JP6025824B2 - 巻回されたコラーゲン支持体 - Google Patents
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Description
加えて本発明は、巻回圧縮されたコラーゲン支持体、前記方法によって得られることができる前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
コラーゲン支持体を手動で巻き付ける上述の全ての種類の処理に伴う更なる問題は、もたらされる結果が、当然の事ながら巻き付け処理を行う個々の医療従事者の熟練度に大いに依存しており、それゆえ再現性について大いに変わりやすく、そして非滅菌製品、平坦ではなく、ひいては再現不可能なコラーゲン支持体の巻き付け/巻き上げ、及びコーティングの予測できない損失を生じる可能性がある。
本発明の目的は、上述の問題を解決する、例えば低侵襲手術における使用のために設計された、例えば、好ましくは内視鏡デバイス中に挿入されるように設計された、ヒトフィブリノーゲン及びヒトトロンビンで被覆された使用準備の整ったコラーゲン支持体を提供することである。
− 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程;
− 前記コラーゲン支持体を支持デバイスによって支持しながら、前記コラーゲン支持体を一対の伸長部材の間に把持し、そして前記部材に前記コラーゲン支持体を巻き付けるために前記伸長部材の長手方向延長部に平行な軸を中心に前記一対の伸長部材を回転させることによって前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程;
− 前記巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
を有し、前記工程によって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する。
− 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程;
− 前記コラーゲン支持体を支持デバイスによって支持しながら、前記コラーゲン支持体を一対の伸長部材の間に把持し、そして前記部材に前記コラーゲン支持体を巻き付けるために前記伸長部材の長手方向延長部に平行な軸を中心に前記一対の伸長部材を回転させることによって前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程;
− 前記巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
を有し、前記工程によって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する。
− コラーゲン層及び該コラーゲン層上のコーティング層を有し、ここで、該コーティング層はトロンビン及びフィブリノーゲンを有し、かつ
− 細長い部材の形状を、前記細長い部材の長手軸を中心に前記コラーゲン支持体の複数の巻き線と一緒に有し、かつ少なくとも外側巻き線を、該コーティング層が前記外側巻き線の各々の外面を構成するように配向された状態で有する、巻き付けられたコラーゲン支持体に関し、
ここで、
− 該巻き付けられたコラーゲン支持体は、形状安定であり、かつコラーゲン支持体を前記外側巻き線が該コラーゲン支持体の断面で螺旋を描いて進む巻き付けられた形態として規定する。
− コラーゲン支持体に、該コラーゲン支持体の巻き付け前に湿分を適用するためのデバイス、
− 巻き付けデバイスであって、
− 該コラーゲン支持体を縁部に沿って把持し、そして該コラーゲン支持体を巻き付けるための回転可能な把持手段、及び
− 巻き付け中に該コラーゲン支持体を支持する支持デバイス
を有する該巻き付けデバイスを有する。
a)均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
b)任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
c)前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
d)前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回する工程、
e)巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程、
f)任意に工程e)の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
g)任意に工程e)又はf)の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
h)任意に工程e)、f)又はg)の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に包装する工程を有し、かつ、それによって以下の物理特性:
I. 最大10mmの直径、
II. 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出した後に圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも30mmHg、例えば少なくとも35mmHg、例えば好ましくは40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る。
a)均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
b)任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
c)前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
d)任意に工程c)の前記圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
e)任意に工程c)又はd)の前記圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
f)工程c)、d)又はe)の前記圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に包装する工程を有し、かつ、それによって以下の物理特性:
