のコラーゲン支持体のおもて面と裏面の両方を湿らせることが好ましく、該おもて面は、前記コーティングを有する。前記湿らされたコラーゲン支持体は、任意に少なくとも部分的に機械的に処理されている。
本発明の１つの実施形態において、前記湿らされたコラーゲン支持体は、均一に分布され、かつ前記コラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備え、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって巻き出し中に測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する。
"溶媒"との用語は、任意の適した溶媒、例えば生理的食塩液、純水、水蒸気又は任意の適した有機溶媒、例えばエタノール、０．１％の最大含水率を有する無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールを意味する。アルコールは、エタノール、０．１％の最大含水率を有する無水エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、エチレングリコール、１−ブタノール、２−ブタノール又はそれらの任意の組合せ物から選択される。１つの実施形態において、溶媒は、エタノール、０．１％の最大含水率を有する無水エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、水又はそれらの任意の組合せ物から選択される。更なる実施形態において、溶媒は、エタノール、０．１％の最大含水率を有する無水エタノール、イソプロパノール、水又はそれらの組合せ物から選択される。１つの実施形態において、エタノールは、０．１％の最大含水率を有する無水エタノールである。適用される溶媒の１つの実施形態において、適用される溶媒の量は、コラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約０．８〜１０．７５ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約１．２〜１０．７５ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約０．８〜１０．４ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約０．８〜６．１ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約１．２〜４．７ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約２．８５〜４．２４ｍｇである。アルコール−好ましくはエタノール−は、好ましい溶媒である。１つの実施形態において、溶媒は、エタノール又は０．１％の最大含水率を有する無水エタノールと水又はイソプロパノールと水の混合物から実質的に成り、その際、水の量は、２０％以下、例えば１８％以下、例えば１６％以下、例えば１４％以下、例えば１２％以下、例えば１０％以下、例えば８％以下、例えば６％以下、例えば５％以下、例えば４％以下、例えば３％以下、例えば２．４％以下、例えば２％以下、例えば１．５％以下、例えば１％以下、例えば０．５％以下である。溶媒は、フィブリノーゲン及び／又はトロンビン及び／又はアルブミン及び／又はいくらか塩を有していてもよい。更なる実施形態において、エタノール又は０．１％の最大含水率を有する無水エタノールが、好ましい溶媒であり、かつコラーゲン支持体１ｃｍ2当たりエタノール約９ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約８ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約７ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約６ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約５ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約４ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約３ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約２ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約１．２ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約１ｍｇ、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約０．５ｍｇの量で用いられる。
理論に縛られずに、コラーゲン支持体１ｃｍ2当たりエタノール又は０．１％の最大含水率を有する無水エタノール約１０．７５ｍｇを超える量、例えばコラーゲン支持体１ｃｍ2当たりエタノール約１０．４ｍｇを用いることで、前記コラーゲン支持体を圧縮時に粘着性にさせることが可能になると推測される。したがって、コラーゲンフリース１ｃｍ2当たりエタノール最大１０．７５ｍｇのエタノール量を用いることが好ましい。
"相対湿度（ＲＨ）"との用語は、空気と水蒸気の混合物における水蒸気の量を意味する。
１つの実施形態おいて、本発明による方法は、ＲＨ１０〜７５％、例えばＲＨ３０〜５０％、例えばＲＨ３０〜６０％、例えばＲＨ３０〜６４％、ＲＨ３０〜６５％、例えばＲＨ３０〜７０％、例えばＲＨ４０〜６０％、例えばＲＨ４０〜６４％、例えばＲＨ４０〜７０％で、かつ任意に５〜３０℃、例えば１８〜２２℃、例えば１８〜２５℃の温度で行われる。好ましい実施形態において、ＲＨは３０〜５０％であり、かつ温度は１８〜２２℃であり、これは、巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体を処理する好ましい相対湿度の範囲及び室温範囲（例えば製造設備）である。"乾燥"との用語が定められる場合はさらに下記を参照されたい。別の実施形態において、巻回かつ／又は圧縮されたコラーゲン支持体が処理される相対湿度範囲及び室内の温度は、約２５℃及びＲＨ６４〜７０％である。
"弾性率"との用語は、力が対象物に加えられた時の、該対象物の伸縮的な、すなわち非持続的な変形のされ具合を意味している。本明細書中では、弾性率は、本発明のコラーゲン支持体の弾性を記載するのに用いられる。弾性率は、本発明においてはＮ／ｃｍ2で測定される。弾性率は、好ましくは５〜１００Ｎ／ｃｍ2、例えば１５〜９０Ｎ／ｃｍ2、例えば２５〜８０Ｎ／ｃｍ2、例えば３５〜７０Ｎ／ｃｍ2、例えば４５〜６０Ｎ／ｃｍ2、例えば５０〜５５Ｎ／ｃｍ2である。弾性率は、弾性を測定するための当該技術分野においてよく知られたパラメータであり、例えばＪ．Ｅ．Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｔｒｏｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｏｒ Ｗｈｙ Ｙｏｕ Ｄｏｎ’ｔ Ｆａｌｌ Ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ Ｆｌｏｏｒ、第３８頁〜第４３頁及びＥＰ１０５３７５７Ｂ１に開示されている。したがって、弾性率は、材料の弾性可撓性、任意の対象物の可撓性を表す。
"弾性率"とは、弾性材料の剛性によって特徴付けられる、ヤング率、Ｅ、物理定数を意味する。Ｅは、Ｎ／ｍｍ2又はＭＰａで記される、面積（ｍｍ2）で割った力（Ｎ）である。
"密度"との用語又は材料の質量密度は、単位体積当たりの材料の質量を意味する。密度に最も頻繁に使用される符号はｐであるが、本明細書中では、密度は、単位体積当たりの質量ｍｇ／ｃｍ3として定義され、これは比重量とも呼ばれる。密度を測定するために用いられる方法及び装置は、下記の例の箇所でさらに詳細に開示している。本発明によるコラーゲン支持体の密度は、コーティングを除いた該コラーゲン支持体の密度である。本発明の１つの実施形態において、加湿及び／又は巻回及び／又は圧縮前のコラーゲン支持体、例えば本発明の工程（ａ）で供給されるコラーゲン支持体の密度は、１〜１０ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１〜９ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１〜８ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１〜７ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１〜６ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１〜５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１〜４ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１〜３ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１〜２ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば２〜９ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば２〜８ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば２〜７ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば２〜６ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば２〜５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば２〜４ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜９ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜８ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜７ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜６ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、好ましくは、例えば３．０〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜４．４ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜４．３ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜４．２ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜４．１ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜４．０ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．９ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．８ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．７ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．６ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．４ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．３ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．２ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．１ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．１〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．２〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．３〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．４〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．５〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．６〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．７〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．８〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．９〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば４．０〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば４．１〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば４．２〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば４．３〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば４．４〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲にある。
本発明の湿らされたかつ／又は圧縮されたかつ／又は巻回されたコラーゲン支持体の密度は、好ましくは１〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば２〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば４〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば５〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば６〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば７〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば８〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば９〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１０〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１１〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１２〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１３〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば１４〜１５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜１４ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜１２ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜９ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜８ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜７ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜６ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３〜５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜４．４ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜４．３ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜４．２ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜４．１ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜４．０ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．９ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．８ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．７ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．６ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．４ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．３ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．２ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．０〜３．１ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．１〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．２〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．３〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．４〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．６〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．７〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．８〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば３．９〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば４．０〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば４．１〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば４．２〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば４．３〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲、例えば４．４〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲にある。
本発明の湿らされたかつ／又は圧縮されたかつ／又は巻回されたコラーゲン支持体の密度は、本発明の前記巻回されたコラーゲン支持体の巻き出し中に測定される。本発明のコラーゲン支持体の密度は、コラーゲン層を除く該コラーゲン支持体の密度であることに留意されたい。
ここで、体積が知られたコラーゲン支持体、例えば特定寸法の巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体（例の箇所を参照されたい）、例えば大型コラーゲン支持体（ストリップ又はフリースとも呼ばれる）を秤量することによって密度を測定することが好ましい。密度は、コラーゲン支持体の質量をコラーゲン支持体の体積で割ることによって計算される。密度を測定するために用いられる方法及び装置は、下記の例の箇所でさらに詳細に開示している。
"コーティング"との用語は、本発明のコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体、例えば巻き出された巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の少なくとも１つの面に均一に分布され、かつ固定されている生物活性物質のフィブリノーゲン及びトロンビンを有するか又は該生物活性物質から本質的に成るいずれかのコーティングを意味する。該コーティングは、リボフラビン（被覆面のマーカとしての黄色）を含んでいてもよい。本発明の１つの実施形態において、活性物質は、好ましくは固体状ヒトフィブリノーゲン、固体状ヒトトロンビン及び任意に固体状リボフラビンである。したがって、本発明の１つの実施形態において、該コーティングは本質的に固体状ヒトフィブリノーゲン、固体状ヒトトロンビン及び固体状リボフラビンから成る。該コーティングは、コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体、例えば巻き出された巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の少なくとも１つの面に存在している。したがって、コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体、例えば巻き出された巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体は、１つ以上の活性面を有し、その際、フィブリノーゲンは、１．３〜１０ｍｇ／ｃｍ2、例えば２〜１０ｍｇ／ｃｍ2、例えば４．３〜６．７ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは約３．６〜７．４ｍｇ／ｃｍ2、例えば約５．５ｍｇ／ｃｍ2の量で存在し、かつトロンビンは、０．９〜２０ＩＵ／ｃｍ2、例えば０．９〜１５ＩＵ／ｃｍ2、例えば０．９〜１０ＩＵ／ｃｍ2、例えば１．０〜５．５ＩＵ／ｃｍ2、好ましくは約１．３〜２．７ＩＵ／ｃｍ2、例えば約２．０ＩＵ／ｃｍ2の量で存在している。前記コーティングは、前記コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体、例えば巻き出された巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の少なくとも１つの面に適用される。
コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体、例えば巻き出された巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持が、前記支持体の１つの面にコーティングを有し、かつ、それが巻回されている場合、生物活性物質で被覆された面は、前記コラーゲン支持体に対して外向きにされていてよいか、又は生物活性物質で被覆された面は、巻回されたコラーゲン支持体に対して内向きにされていてよい。ここで、第一の選択肢、すなわち前記コーティングの外向きにあることが、本発明の巻回圧縮されたコラーゲン支持体にとって好ましい。
例えば巻回されたコラーゲン支持体の"直径"とは、本発明により巻き出された又は巻かれていない任意の種類のコラーゲン支持体の断面の直径を意味する。したがって、その結果生じる、断面（例えば最短面）で測定した巻回されたコラーゲン支持体の直径は、約５〜１２ｍｍ、例えば約６〜１１ｍｍ、例えば約７〜１０ｍｍ、例えば約８〜９ｍｍ、例えば最大１１ｍｍ、好ましくは、例えば最大１０ｍｍ、好ましくは、例えば最大９ｍｍ、例えば最大８ｍｍ、例えば最大７ｍｍ、例えば最大６ｍｍ、例えば最大５ｍｍ、例えば最大４．５ｍｍ、例えば最大４ｍｍ、例えば最大３．５ｍｍ、例えば最大３ｍｍ、例えば最大２．５ｍｍ、例えば最大２．０ｍｍ、例えば最大１．５ｍｍ、例えば最大１．０ｍである。好ましい直径は、中型フリースでは１０ｍｍ未満であり、すなわち、中型フリースは、４６〜４９ｍｍ*４６〜５０ｍｍ*４〜７ｍｍの寸法を有する。図３には、本発明による予め巻回された支持体の長さ及び幅を示している。
"厚み"との用語は、巻き出された若しくは巻かれていない本発明の任意のコラーゲン支持体の幅方向に端から端までの最短の測定可能な距離を意味し、これはコラーゲン支持体が予め巻回されていたか否か、及び／又はそれが予め圧縮、湿らされていたかどうかに厚みが依存していることを意味する。厚みとの用語が、巻き出された若しくは巻かれていない本発明による任意の種類のコラーゲン支持体を記載するのに用いられる場合、該厚みは、約１〜１０ｍｍ、例えば約２〜８ｍｍ、例えば約４〜６ｍｍ、例えば最大１０ｍｍ、例えば最大９ｍｍ、例えば最大８ｍｍ、例えば最大７ｍｍ、例えば最大６ｍｍ、例えば最大５ｍｍ、例えば最大４ｍｍ、例えば最大３ｍｍ、例えば最大２ｍｍ、例えば最大１ｍｍの厚みを意味している。１つの実施形態において、コラーゲン支持体の好ましい厚みは４〜７ｍｍである、別の実施形態において、巻き出されたコラーゲン支持体の好ましい厚みは、最大４ｍｍである。
"接着強度"との用語は、生体組織に対するコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の接着能力を意味しており、したがって、接着強度は、本発明によるコラーゲン支持体の薬剤活性、すなわち、コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体が組織閉鎖、組織接着及び止血可能であることを表している。接着強度は、ＰＣＴ試験のような生体外測定によって測定されることができ、ｍｍＨｇ単位を有する。ＰＣＴ試験は、例４に記載している。コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の接着強度は、破断／破裂前にどれくらいの圧力に試料／医療用デバイスが耐え得るかを全体的に検査する様々な圧力試験法を用いて測定することができる。したがって、これらの方法は、パッチ、例えば薬用スポンジ、好ましくは本発明によるコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の接着強度／閉鎖力を測定するために用いられる。したがって、これらの方法は、生物、例えば哺乳動物、例えばラット、イヌ、又は低侵襲手術のような手術を受けるヒトにおける薬用スポンジの接着強度／閉鎖力を模擬実験する。これらの方法は、当該技術分野において公知の方法、例えばＨｙｄｒａｕｌｉｃ Ｂｕｒｓｔ Ｌｅａｋ Ｔｅｓｔ（圧水式破裂／リーク試験）（ＨＢＬＴ）（Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｄｅｓｉｇｎ）、例えばＡＴＣ’ｓ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｂｕｒｓｔ Ｔｅｓｔｅｒ（ＡＴＣ社製加圧式破裂テスター）（ＡＴＣ Ｉｎｃ．）、例えばＥｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ Ｂｕｒｓｔ Ｔｅｓｔｅｒ（ＡＥ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を含む。本明細書中では、"ＰＣＴ"と呼ばれる圧力試験は、組織試料又は模擬組織試料に対するコラーゲン支持体、例えば本発明の巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の生体外接着強度を模擬実験するために用いられる。したがって、ＰＣＴは、本発明において有利である。
ＰＣＴは、哺乳動物組織への接着を真似ている合成膜に対するコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の接着強度／閉鎖力を測定するために用いられる。試験は、例えば巻回されたコラーゲン支持体試料を使って実施し、これは巻き出し後に３×３ｃｍの正方形に切断する。切断したこの試料の活性面を生理食塩水で湿らせ、中心に孔を有する（φ１ｃｍ）合成膜上に置く。コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の試料が接着した膜を、気密チャンバ上に置いて固定し、該チャンバ内に空気をポンプ供給する。コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体により形成される閉鎖部を分裂／破裂させるのに必要な圧力は、ｍｍＨｇ換算で測定され、上で定義した通り"接着強度"と呼ばれる。試験は、例４でさらに詳細に記載している。
本発明の１つの実施形態は、本発明による方法に関し、ここで、１０個のコラーゲン支持体の試料からの個々のコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体は、約４０ｍｍＨｇより大きい接着強度を有し、かつ前記試料について１０個のコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の平均値は、圧力試験（ＰＣＴ）により測定して約５０ｍｍＨｇより大きい接着強度を有する、
"接着性"とは、本発明により生体組織に対するコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の生体外接着力を意味する。接着は、組織へのコラーゲン支持体の接着の目視検査によって定性的に調べられ、したがって、接着性は、本発明によるコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の薬剤活性の一部、すなわち、摘出された臓器又は組織片へのコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の接着力に近似している。接着試験の例は、図２に示しており、図１は接着を描写する。
"コーティングの損失"との用語は、コラーゲン層に対するコーティング層の、例えば巻き付けられた／巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体に対するコーティング層の接着／固定の強度を意味する。コーティングの損失は、例１に詳細に記載している。この用語は、上で議論した"接着"と混同されるべきではない。
コーティング層の損失は、例えば所定の大きさの巻回されたコラーゲン支持体をその巻き出し前に秤量し、その巻き出し後に即座に再度秤量することによって二次的に測定し、それによって、損失した可能性のあるコーティングの量をｍｇ／ｃｍ2又は百分率換算で表記する（下記参照）。
例えば機械的な操作（すなわち、加湿、圧縮、巻回、巻き出し、アクセス孔、例えばトロカールへの移動）による本発明のコラーゲン支持体の過酷な取り扱いにより、コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体からコーティングが剥がれる可能性がある。かかる過酷な取り扱いは、図５に示している。コーティングの損失を測定するために用いることができる方法を、例１に開示している。巻回圧縮されたコラーゲン支持体は、前記トロカールの出口部分で又はそれをトロカールに通さずに単純に巻き出しても実質的に変化せず、２０％より低いコーティング材料損失、例えば１８％未満、例えば１６％未満、例えば１４％未満、例えば１２％未満、例えば１０％未満、例えば８％未満、例えば６％未満、例えば４％未満、例えば２％未満、例えば１．５％未満、例えば１％未満、例えば０．５％未満、例えば０．２％未満、例えば０％の損失を、コラーゲン支持体及びコーティングの可撓性の指標として有する。本発明の１つの実施形態において、百分率は以下の通り計算される：本発明の巻回されたコラーゲン支持体を、トロカールにそれを通す前に秤量する。前記トロカールを出た後に、前記巻回されたコラーゲン支持体を巻き出し、その後即座に再度秤量し、それによって、損失した可能性のあるコーティングの例を百分率で表記する。本発明の巻き出されたコラーゲン支持体は、たとえそれが２０％未満のコーティング材料を損失したとしても許容可能なＰＣＴ値を有していることに留意されたい。
コーティングの損失量は、好ましくは、１．０ｍｇ／ｃｍ2未満、例えば０．９ｍｇ／ｃｍ2未満、例えば０．８ｍｇ／ｃｍ2未満、例えば０．７ｍｇ／ｃｍ2未満、好ましくは、例えば０．６ｍｇ／ｃｍ2未満、例えば０．５ｍｇ／ｃｍ2未満、例えば０．４ｍｇ／ｃｍ2未満、例えば０．３ｍｇ／ｃｍ2未満、例えば０．２ｍｇ／ｃｍ2未満、例えば０．１ｍｇ／ｃｍ2未満、例えば０．０１ｍｇ／ｃｍ2である。
明らかに、生体内でアクセス孔、例えばトロカールの出口部分において、巻回又は巻回圧縮されたコラーゲン支持体のコーティングの生体内損失量を測定することは不可能である。
"無菌性保証レベル（ＳＡＬ）"との用語は、単一ユニットが滅菌処理にかけられた後にそれが非滅菌であるという蓋然性を記載するために微生物学において用いられる用語を意味している。例えば、医療用デバイスの製造元は、１０-6の微生物生存確率、すなわち、ＵＳＰ３４＜１２１１＞（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ｖｅｒｓｉｏｎ ３２，ｃｈａｐｔｅｒ １２１１）において定義されるような、生存可能な微生物が滅菌デバイス中に存在しているのが１００万個の菌数から１個以下の菌数が残る確率を保証する、極端に低いＳＡＬの滅菌処理を考案している。ＳＡＬは、滅菌処理の致死効果を記載するためにも用いられ、ここで、非常に効果的な滅菌処理は、非常に低いＳＡＬを有する。
滅菌は、任意の包装工程の前及び／又は後に行われる。
ガンマ放射線を、放射線照射と呼ばれる処理において生物を死滅させるための滅菌法として用いることができる。放射線照射の適用には、オートクレーブ又は化学的手段の代わりに滅菌医用機器が含まれる。本発明の１つの実施形態において、コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体はガンマ放射線に曝される。ガンマ放射線は、コラーゲン支持体の得られたＰＣＴ値を、例えば最大０．５％、例えば最大１％、例えば最大２％、例えば最大３％、例えば最大４％、例えば最大５％、例えば最大６％、例えば最大７％、例えば最大８％、例えば最大９％、例えば、好ましくは最大１０％、例えば最大１１％、例えば最大１２％、例えば最大１３％、例えば最大１４％、例えば最大１５％、例えば最大１６％、例えば最大１７％、例えば最大１８％、例えば最大１９％、例えば最大２０％、例えば最大２５％減少させるかもしれない。これは、肝臓組織に対する本発明による巻回されたコラーゲン支持体の接着を目視検査することによって生体内で測定した。放射線照射処理後に、フィブリノーゲンは、好ましくは２〜１０ｍｇ／ｃｍ2の量で存在し、かつトロンビンは、好ましくは１．０〜５．５ＩＵ／ｃｍ2の量で存在し、その基準量が、各々の基準量を、例えば最大０．５％、例えば最大１％、例えば最大２％、例えば最大３％、例えば最大４％、例えば最大５％、例えば最大６％、例えば最大７％、例えば最大８％、例えば最大９％、例えば、好ましくは最大１０％、例えば最大１１％、例えば最大１２％、例えば最大１３％、例えば最大１４％、例えば最大１５％、例えば最大１６％、例えば最大１７％、例えば最大１８％、例えば最大１９％、例えば最大２０％、例えば最大２５％を上回ることができると好ましい。"各々の基準量を上回る"とは、該値が増加するか又は減少するかのいずれかであってよいことを意味することに留意されたい。
巻回及び／又は圧縮されコラーゲン支持体を、それらが生物学的及び生理化学的な特性を保ちながら、許容可能な時間貯蔵できることが好ましく、すなわち、好ましくは、貯蔵は、前記巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の物理的及び化学的な特性に影響を及ぼすことも、前記巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の生体内接着（肝臓組織に）及び接着強度（ＰＣＴ値）に影響を及ぼすこともない。
許容可能な保存寿命は、好ましくは６０ヶ月まで、例えば５４ヶ月まで、例えば４８ヶ月まで、例えば４２ヶ月まで、例えば３６ヶ月まで、例えば３０ヶ月まで、例えば２４ヶ月まで、例えば１８ヶ月まで、例えば１２ヶ月まで、例えば６ヶ月まで、例えば５ヶ月まで、例えば４ヶ月まで、例えば３ヶ月まで、例えば２ヶ月まで、例えば１ヶ月までである。したがって、本発明の巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体が安定であることが好ましい。
"安定"との用語は、前記巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体が生理化学的及び生物学的に安定であることを意味し、これは該コラーゲン支持体が製造された時に有していたのと同じ特性を保持していることを意味している。したがって、前記巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体は、前記巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の輸送、保管（貯蔵）、物流、販売、及び最終用途までと該最終用途も含めた中で安定性を維持し、すなわち、該コラーゲン支持体は、制御を保ち、かつ全ての最終用途要件を守る。
"乾燥"との用語は、例えば、受動蒸発、乾燥保存、対象物全体の乾燥に必要な、前記対象物より低い湿分を有する空気の吹き付け、熱等の適用によって乾燥する任意のよく知られた方法を意味する。１つの実施形態において、乾燥は、乾燥トンネル中で行われ、すなわち、トンネルは、巻回されたコラーゲン支持体を含むトレーを運ぶ輸送ベルトを有し、該トンネルに乾燥を確保する気流が流される。１つの実施形態において、トンネル、すなわち、乾燥の全長を通過するには、約３０分かかる。別の実施形態において、該乾燥トンネルは、溶媒、例えばエタノール、例えばイソプロパノール、例えばイソプロパノール及びエタノールを乾燥除去する。水は、乾燥剤、例えばシリカゲルを用いて乾燥除去される。水の乾燥除去は、約４８時間まで、例えば約３６時間まで、例えば約２４時間まで、例えば約１８時間まで、例えば約１２時間まで、例えば約６時間まで、例えば約２時間までかかってよい。水の乾燥除去は、好ましくは約２４時間かかる。
シリカゲルは、好ましくは、ケイ酸ナトリウムから合成により製造された二酸化ケイ素の顆粒、ガラス、多孔質の形態を意味する。シリカゲルは、通気性袋に包装されたビーズとして通常よく用いられる乾燥剤である。
内視鏡器具："内視鏡器具"は、本明細書中では、当業者に公知の任意の内視鏡器具、例えば内視鏡用グラブトング、内視鏡用ピンセット、内視鏡用ディセクター、内視鏡用鉗子、ヨハンソンクランプ(Johansons clamp)又は他の内視鏡用クランプ、内視鏡用鋏、内視鏡用グラスパー、２つ以上のグラスパー、腹腔鏡用スワブ（好ましくは長いピンに留められているか又はグラスパーに固定されている）、又は他の適した内視鏡器具を意味する。
本発明の１つの実施形態において、本発明による、任意に湿らされ巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の乾燥は、前記コラーゲン支持体の物理的及び化学的な特性に影響を及ぼすことも、前記コラーゲン支持体の生体内接着（肝臓組織に）及び接着強度（ＰＣＴ値）に影響を及ぼすこともない。本発明の１つの実施形態において、任意に湿らされ巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体は、溶媒、好ましくはエタノールの受動蒸発により、室内温度及び室内湿度を３〜３５℃、ＲＨ５〜８０％、例えば１３〜３５℃、例えばＲＨ３６〜６５％、例えば２３〜３５℃、ＲＨ３６〜６５％、例えば３３〜３５℃、ＲＨ３６〜６５％、例えば３〜２５℃、ＲＨ３６〜６５％、例えば３〜１５℃、ＲＨ３６〜６５％、例えば３〜５℃、ＲＨ３６〜６５％、好ましくは１８〜２２℃、ＲＨ４０〜６０％、例えば１８〜２２℃、ＲＨ３６〜６５％、例えば２０〜２５℃、ＲＨ４０〜６０％、例えば２２〜２５℃、ＲＨ４０〜６０％、例えば２４〜２５℃、ＲＨ４０〜６０％、例えば１８〜２３℃、ＲＨ４０〜６０％、例えば１８〜２１℃、ＲＨ４０〜６０％、例えば１８〜１９℃、ＲＨ４０〜６０％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ３５〜６０％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ３０〜６０％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ４０〜６５％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ４０〜７０％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ４０〜７５％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ４０〜８０％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ４５〜８０％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ５０〜８０％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ５５〜８０％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ６０〜８０％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ６５〜８０％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ７０〜８０％、例えば１８〜２５℃、ＲＨ７５〜８０％の範囲内に制御することによって乾燥される。前記任意に湿らされ巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体は、好ましくは、前記コラーゲン支持体（乾燥を必要とする、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体）より低い湿分を有する空気を前記コラーゲン支持体全体に吹き付けることによって３０分間乾燥させ、続けて前記コラーゲン支持体を乾燥剤中に配置して溶媒を受動乾燥させる。
２４時間まで、例えば２０時間まで、例えば１５時間まで、例えば１０時間まで、例えば５時間まで、例えば１時間まで、例えば５０分まで、例えば４０分まで、好ましくは、例えば３０分まで、例えば２０分まで、例えば１０分まで、例えば５分まで、例えば１分まで、例えば５０秒まで、例えば４０秒まで、例えば３０秒まで、例えば２０秒まで、例えば１０秒まで、例えば５秒までの蒸発及び／又は乾燥時間が好ましい。
コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体に適用された少なくとも１種の液体溶媒の残量、例えば最大０．１％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大０．２％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大０．５％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大０．８％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大１．０％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大１．２％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大１．４％（ｗ／ｗ）、又は、好ましくは、例えば最大１．６％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大１．８％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大２．０％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大２．５％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大３．０％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大３．５％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大４．０％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大５．０％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大８．０％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大１０．０％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大１２．５％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大１５．０％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大１７．５％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大２０．０％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大２２．５％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大２５．０％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大２７．５％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大３０．０％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大３２．５％（ｗ／ｗ）、又は、例えば最大３５．０％（ｗ／ｗ）が許容可能である。適用された液体溶媒がエタノールの場合、最大１．６％（ｗ／ｗ）のエタノールの残分が好ましく、かつ／又は適用された液体溶媒が水の場合、最大８．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大５．０％（ｗ／ｗ）の水の残分が好ましい。コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体への、適用された少なくとも１種の液体溶媒、例えば少なくとも２種の液体溶媒、例えば少なくとも３種の液体溶媒の残量が許容可能である。