I. 最大4mmの厚さ、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも30mmHg、例えば少なくとも35mmHg、例えば好ましくは40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する圧縮されたコラーゲン支持体を得る。
a)均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
b)任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
c)前記コラーゲン支持体を巻回して、巻回されたコラーゲン支持体を提供する工程、
d)任意に工程c)の該巻回されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
e)任意に工程c)又はd)の該巻回されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
f)工程c)、d)又はe)の前記巻回されたコラーゲン支持体を適した容器中に包装する工程を有し、かつ、それによって以下の物理特性:
I. 最大10mmの直径、
II. 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出した後に圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも30mmHg、例えば少なくとも35mmHg、例えば好ましくは40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する巻回されたコラーゲン支持体を得る。
a)本発明により製造された巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
b)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記適した容器から取り出す工程、
c)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、アクセス孔、例えばトロカールに通す工程、
d)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記アクセス孔の出口部分で巻き出す工程、
e)圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度、及び10-6の無菌性保証レベル(SAL)を有する、巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体を得る工程を有する。
a)本発明により製造された巻回されたコラーゲン支持体を提供する工程、
b)前記巻回されたコラーゲン支持体を、前記適した容器から取り出す工程、
c)前記巻回されたコラーゲン支持体を、アクセス孔、例えばトロカールに通す工程、
d)前記巻回されたコラーゲン支持体を、前記アクセス孔の出口部分で巻き出す工程、
e)圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度、及び10-6の無菌性保証レベル(SAL)を有する、巻き出された巻回コラーゲン支持体を得る工程を有する。
I. 最大10mmの直径、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
を有する、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供することである。
a.均一に分布されており、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
b)任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
c)前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
d)前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回する工程、
e)巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程、
f)任意に工程e)の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
g)任意に工程e)又はf)の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
h)任意に工程e)、f)又はg)の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に包装する工程を有し、かつ、それによって以下の物理特性:
I. 最大10mmの直径、
II. 前記コラーゲン支持体を巻き出した後に圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る方法によって得られることができる、巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供することである。
I. 最大4mmの厚さ、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度、
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)及び
IV. 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が、巻き出し中に跳ね返ることなく組織に接着可能である点、
の少なくとも1つを有する、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
I. 最大4mmの厚さ、
II. PCTチャンバ(PCT chamber)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度、
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)及び
IV. 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体が、巻き出し中に跳ね返ることなく組織に接着可能である点、
の少なくとも1つを有する、本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
I. 最大4mmの厚さ、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する、本発明による圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
I. 最大10mmの直径、
II. 前記コラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する、本発明による巻回されたコラーゲン支持体に関する。
− 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程、
− 前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程、
− 該巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
を有し、それによって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を提供する。
定義
さらに詳細に本発明を論じる前に、以下の用語と決まりごとを初めに定義する:
"コラーゲン支持体"との用語は、本明細書中では、コラーゲン層及び/又はコーティング層を有する/から成るコーティング層を備えることができるコラーゲンを有する任意の適した支持体である。該コラーゲン支持体は、1つの実施形態において、巻回又は巻き付けられていてよい("巻回された"又は"巻状"との用語は、ここでは同義的に用いられる)。該コラーゲン支持体は、他の実施形態においては、巻き付け後に巻き出された状態にあるか又はほどかれた状態にあってよく、すなわち、巻き出された又はほどかれたコラーゲン支持体としてあってよい("巻き出す"又は"ほどく"との用語は、ここでは同義的に用いられる)。本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体は、1つの実施形態においては、圧縮された、巻き付けられたコラーゲン支持体であってよく、又は別の実施形態においては、圧縮された、巻き付けられたコラーゲン支持体の巻き出された別形である。好ましくは、コラーゲン支持体は、主としてI型コラーゲン線維及びコーティングを有する/又はそれらから成るコラーゲンスポンジである。支持体材料は、好ましくは、哺乳動物源、遺伝子導入源又は組換え源のI型コラーゲン材料を有するコラーゲンスポンジであるが、それは、他のタイプのコラーゲン、例えばI型、II型、III型、IV型、VII型及び/又はX型コラーゲンの1つ以上を有してもよい。好ましくは、コラーゲンスポンジのようなコラーゲン支持体は、ヒト凝固因子のフィブリノーゲン及びトロンビン及び任意にリボフラビン(コラーゲン支持体の活性面を同定する一助として用いられる黄色の着色剤)でも被覆されている。したがって、本発明の1つの実施形態においては、コラーゲン支持体は、主としてI型コラーゲン線維並びにフィブリノーゲン、トロンビン及びリボフラビンのコーティングから成るコラーゲンスポンジである。フィブリノーゲン及びトロンビンは、例えばヒトフィブリノーゲン及びヒトトロンビンであってよく、かつ天然源から精製されていてもよく、又は選択的に、例えば遺伝子導入型又は組換え型のヒトフィブリノーゲン及びヒトトロンビンであってもよく、又は他の方法、例えば化学合成によって産生されていてよい。フィブリノーゲン及びトロンビンは、好ましくは固体状又は大部分が固体状であり、かつ1つの実施形態においてはヒト由来であってもよい。別の実施形態においては、フィブリノーゲン及びトロンビン成分の少なくとも1つ、より好ましくは双方がヒトアミノ酸配列を有し、かつ組換え技術、封入体又は化学合成によって産出されることができる。トロンビン及びフィブリノーゲンは、1つの実施形態においては、乾燥しており、例えば水5%未満、例えば水4%未満、例えば水3%未満、例えば水2%未満、例えば水1%未満、例えば水0.8%未満、例えば水0.6%未満、例えば水0.4%未満、例えば水0.2%未満、例えば水0.1%未満を含有する。
本発明の1つの実施形態において、コラーゲン支持体は(i)コラーゲン層並びに(ii)フィブリノーゲン及び任意に、例えばリボフラビンのような着色剤を有するか又はそれらから成る。該コラーゲン支持体は、1つの実施形態においてはさらに、他のペプチド、例えば止血を引き起こすことが可能な他のペプチドを有してよい。
本発明の1つの実施形態において、コラーゲンスポンジ、コラーゲンフリース、コラーゲンパッチ又は単にフリース若しくはパッチとの表記は、コラーゲン支持体を意味するのに同意語として用いられる。支持体は、コラーゲンの代わりに、生分解性コポリマー又はポリヒアルロン酸、ポリヒドロキシ酸、例えば乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸のようなポリマー、セルロース又はゼラチンを有してよい。別の代替的な支持体は、ポリグラクチン910、すなわち、グリコリド(C2H2O2)90%及びラクチド(C6H8O4)10%の吸着性合成コポリマー;例えば、分子式(C2H2O2)m及び(C3H4O2)nを有する該コポリマーであってもよい。更なる代替的な支持体は、ウマ支持体、例えば腱から抽出された天然ウマコラーゲンであってもよい。
− 5.0〜6.0のpH値、
− 最大5%の乳酸含有量、
− 最大0.5%のアンモニウム含有量、
− アルブミン含有量として計算して、最大0.5%の可溶性タンパク質含有量、
− 最大1.0%の硫酸塩灰分、
− 最大20ppmの重金属含有量、
− 最大103CFU/gの微生物学的純度、
− 75%〜100%のコラーゲン含有量、
− 1〜10mg/cm3、例えば2〜7mg/cm3の密度、
− 5〜100N/cm2、例えば10〜50N/cm2の弾性率、ここで、該スポンジの一部が分離した場合、該スポンジは、以下の特性を有することになる:
− 5〜100N/cm2の範囲の弾性率、
− 1〜10mg/cm3の範囲の密度、
− 0.75mm超かつ4mm未満のチャンバ径、又は最大3mmのチャンバ平均径。
− 5.0〜6.0のpH値、
− 最大5%の乳酸含有量、
− 最大0.5%のアンモニウム含有量、
− アルブミン含有量として計算して、最大0.5%の可溶性タンパク質含有量、
− 最大1.0%の硫酸塩灰分、
− 最大20ppmの重金属含有量、
− 最大103CFU/gの微生物学的純度、
− 75%〜100%のコラーゲン含有量、
− 1〜10mg/cm3、例えば2〜7mg/cm3の密度。
− トロンビン1.3〜2.7IU/cm2及び/又は
− フィブリノーゲン3.6〜7.4mg/cm2