１種以上の溶媒又は室内湿分（水蒸気）が、コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体により処理中に受動的に吸収されることが起こり得る。１つの実施形態において、湿分、例えば水の、かかる受動的な吸収が起こった場合、例えば最大０．１％（ｗ／ｗ）、例えば最大０．２％（ｗ／ｗ）、例えば最大０．５％（ｗ／ｗ）、例えば最大０．８％（ｗ／ｗ）、例えば最大１．０％（ｗ／ｗ）、例えば最大１．２％（ｗ／ｗ）、例えば最大１．４％（ｗ／ｗ）、例えば最大１．６％（ｗ／ｗ）、例えば最大１．８％（ｗ／ｗ）、例えば最大２．０％（ｗ／ｗ）、例えば最大２．５％（ｗ／ｗ）、例えば最大３．０％（ｗ／ｗ）、例えば最大３．５％（ｗ／ｗ）、例えば最大４．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、例えば最大５．０％（ｗ／ｗ）、例えば最大８．０％（ｗ／ｗ）、例えば最大１０．０％（ｗ／ｗ）、例えば最大１２．５％（ｗ／ｗ）、例えば最大１５．０％（ｗ／ｗ）、例えば最大１７．５％（ｗ／ｗ）、例えば最大２０．０％（ｗ／ｗ）、例えば最大２２．５％（ｗ／ｗ）、例えば最大２５．０％（ｗ／ｗ）、例えば最大２７．５％（ｗ／ｗ）、例えば最大３０．０％（ｗ／ｗ）、例えば最大３２．５％（ｗ／ｗ）、例えば最大３５．０％（ｗ／ｗ）の残量が許容可能である。受動的に吸収された溶媒が水である場合、最大８．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、例えば最大５．０％（ｗ／ｗ）の水の残分が好ましい。残留溶媒は、当業者に公知の通常の方法によって、例えばガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて測定される。ＧＣは、分解せずに気化し得る化合物を分離及び分析するための分析化学において用いられるクロマトグラフィーの一般タイプである。本発明において、ＧＣは、コラーゲン支持体中の１種以上の溶媒又は室内湿分（水蒸気）を測定するのに用いられる。
残留溶媒及びコラーゲン支持体のその受動的な取り込み量は、例９にさらに詳細に記載している。
"滅菌"との用語は、対象物、本発明においてはコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する任意のよく知られた方法を意味する。かかる任意の適した滅菌法は、単一ユニットが滅菌処理にかけられた後にそれが非滅菌である要求された蓋然性を伴うべきである。したがって、好ましくは、１００万個中最大１個のコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体が、滅菌処理後に非滅菌であるべきである。滅菌処理の例は、ガンマ線照射である。滅菌は、熱、化学薬品、放射線照射、及び高い圧力の適切な組合せを適用することによって行われこともできるが、しかし、これらの方法はあまり好ましくない。好ましい実施形態において、滅菌は、ガンマ放射線照射を用いて実施される。
"梱包"との用語は、対象物、例えば本発明においてはコラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体を包装する任意のよく知られた方法を意味する。包装及び梱包は、本明細書内では同義的に用いられる用語である。包装は、輸送、保管、物流、販売、及び最終用途のための商品を準備する連係システムである。包装により、例えば、対象物、好ましくは、例えばコラーゲン支持体としての対象物、例えば本発明の巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体を、収容し、保護し、保存し、輸送し、特徴付け、そして販売することができる。適した容器は、コラーゲン支持体、例えば本発明の巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体を梱包するために用いられる。
"適した容器"との用語は、１つの実施形態において、コラーゲン支持体、例えば本発明の巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体の輸送、保管（貯蔵）、物流、販売、及び最終用途に適している任意の容器を意味している。したがって、前記適した容器は、前記コラーゲン支持体を密閉及び／又は保護する。したがって、好ましくは、前記コラーゲン支持体、例えば巻回及び／又は圧縮されたコラーゲン支持体は、包装時の特性を実質的に維持する。適した容器の例は、本発明の巻回されたコラーゲン支持体に合った形状のＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）又はポリスチレン製のトレーである。本発明による適した容器はさらに、フタ、例えばタイベックフタ(Tyvec lid)で封止されている。本発明の１つの実施形態において、フタで閉じられたトレーは、さらに、好ましくは乾燥剤を有する、ダブルアルミホイル内部に配置されている。本発明の更に別の実施形態において、ダブルアルミホイルは、中身が滅菌されたものであることを示すために印付けられている（さらに下記を参照されたい）。他の適した容器が、当該技術分野においてよく知られている。
１つの実施形態において、包装試験は、包装体が規定及び全ての最終製品に対する要件を満たすように実施及び記録される。製造工程は、一定の品質を確保するために管理及び妥当性の検査が行われる。
好ましくは、本発明の適した容器は、包装体において滅菌される。医療用具の包装は、高度に規制され、医師が即座に使用できるように滅菌が全てに行き渡っていなければならない。一連の特別な包装試験は当該技術分野においてよく知られており、包装の無菌保持能を測定するために用いられる。当該基準に以下のものが含まれる：ＡＳＴＭ Ｄ１５８５−Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｐｏｒｏｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐａｃｋａｇｅｓ（多孔質医療包装の完全性試験のための手引き），ＡＳＴＭ Ｆ２０９７−Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（医療製品のための主として柔軟性の包装の設計及び評価のための手引き），ＥＮ ８６８ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｔｏ ｂｅ ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｄ．Ｇｅｎｅｒａｌ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｅｓｔ ｍｅｔｈｏｄｓ（滅菌にかける医療用具の包装用材料及びシステム−一般要求事項及び試験方法），ＩＳＯ １１６０７ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｆｏｒ ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ（最終段階で滅菌される医療機器の包装）等。
１つの実施形態において、容器は、ホイル包装材料、例えばシングル若しくはダブルアルミホイル又はプラスチック包装材料、例えばポリスチレン又はＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）又はホイル及びプラスチック包装用材料の組合せ物、例えばシングル若しくはダブルアルミホイルとポリスチレン又はＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）の組合せ物である。
低侵襲手術（ＭＩＳ）は、身体に外傷をあまり誘発しない比較的新しいタイプの外科的手技であり、それゆえ、通常は、患者の快復が比較的早く、患者にとっての痛みが軽減される。ＭＩＳ手技は、通常、開放手術より技術的に要求度が高く、外科医は合併症が生じたら開放手術を行う必要があるかもしれない。
ＭＩＳ手技には、特別に設計された手術器具、例えば腹腔鏡用具、並びに内視鏡又は類似の用具を通して術野の間接的な観察を伴う装置の遠隔操作が必要とされる。これらの装置は、小さい切開部又は自然孔（開口部）に通して配置される。例えば腹部手術において、該器具のアクセスは、通常は、アクセスチューブの一種である、いわゆるトロカールを通して行われる。トロカールは、チューブ、例えば剛性チューブであり、好ましくは５〜１２ｍｍ、例えば５〜１０ｍｍの代表的な内径を有する。
本発明において、トロカールは、好ましくは、最大１２ｍｍ、例えば好ましくは最大１０ｍｍ、例えば最大８ｍｍ、例えば最大６ｍｍ、例えば最大４ｍｍ、例えば最大２ｍｍの直径を有する。本明細書中で、トロカールは、柔軟性のチューブであってもよい。トロカールは、（電子内視鏡を用いて）視野空間を作り出しながら器具及び材料の挿入及び外科的操作を可能にする。ＭＩＳ手技はロボット手術も含む。ＭＩＳにおいて使用される孔のサイズが小さいと、孔内に挿入できるものが制限される。ＭＩＳ手技中に用いられる全ての手術道具及び用具は、アクセス孔を通しての挿入を可能にするサイズと条件を備えていなければならない。道具及び用具は、大部分が低侵襲手術における使用に特別に設計されている。
したがって、"低侵襲手術（ＭＩＳ）"との用語は、同じ目的で用いられる開放手術より侵襲性が少ない任意の手技（外科的な又はそれ以外の手技）を意味している。多数の医学的手技、例えば、皮下注射、空気圧噴射、皮下移植、内視鏡検査、経皮手術、腹腔鏡手術、胸腔鏡手術、関節鏡手術、凍結手術、顕微鏡手術、キーホールサージャリー、血管内手術（例えば血管形成術として）、心臓カテーテル法、脊髄及び脳電極固定法、定位脳手術、Ｎｕｓｓ手術、放射能に基づく医療画像化法、例えばガンマカメラ、陽電子放射断層撮影法及びＳＰＥＣＴ（単一光子エミッション断層撮影法）は低侵襲性とされる。関連した手技は、画像誘導手術、ロボット手術及びインターベンショナルラジオロジーである。
低侵襲手技は、１つ以上の短い切開部を通して行われるか（"キーホールサージャリー"）又は自然な身体開口部を通して行われる。用語は、外科用アクセスの経路、手術のタイプ、及び、例えば内視鏡検査法、腹腔鏡検査法、又は胸腔鏡検査法において使用される用具に応じて変わる。
内視鏡検査法は、内部を観察することを意味し、通常、内視鏡、身体の中空器官又は腔の内部を調べるために用いられる器具を用いて、医療目的のために身体内部を観察することを指す。したがって、"内視鏡手術"との用語は、内視鏡検査法、例えば胃腸管（ＧＩ管）：食道、胃及び十二指腸（食道十二指腸鏡検査法）、小腸（小腸鏡検査法）、大腸／結腸（大腸内視鏡検査法、Ｓ状結腸鏡検査法）、内視鏡的逆行性胆道膵管造影法（ＥＲＣＰ）、十二指腸内視鏡補助胆膵管鏡法、術中胆道鏡検査法、肛門鏡、直腸鏡、及び概算長さを有する直腸鏡、直腸（直腸鏡検査法）及び肛門（肛門鏡検査法）（双方とも（直腸鏡検査法）と呼ばれる）を含む内視鏡検査法を用いて行われる任意の手術を意味している。それはさらに気道：鼻（鼻鏡検査法）、下気道（気管支鏡検査法）、耳（耳鏡検査法）、尿路（膀胱鏡検査法）、女性生殖器系（gynoscopy）、頚（膣鏡検法）、子宮（子宮鏡検査法）、及び卵管（卵管鏡検査法）を含む。通常は閉じられた体腔は、小さい切開部を通して観察されることができる：腹腔又は骨盤腔（腹腔鏡検査法）、関節の内部（関節鏡検査法）、胸の器官（胸腔鏡検法及び縦隔鏡検査法）、妊娠時；羊膜（羊水鏡検査法）、胎児（胎児鏡検法）。それはさらに、形成外科、喉頭鏡検査法、食道鏡検査法、及び気管支鏡検査法をまとめる上部消化管内視鏡検査法（又は三連内視鏡検査法）を含む。加えて、整形外科及び手の外科、例えば内視鏡下手根管開放術及び硬膜上腔（硬膜外内視鏡検査法）も内視鏡の一形態である。
腹腔鏡下手術は、腹腔又は骨盤腔内での手術を含み、その一方で、胸郭又は胸腔で行われるキーホールサージャリーは胸腔鏡下手術と呼ばれる。腹腔鏡下手術及び胸腔鏡下手術の双方とも、内視鏡検査法のより幅広い領域に属する。
"アクセス孔"又は"孔"は、本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体が標的位置に到達する前に通過する入口点を意味する。ＭＩＳ手技に関する本発明の実施形態において、"孔"又は"アクセス孔"との用語は、ＭＩＳ手技中に用いられる手術道具及び用具の入口点を意味する。したがって、かかる手術道具及び用具は、アクセス孔への挿入を可能にするサイズと条件を備えていなければならない。アクセス孔は、例えば身体における自然孔であってよく、又はトロカール中にあってよい。しかしながら、アクセス孔又は孔は、必ずしも狭い入口点ではなく、幅広い領域、例えば開放手術、開腹手術中に作り出されるアクセス孔、又は開心術中に作り出されるアクセス孔／孔であってもよい。
"血流遮断／止血"との用語は、例えば、出血作用を止める複雑な処理を意味する。それは血液を、損傷を受けた血管内に保つ処理のことを言う（止血の反対が出血である）。ほとんどの場合、これは、液体から固体状態への血液の変化（凝固）又は、例えば開いた管を物理的に閉鎖することを含む。
"創傷"との表記は、生物学的有機体への損傷、例えばＭＩＳの実施に伴う創傷を意味する。組織創傷は、例えば血液、リンパ液、胆汁、髄液又は空気／ガスの漏出が存在する状態も含んでよく、それゆえ、出血を制御する（止血）又は浸出液を止める（組織接着）局所的な処置を必要とする。
"臓器"又は"組織"との用語は、ヒト又は動物の体内の任意の臓器又は組織を意味し、ヒト又は動物の体から摘出されたものか、選択的に生体内での、例えば外科手技中に手術される臓器又は組織のいずれかである。例えば、本明細書中で用いられる"臓器"との用語は、例えば以下に列挙した任意のものを指すが、これらに制限されない：−心臓、血管、唾液腺、食道、胃、肝臓、胆嚢、膵臓、腸、結腸、直腸、肛門、視床下部、下垂体、脳下垂体、松果体、松果腺、乾燥甲状腺、副甲状腺、副腎、腎臓、尿管、膀胱、尿道、リンパ節、リンパ管、扁桃腺、腺様、胸腺、脾臓、皮膚、髪、爪、筋肉、脳、脊髄、神経、卵巣、卵管、子宮、膣、乳腺、こう丸、輸精管、精嚢、前立腺、陰茎、脾臓、咽頭、喉頭、気管、気管支、肺、隔膜、骨、軟骨、靱帯及び腱。本明細書中で用いられる"組織"との用語は、例えば、以下に列挙した任意の組織種を指すが、これらに制限されない：−上皮組織、結合組織、筋肉組織及び／又は神経組織。
"質量分率"又は"ｗ／ｗ％"との用語は、物質（ｇ）を別の物質（ｇ）で割って百分率記載したもの（１００ｇ当たり）を意味する。したがって、コラーゲン支持体中に、例えば残留水が２ｗ／ｗ％の量で存在している場合、水２ｇがコラーゲン支持体９８ｇと存在していることを意味している。全質量は、残留水を含むコラーゲン支持体１００ｇとなるが、残り１００ｇの体積は１００ｍｌとは異なる可能性がある。
コラーゲン支持体の"質量"とは、コーティング層の質量を除くコラーゲン支持体の質量を意味していることに留意されたい。
本発明の１つの側面に関係して記載した実施形態及び特徴は、本発明の他の側面にも適用され、すなわち、巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する全ての側面は、圧縮されたコラーゲン支持体又は巻回されたコラーゲン支持体又は巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体又は巻き付けられたコラーゲン支持体にも適用され（"巻き付けられた"及び"巻回された"との用語は、本明細書中では同義的に用いられる）、同様に方法の側面にも適用される。
本発明の１つの側面は、コラーゲン支持体を巻き付ける方法に関し、前記コラーゲン支持体は（ｉ）コラーゲン層並びに（ｉｉ）フィブリノーゲン及びトロンビンを有するコーティング層を有し、前記方法は、以下の一連の工程：
− 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程；
− 前記コラーゲン支持体を支持デバイスによって支持しながら、前記コラーゲン支持体を一対の伸長部材の間に把持し、そして前記部材上に前記コラーゲン支持体を巻き付けるために前記伸長部材の長手方向延長部に平行な軸を中心に前記一対の伸長部材を回転させることによって前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程；
− 前記巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
を有し、前記工程によって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する。
本発明の別の側面は、コラーゲン支持体を巻き付ける方法に関し、前記コラーゲン支持体は（ｉ）コラーゲン層並びに（ｉｉ）フィブリノーゲン及びトロンビンを有するコーティング層を有し、前記方法は、以下の一連の工程：
− 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程、
− 前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程、
− 前記巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
を有し、前記工程によって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する。
任意の種類のフィブリノーゲン及び／又はトロンビンをコーティング層中で使用することができ、好ましくは、コーティング層中で使用されるフィブリノーゲン及び／又はトロンビンは、大部分が固体状及び／又は固体状である。フィブリノーゲン及び／又はトロンビンは乾燥していることが好ましい。好ましくは、前記一連の工程は、連続した工程である。本発明の１つの実施形態において、方法は、上述の方法工程から成る。別の実施形態において、方法は、上述の方法工程及び更なる梱包工程（その際、巻き付けられた製品は、容器中に密閉され、かつ滅菌される）を有するか又はこれらの工程から成る。本発明の１つの実施形態において、巻き付けは、少なくとも１つの把持デバイスを使ってコラーゲン支持体を把持することによって行われる。本発明の１つの実施形態において、巻き付けは、少なくとも１本のピンセット又は鉗子を用いてコラーゲン支持体を把持させることによって行われる。
巻き付けられたコラーゲン支持体の乾燥を、任意の適した乾燥法を用いて、例えば巻き付けられたコラーゲン支持体より低い湿分を有する空気を吹き付け、場合により該空気に熱をかけることによって行うことができる。好ましくは、前記乾燥は、少なくとも５分間、例えば５分〜１時間、例えば２０分〜４０分間、例えば２５〜３５分間である。換気トンネルを、例えば乾燥工程のために使用することができる。
コラーゲン支持体の任意の表面は、湿らせてよい。好ましくは、前記コラーゲン支持体の少なくともコーティング層が湿らされる。本発明の１つの実施形態では、コーティング層のみが湿らされ、本発明の別の実施形態では、コラーゲン支持体の上面及び下面が湿らされる。本発明の別の実施形態では、湿らされる表面はコラーゲン層である。
好ましくは、コラーゲン支持体は、溶媒によって湿らされる。任意の適した溶媒、例えば有機溶媒又は水を使用することができる。本発明の１つの実施形態において、溶媒は、エタノール、０．１％の最大含水率を有する無水エタノールを有するか又はそれから成る。別の実施形態において、溶媒は、エタノール、０．１％の最大含水率を有する無水エタノール、及び水を有するか又はそれらから成る。溶媒はまた、イソプロパノールを有するか又はイソプロパノールから成る。溶媒は、選択的に、少なくとも７０％のエタノール、例えばエタノール、例えば０．１％の最大含水率を有する無水エタノールと別の溶媒（例えば水）の混合物、例えば少なくとも８０％のエタノール、例えば少なくとも９０％のエタノール、例えば少なくとも９５％のエタノールと別の溶媒（例えば水）の混合物であってもよい。溶媒は、別の実施形態において、少なくとも８０％のイソプロパノールと別の溶媒（例えば水）の混合物、例えば少なくとも９０％又は９５％のイソプロパノールと別の溶媒（例えば水）の混合物であってもよい。溶媒は、フィブリノーゲン及び／又はトロンビン及び／又は別の要素を有していてもよい。好ましい実施形態において、エタノールは、０．１％の最大含水率を有する無水エタノールであってもよい。
本発明の実施形態において、巻き上げ／巻き付け工程は、コーティング層を軟化した後に行われる。
好ましくは、コラーゲン支持体のコーティング層は、溶媒を用いて湿らされる。本発明の１つの実施形態において、コラーゲン支持体は、コラーゲン支持体は、コーティング層上で、該コーティング層の表面積０．１〜２５ｃｍ2当たり、例えば１．２〜１０．７５ｍｇの量で溶媒によって湿らされる。市場で入手可能な標準タコシール（登録商標）サイズの巻状物品（例えば中型フリース）には、コーティング層上に以下の溶媒量が好ましい：コラーゲン支持体当たり３０〜１６０ｍｇの溶媒（例えばエタノール）、例えばコラーゲン支持体当たり３０〜１００ｍｇの溶媒（例えばエタノール）、コラーゲン支持体、例えば小型又は中型のタコシール（登録商標）コラーゲン支持体のような２５ｃｍ2のコーティング表面を有するコラーゲン支持体当たり、好ましくは９０〜１００ｍｇの溶媒（例えばエタノール）。本発明の１つの実施形態において、溶媒は、エタノール又は０．１％の最大含水率を有する無水エタノールを有するか又はそれから成る。
コラーゲン支持体を巻き付ける方法の１つの実施形態において、該方法はさらに、該コラーゲン支持体の厚みを減らすための該コラーゲン支持体の圧縮工程を有する。例えば、該コラーゲン支持体は、２〜１８の圧縮比、例えば４〜１４の圧縮比、例えば好ましくは６〜１２の圧縮比で圧縮されることができる。該圧縮工程は、１つの実施形態においては、ローラ一組に通す前の湿らされたコラーゲン支持体の厚みより小さいギャップの大きさを有する該ローラ一組に該コラーゲン支持体を通すことによって行われることができる。例示的なギャップの大きさは、０．２ｍｍ〜２ｍｍ、例えば０．４〜１．６ｍｍ、例えば０．５〜１．０ｍｍ、又は最大０．７５ｍｍ、例えば０．５〜０．７５ｍｍである。１つの好ましいギャップの大きさは０．６ｍｍである。圧縮は、好ましくは、コラーゲン支持体を巻き付ける前に行われる。
巻き付け法の乾燥工程中、巻き付けられたコラーゲン支持体は、支持デバイスによって、例えば該支持デバイスの接触によって支持されることができる。例えば、巻き付けられたコラーゲン支持体の少なくとも１つの縁部が、乾燥中、該巻き付けられたコラーゲン支持体に対して相対的な支持デバイスによって固定され、すなわち、該巻き付けられたコラーゲン支持体の該縁部は、該支持デバイスに押し付けられる。該支持デバイスは、任意の形状、例えば"Ｕ"形状、丸みを帯びた形状、管形状、又は製品が乾燥状態で形状安定となる前に乾燥中コラーゲン支持体の巻き付けられた形状を支持及び保持可能な任意の他の形状であってよい。１つの好ましい実施形態において、支持デバイスは、少なくとも１つの開口端を有するシリンダセグメントの形状をとるキャビティを有し、該シリンダセグメントの湾曲部は１８０°に及んでいる（例えば図１１を参照されたい）。本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体の縁部は、該シリンダセグメントの内側に配置されており、該エッジは該シリンダの内面に接触している。
好ましくは、本発明の方法はさらに、巻き付けられたコラーゲン支持体から伸長部材を引き抜く工程を有している。例えば、該伸長部材の引き抜きは、巻き付けられたコラーゲン支持体の乾燥前に行われる。該伸長部材は１本のピンセットであってよく、例えば該少なくとも１本のピンセットの引き抜きは、該巻き付けられたコラーゲン支持体の乾燥前に行ってよい。好ましくは、伸長部材は把持デバイスを形成する。