であってよい。
本発明の1つの実施形態において、コラーゲン支持体は、以下の物理特性:5〜100N/cm2の弾性率、1〜10mg/cm3の密度、0.75mm超かつ4mm未満のチャンバ径かつ/又は3mmを下回るチャンバ平均径並びに前記コラーゲン支持体上に均一分布かつ固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビン、の少なくとも1つ、例えば少なくとも2つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも4つを有する。コラーゲン支持体の密度が、コーティング層を除くコラーゲン支持体の密度であることに留意されたい。
1.湿らされたコラーゲン支持体、
2.圧縮されたコラーゲン支持体、任意に湿らされ圧縮されたコラーゲン支持体、
3.巻回されたコラーゲン支持体、任意に湿らされ巻回されたコラーゲン支持体、
4.巻回圧縮されたコラーゲン支持体、任意に湿らされ巻回圧縮されたコラーゲン支持体、
5.少なくとも部分的に機械的に湿らされたコラーゲン支持体、
6.少なくとも部分的に機械的に圧縮されたコラーゲン支持体、任意に少なくとも部分的に機械的に湿らされた圧縮されたコラーゲン支持体、
7.少なくとも部分的に機械的に巻回されたコラーゲン支持体、任意に少なくとも部分的に機械的に湿らされ巻回されたコラーゲン支持体、
8.少なくとも部分的に機械的に巻回圧縮されたコラーゲン支持体、任意に少なくとも部分的に機械的に湿らされた巻回圧縮されたコラーゲン支持体
が結果生じる。
I. 最大4mmの厚さ、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する圧縮されたコラーゲン支持体を意味する。
I. 最大10mmの直径、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する巻回されたコラーゲン支持体である。
I. 最大10mmの直径、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する巻回圧縮されたコラーゲン支持体である。
I. 最大10mmの直径、
II. 圧力試験(PCT)によって巻き出し中に測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する。
I. 最大10mmの直径、
II. 圧力試験(PCT)によって巻き出し中に測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する。
コーティング層の損失は、例えば所定の大きさの巻回されたコラーゲン支持体をその巻き出し前に秤量し、その巻き出し後に即座に再度秤量することによって二次的に測定し、それによって、損失した可能性のあるコーティングの量をmg/cm2又は百分率換算で表記する(下記参照)。
例えば機械的な操作(すなわち、加湿、圧縮、巻回、巻き出し、アクセス孔、例えばトロカールへの移動)による本発明のコラーゲン支持体の過酷な取り扱いにより、コラーゲン支持体、例えば巻回及び/又は圧縮されたコラーゲン支持体からコーティングが剥がれる可能性がある。かかる過酷な取り扱いは、図5に示している。コーティングの損失を測定するために用いることができる方法を、例1に開示している。巻回圧縮されたコラーゲン支持体は、前記トロカールの出口部分で又はそれをトロカールに通さずに単純に巻き出しても実質的に変化せず、20%より低いコーティング材料損失、例えば18%未満、例えば16%未満、例えば14%未満、例えば12%未満、例えば10%未満、例えば8%未満、例えば6%未満、例えば4%未満、例えば2%未満、例えば1.5%未満、例えば1%未満、例えば0.5%未満、例えば0.2%未満、例えば0%の損失を、コラーゲン支持体及びコーティングの可撓性の指標として有する。本発明の1つの実施形態において、百分率は以下の通り計算される:本発明の巻回されたコラーゲン支持体を、トロカールにそれを通す前に秤量する。前記トロカールを出た後に、前記巻回されたコラーゲン支持体を巻き出し、その後即座に再度秤量し、それによって、損失した可能性のあるコーティングの例を百分率で表記する。本発明の巻き出されたコラーゲン支持体は、たとえそれが20%未満のコーティング材料を損失したとしても許容可能なPCT値を有していることに留意されたい。
滅菌は、任意の包装工程の前及び/又は後に行われる。
ガンマ放射線を、放射線照射と呼ばれる処理において生物を死滅させるための滅菌法として用いることができる。放射線照射の適用には、オートクレーブ又は化学的手段の代わりに滅菌医用機器が含まれる。本発明の1つの実施形態において、コラーゲン支持体、例えば巻回及び/又は圧縮されたコラーゲン支持体はガンマ放射線に曝される。ガンマ放射線は、コラーゲン支持体の得られたPCT値を、例えば最大0.5%、例えば最大1%、例えば最大2%、例えば最大3%、例えば最大4%、例えば最大5%、例えば最大6%、例えば最大7%、例えば最大8%、例えば最大9%、例えば、好ましくは最大10%、例えば最大11%、例えば最大12%、例えば最大13%、例えば最大14%、例えば最大15%、例えば最大16%、例えば最大17%、例えば最大18%、例えば最大19%、例えば最大20%、例えば最大25%減少させるかもしれない。これは、肝臓組織に対する本発明による巻回されたコラーゲン支持体の接着を目視検査することによって生体内で測定した。放射線照射処理後に、フィブリノーゲンは、好ましくは2〜10mg/cm2の量で存在し、かつトロンビンは、好ましくは1.0〜5.5IU/cm2の量で存在し、その基準量が、各々の基準量を、例えば最大0.5%、例えば最大1%、例えば最大2%、例えば最大3%、例えば最大4%、例えば最大5%、例えば最大6%、例えば最大7%、例えば最大8%、例えば最大9%、例えば、好ましくは最大10%、例えば最大11%、例えば最大12%、例えば最大13%、例えば最大14%、例えば最大15%、例えば最大16%、例えば最大17%、例えば最大18%、例えば最大19%、例えば最大20%、例えば最大25%を上回ることができると好ましい。"各々の基準量を上回る"とは、該値が増加するか又は減少するかのいずれかであってよいことを意味することに留意されたい。
許容可能な保存寿命は、好ましくは60ヶ月まで、例えば54ヶ月まで、例えば48ヶ月まで、例えば42ヶ月まで、例えば36ヶ月まで、例えば30ヶ月まで、例えば24ヶ月まで、例えば18ヶ月まで、例えば12ヶ月まで、例えば6ヶ月まで、例えば5ヶ月まで、例えば4ヶ月まで、例えば3ヶ月まで、例えば2ヶ月まで、例えば1ヶ月までである。したがって、本発明の巻回及び/又は圧縮されたコラーゲン支持体が安定であることが好ましい。