本発明の１つの実施形態において、該方法はさらに、形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を容器中に配置し、続けて該容器を密閉する工程を有する。例えば、巻き付けられた支持体は内装容器中に配置されることができ、該内装容器は外装容器中に配置されることができ、さらに場合により乾燥剤を容器密閉前に外装容器内部に配置する工程を有する。
本発明の方法は、好ましくは、巻き付けられたコラーゲン支持体を滅菌する工程を有する。これは、例えばガンマ放射線を用いて行われることができる。本発明の１つの実施形態は、ガンマ放射線を用いて該巻き付けられたコラーゲン支持体を１０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）に滅菌する工程を有する。
本発明の方法は、本発明の製品に関する、例えば滅菌レベルに関する情報を有するラベルを外装容器の外側に配置する工程を有してよい。
本発明の１つの実施形態において、コラーゲン支持体を巻き付ける方法は、湿らされ、圧縮され、かつ巻き付けられる間に、コラーゲン支持体及び加湿デバイスを取り囲む雰囲気が、調整された温度及び／又は湿度に維持されるという特徴を有する。該温度及び／又は湿度は、例えば１０〜４０℃及びＲＨ１０〜７０％の範囲にあってよい。好ましくは、温度は１８〜２２℃であり、かつ相対湿度は３０〜５０％である。
１つの実施形態において、温度は５〜３０℃、例えば１０〜２５℃、例えば１０〜３０℃、例えば１５〜３０℃である。別の実施形態において、相対湿度は、ＲＨ２〜６０％、例えばＲＨ１０〜５５％、例えばＲＨ２２〜５５％、例えばＲＨ３０〜５５％、例えばＲＨ４０〜５５％である。好ましくは、相対湿度はＲＨ３０〜５０％である。
本発明の別の側面は、ここに記載した巻き付け又は巻回プロセスのいずれによっても得られることができる巻き付けられたコラーゲン支持体に関する（"巻き付け"又は"巻回"との用語は、同義的に用いられる）。例えば、本発明は、１つの実施形態においては、本発明の方法によって得られた巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
本発明の別の側面は、
− コーティング層及び該コーティング層上のコーティング層を有し、ここで、該コーティング層は（好ましくは大部分が固体状の）トロンビン及び（好ましくは大部分が固体状の）フィブリノーゲンを有し、かつ
− 細長い部材の形状を、該細長い部材の長手軸を中心に該コラーゲン支持体の複数の巻き線とともに有し、かつ少なくとも外側巻き線を、該コーティング層が前記外側巻き線の各々の外面を構成するように配向された状態で有し、
− ここで、該巻き付けられたコラーゲン支持体は、形状安定であり、かつ前記外側巻き線が前記コラーゲン支持体の断面で螺旋を描いて進む巻き付けられた形態としてコラーゲン支持体を規定する、巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
外側巻き線を指す巻き線は、好ましくは、通常は巻き付けられて断面図で見た時に"Ｓ"をくっきり示す最も深い巻き線を除く巻き付けられたコラーゲン支持体の各々の巻き線である。いくつかの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体は、外側巻き線を１つだけ有してもよく、かかる事例においては、外側巻き線を指す巻き線は、好ましくは単一の外側巻き線である。
巻き付けられたコラーゲン支持体はコラーゲン層を有する。該コラーゲン層は、任意の適したコラーゲン、例えばコラーゲンフォーム又はスポンジ、例えば市販のＮｙｃｏｍｅｄ"タコトップ"製品から成っていてよい。好ましいコラーゲンタイプは、ヒトコラーゲン、例えば凝固ヒトコラーゲンフォームである。巻き付けられたコラーゲン支持体はまた、トロンビン及びフィブリノーゲンを有するコーティング層をコラーゲン層上に有する。トロンビンは、好ましくは大部分が固体状であるか又は固体状である。フィブリノーゲンは、好ましくは大部分が固体状であるか又は固体状である。好ましくは、トロンビンとフィブリノーゲンのいずれも固体状である。好ましくは、コーティングはリボフラビンも有し、これは黄色を呈し、そして医療従事者はコラーゲン支持体のどの面が活性面であるかを決定することができる。
本発明の好ましい実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体の少なくとも外側巻き線又は各々の巻き線は、コーティング層が各々の巻き線の内面を構成するように配向されている。本発明の他の実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体の各々の巻き線又は少なくとも外側巻き線は、コーティング層が前記巻き線の各々の外面を構成するように配向されている。
本発明の１つの実施形態において、コラーゲン支持体は、好ましくは層状構造であり、例えばコラーゲンの層と該コラーゲン層上のコーティング層から成る。
本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体は形状安定である。これは、例えば、巻き付けられたコラーゲン支持体が"静止時に"ほどかれない意味において形状安定である。本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体の形状安定は、湿分がそれに加えられた時に低下し、これは製品がより柔軟性になることを意味する（より形状安定ではなくなる）。本発明の好ましい実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体の形状安定は、コーティングによってのみ実質的に提供される。巻き付けられたコラーゲン支持体の形状安定の少なくともいくらかは、１つの実施形態において、支持体の最も外側巻き線によって提供されることができる。本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体の形状安定は、下にある巻き線に接着する巻き付けられたコラーゲン支持体の縁部によって提供される。別の実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体の形状安定は、巻き線間の接着によって提供される。本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体の形状安定は、いかなる機械的張力も有さない巻き付けられたコラーゲン支持体によって提供される。本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体の形状安定は、巻き付けられたコラーゲン支持体をほどこうとする機械的張力を巻き線間の接着によって調整することによって提供される。本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体の形状安定は、５〜１００Ｎ／ｃｍ2の弾性率を有する巻状物によって提供される。
本発明の１つの実施形態において、形状安定は、応力を受けた時、目立った変形なしに破れる脆性の巻状物を形成する巻き付けられたコラーゲン支持体によって提供される。
本発明の好ましい１つの実施形態において、巻き出された形態における巻き付けられたコラーゲン支持体は、（好ましくは方形又は正方形）シートであり、好ましくは、幅、長さ及び厚みを有する。好ましくは、前記巻き出されたコラーゲン支持体は、方形又は正方形のシートである。好ましくは、該シートは、０．５ｍｍ〜１０ｍｍ、例えば０．５〜８ｍｍ、例えば０．５〜６ｍｍの厚みを有する。本発明の好ましい１つの実施形態において、前記厚みは、好ましくは１〜４ｍｍ、例えば好ましくは１〜３ｍｍである。厚みは、１つの実施形態において、最大４ｍｍ、又は最大５ｍｍ、又は最大６ｍｍ、又は最大７ｍｍであってよい。巻き出されたコラーゲン支持体は、好ましくは、その上面（これは、好ましくはコート層で被覆されている）に４〜１００ｃｍ2、より好ましくは５〜７５ｃｍ2、例えば１０〜５０ｃｍ2、例えば２０〜３０ｃｍ2、例えば２５ｃｍ2の表面積を有し、これは、例えば５ｃｍ×５ｃｍのコラーゲン正方形シートの上面によって与えられることができる。
本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体は、３つ、４つ又は５つの巻き線を有するから又はそれらから成る。
本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体は、１２ｍｍ未満、例えば１１ｍｍ未満、例えば１０ｍｍ未満、例えば９ｍｍ未満、例えば８ｍｍ未満、例えば７ｍｍ未満、例えば６ｍｍ未満、例えば５ｍｍ未満、例えば４ｍｍ未満、例えば３ｍｍ未満の外径を有するシリンダ形状を有する。例えば、巻き付けられたコラーゲン支持体は、１〜１２ｍｍ、例えば３〜１１ｍｍ、例えば５〜１０ｍｍ、例えば好ましくは５〜９ｍｍ、例えば６〜８ｍｍの外径を有する。
本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体は、該巻き付けられたコラーゲン支持体の長手方向軸を中心にＳ形の最も深い巻き線を有する。
巻き付けられたコラーゲン支持体コーティング層のコーティングは、貫通亀裂、例えば裸眼でも確認できる貫通亀裂を一切有していないことが好ましい。
本発明はさらに、容器中に配置された本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を有する、梱包された巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。該容器は、例えば、汚染及び／又は分解を防ぐために、かつ／又は巻き付けられたコラーゲン支持体の形状安定を維持するために密閉されていてよい。好ましくは、該容器は、液体溶媒、例えば水の汚染及び／又は吸収を防止するために密閉される。該容器は、１つの実施形態において、さらに、容器中に配置された乾燥剤、シリカゲルを有してよい。該容器は、１つの実施形態において、内装容器及び外装容器を有し、該内装容器は、シリンダセグメント形状のキャビティを有し、かつ該シリンダセグメントの湾曲部は少なくとも１８０℃に及んでおり、ここで、該キャビティは、切り離し用の又は切断可能なホイルによって密閉されている。密閉された内装容器が乾燥剤と一緒に配置されている密閉パウチを外装容器が有していることが好ましい。
本発明による梱包された巻き付けられたコラーゲン支持体はまた、さらに、包装体を開けずに目視検査されるよう準備され、そして巻き付けられたコラーゲン支持体を有する包装体が放射線滅菌、例えばＸ腺、例えば高エネルギーＸ腺、又は、例えばガンマ放射線、又は、例えば電子線、又は、例えば紫外光に曝されたかどうかを示すラベルを有する。該ラベルは、例えば、外装容器の外側に配置されていてよい。
本発明による梱包された巻き付けられたコラーゲン支持体はまた、内部に最小量の空気を有する、好ましくは空気を中に有さない滅菌プラスチックバッグを有してもよく、該バッグは、巻き付けられたコラーゲン支持体を、それが例えば手術において用いられた時に体液によって活性化されることから保護するのに特に適している。これは、図１０に描写している。この薄いプラスチックバッグは、任意に、本発明による梱包された巻き付けられたコラーゲン支持体を巻き出した後に使用してもよい。
本発明の１つの側面は、以下の工程
ａ）均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｃ）前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｄ）前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回する工程、
ｅ）巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程、
ｆ）任意に工程ｅ）の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
ｇ）任意に工程ｅ）又はｆ）の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
ｈ）任意に、工程ｅ）、ｆ）又はｇ）の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を包装する工程並びに、それによって以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出した後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程を有する、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を製造する方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を製造する工程が、以下の工程
ａ）前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）前記湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｃ）前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回して、巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｄ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
ｅ）任意に工程ｃ）又はｄ）の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
ｆ）任意に工程ｃ）、ｄ）又はｅ）の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に梱包する工程を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を製造する工程が、以下の工程
ａ）前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）前記湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｃ）前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回して、巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｄ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
ｅ）工程ｃ）又はｄ）の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
ｆ）任意に工程ｃ）、ｄ）又はｅ）の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に梱包する工程を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を製造する工程が、以下の工程
ａ）前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）前記湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｃ）前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回して、巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｄ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
ｅ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
ｆ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に梱包する工程を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出した後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも５０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出した後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも６０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、エタノールを、前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせるために使用する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記エタノールを、コラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約０．８〜１０．４ｍｇの量で適用する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記エタノールを、前記コラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約０．８〜６．１ｍｇの量で適用する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記エタノールを、前記コラーゲン支持体１ｃｍ2当たり約１．２〜４．７ｍｇの量で適用する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記エタノールを、前記コーティングを有する前記コラーゲン支持体の少なくとも１つの面に適用し、例えば、前記エタノールを、前記コラーゲン支持体の少なくとも１つの面に適用し、ここで、前記少なくとも１つの面はコーティングを有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記エタノールを、前記コーティングを有さない前記コラーゲン支持体の少なくとも１つの面に適用する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記エタノールを、前記コラーゲン支持体の少なくとも２つの異なる面に適用し、ここで、前記面の少なくとも１つはコーティングを有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コーティングが、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体上で外向きに配向されている、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コーティングが、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体上で内向きに配向されている、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記圧縮を、最大０．７５ｍｍのローラ間のギャップの大きさをともなうローラ圧縮固化を用いて行い、その際、該ローラの直径が約１０〜１００ｍｍである、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記滅菌をガンマ放射線を用いて行う、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コラーゲン支持体を、３〜３５℃及びＲＨ５〜８０％（相対湿度）で処理する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コラーゲン支持体を、１８〜２２℃及びＲＨ３６〜６５％（相対湿度）で処理する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記乾燥が、最大２．０ｗ／ｗ％のエタノール（残分）を有する前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を生ずる、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記乾燥が、最大１．６ｗ／ｗ％のエタノール（残分）を有する前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を生ずる、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記乾燥が、最大１０．０ｗ／ｗ％のエタノール（残分）を有する前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を生ずる、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記乾燥が、最大８．０ｗ／ｗ％のエタノール（残分）を有する前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を生ずる、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コーティングが、固体状ヒトフィブリノーゲンを約５．５ｍｇ／ｃｍ2の量で有し、固体状ヒトトロンビンを約２．０ＩＵ／ｃｍ2の量で有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が、秤量によって測定して、巻き出し直後に０．６ｍｇ／ｃｍ2未満のコーティング損失を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が少なくとも部分的に機械的に処理され、それによって、少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮された支持体、例えば機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回コラーゲン支持体が３．０〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の密度を有する、本発明による方法に関する。本発明のコラーゲン支持体の密度は、コーティング層を除くコラーゲン支持体の密度である。
本発明の１つの側面は、以下の工程
ａ．均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｃ）前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｄ）任意に工程ｃ）の前記圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
ｅ）任意に工程ｃ）又はｄ）の前記圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
ｆ）任意に工程ｃ）、ｄ）又はｅ）の前記圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に包装する工程、並びに、それによって以下の物理特性：
Ｉ． 最大４ｍｍの厚み、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程を有する、圧縮されたコラーゲン支持体の製造法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記圧縮されたコラーゲン支持体が、圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも５０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記圧縮されたコラーゲン支持体が、圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも６０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回コラーゲン支持体が３．０〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の密度を有する、本発明による方法に関する。本発明のコラーゲン支持体の密度は、コーティング層を除くコラーゲン支持体の密度であることに留意されたい。
本発明の１つの側面は、以下の工程
ａ．均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｃ）前記コラーゲン支持体を巻回して、巻回されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｄ）任意に工程ｃ）の前記巻回されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
ｅ）任意に工程ｃ）又はｄ）の前記巻回されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
ｆ）任意に工程ｃ）、ｄ）又はｅ）の前記巻回されたコラーゲン支持体を適した容器中に梱包する工程、並びに、それによって以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 前記巻回されたコラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する巻回されたコラーゲン支持体を得る工程を有する、巻回されたコラーゲン支持体の製造法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回されたコラーゲン支持体が、前記コラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも５０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回されたコラーゲン支持体が、前記コラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも６０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が、秤量によって測定して、巻き出し直後に０．６ｍｇ／ｃｍ2未満のコーティング損失を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、コラーゲン支持体が、以下の物理特性：
− ５〜１００Ｎ／ｃｍ2の範囲の弾性率、
− １〜１０ｍｇ／ｃｍ3の範囲の密度、
− ０．７５ｍｍ超かつ４ｍｍ未満のチャンバ径、及び／又は３ｍｍを下回るチャンバ平均径、並びに前記コラーゲン支持体上に
ａ）固体状フィブリノーゲン
ｂ）固体状トロンビン
が均一に分布していること、の少なくとも１つを有する。
本発明の１つの実施形態は、前記コラーゲン支持体が３．０〜４．５ｍｇ／ｃｍ3の範囲の密度を有する、本発明による方法に関する。
本発明のコラーゲン支持体の密度は、コーティング層を除く該コラーゲン支持体の密度であることに留意されたい。
本発明の１つの側面は、以下の工程
ａ）本発明による方法によって製造された巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記適した容器から出す工程、
ｃ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、アクセス孔、例えばトロカールに通す工程、
ｄ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記アクセス孔の出口で巻き出す工程、
ｅ）圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度、及び１０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）を有する巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体を得る工程を有する、巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出す方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が、秤量によって測定して、巻き出し直後に０．６ｍｇ／ｃｍ2未満のコーティング損失を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回されたコラーゲン支持体が、前記コラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも５０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回されたコラーゲン支持体が、前記コラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも６０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの側面は、以下の工程
ａ）本発明による方法によって製造された巻回されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）前記巻回されたコラーゲン支持体を、前記適した容器から出す工程、
ｃ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、アクセス孔、例えばトロカールに通す工程、
ｄ）前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記アクセス孔の出口で巻き出す工程、
ｅ）圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度、及び１０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）を有する巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体を得る工程を有する、巻回されたコラーゲン支持体を巻き出す方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回されたコラーゲン支持体が、秤量によって測定して、巻き出し直後に０．６ｍｇ／ｃｍ2未満のコーティング損失を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回されたコラーゲン支持体が、巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも５０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による方法に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回されたコラーゲン支持体が、巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも６０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による方法に関する。
本発明の別の側面は、本発明の方法に従って製造された巻回圧縮されたコラーゲン支持体、均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備え、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
を有する、巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コーティングが、固体状ヒトフィブリノーゲンを約５．５ｍｇ／ｃｍ2の量で有し、かつ固体状ヒトトロンビンを約２．０ＩＵ／ｃｍ2の量で有する、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コラーゲン支持体が最大８ｍｍの直径を有する、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コーティングが外向きにある、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コーティングが内向きにある、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記乾燥が、最大２．０ｗ／ｗ％のエタノール（残分）を有する前記コラーゲン支持体を生ずる、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、最大１．６ｗ／ｗ％のエタノール（残分）を有する本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、最大８．０ｗ／ｗ％のエタノール（残分）を有する本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、最大５．０ｗ／ｗ％のエタノール（残分）を有する本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コラーゲン支持体をガンマ放射線によって照射する、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コラーゲン支持体が、その巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも５０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記コラーゲン支持体が、その巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも６０ｍｍＨｇの接着強度を有する、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が少なくとも部分的に機械的に処理され、それによって、少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体、例えば機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体が提供される、本発明による製品に関する。
本発明の１つの側面は、以下の工程
ａ．均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
ｂ）任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｃ）前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
ｄ）前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回する工程、
ｅ）巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程、
ｆ）任意に工程ｅ）の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
ｇ）任意に工程ｅ）又はｆ）の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
ｈ）任意に工程ｅ）、ｆ）又はｇ）の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に梱包する工程、並びにそれによって以下の物理特性：
Ｉ． 最大１０ｍｍの直径、
ＩＩ． 前記巻回されたコラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程によって得られることができる、巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、本発明による方法によって得られることができる巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関し、その際、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体は少なくとも部分的に機械的に処理され、それによって、少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体、例えば機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体が提供される。
本発明の１つの側面は、以下の物理特性：
Ｉ． 最大４ｍｍの直径、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度、
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）及び
ＩＶ． 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体は、跳ね返ることなく巻き出されながら組織に接着することができること、の少なくとも１つを有する本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関し、その際、前記巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体は少なくとも部分的に機械的に処理され、それによって、少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体、例えば巻き出された機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体が提供される。
本発明の１つの側面は、コラーゲン支持体上に均一に分布され、かつ固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備え、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大４ｍｍの厚み、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度、
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）及び
ＩＶ． 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体は、跳ね返ることなく巻き出されながら組織に接着することができること、の少なくとも１つを有する本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関し、その際、前記巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体は少なくとも部分的に機械的に処理されるか予め処理されており、それによって、少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体、例えば巻き出された機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体が提供される。
本発明の１つの側面は、コラーゲン支持体上に均一に分布され、かつ固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備え、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大４ｍｍの厚み、
ＩＩ． 圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、本発明による圧縮されたコラーゲン支持体に関し、その際、前記圧縮されたコラーゲン支持体は少なくとも部分的に機械的に処理され、それによって、少なくとも部分的に機械的に圧縮されたコラーゲン支持体、例えば機械的に圧縮されたコラーゲン支持体が提供される。
本発明の１つの側面は、コラーゲン支持体上に均一に分布され、かつ固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備え、かつ以下の物理特性：
Ｉ． 最大４ｍｍの厚み、
ＩＩ． 前記コラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験（ＰＣＴ）によって測定して、少なくとも４０ｍｍＨｇの接着強度及び
ＩＩＩ． １０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）
の少なくとも１つを有する巻回されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、本発明による巻回されたコラーゲン支持体に関し、その際、前記巻回されたコラーゲン支持体は少なくとも部分的に機械的に処理され、それによって、少なくとも部分的に機械的に巻回されたコラーゲン支持体、例えば機械的に巻回されたコラーゲン支持体が提供される。
本発明による巻回された／巻き付けられたコラーゲン支持体の標的位置への送出
本発明の１つの側面は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を標的位置に送出する方法に関する。前記方法は、前記巻き付けられたコラーゲン支持体を孔又はアクセスチューブを介して標的位置に送る工程を有する。任意の適した器具又はデバイス、又はそれどころか医療従事者の手が、孔又はアクセスチューブを通して、巻き付けられたコラーゲン支持体を送るために用いられることができる。適した器具は、例えば次のリストからの１つ以上のものであってよい：外科用鋏、グラスパー、鉗子、解剖器具又は開創器。本発明の１つの実施形態においては、アクセスチューブが用いられ、それは好ましくは乾燥している（すなわち、湿分を一切含まない）。前記アクセスチューブは、好ましくは手術用トロカール、例えば使い捨て用トロカールである。"標的位置"は、好ましくは、本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体に接触及び／又は接着することが所望されている任意の位置を意味する。１つの実施形態において、標的位置は、実験／教育目的のための人工の手術モデルである。標的位置は、別の実施形態においては臓器又は組織であってよい。本発明の１つの実施形態において、標的位置は、ヒト又は、ブタといった動物から摘出された臓器又は組織である。本発明の別の実施形態において、前記標的位置は、ヒト又は動物における生体内、例えば臓器（例えば、以下：肺、腎臓、肝臓、血管より成る群から選択される）又は、例えば本明細書中で先に定義の部分で列挙した任意の臓器であってよいが、それらに制限されない。
標的位置に送出した後、巻き付けられたコラーゲン支持体は、巻き付けられた状態で維持されることができ、巻き出ない。これは、例えば巻き付けられたコラーゲン支持体を、例えば図７に描写しているように、臓器又は組織中の腔又は孔内部に、例えば肺手術におおいて適用する場合に有利であり得る。本発明の別の実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体を送出する方法はさらに、巻き付けられたコラーゲン支持体を、標的位置に適用する前又は適用する間に巻き出す工程を有する。この巻き出し工程は、例えば図８に描写しているように、巻き付けられたコラーゲン支持体の縁部を標的位置に接触及び維持することによって実施されることができる。本発明の別の実施形態においては、巻き付けられたコラーゲン支持体は、例えば図１０に描写しているように、標的位置への接触前に巻き出される。本発明の別の実施形態においては、巻き付けられたコラーゲン支持体は、内部空気が最小量の滅菌プラスチックバッグ中に梱包され、これは特に該巻き付けられたコラーゲン支持体を、それが例えば手術において使用される時に体液により活性化されることを防ぐのに適している。これも図１０に描写されているが、示されるプラスチックバッグの種類は、好ましくは使用されるバッグと比較して大きいバッグである。好ましくは使用される、内部空気が最小量の滅菌プラスチックバッグは、任意に、本発明による包装された巻き付けられたコラーゲン支持体を取り出した後に、一方で、巻き付けられたコラーゲン支持体を孔又はアクセスチューブに通す前に使用してよい。
巻き付けられたコラーゲン支持体の巻き出しを案内するのに適した１つ以上の案内デバイス、例えば任意の適した標準的な手術器具、例えば任意の適した内視鏡器具を、巻き出しプロセスの案内に使用してよい。別の実施形態においては、例えば巻き付けられたコラーゲン支持体を一方の端部で把持し、かつ他方の端部で巻き出すのに適した特定の巻き出しデバイスを使用してよい。１つの好ましい実施形態においては、巻き付けられたコラーゲン支持体は、把持デバイス（例えば１本のグリップはし又はグラスパー又は鉗子）で一方の端部が把持され、別の把持デバイス（例えば１個のグラスパー）が、標的位置のコラーゲン支持体を注意深く巻き出すために使用される。
本発明の１つの実施形態において、コラーゲン支持体は、少なくとも１つのグラスパーを用いて標的部位に位置決めされる。任意に、更なる案内デバイスが、例えば第二の器具、例えばグラスパーを用いることによって、巻き出しプロセスを案内するのに使用される。
本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体は、開放手術において用いられる。開放手術適用のために、巻き付けられた支持体は、例えば、医療従事者の手又は任意の標準的な手術器具、例えば外科用鋏、グラスパー、鉗子、解剖器具又は開創器の１つ以上を用いて巻き出されることができる。
被覆されたコラーゲン支持体を巻き出す／ほどく間、案内デバイス、外科用器具又は医療従事者の手は、好ましくは、コーティング面への損傷を防ぐためにコラーゲン支持体の非被覆面にのみ接触するべきである。標的位置での巻き出しプロセスの間及び後に、外科医は、例えば食塩溶液を用いてコラーゲン支持体をさらに濡らし、かつ／又は、例えば医療従事者の手、又は任意に、例えばグラスパーを用いて適用されるスワブ若しくはワイプ、例えば濡らされたスワブ若しくはワイプを用いてコラーゲン支持体に圧力を加えることを選択してよい。すすぎ／サッキング／噴射システムを用いてコラーゲン支持体を任意に濡らすことも適用してよい。１つの実施形態においては、何度も濡らされたスワブ又はワイプが適用され（例えば、複数のグラスパーを用いて適用される）、例えば図９に描写しているように、二組のグラスパーを用いて適用された２回湿らされたスワブ又はワイプを用いて行われる。標的位置に適用後、圧力がコラーゲン支持体に加えられる場合、これは、例えば３０秒〜６分間、例えば１〜５分間、例えば３〜５分間又は２〜３分間又は２分間又は３分間であってよい。給湿及び圧縮のサイクルの繰り返しを、コラーゲン支持体に適用することができる。出血がコラーゲン支持体の適用によって十分には止められない場合、更なるコラーゲン支持体、例えば１又は２つの更なるコラーゲン支持体を適用することができる。
好ましくは、被覆されたコラーゲン支持体（例えばタコシール（登録商標））が巻き出し法において使用される場合、コラーゲン支持体は、コラーゲン支持体の被覆面が標的位置に向けて巻き出される。
標的部位への送出後、コラーゲン支持体は、好ましくは標的部位に接着し、止血を該標的部位とその周りで引き起こす。任意のスワブ又はワイプは、好ましくは、注意深く、任意に適した外科用器具、例えばピンセット又はグラスパーを用いてコラーゲン支持体を定位置に据えつけている間に取り除かれる。