残留溶媒及びコラーゲン支持体のその受動的な取り込み量は、例9にさらに詳細に記載している。
− 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程;
− 前記コラーゲン支持体を支持デバイスによって支持しながら、前記コラーゲン支持体を一対の伸長部材の間に把持し、そして前記部材上に前記コラーゲン支持体を巻き付けるために前記伸長部材の長手方向延長部に平行な軸を中心に前記一対の伸長部材を回転させることによって前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程;
− 前記巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
を有し、前記工程によって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する。
− 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程、
− 前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程、
− 前記巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
を有し、前記工程によって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する。
巻き付けられたコラーゲン支持体の乾燥を、任意の適した乾燥法を用いて、例えば巻き付けられたコラーゲン支持体より低い湿分を有する空気を吹き付け、場合により該空気に熱をかけることによって行うことができる。好ましくは、前記乾燥は、少なくとも5分間、例えば5分〜1時間、例えば20分〜40分間、例えば25〜35分間である。換気トンネルを、例えば乾燥工程のために使用することができる。
好ましくは、コラーゲン支持体は、溶媒によって湿らされる。任意の適した溶媒、例えば有機溶媒又は水を使用することができる。本発明の1つの実施形態において、溶媒は、エタノール、0.1%の最大含水率を有する無水エタノールを有するか又はそれから成る。別の実施形態において、溶媒は、エタノール、0.1%の最大含水率を有する無水エタノール、及び水を有するか又はそれらから成る。溶媒はまた、イソプロパノールを有するか又はイソプロパノールから成る。溶媒は、選択的に、少なくとも70%のエタノール、例えばエタノール、例えば0.1%の最大含水率を有する無水エタノールと別の溶媒(例えば水)の混合物、例えば少なくとも80%のエタノール、例えば少なくとも90%のエタノール、例えば少なくとも95%のエタノールと別の溶媒(例えば水)の混合物であってもよい。溶媒は、別の実施形態において、少なくとも80%のイソプロパノールと別の溶媒(例えば水)の混合物、例えば少なくとも90%又は95%のイソプロパノールと別の溶媒(例えば水)の混合物であってもよい。溶媒は、フィブリノーゲン及び/又はトロンビン及び/又は別の要素を有していてもよい。好ましい実施形態において、エタノールは、0.1%の最大含水率を有する無水エタノールであってもよい。
1つの実施形態において、温度は5〜30℃、例えば10〜25℃、例えば10〜30℃、例えば15〜30℃である。別の実施形態において、相対湿度は、RH2〜60%、例えばRH10〜55%、例えばRH22〜55%、例えばRH30〜55%、例えばRH40〜55%である。好ましくは、相対湿度はRH30〜50%である。
− コーティング層及び該コーティング層上のコーティング層を有し、ここで、該コーティング層は(好ましくは大部分が固体状の)トロンビン及び(好ましくは大部分が固体状の)フィブリノーゲンを有し、かつ
− 細長い部材の形状を、該細長い部材の長手軸を中心に該コラーゲン支持体の複数の巻き線とともに有し、かつ少なくとも外側巻き線を、該コーティング層が前記外側巻き線の各々の外面を構成するように配向された状態で有し、
− ここで、該巻き付けられたコラーゲン支持体は、形状安定であり、かつ前記外側巻き線が前記コラーゲン支持体の断面で螺旋を描いて進む巻き付けられた形態としてコラーゲン支持体を規定する、巻き付けられたコラーゲン支持体に関する。
本発明による梱包された巻き付けられたコラーゲン支持体はまた、さらに、包装体を開けずに目視検査されるよう準備され、そして巻き付けられたコラーゲン支持体を有する包装体が放射線滅菌、例えばX腺、例えば高エネルギーX腺、又は、例えばガンマ放射線、又は、例えば電子線、又は、例えば紫外光に曝されたかどうかを示すラベルを有する。該ラベルは、例えば、外装容器の外側に配置されていてよい。
a)均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
b)任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
c)前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
d)前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回する工程、
e)巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程、
f)任意に工程e)の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
g)任意に工程e)又はf)の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
h)任意に、工程e)、f)又はg)の該巻回圧縮されたコラーゲン支持体を包装する工程並びに、それによって以下の物理特性:
I. 最大10mmの直径、
II. 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出した後に圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程を有する、前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を製造する方法に関する。
a)前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