巻き出し法の１つの好ましい実施形態においては、コラーゲン支持体が標的位置に接触する前に、巻き付けられたコラーゲン支持体に接触する全ての対象物（例えば：手術用手袋、手術用器具及びアクセスチューブ又は孔）は乾燥しており、いかなる湿分又は液体も含まない。コラーゲン支持体が標的領域に適用されるまで乾燥したままであることも好ましい。これは、例えば、コラーゲン支持体を非常に正確かつ慎重に操作することによってか、又はコラーゲン支持体を標的位置に送出するまでプラスチックバッグ内部に保持し続けることによって達成されることができる。したがって、本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体は、内部空気が最小量の滅菌プラスチックバッグ
中で標的位置に送出される。巻き付けられたコラーゲン支持体は、製品包装において内部空気が最小量の滅菌プラスチックバッグに予め梱包されていてよく、又は選択的にコラーゲン支持体は、製品包装から取り出した後に滅菌バッグ中に挿入してよい。プラスチックバッグは、コラーゲン支持体が標的位置に達した後に取り除いてもよい。
内部空気が最小量の滅菌プラスチックバッグは、標的部位への適用後にコラーゲン支持体に圧力を加えるために使用してもよい。該プラスチックバッグは、任意に、最初の製品包装の一部であってもよく、すなわち、本発明の１つの実施形態において、巻き付けられたコラーゲン支持体は、内部空気が最小量の滅菌プラスチックバッグ中に予め梱包されている。
ここに記載した巻き出し／送出法の１つの実施形態において、コラーゲン支持体ロールは、最大１２ｍｍの外径を有し、その際、孔又はアクセスチューブ（例えばトロカール）は、最大１２ｍｍの直径を有する。該巻き出し／送出法は、さらに、巻き付けられたコラーゲン支持体を容器から出す工程を有してよい。これは、例えば、開封デバイス及び／又は手袋をはめた手を用いて行ってよい。
特に、本発明の巻回された／巻き付けられたコラーゲン支持体は、治療及び／又は、例えばヒト若しくは動物の体で行われるような外科手法において使用される。"外科手術"及び"外科手法"との用語は、ここでは同義的に用いられる。したがって、本発明の１つの実施形態は、治療において使用するための本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
本発明の別の実施形態は、外科手術において使用するための本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
この治療及び／又は外科手法のために、ここに記載したような、巻き付けられたコラーゲン支持体を標的位置に送出するための１つ以上の方法の特徴の少なくともいくつか（又は全て）を使用することが好ましい。
治療及び／又は外科手法において使用するための本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体の使用の１つの実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて、低侵襲手術を行うことに伴う出血を抑える方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて、低侵襲手術を行うことに伴う創傷を処置する方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて、内視鏡検査処置、腹腔鏡検査処置、又は胸腔鏡検査処置の実施に伴う創傷を処置する方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて内視鏡手術の実施に伴う創傷を処置する方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて、止血を必要とするヒト組織若しくは動物組織又は組織試料における出血を処置又は予防する方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて、閉鎖及び／又は接着を必要とするヒト組織若しくは動物組織又は組織試料を処置する方法である。別の実施形態は、キーホールサージャリーにおける本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体の使用である。別の実施形態は、開放手術における本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体の使用であり、その際、巻き付けられたコラーゲン支持体は、生体内で塗布され、ほどかれたままにされるか、又は該コラーゲン支持体は巻き出される（例えば、二組以上の通常の外科用グラスパーを用いて）。更なる実施形態は、術後の組織癒着が進むことを予防するために、被覆を必要とするヒト組織若しくは動物組織又は組織試料を処置する方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体の、内視鏡検査処置、腹腔鏡検査処置、又は胸腔鏡検査処置における使用である。
適した外科手技の例には、結腸切除、腎臓の凍結療法、腎部分切除、肺手術、胸腔鏡下手術、肝切除術、皮下注射、空気圧噴射、皮下移植、内視鏡検査、経皮手術、腹腔鏡手術、胸腔鏡手術、関節鏡手術、凍結手術、顕微鏡手術、キーホールサージャリー、血管内手術（例えば血管形成術として）、心臓カテーテル法、脊髄及び脳電極固定法、定位脳手術、Ｎｕｓｓ手術、放射能に基づく医療画像化法、例えばガンマカメラ、陽電子放射断層撮影法及びＳＰＥＣＴ（単一光子エミッション断層撮影法）、画像誘導手術、ロボット手術、インターベンショナルラジオロジー、食道十二指腸鏡検査法、小腸鏡検査法、大腸内視鏡検査法、Ｓ状結腸鏡検査法、内視鏡的逆行性胆道膵管造影法（ＥＲＣＰ）、十二指腸内視鏡補助胆膵管鏡法、術中胆道鏡検査法、結腸鏡検査法、直腸鏡検査法、鼻鏡検査法、気管支鏡検査法、耳鏡検査法、膀胱鏡検査法、女性生殖器系鏡検査法、膣鏡検法、子宮鏡検査法、卵管鏡検査法、腹腔鏡検査法、関節鏡検査法、胸腔鏡検査法、縦隔鏡検査法、羊水鏡検査法、胎児鏡検査法、形成外科、汎内視鏡検査、喉頭鏡検査法、食道十二指腸鏡検査法、気管支鏡検査法、整形外科術、手の外科（例えば内視鏡的手根管減圧術及び硬膜上腔（硬膜外内視鏡検査法）が含まれるが、これらに制限されていない。
好ましくは、本発明の巻回された／巻き付けられたコラーゲン支持体は、外科手技における支持療法として又は外科手技における予防的補助療法として使用される。本発明の巻回された／巻き付けられたコラーゲン支持体は、例えば標準的な外科手技（例えば縫合術、結紮術又は焼灼術）による止血が効果的ではないか実際的ではない場合に、外科手術（例えば心臓血管手術）における使用のために止血の補助として使用されることもできる。例えば、巻き付けられたコラーゲン支持体は、止血の改善のために及び／又は組織密閉を促すために、及び／又は縫合支持のために（例えば血管手術において）使用されることができる。
本発明の更なる側面は、組織密閉、組織接着及び止血において使用するための、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの側面は、低侵襲手術において使用するための、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの側面は、内視鏡手術において使用するための、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの実施形態は、組織密閉、組織接着及び止血において使用するための、本発明による少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供することである。
本発明の１つの実施形態は、低侵襲手術において使用するための、本発明による少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供することである。
本発明の１つの実施形態は、内視鏡手術において使用するための、本発明による少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供することである。
本発明の１つの側面は、組織密閉、組織接着及び止血において使用するための、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体を提供することである。
本発明の１つの側面は、低侵襲手術において使用するための、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体を提供することである。
本発明の１つの側面は、内視鏡手術において使用するための、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体を提供することである。
本発明の１つの実施形態は、組織密閉、組織接着及び止血において使用するための、本発明による巻き出された少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供することである。
本発明の１つの実施形態は、低侵襲手術において使用するための、本発明による巻き出された少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供することである。
本発明の１つの実施形態は、内視鏡手術において使用するための、本発明による巻き出された少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供することである。
本発明の１つの実施形態は、密閉及び／又は接着を必要とする組織の予防又は処置の方法に関し、該方法は、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、密閉及び／又は接着の必要がある前記組織に適用することを有する。
本発明の１つの実施形態は、止血を必要とする組織中の出血の予防又は処置の方法に関し、該方法は、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、止血を必要とする前記組織に適用することを有する。
本発明の１つの実施形態は、低侵襲手術の実施に伴う創傷の予防又は処置の方法に関し、該方法は、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記予防又は処置を必要とする前記創傷に適用することを有する。
本発明の１つの実施形態は、内視鏡検査処置、腹腔鏡検査処置、又は胸腔鏡検査処置の実施に伴う創傷の予防又は処置の方法に関し、該方法は、本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記予防又は処置を必要とする前記創傷に適用することを有する。
本発明の１つの実施形態は、密閉及び／又は接着を必要とする組織の予防又は処置のための薬剤の処方における本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体の使用に関する。
本発明の１つの実施形態は、止血を必要とする組織中の出血の予防又は処置のための薬剤の処方における本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体の使用に関する。
本発明の１つの実施形態は、低侵襲手術の実施に伴う創傷の予防又は処置のための薬剤の処方における本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体の使用に関する。
本発明の１つの実施形態は、内視鏡検査処置、腹腔鏡検査処置、又は胸腔鏡検査処置の実施に伴う創傷の予防又は処置のための薬剤の処方における本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体の使用に関する。
本発明の別の側面は、密閉及び／又は接着を必要とする組織の予防又は処置において使用するための巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の１つの側面は、止血を必要とする組織中の出血の予防又は処置において使用するための巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる側面は、低侵襲手術の実施に伴う創傷の予防又は処置において使用するための本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更に別の側面は、内視鏡検査処置、腹腔鏡検査処置、又は胸腔鏡検査処置の実施に伴う創傷の予防又は処置において使用するための本発明による巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる実施形態は、止血を必要とするヒト組織又は動物組織又は組織試料における出血の予防又は処置において使用するための本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる実施形態は、低侵襲手術の実施に伴う創傷の予防又は処置において使用するための本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる実施形態は、内視鏡検査処置、腹腔鏡検査処置、又は胸腔鏡検査処置の実施に伴う創傷の予防又は処置において使用するための本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる実施形態は、内視鏡手術の実施に伴う創傷の予防又は処置において使用するための本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる実施形態は、術後の組織癒着の予防又は処置において使用するための本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる実施形態は、被覆を必要とするヒト組織若しくは動物組織又は組織試料における術後の組織癒着の予防又は処置において使用するための本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
本発明の更なる実施形態は、密閉／接着を必要とする組織又は組織試料の予防又は処置において使用するための本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
本発明の側面の１つに関係して記載した実施形態及び特徴は、本発明の別の側面にも適用され、すなわち、巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する全ての側面は、圧縮されたコラーゲン支持体、又は巻回されたコラーゲン支持体、又は巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体にも適用されることに留置されるべきである。
本出願中で引用した全ての特許文献及び非特許文献は、参照により、その全開示内容を含めたものとする。
これより、本発明をさらに例を用いて詳細に説明するが、これらの例に制限されない。
装置
巻き付けられたコラーゲン支持体を提供する装置１０の好ましい実施形態を概略的に示す図１１を参考にする。該装置は、図中に示される多数の構成部品を有し、かつ、とりわけ該図中に開示されているようにコラーゲン支持体を巻き付ける前に湿分２をコラーゲン支持体３に適用するためのデバイスを有する。
湿分２を適用するための噴霧ノズル４を有するデバイスは、コラーゲン支持体のコーティング層の表面に向いており、該噴霧ノズル４は、溶媒のミスト又はスプレーとして飛沫を提供する。したがって、該コラーゲン支持体は、そのコーティング表面が噴霧ノズル４に対して上向きにある。溶媒は、コラーゲン支持体３の中に浸透し、該コラーゲン支持体３を軟化させる。それはコーティング層又はコラーゲン支持体のその上部のみを湿らせるのに十分であり得ることがわかったが、ただし、コラーゲン支持体３全体、すなわち、コーティング層とコラーゲン層の双方を浸透させることが好ましい場合もある。
装置１０は、さらに巻き付けデバイス５を有し、これは湿らされたコラーゲン支持体３を縁部に沿って把持し、それを巻き付けて巻き付けられたコラーゲン支持体１にするのに適合させられている。巻き付けデバイス５は、コラーゲン支持体３の縁部７に沿って該コラーゲン支持体を把持するための回転可能な把持手段６を有し、該コラーゲン支持体３を該把持手段６の長手方向延長部に平行な軸を中心に該把持手段６の回転によって巻き付ける。
縁部７に沿った把持及び把持手段６の回転は、コラーゲン支持体が巻き付け中に支持されていない場合、巻き付け又は所望の形状を有する巻き付けられたコラーゲン支持体１を提供しない可能性がある。巻き付けを保証し、かつ巻き付けられたコラーゲン支持体１の形状を定めることを補助するために、該巻き付けデバイス５は、さらに、巻き付けの間にコラーゲン支持体を支持する支持デバイス８を有する。該支持デバイス８は、典型的には、把持手段６に対して相対的に配置されたキャビティであり、そうして該支持デバイス８の表面は、巻き付けの間に該キャビティの内面の少なくとも一部にコラーゲン支持体３の少なくとも一部が接触することによって反力手段として作用する。言及した通り、支持デバイスの表面の形状は、巻き付けられたコラーゲン支持体１の形状を定めることを少なくとも補助する。
把持デバイス６は、一対の伸長部材９、例えば１本のピンセット又は鉗子を有する。該伸長部材９は、コラーゲン支持体１の幅に合った長手方向延長部を有し−コラーゲン支持体の幅は、該伸長部材９の延長部に平行な寸法とみなされており−それによって、該コラーゲン支持体は、全幅に沿って該伸長部材９によって把持されている。
コラーゲン支持体３の把持は、該コラーゲン支持体３を伸長部材９の間に位置決めしたら、該伸長部材９が回転したら巻き付けを与えるのに十分な把持を提供する程度に２つの伸長部材９の間の間隔を縮めることによって達成される。
図１１に示される通り、支持デバイス８は、伸長部材が延びる少なくとも１つの開口端を有するシリンダセグメント形状の底面を有し、該シリンダセグメントの湾曲部は１８０°に及んでいる。キャビティの上部は、２つの平行な真っ直ぐなセグメント壁８ａによって構成されており、そのため該キャビティはオープンチャネルの形状を有している。
把持デバイス６の伸長部材９は、支持デバイス８のキャビティに開口端を通じて広がっている。そのうえ、伸長部材９は引き抜き可能であり、そのためコラーゲン支持体３が巻き付けられ、そして支持デバイス８のキャビティ中に位置決めされたら、該伸長部材９は、巻き付けられたコラーゲン支持体１から引き抜かれる。該伸長部材９は、該部材の長手方向延長部に平行な方向に向かって引き抜かれる。別のコラーゲン支持体３が巻き付けられる場合、該伸長部材９は、引き抜き中とは反対の方向に伸長部材９を移動させることによって支持デバイス８のキャビティ内に導入し戻される。
図１１に示される通り、巻き付けの結果得られた物は、Ｓ形コアを有する伸長部材の形態における巻き付けられたコラーゲン支持体である。"Ｓ"の２つの湾曲は、伸長部材９によって定められている。そのうえ、把持デバイス６の回転は、縁部１４を並べるよう合わせられており、そのため該縁部１４は、巻き付けられたコラーゲン支持体１の残りの部分に対して相対的にそれを固定するキャビティの壁に接触している。
装置１０はさらに、圧縮デバイス１１を有している。該圧縮デバイス１１は、湿らされたコラーゲン支持体を巻き付ける前に該湿らされたコラーゲン支持体を圧縮するために配置されており、すなわち、図１１に示される通り、該圧縮デバイスは、湿分２を適用する装置の後に、かつ巻き付けデバイス５の前に配置されている。
該圧縮デバイスは、湿らされたコラーゲン支持体３を巻き付ける前に該湿らされたコラーゲン支持体３を圧縮するために配置された一対のローラ１２を有している。圧縮は、該ローラ間のギャップが、湿らされたコラーゲン支持体の厚みより小さいために提供される。図１１に示される通り、ローラ１２は、コラーゲン支持体を該一対のローラ１２を通して巻き付け装置５に向かって移送するように反対方向で回転する。
コラーゲン支持体３が巻き付けられて、巻き付けられたコラーゲン支持体となった後、それは依然として湿っており（溶媒を含む）、かつ依然として軟化している。形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体１を提供するために、該コラーゲン支持体は湿分が取り除かれ、これは該巻き付けられたコラーゲン支持体１を乾燥させることによって行われる。それに応じて、該装置はさらに、該巻き付けの後に１つ以上の巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させるための少なくとも１つの乾燥手段を有する（非図示）。
該乾燥手段は、典型的には乾燥トンネルとして形作られていてよく、該トンネルを、巻き付けられたコラーゲン支持体１が通過し、かつ該トンネル内部で温度は、巻き付けられたコラーゲン支持体１の温度に対して高められ、かつ空気中の相対溶媒量は低く保たれ続ける。これらの２つの措置（高められた温度及び低い相対溶媒量）は、巻き付けられたコラーゲン支持体１から溶媒を乾燥トンネル内部の空気に移すことを向上させる。空気の強制循環を、巻き付けられたコラーゲン支持体１からの溶媒除去を高めるために有利には適用してもよい。
該装置は、有利には、巻き付けられたコラーゲン支持体１の自動化された製造を提供するように形作られている。図１１に示される通り、該装置は、コラーゲン支持体３を種々の製造段階を経て輸送する生産ラインとして有利には形作られている。
したがって、装置１０は、コラーゲン支持体３を、巻き付け前に、給湿デバイス２を越して巻き付けデバイス５へと輸送する第一の輸送デバイス１３を有している。
加湿装置２から巻き付けデバイス５に向かうその経路上で、湿らされたコラーゲン支持体３は、該湿らされたコラーゲン支持体の巻き付け前に該湿らされたコラーゲン支持体を圧縮するために配置された一対のローラ１２を通過し、そして第一の輸送デバイス１３は、該湿らされたコラーゲン支持体３を該一対のローラ１２に輸送する。第一の輸送デバイス１３の端部から該一対のローラ１２間のギャップへの該湿らされたコラーゲン支持体３の輸送は、該湿らされた支持体３を該一対のローラ１２にガイドするガイド装置（非図示）によって補助されることができる。圧縮が該一対のローラ１２によって行われるのと同様、該ローラ１２の回転は、該湿らされたコラーゲン支持体３を、該圧縮デバイス１１を通して巻き付けデバイス５へと輸送する。再び、適したガイド手段（非図示）を、該コラーゲン支持体３を該巻き付けデバイス５のキャビティ内における位置にガイドするために適用してよく、そこで把持手段６が縁部に沿ってコラーゲン支持体を把持し、かつ該コラーゲン支持体３を巻き付けてよい。該ガイド装置及びガイド手段は、例えば材料の摩擦により該コラーゲン支持体を汚さない不活性材料から成っている。
そのうえ、巻き付けられたコラーゲン支持体１の自動化された製造を補助するために、巻き付けデバイス５のキャビティは、第二の輸送デバイスにおいて形成されている。第一の輸送デバイス１３が一定速度でコラーゲン支持体３を輸送するのに対して、第二の輸送デバイスは、典型的には、巻き付けられたコラーゲン支持体１を段階的に輸送する；すなわち、巻き付けが行われる間は、第二の輸送デバイスは静止しており、巻き付けが完了すれば（縁部１４は、キャビティの表面及び引き抜かれる伸長部材９に接触するように配置されている）、第二の輸送デバイスは、空のキャビティを一対のローラの下に、かつ引き抜かれた伸長部材９の正面に配置するように移動する。
第一の輸送デバイスの輸送速度は、コラーゲン支持体３の表面積当たりに適用される予め定義された量の溶媒が得られるようにノズル１４から適用される溶媒の量に従って調節されている。
図１１に表示される様々なパーツの配向及び相互配置は、該図中に示されているように装置中で実現されている。すなわち、第一の輸送デバイス１３は、巻き付け装置５の上に配置されており、それらの間には一対のローラ１２が配置されてある。
コラーゲン支持体の汚染は、往々にして、加湿、圧縮、巻き付け及び乾燥の間に気を付けなければならない問題である。汚染を回避するために、巻き付けられたコラーゲン支持体を製造するために使用される様々のパーツは、キャビネットにより環境から保護されている。したがって、該装置は、典型的には、加湿デバイス２、及び／又は一対のローラ１２、及び／又は巻き付けデバイス５、及び／又は支持デバイス８、及び／又は第一（１３）及び／又は第二の輸送デバイスを密閉するキャビネットを有する。
プロセス
ここに開示される装置は、コラーゲン層並びに大部分が固体状のフィブリノーゲン及び大部分が固体状のトロンビンを有するコーティング層を有するコラーゲン支持体を巻き付けるためのプロセスを行うのに適合させられている。以下では、本発明によるプロセスの有利な実施形態を開示している。図１１を参考にし、そこに表示される部材及びパーツを参照番号として用いる−これは、該プロセスを図１１に開示される装置に制限することを意図するものではない。
本発明によるプロセスは、典型的には、コラーゲン支持体３の少なくとも一部を湿らせ、そして該コラーゲン支持体３を支持デバイス８によって支持しながら、該コラーゲン支持体を一対の伸長部材９の間に把持させ、そして該部材に前記コラーゲン支持体を巻き付けるために該伸長部材９の長手方向延長部に平行な軸を中心に該一対の伸長部材９を回転させることによってコラーゲン支持体３を巻き付ける一連の工程を有する。
加湿及び巻き付けの工程は、好ましくは、装置１０の実施形態に関連して上で開示したように２つの別個の工程として実施され、これらの工程は互いに続けて実施される。加湿と巻き付けの間の時間は、コラーゲン支持体３への給湿により得られる軟化作用が、該コラーゲン支持体３を巻き付けている間に存在するように選択されている。
コラーゲン支持体３を巻き付けた後に、該プロセスは、巻き付けられたコラーゲン支持体１を乾燥させる工程を包含する。該乾燥工程は、巻き付けられたコラーゲン支持体から溶媒を取り除き、かつ該乾燥工程は、典型的かつ好ましくは、巻き付けられたコラーゲン支持体が乾燥中にその巻き付けられた形状を維持するように支持されながら行われる。該プロセスの結果得られる物は、形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体１である。
巻き付けは、少なくとも１つの把持デバイスを用いてコラーゲン支持体を把持することにより行われ、該コラーゲン支持体は、該コラーゲン支持体３の縁部に沿って把持されている。巻き付けは、少なくとも１本のピンセット又は鉗子９を用いてコラーゲン支持体を把持することにより行われる。
巻き付けられたコラーゲン支持体１の乾燥は、典型的には、該巻き付けられたコラーゲン支持体３より低い湿分を有する空気を吹き付け、場合により該空気に熱をかけて、例えば該コラーゲン支持体３を加湿するのに用いられる液体の蒸発を高めることによって行われる。湿分との用語は、幅広く理解されるものであり、そして水だけに制限されるものではないことを言及しておく。例えば、湿分は、コラーゲン支持体３を湿らせるために用いられる溶媒の空気中での濃度を範囲に含めることにも用いられる。
上で言及した通り、該プロセスは、コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程を包含し、かつ本発明のいくつかの実施形態において、湿らされる部分はコーティング層である。典型的には、加湿工程は、液体の小滴をコーティング層の表面上に噴霧することによって行われ、そして該加湿は、例えば毛管作用により、コラーゲン支持体３のコーティング層中に浸透する液体によって得られる。したがって、例えばコーティング層中に存在する液体の量は、深さに応じて変化する可能性がある；しかしながら、加湿の１つの目的はコラーゲン支持体３を軟化させることであることから、液体量に関するかかる変化は許容され得る。多くの有利な実施形態において、コーティング層は、コラーゲン支持体３の表面１ｃｍ3当たりにつき１．２〜１０．７５ｍｇの量で該コーティング層の表面上に適用される溶媒を用いて湿らされる。通常用いられる溶媒は、エタノールを有するか又はエタノールから成る。
本発明によるプロセスは、さらに、コラーゲン支持体３を圧縮する工程を有し、これは該コラーゲン支持体の厚みを減少させる。異なる圧縮比、すなわち、圧縮前と圧縮後のコラーゲン支持体３の厚みの比は変化してよく、コラーゲン支持体は、好ましくは、６〜１２の圧縮比で圧縮される。該圧縮は、加湿工程後、かつ巻き付け工程前に行われ、すなわち、該圧縮は、コラーゲン支持体の巻き付け前に行われる。
ローラ一組１２に通す前の湿らされたコラーゲン支持体３の厚みより小さいギャップの大きさを有する該ローラ一組１２に該コラーゲン支持体を通すことによって行うと圧縮が効果的であることが判明した。ギャップの大きさは、所望の圧縮比がもたされるように選択されている。ギャップの大きさの典型的かつ好ましい数は、最大０．５、好ましくは最大０．６又は０．５〜１．０ｍｍ、又は最大０．７５ｍｍである。しかしながら、ギャップの大きさは、所望の圧縮比が得られるようにコラーゲン支持体３の厚みに従って選択されるべきである。
コラーゲン支持体３が湿らされ、任意に圧縮され、かつ巻き付けられた後、該巻き付けられたコラーゲン支持体１は依然として軟化しており、かつ乾燥中に、例えば重力効果及び／又は巻き付けられたコラーゲン支持体１中での何らかの機械的張力に基づきほどけやすい傾向にあり得る。巻き付けられたコラーゲン支持体１が巻き付けられた形状で固まるように、巻き付け後に巻状物の外側に整えられた巻き付けられたコラーゲン支持体１の縁部（図１１中の数字１４を参照されたい）は、キャビティの表面に接触しており、それによって、巻き付けられたコラーゲン支持体１に相対する支持デバイス８によって乾燥の間固定される。
巻き付けられたコラーゲン支持体１が乾燥されると、該コラーゲン支持体の軟化部分は固化し、そして巻き付けられたコラーゲン支持体１は形状安定となる。
支持デバイス８は、図１１を用いて上で開示しているように、伸長部材がキャビティ内に延びる少なくとも１つの開口端を有するシリンダセグメントの形状をとる底面を有し、該シリンダセグメントの湾曲部は１８０°に及んでいる。巻き付けプロセスの間、コラーゲン支持体の外側縁部１４は、シリンダセグメントとして形成されるキャビティ部分の内側に配置されており、該縁部１４はキャビティの内面に接触している。該縁部１４が内面に接触すると、巻き付けプロセスは終了し、一対の伸長部材９の形態における把持手段が、巻き付けられたコラーゲン支持体から該キャビティの開口端を通じて引き抜かれる。
巻き付けられたコラーゲン支持体１からの伸長部材９の引き抜きは、該伸長部材９を巻き付けられたコラーゲン支持体１から容易に滑り出せない場合、該キャビティ内部で巻き付けられたコラーゲン支持体１の固定を伴ってよい。かかる固定は、伸長部材を引き抜いている間、該キャビティの底面に向かって巻き付けられたコラーゲン支持体を機械的にプレスすることによって行ってよく、又は格子構造が、伸長部材の引き抜きを可能にしている間、巻き付けられたコラーゲン部材が該キャビティの開口端を通して該キャビティから滑り出ることを防ぐために配置されていてよい；それによって、巻き付けられたコラーゲン支持体１に対する伸長部材からの引き摺り作用が、格子構造、又はプレス作用によって調整される。
伸長部材９が引き抜かれると、いかなる固定も解除されてよい。伸長部材９の引き抜きは、典型的には、巻き付けられたコラーゲン支持体の乾燥前に行われる。一対の伸長部材は、少なくとも１本のピンセット又は鉗子によって構成されていてよく、そして上で開示したプロセスと同じである
コラーゲン支持体３及び加湿デバイス２を取り囲む雰囲気は、該コラーゲン支持体３が湿らされ、圧縮され、かつ巻き付けられる間、通常、１８〜２２℃の温度、３０〜５０％の相対湿度で維持される。
巻き付けられたコラーゲン支持体１が乾燥されて形状安定なコラーゲン支持体を形成した後、該プロセスは、該形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体１を容器中に配置し、引き続き該容器を密閉する工程を包含してよい。巻き付けられたコラーゲン支持体１を密閉された容器中に配置する工程は、該巻き付けられたコラーゲン支持体１が湿らされかつ／又は汚染されることを防ぐ。そのうえまた、巻き付けられたコラーゲン支持体１を密閉された容器中に配置する工程は、該巻き付けられたコラーゲン支持体１を内装容器中に配置し、かつ該内装容器を外装容器中に配置する工程も有する。加えて、乾燥剤を該容器の密閉前に該外装容器の内部に配置してもよい。
該プロセスの目的が、１つ以上の容器中に梱包された滅菌の巻き付けられたコラーゲン支持体を提供することである一方、該プロセスは、巻き付けられたコラーゲン支持体を有する該容器を滅菌プロセスにかける滅菌工程も包含してよい。通常、滅菌は、放射線滅菌によって行ってよい。所与の巻き付けられたコラーゲン支持体１が滅菌されたかを簡単に検出可能にするため、滅菌が実施されたか否かを示すラベルを外装容器の外側−又は一般に容器中に配置していてよい。
往々にして好ましい滅菌工程は、巻き付けられたコラーゲン支持体１をガンマ放射線を用いて滅菌することを有する。該巻き付けられたコラーゲン支持体１の滅菌は、ガンマ放射線を用いて１０-6の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）まで行われることが多い。
巻き付けられたコラーゲン支持体
上で概略を述べた通り、該プロセス及び装置は、形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体１を作製するために使用される。上で開示される該プロセス及び装置は、該巻き付けられたコラーゲン支持体１を作製するのに効果的であることが判明した；しかしながら、巻き付けられたコラーゲン支持体１そのものが、本発明の範囲内で考慮される。
したがって、本発明は、コラーゲン層及び該コラーゲン層の上部にコーティング層を持つ巻き付けられたコラーゲン支持体１を有する。該コーティング層は、大部分が固体状のトロンビン及び大部分が固体状のフィブリノーゲンを有するが、全てのトロンビン及び／又は全てのフィブリノーゲンは固体状であってもよい。
巻き付けられたコラーゲン支持体は、典型的には、細長い部材の形状を、前記細長い部材の長手軸を中心に該コラーゲン支持体３の複数の巻き線と一緒に有し、好ましくは各々の巻き線は、コーティング層が該各々の巻き線の外面を構成するように配向されている。巻き付けられたコラーゲン支持体１の更なる特徴は、それが形状安定であり、かつコラーゲン支持体を巻き付けられた形態、その場合、少なくとも外側巻き線は、コラーゲン支持体の断面において螺旋を描いて進む形態で定めていることである。
形状安定は、コラーゲン層によって提供されることが多く、かつ／又は該コーティング層は、巻き付けられた形状で固化され、それによって、巻き付けられたコラーゲン支持体をその巻き付けられた形状で保持するのに、拘束させるものといった、いかなる付加的な部材も必要ではない。
巻き付けられたコラーゲン支持体１は、巻き出された形態においては、最大４ｍｍ、例えば最大５ｍｍ、好ましくは最大６ｍｍ、例えば最大７ｍｍの幅、長さ及び厚みを好ましくは有する方形のシートである。巻き付けられたコラーゲン支持体は、典型的には、該幅を中心にして巻き付けられており、そのため該巻き付けられたコラーゲン支持体１の幅が、巻き出された形態の幅である。しかしながら、該長さを中心にして巻き付けられている巻き付けられたコラーゲン支持体も選択肢としてある。巻き付けられたコラーゲン支持体は、往々にして３つ、４つ又は５つの巻き線を有する。
好ましくは巻き付けられたコラーゲン支持体１は、１２ｍｍ未満、例えば１１ｍｍ未満、例えば１０ｍｍ未満、例えば９ｍｍ未満、例えば８ｍｍ未満、例えば７ｍｍ未満、例えば６ｍｍ未満、例えば５ｍｍ未満、例えば４ｍｍ未満、例えば３ｍｍ未満の外径を有するシリンダ形状を有する。そのうえ、該巻き付けられたコラーゲン支持体は、例えば図１１に開示されているように該巻き付けられたコラーゲン支持体の長手方向にＳ形の最も深い巻き線を有する。
巻き付けられたコラーゲン支持体１のコーティング層は、貫通亀裂を何ら有さない。しばしばこれは、コーティング層及び／又はコラーゲン層を巻き付け前に加湿によって軟化させる形で巻き付けられたコラーゲン支持体を作製することによって達成され、この軟化により巻き付けの間にコーティング層及び／又はコラーゲン層を亀裂又は欠け（ひび）なしに引き伸ばすことが可能になる。引き続く乾燥は、軟化させられた層を固化し、形状安定な形状でコイル形状を固定する。好ましくは、コーティング層は湿らされている。
巻き付けられたコラーゲン支持体１は、往々にして容器中に配置される。該容器は、典型的には、汚染及び／若しくは分解を妨げるために並びに／又は巻き付けられたコラーゲン支持体の形状安定を維持するために密閉されている。乾燥剤、例えばシリカゲルが、容器中に配置されていてよい。巻き付けられたコラーゲン支持体１を有するかかる容器は、本発明の範囲内で考慮されている。
とりわけ好ましい実施形態において、梱包された巻き付けられたコラーゲン支持体１は、内装容器及び外装容器を有する。内装容器は、シリンダセグメント形状の底面を有するキャビティを有し、該シリンダセグメントの湾曲部は、図１１に数字の８で開示されるように少なくとも１８０°に及んでいる。該キャビティは、切り離し用の又は切断可能なホイルによって密閉されており、かつ外装容器は、密閉された内装容器が乾燥剤と一緒に配置されている密閉パウチを有する。
本発明は、特定の実施形態と関連して記載しているけれども、それは、提示した例に何らかの形で制限されるように構成されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められている。該特許請求の範囲に関連して、"有する"との用語は、他の可能とされる部材又は工程を排除しない。また、単数で記載したものについては、複数を排除したものと見なされるべきではない。図中に示される部材に関して、特許請求の範囲において引用した符号は、本発明の範囲を制限するものとして見なされるべきではない。そのうえ、種々の請求項において言及した個々の特徴は、有利には組み合わせられることができ、かつ種々の請求項におけるこれらの特徴について言及したことは、特徴の組合せが可能ではなく、かつ有利ではないという可能性を排除するものではない。
肝臓組織片への本発明の（ほどかれた状態の）コラーゲン支持体の接着を示す図（例２における説明を参照されたい）。 生体内でブタ肝臓に適用された（ほどかれた状態の）予め巻回されたコラーゲン支持体の外観を示す図（例２における説明を参照されたい）。 巻尺のほかに、トロカール中の本発明による予め巻回されたコラーゲン支持体を示す図（上図）並びに本発明による予め巻回されたコラーゲン支持体の長さ及び幅を示す図（下図）。フリースは中型サイズである（バッチ１０４１９３１２及び１０４３１７２１）。 ＰＣＴテストチャンバ及び血圧装置を示す図。 ＷＯ９７／２１３８３に開示されているようなアプリケーティング部材（図の左側に示している）を用いて巻回した後に、巻き付けられた形態から"ばね開き"したタコシール（登録商標）を示す図。巻き付けられた形態から"ばね開き"した巻状タコシール（登録商標）は図の右側に示している。巻き付けられたタコシール（登録商標）から剥がれ落ちたコーティング片が図に見られる。 直接的に、すなわち、予め湿らせて圧縮することなく巻き付けられたタコシール（登録商標）（約１０００ｍｇの質量を有するコラーゲン支持体）を示す図。コーティングの亀裂面に注目されたい。コラーゲン支持体の"質量"は、コーティング層の質量を除くコラーゲン支持体の質量を意味する。 巻き付けられたコラーゲン支持体を、臓器又は組織中の腔又は孔内部に、例えば肺手術において適用する仕方の一例を示す図。アプリケーション部材は、図の上部右側に示している。 臓器又は組織中の、例えば肺手術における標的位置上への巻き出された巻状コラーゲン支持体を示す図。巻き出されたコラーゲン支持体は、鉗子を用いて標的位置に接触及び維持されている。アプリケーション部材は、図の左側に示している。 臓器又は組織中の腔又は孔内部に、例えば肺手術において適用される（ほどかれた状態の）巻き付けられたコラーゲン支持体を濡らす図。例えば食塩溶液を用いて濡らし、かつ／又はコラーゲン支持体に、食塩液で濡らされたスワブ又はワイプで圧迫する。図９は、適用部位上にタコシール（登録商標）をぴったりつけるために用いた、食塩液で濡らし、鉗子でつかんだワイプを示し、食塩液で濡らしたスワブは、ワイプでは不十分であり、かつ付加的な湿潤及び圧縮が必要な場合に用いられる。 二組の鉗子を用いて内部空気が最小量の滅菌プラスチックバッグから取り出している、臓器又は組織中の腔又は孔内部に、例えば肺手術において適用される（ほどかれた状態の）巻き付けられたコラーゲン支持体を示す図。 本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を提供するための装置の好ましい実施形態を概略的に示す図。図中、同じ特徴部には、同一の数字を付けており−例えば該数字については図１１の詳細な説明を基にする。
例
例１−コーティングの損失
例１．１−巻き出し後すぐのコーティングの損失
コーティングの損失を、本発明によるコラーゲン支持体の巻き出し後すぐに決定する。該コラーゲン支持体は、巻き出し後すぐに秤量することにより測定して０．６ｍｇ／ｃｍ2を超えて減ってはならない。
巻き出しは、予め巻回されたタコシール（登録商標）、例えば本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体の一方の端部を、手袋をはめた一方の手の指でつまんで、その間、該予め巻回されたタコシール（登録商標）、例えば本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体の残りの部分を、コーティング層が巻き出しに際して下向きとなるように大抵は手袋をはめた手の指を使って巻き出す。この巻き出しは、当業者によく知られた標準実験室設定において行う。
例１．２−巻き出しを伴わないコーティングの損失
この分析手順は、予め巻回されたタコシール（登録商標）、例えば本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体のコーティングの重量測定による接着力の測定を記載する。言い換えれば、該手法は、下記に説明する制御された物理作用にかけた時の巻き付けられたコラーゲン支持体のコーティングの損失を記述する。この測定は、当業者によく知られた標準実験室設定において行う。基準として、手袋をはめた手を常に用いる。
１．１ 分析システム
化学天秤
ボルテックスミキサー
ミリメートル目盛りを有する定規
約２ｃｍの内径の試薬管
１．２ 試料
予め巻回されたタコシール（登録商標）、例えば本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を、手袋をはめた手でその包装体から取り出す。試料の長さと幅を測定する。試料は、折り畳まずに試薬管に装着させる必要がある。
１．３ 実施
試料を、調節された試薬管に配置し、ボルテックスミキサーで２分間揺動させる（回転数：薬１０００ｒｐｍ）。試料を取り出し、コーティング材料の残量を再び秤量する（残留質量）。
１．４ 計算
表面積（ｃｍ2）＝長さ［ｃｍ］×幅［ｃｍ］）
摩損量（ｍｇ／ｃｍ2）＝
Figure 0006025824
報告値：ｍｇ／ｃｍ2での摩損量；０．１≦ｍｇ／ｃｍ2の値を、≦０．１ｍｇ／ｃｍ2として報告する。
予め巻回されたタコシール（登録商標）、例えば巻き付けられたコラーゲン支持体を、容器から取り出した後すぐに秤量し、この例で記載した分析手法に従って試験することにより測定して０．６ｍｇ／ｃｍ2を超えて減ってはならない。
例２−接着性の測定
"接着性"との用語は、本発明に従って生体組織に対するコラーゲン支持体の試験管内接着能を意味する。接着性は、哺乳動物組織に対する巻き出された巻回コラーゲン支持体の接着性、すなわち、組織に対するコラーゲン支持体の接着能の目視検査によって定性的に調べる。
新たに屠殺されたブタの肝臓組織片を、ペトリ皿に配置し、本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体を、手袋をはめた手でこの肝臓組織に据え、その間、手袋をはめた手で巻き出し、それから手袋をはめた手で軽く圧す。図１は、生体組織に対する巻き出されたコラーゲン支持体の接着を描写している。
例３−密度の測定
密度の測定を、コラーゲンフリースの秤量によって、該コラーゲンフリースの密度の計算を可能にする該フリースの大きさ、すなわち体積の情報を基にして行う。標準実験室装置を、コラーゲンフリースの質量を測定するために使用した（"コラーゲン支持体"の"質量"とは、コーティング層の質量を除くコラーゲン支持体の質量を意味することに留意されたい）。圧縮されたコラーゲン支持体の平均密度は、下記例４に示している。本発明のコラーゲン支持体の密度は、コーティング層を除くコラーゲン支持体の密度であることに留意されたい。
例４−接着強度（ＰＣＴ試験）
以下では（例４．１）、本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体の模擬組織試料（ラテックス膜）に対する接着強度を測定するための試験管内圧力試験を記載している。該試験は、予め巻回されたタコシール（登録商標）の接着強度を評価する時に用いてもよい。
例４．２−４．３は、本発明の元々巻き付けられていた巻き出されたコラーゲン支持体を測定した時に得られたＰＣＴ値を示し、巻き付けられたコラーゲン支持体は、種々の平均密度３．６２ｍｇ／ｃｍ3〜４．０５ｍｇ／ｃｍ3を有する。例４．４は、加湿、圧縮及び巻回プロセスに供されていないコラーゲン支持体の接着強度を示す。
例４．１
試験される製品：予め巻回されたタコシール（登録商標）又は本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体。試験される製品は、中型サイズ、すなわち４６〜４９ｍｍ*４６〜５０ｍｍ*４〜７ｍｍを有していた。
４．１．１ 導入
ラテックス膜に対する、本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体又は予め巻回されたタコシール（登録商標）の接着力を測定するためのプレッシャーチャンバテスト（ＰＣＴ）の実施にプロトコルを適用する。
４．１．２ 分析及び条件
本発明の元々巻き付けられていた巻き出されたコラーゲン支持体又は予め巻回されていた巻き出されたタコシール（登録商標）のコーティング層を濡らすと、支持体が耐え得る最大圧力、それらの接着強度及びそれらの通気性を、プレッシャーチャンバによって測定することができる。
４．１．３ 装置
プレッシャーチャンバ（ＰＣＴチャンバ）は、ＭＨＭ Ｍｏｒａｗｉｔｚ社製（Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ在）のプレキシガラス２０×２０×２０ｃｍから成る。
ＰＣＴテスト膜（標準孔φ１ｃｍを有するＲｅｄ ＴＨＭ；ＭＨＭ Ｍｏｒａｗｉｔｚ社製（Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ在））ＰＣＴテスト膜（孔を有さないＲｅｄ ＴＨＭ；ＭＨＭ Ｍｏｒａｗｉｔｚ社製（Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ在））
血圧装置、ＧＭＰ認定機器。他の適したＧＭＰ認定血圧装置を用いてもよい。
テフロン重し(teflon weight)（１５０．０ｇφ３ｃｍ）。
乾燥剤を有する気密プラスチックボックス。
コラーゲン支持体片（３×３ｃｍ）を切り抜くためのテンプレート。
鉗子、メス及び鋏。
ストップウォッチ。
図４は、ＰＣＴ試験チャンバ及び血圧装置を示す。
４．１．４ 試薬
ＮａＣｌ溶液０．９％（等張食塩水）。
４．１．５ 試料
最低限、バッチ／検査につき５回の反復試験を行うことが推奨される。ＮＢ：本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体又はタコシール（登録商標）の空気が湿気に曝されることを最小限に食い止めることに重きを置くことが非常に大切である。したがって、乾燥剤を有する気密ボックス中に未開封のフリースを貯蔵しておく必要がある。ＰＣＴテストを行う前に、システム適合性試験が、使用される全てのＰＣＴチャンバについて行われなければならない。