b)前記湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
c)前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回して、巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
d)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
e)任意に工程c)又はd)の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
f)任意に工程c)、d)又はe)の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に梱包する工程を有する、本発明による方法に関する。
a)前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
b)前記湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
c)前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回して、巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
d)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
e)工程c)又はd)の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
f)任意に工程c)、d)又はe)の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に梱包する工程を有する、本発明による方法に関する。
a)前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
b)前記湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
c)前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回して、巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
d)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
e)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
f)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に梱包する工程を有する、本発明による方法に関する。
a.均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
b)任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
c)前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
d)任意に工程c)の前記圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
e)任意に工程c)又はd)の前記圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
f)任意に工程c)、d)又はe)の前記圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に包装する工程、並びに、それによって以下の物理特性:
I. 最大4mmの厚み、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程を有する、圧縮されたコラーゲン支持体の製造法に関する。
a.均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定された固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
b)任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
c)前記コラーゲン支持体を巻回して、巻回されたコラーゲン支持体を提供する工程、
d)任意に工程c)の前記巻回されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
e)任意に工程c)又はd)の前記巻回されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
f)任意に工程c)、d)又はe)の前記巻回されたコラーゲン支持体を適した容器中に梱包する工程、並びに、それによって以下の物理特性:
I. 最大10mmの直径、
II. 前記巻回されたコラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する巻回されたコラーゲン支持体を得る工程を有する、巻回されたコラーゲン支持体の製造法に関する。
− 5〜100N/cm2の範囲の弾性率、
− 1〜10mg/cm3の範囲の密度、
− 0.75mm超かつ4mm未満のチャンバ径、及び/又は3mmを下回るチャンバ平均径、並びに前記コラーゲン支持体上に
a)固体状フィブリノーゲン
b)固体状トロンビン
が均一に分布していること、の少なくとも1つを有する。
a)本発明による方法によって製造された巻回圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
b)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記適した容器から出す工程、
c)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、アクセス孔、例えばトロカールに通す工程、
d)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記アクセス孔の出口で巻き出す工程、
e)圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度、及び10-6の無菌性保証レベル(SAL)を有する巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体を得る工程を有する、巻回圧縮されたコラーゲン支持体を巻き出す方法に関する。