４．１．６ ＰＣＴテストの実施
− 膜（孔を有する）を、ＰＣＴテストチャンバ上に設置する。
− 本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体又は予め巻回されたタコシール（登録商標）を慎重に巻き出し、そして黄色面（すなわちコーティング層）を下向きにして配置する。切断用テンプレートを用いて、３×３ｃｍの方形のコラーゲン支持体片を、巻回されたコラーゲン支持体から切り抜く。
− コラーゲン支持体の切り抜き部を、即座に乾燥ボックス内部に配置し、これが可能ではない場合は、直ちに該切り抜き部を膜に配置する。
− コーティング層は、被覆された（黄色）面を０．９％のＮａＣｌ溶液に（およそ５秒間）浸漬させることによって完全に濡らす。コラーゲン層切り抜き部は濡れてはならない。その直後に、コラーゲン支持体切り抜き部を、黄色面が膜に対して下向きにある状態でＰＣＴチャンバの膜に配置する。縁部を指で慎重に圧し、その後にテフロン重しを注意深くその上に配置する。タイマーは５分にセットする。
− ５分後、この重しを注意深く取り除き、加圧デバイス用いて圧力をＰＣＴチャンバに加える。
− 最大圧力を、血圧装置から書き記し、表に記録する（下記参照）。
− 接着力を評価するために、該切り抜き部の各々の角を鉗子で引っ張る。結果を第２表に記録する（下記参照）
− コラーゲン支持体切り抜き部を通じての空気漏れ（下記第１表を参照）も同様に記録する。
− 用いた膜を廃棄して、新しい膜を置く。
４．１．７ 許容レベル
コラーゲン支持体切り抜き部の平均ＰＣＴ値は、５０ｍｍＨｇを上回っていなければならない。いかなるコラーゲン支持体も、少なくとも３０ｍｍＨｇ、例えば少なくとも３５ｍｍＨｇ、例えば好ましくは４０ｍｍＨｇを下回っていてはならない。
４．１．８ システム適合性試験
システム適合性試験を、ＰＣＴの測定に使用される全てのチャンバについて実施する。そのつど新しい膜（孔を有さない）を使用し、実際の加圧リークテストを行う前に圧力を膜に一度かけなければならず（膜の活性化）、なぜなら、新しい膜は、それが最初に使用された時に比較的高いＰＣＴ値をもたらすからである。
活性化された膜は、約４〜６回又はそれが破けるまで使用することが可能である。それはその日のうちにしか使用することができない。膜が破けたら、測定は切り捨てる。別の膜を活性化し、代用する。
試験は、試料のＰＣＴ測定前と測定後の両方で行う。
膜の活性化：
１．膜を、ＰＣＴチャンバに配置する。
２．圧力を該チャンバにかけ、膜を膨張させる。
試験の実施：
１．膜を、第一のＰＣＴチャンバに配置する。
２．圧力を該チャンバに加え、値を記録する。
３．試験を、使用される全てのチャンバを用いて繰り返す。
Figure 0006025824
試験の要件：値（膜の活性化後）は＞７５ｍｍＨｇでなければならない。
異なるチャンバ間の値の相違は、１０ｍｍＨｇより高くてはならず、また同じチャンバでは５ｍｍＨｇを超えてはならない。
例４．２
以下の実験では、３．６２ｍｇ／ｃｍ3の平均密度を有するコラーゲン支持体を、該コラーゲン支持体のフィブリノーゲン及びトロンビンの被覆面にエタノールを適用した後に２つのローラ間（ローラ径５０ｍｍ）で圧縮した。圧縮されたコラーゲン支持体を、把持デバイスを用いて巻回した。巻回されたコラーゲン支持体を、次いで巻き出して接着強度試験（ＰＣＴ試験）において試験した。下記表に見られるように、巻き出されたコラーゲン支持体の平均ＰＣＴ値は７８ｍｍＨｇであり、かつ全ての個々のＰＣＴ値は５０ｍｍＨｇを上回っていた。この結果は、本発明によるコラーゲン支持体が、該接着強度を保ちながら、本発明による加湿、圧縮及び巻回の処理にかけられることができることを示している。接着強度の値は、巻回された支持体の止血／閉鎖特性の間接的な測定である。
実験に使用したコラーゲン支持体は、最初に以下の物理特性の少なくとも１つを有していた：５〜１００Ｎ／ｃｍ2の範囲の弾性率、１〜１０ｍｇ／ｃｍ3の密度、０．７５を上回り、かつ４ｍｍを下回るチャンバ径及び／又は３ｍｍ未満のチャンバ平均径並びに前記コラーゲン支持体上に固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンが均一に分布かつ固定されていたこと。
Figure 0006025824
上述したコラーゲン支持体の平均密度は、コーティング層を除くコラーゲン支持体の平均密度として計算する。
例４．３
以下の実験では、４．０５ｍｇ／ｃｍ3の平均密度を有するコラーゲン支持体を、該コラーゲン支持体のフィブリノーゲン及びトロンビンの被覆面にエタノールを適用した後に２つのローラ間（ローラ径５０ｍｍ）で圧縮した。圧縮されたコラーゲン支持体を、把持デバイスを用いて巻回した。巻回されたコラーゲン支持体を、次いで巻き出して接着強度試験（ＰＣＴ試験）において試験した。下記表に見られるように、巻き出されたコラーゲン支持体の平均ＰＣＴ値は９４ｍｍＨｇであり、かつ全ての個々のＰＣＴ値は５０ｍｍＨｇを上回っていた。この結果は、本発明によるコラーゲン支持体が、該接着強度を保ちながら、本発明による加湿、圧縮及び巻回の処理にかけられることができることを示している。接着強度の値は、巻回された支持体の止血／閉鎖特性の間接的な測定である。
実験に使用したコラーゲン支持体は、最初に以下の物理特性の少なくとも１つを有していた：５〜１００Ｎ／ｃｍ2の範囲の弾性率、１〜１０ｍｇ／ｃｍ3の密度、０．７５を上回り、かつ４ｍｍを下回るチャンバ径及び／又は３ｍｍ未満のチャンバ平均径並びに前記コラーゲン支持体上に固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンが均一に分布かつ固定されていたこと。
Figure 0006025824
例４．４
第３表は、ＰＣＴ試験によって測定したコラーゲン支持体の接着強度の結果を示す。支持体は、上の例、すなわち、例４．１及び４．２のように、加湿、圧縮及び巻回の処理にかけていなかったことに留意されたい。
実験に使用したコラーゲン支持体は、最初に以下の物理特性の少なくとも１つを有していた：５〜１００Ｎ／ｃｍ2の範囲の弾性率、１〜１０ｍｇ／ｃｍ3の密度、０．７５を上回り、かつ４ｍｍを下回るチャンバ径及び／又は３ｍｍ未満のチャンバ平均径並びに前記コラーゲン支持体上に固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンが均一に分布かつ固定されていたこと。
Figure 0006025824
例５−エタノールの量
この例では、次の要因；適用したエタノールの量及び固定したギャップの大きさに対するストリップ質量及び室内中の固定したＲＨがＰＣＴ値に及ぼす影響を試験した。コラーゲン支持体の"質量"とは、コーティング層の質量を除く該コラーゲン支持体の質量を意味する。
うまく予め巻回されたタコシール（登録商標）又は本発明のうまく巻き付けられたコラーゲン支持体は、≧５０ｍｍＨｇのＰＣＴ平均値及び≧４０ｍｍＨｇのＰＣＴ単一値を有していた。
５．１ 使用した材料
試験は、以下の３つの中型フリースのバッチを使用したことに基づいている（これらバッチのいずれもガンマ放射線照射を行っていない）：
− １０６２２２５０（ストリップ質量：１０個のストリップの測定に基づき、およそ９２０ｍｇ）
− １０６３４４３５（ストリップ質量：およそ１１８０ｍｇ）
− １０６５７５８６（ストリップ質量：およそ１２６１〜１５００ｍｇ：測定すると１３８０ｍｇ）
上述のコラーゲン支持体の"質量"とは、コーティング層の質量を除く該コラーゲン支持体の質量を意味することに留意されたい。
５．２ 使用した要因
使用したデザインは、中心点の３回の反復を伴う完全３2要因デザインであった。
固定要因：固定したギャップの大きさ：０．６ｍｍ。室内相対湿度：≦５０％（５５％までの逸脱が許容される）。室内温度（１８）２０〜２２℃。
可変要因：エタノール量：３０〜４０ｍｇ／フリース；９０〜１００ｍｇ／フリース；１５０〜１６０ｍｇ／フリース。ストリップ質量。
５．３ レスポンス
ＰＣＴ（ｍｍＨｇ）
巻回後のフリース寸法（直径（ｃｍ）及び長さ（ｃｍ））
５．４ 結果
表は、フリースを処理する時の温度及びＲＨを表す。
"ストリップ質量"は、コーティング層の質量を除くコラーゲン支持体の質量を意味する。
Figure 0006025824
Figure 0006025824
表は、巻回後のフリース寸法（直径（ｃｍ）及び長さ（ｃｍ））並びに得られたＰＣＴ平均値（ｍｍＨｇ）を表す。
"ストリップ質量"は、コーティング層の質量を除くコラーゲン支持体の質量を意味する。
Figure 0006025824
Figure 0006025824
上記表の結果から、全ての試験したフリースは成功しており、すなわち、それらは≧５０ｍｍＨｇのＰＣＴ平均値及び≧４０ｍｍＨｇのＰＣＴ単一値（データは示していない）を有することが明らかである。
さらに、上の結果から明らかなことは、巻き付けられたフリースの平均直径が１０ｍｍを十分下回っており、巻き付けられたフリースの長さが５ｃｍを十分下回っていることである。また、上の結果から、本発明による方法を用いる時、加湿圧縮及び巻き付け中にコラーゲン支持体及び加湿デバイスを取り囲む雰囲気を、約１８〜２２及び約３０〜５０％の相対湿度に保つことで、エタノール量３０〜４０ｇ／フリース；エタノール量９０〜１００ｍｇ／フリース；エタノール量１５０〜１６０ｍｇ／フリースを用いて、うまくフリースを作り出せることも明らかであった。
例６−タコシール（登録商標）の直接的な巻き付け
この例は、本発明のコラーゲン支持体、すなわちタコシール（登録商標）の加湿及び圧縮の工程を調べる。
タコシール（登録商標）を、事前に加湿及び圧縮せずに直接巻き付ける。この巻き付けは、加湿及び圧縮の工程を除く本発明による装置の範囲内で行った。
結果生じる直接巻き付けられたタコシール（登録商標）は、"繭綿のような"外観を呈し、それらのコーティング層は、裸眼でも確認できる貫通亀裂を有していた（図６を参照されたい）。
直接巻き付けられたタコシール（登録商標）を本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体（図３を参照されたい）と比較すると、違いが簡単に見つけられ、すなわち、本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体は、それらが"静止時に"、例えば平坦な表面に補助なしに置かれた時にほどけないという点で形状安定である。さらに、それらのコーティング層は貫通亀裂を一切有さず、"繭綿のような"外観を呈しておらず、むしろ、平滑な、実質的に一様な表面を有していた。
例７：ブタを実験モデルにした低侵襲手術における予め巻回されたタコシール（登録商標）の使用
予め巻回されたタコシール（登録商標）製品の止血特性を調べるために、雌性ブタ実験モデルを腹腔鏡検査法によって手術し、予め巻回された使用準備が整ったタコシール（登録商標）製品を用いて止血を行った。
プロトコル：
経口気管内挿管後、気腹をＨａｓｓｏｎ技法において維持した。１２ｍｍのトロカールを使用した。ＣＯ2ガスを最大１２ｍｍＨｇまでゆっくりと吹送した。光学部品の挿入後、開いた１２ｍｍのトロカールを左上腹部に配置し、５ｍｍのトロカール１つを直視下で右上腹部に配置した。
３×３ｃｍの傷を、２ｍｍの深さを伴って肝臓右葉に外科的に負わせた。広汎な出血が始まった。予め巻回されたタコシール（登録商標）を、解剖器具を使って１２ｍｍのトロカールにより出血部位に挿入した。挿入は、巻状物を壊さずに簡単に行われた。解剖器具及びグラスパーを用いて該巻状物を問題なくほどくことに成功した。予め巻回されたタコシール（登録商標）のサンプルを、引き起こした傷の上に配置し、濡れたスポンジを使って２分間肝臓上に押し付けた。同じ手技を、左側の肝臓部位で実施した。傷口部位での出血の制御により、止血に成功したことがわかった。手術に続けて、何らかの合併症が起こったかについてブタを７日間調査した（いかなる合併症も観察されなかった）。
− 手術から７日後にブタをｓａｃｒｉｆｉｃｅし、肝臓表面の予め巻回されたタコシール（登録商標）パッチにむらがないかを調査した（図２の写真を参照されたい）。市販の（水平包装、巻かれていない）タコシール（登録商標）製品を用いた場合に想定されることと比較して、いかなるむらも発生しなかった。出血は、両方の部位で制御することに成功していた。
例８−エタノール中への水の取り込みとＰＣＴ値への影響
無水エタノールに吸収された水の量を、ＲＨ約５０％及び２０℃の条件に曝した時の時間の関数として調べるために、以下の試験を行った：
無水エタノールを、無蓋のビーカに保っている時に湿気に曝した。
８．１ 結果−エタノール中への水の取り込み
１／２〜１1/2時間の間隔：約０．５％（エタノールの濃度：およそ９９．５％）。
およそ２０時間までの間隔：最大２．４％（エタノールの濃度：≧９７．６％）。
８．２−ＰＣＴ値への影響
エタノール中への水の取り込みの所見に基づき、巻き付け及び乾燥後に試験を行った際に、水２．４％を含有するエタノールの使用が、巻き付け法又はＰＣＴ値にいかなる影響を有するのかを調べた。
８．３ 試験設定−ＰＣＴ値及び巻き付け法
バッチ番号１０６５７５８６（ストリップ質量：およそ１２６１〜１５００ｍｇ：測定すると１３８０ｍｇ）。これらのフリースは、ガンマ放射線照射していなかった。
"ストリップ質量"は、コーティング層の質量を除くコラーゲン支持体の質量を意味する。
要因：
固定：ギャップの大きさ＝０．６ｍｍ及び、室内ＲＨ＝≦５０％、５５％までの逸脱が許容される、エタノール量＝８０ｍｇ／フリース±１０ｍｇ／フリース
変量：エタノール濃度＝９９．９％及び９７．６％。
レスポンス：ＰＣＴ（ｍｍＨｇ）
デザイン：エタノール９７．６％で湿らせている１０個のフリースを巻き付け、そして無水エタノール（９９．９％）で湿らせている１０個のフリースを巻き付けた。
８．４ 結果−ＰＣＴ値及び巻き付け法
バッチ１０６５７５８６（ストリップ質量約１３８０ｍｇ）：
− 給湿のために用いたエタノール９９．９％：平均ＰＣＴ値：１０７ｍｍＨｇ及び単一ＰＣＴ値：１０７、１１１、１０８、１２２、１１２、１１３、１１９、７６、９８、１０５ｍｍＨｇ。
− 給湿のために用いたエタノール９７．６％：平均ＰＣＴ値：１０１ｍｍＨｇ及び単一ＰＣＴ値：９５、１１０、８５、１１３、１１９、１００、１０９、９０、１１４、７１ｍｍＨｇ。
"ストリップ質量"は、コーティング層の質量を除くコラーゲン支持体の質量を意味する。
エタノール９９．９％及び９７．６％を用いた、違いの可能性についての試験：Ｐ（Ｔ≦ｔ）＝０．３２は、顕著な違いが見出されなかったことを示していた。
したがって、巻き付け法において給湿するために使用されるエタノール中への２．４％までの水の添加（これは、２０℃で５０％までのＲＨにおよそ２０時間曝している）は、ＰＣＴ値又はフリース挙動に巻回中いかなる目立った影響も及ぼさなかった。
例９ − 処理中の空気を取り囲むＲＨがコラーゲン支持体に及ぼす影響
９．１ 対象物
この例は、予め巻回されたタコシール（登録商標）フリースの製造中の室条件（２０〜２２℃／ＲＨ４０〜６０％）がＰＣＴ値に及ぼす影響を示す。含水量（ＫＦ値）を、標準的なカールフィッシャー滴定法を用いて裏付けとして測定した。
要因：ギャップの大きさ：０．６ｍｍ及びエタノール量：９４ｍｇ／フリース
Figure 0006025824
上記表からわかるように、ＲＨ５７〜５８％から、４０ｍｍＨｇ未満の単一ＰＣＴ値が生じる（すなわち室条件ＩＩＩ）。
Figure 0006025824
上記表からわかるように、コラーゲン支持体中の含水率は、ＲＨの上昇とともに増大するが、ＰＣＴ値は依然として好結果である。
１ コラーゲン支持体、 ２ 湿分、 ３ コラーゲン支持体、 ４ 噴霧ノズル、 ５ 巻き付けデバイス、 ６ 把持手段、 ７ 縁部、 ８ 支持デバイス、 ８ａ セグメント壁、 ９ 伸長部材、 １０ 装置、 １１ 圧縮デバイス、 １２ 一対のローラ、 １３ 第一の輸送デバイス、 １４ 縁部

Claims (25)

  1. コラーゲン支持体を巻き付ける方法であって、前記コラーゲン支持体が（ｉ）コラーゲン層並びに（ｉｉ）フィブリノーゲン及びトロンビンを有するコーティング層を有し、前記方法が、以下の一連の工程：
    − 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程；
    − 前記コラーゲン支持体を支持デバイスによって支持しながら、前記コラーゲン支持体を一対の伸長部材の間に把持し、そして前記部材に前記コラーゲン支持体を巻き付けるために前記伸長部材の長手方向延長部に平行な軸を中心に前記一対の伸長部材を回転させることによって前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程；
    − 前記巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
    を有し、前記工程によって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する、コラーゲン支持体を巻き付ける方法。
  2. 前記巻き付けを、少なくとも１本のピンセット又は鉗子を用いて前記コラーゲン支持体を把持することによって行う、請求項１記載の方法。
  3. 前記コラーゲン支持体の少なくとも前記コーティング層を湿らせ、ここで、前記コーティング層は溶媒を用いて湿らせる、請求項１又は２記載の方法。
  4. 前記溶媒が、エタノールを有するか又はエタノールから成る、請求項３記載の方法。
  5. 前記方法がさらに、前記コラーゲン支持体を圧縮して前記コラーゲン支持体の厚みを減らす工程を有する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
  6. 前記方法がさらに、前記形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を容器中に配置し、その後に前記容器を密閉する工程を有する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
  7. 巻き付けられたコラーゲン支持体であって、
    − コラーゲン層及び前記コラーゲン層上にコーティング層を有し、前記コーティング層はトロンビン及びフィブリノーゲンを有し、かつ
    − 細長い部材の形状を、前記細長い部材の長手軸を中心に前記コラーゲン支持体の複数の巻き線と一緒に有し、かつ少なくとも外側巻き線を、前記コーティング層が前記外側巻き線の各々の外面を構成するように配向された状態で有し、
    − ここで、前記巻き付けられたコラーゲン支持体は、形状安定であり、かつコラーゲン支持体を前記外側巻き線が前記コラーゲン支持体の断面で螺旋を描いて進む巻き付けられた形態として規定する、巻き付けられたコラーゲン支持体。
  8. 巻回されていない形態の前記コラーゲン支持体が方形シートであり、好ましくは、最大４ｍｍ、例えば最大５ｍｍ、好ましくは最大６ｍｍ、例えば最大７ｍｍの幅、長さ及び厚みを有する、請求項７記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  9. 最大２０.０％（ｗ/ｗ）の残留湿分、例えば最大１５．０％（ｗ/ｗ）の残留湿分を有する、請求項７または８記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  10. 滅菌である、請求項７から９までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  11. ３つ、４つ又は５つの巻き線を有する、請求項７から１０までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  12. 前記巻き付けられたコラーゲン支持体が、１２ｍｍ未満、例えば１１ｍｍ未満、例えば１０ｍｍ未満、例えば９ｍｍ未満、例えば８ｍｍ未満、例えば７ｍｍ未満、例えば６ｍｍ未満、例えば５ｍｍ未満、例えば４ｍｍ未満、例えば３ｍｍ未満の外径を有するシリンダ形状を有する、請求項７から１１までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  13. 前記コーティング層が貫通亀裂を有さない、請求項７から１２までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  14. コラーゲン支持体の部分を形成しない拘束部材又は収縮部材によって固定されずにその幾何学的形状を維持する、請求項７から１３までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  15. 巻き付けられたコラーゲン支持体の汚染を防ぐために密閉されている容器中に配置された請求項７から１４までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体を有する、包装された巻き付けられたコラーゲン支持体。
  16. 請求項７から１４までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体を標的位置に送出する方法であって、前記方法が、前記巻き付けられたコラーゲン支持体を、孔又はアクセスチューブを介して標的位置に送る工程を有する、方法。
  17. 治療において使用するための請求項７から１５までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  18. 手術において使用するための請求項７から１５までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  19. 低侵襲手術の実施に伴う創傷の予防又は処置において使用するための、請求項７から１５までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  20. 内視鏡手術の実施に伴う創傷の予防又は処置において使用するための、請求項７から１５までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  21. 閉鎖／接着を必要とする組織又は組織試料の予防又は処置において使用するための、請求項７から１５までのいずれか１項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
  22. 巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する装置であって、前記装置が、
    − コラーゲン支持体を巻き付ける前に前記コラーゲン支持体に湿分を加えるためのデバイス、
    − 以下、
    − 前記コラーゲン支持体を縁部に沿って把持し、かつ前記コラーゲン支持体を巻き付けるための回転可能な把持手段、及び
    − 巻き付け中に前記コラーゲン支持体を支持する支持デバイス
    を有する巻き付けデバイスを有する、巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する装置。
  23. 前記把持デバイスが、一対の伸長部材、例えば１本のピンセット又は鉗子を有する、請求項２２記載の装置。
  24. 前記装置がさらに、前記湿らされたコラーゲン支持体の巻き付け前に前記湿らされたコラーゲン支持体を圧縮するために配置された圧縮デバイスを有する、請求項２２又は２３記載の装置。
  25. 前記装置がさらに、前記巻き付け後に１つ以上の巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥するための少なくとも１つの乾燥手段を有する、請求項２２から２４までのいずれか１項記載の装置。
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