a)本発明による方法によって製造された巻回されたコラーゲン支持体を提供する工程、
b)前記巻回されたコラーゲン支持体を、前記適した容器から出す工程、
c)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、アクセス孔、例えばトロカールに通す工程、
d)前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を、前記アクセス孔の出口で巻き出す工程、
e)圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度、及び10-6の無菌性保証レベル(SAL)を有する巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体を得る工程を有する、巻回されたコラーゲン支持体を巻き出す方法に関する。
I. 最大10mmの直径、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
を有する、巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
a.均一に分布され、かつコラーゲン支持体上に固定されている固体状フィブリノーゲン及び固体状トロンビンを有するコーティングを備えるコラーゲン支持体を提供する工程、
b)任意に前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせて、任意に湿らされたコラーゲン支持体を提供する工程、
c)前記任意に湿らされたコラーゲン支持体を圧縮して、圧縮されたコラーゲン支持体を提供する工程、
d)前記圧縮されたコラーゲン支持体を巻回する工程、
e)巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程、
f)任意に工程e)の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を乾燥させる工程、
g)任意に工程e)又はf)の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を滅菌する工程、
h)任意に工程e)、f)又はg)の前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体を適した容器中に梱包する工程、並びにそれによって以下の物理特性:
I. 最大10mmの直径、
II. 前記巻回されたコラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する巻回圧縮されたコラーゲン支持体を得る工程によって得られることができる、巻回圧縮されたコラーゲン支持体に関する。
I. 最大4mmの直径、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度、
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)及び
IV. 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体は、跳ね返ることなく巻き出されながら組織に接着することができること、の少なくとも1つを有する本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
I. 最大4mmの厚み、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度、
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)及び
IV. 前記巻回圧縮されたコラーゲン支持体は、跳ね返ることなく巻き出されながら組織に接着することができること、の少なくとも1つを有する本発明による巻き出された巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
I. 最大4mmの厚み、
II. 圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する巻回圧縮コラーゲン支持体に関する。
I. 最大4mmの厚み、
II. 前記コラーゲン支持体の巻き出し後に圧力試験(PCT)によって測定して、少なくとも40mmHgの接着強度及び
III. 10-6の無菌性保証レベル(SAL)
の少なくとも1つを有する巻回されたコラーゲン支持体に関する。
本発明の1つの側面は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を標的位置に送出する方法に関する。前記方法は、前記巻き付けられたコラーゲン支持体を孔又はアクセスチューブを介して標的位置に送る工程を有する。任意の適した器具又はデバイス、又はそれどころか医療従事者の手が、孔又はアクセスチューブを通して、巻き付けられたコラーゲン支持体を送るために用いられることができる。適した器具は、例えば次のリストからの1つ以上のものであってよい:外科用鋏、グラスパー、鉗子、解剖器具又は開創器。本発明の1つの実施形態においては、アクセスチューブが用いられ、それは好ましくは乾燥している(すなわち、湿分を一切含まない)。前記アクセスチューブは、好ましくは手術用トロカール、例えば使い捨て用トロカールである。"標的位置"は、好ましくは、本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体に接触及び/又は接着することが所望されている任意の位置を意味する。1つの実施形態において、標的位置は、実験/教育目的のための人工の手術モデルである。標的位置は、別の実施形態においては臓器又は組織であってよい。本発明の1つの実施形態において、標的位置は、ヒト又は、ブタといった動物から摘出された臓器又は組織である。本発明の別の実施形態において、前記標的位置は、ヒト又は動物における生体内、例えば臓器(例えば、以下:肺、腎臓、肝臓、血管より成る群から選択される)又は、例えば本明細書中で先に定義の部分で列挙した任意の臓器であってよいが、それらに制限されない。
中で標的位置に送出される。巻き付けられたコラーゲン支持体は、製品包装において内部空気が最小量の滅菌プラスチックバッグに予め梱包されていてよく、又は選択的にコラーゲン支持体は、製品包装から取り出した後に滅菌バッグ中に挿入してよい。プラスチックバッグは、コラーゲン支持体が標的位置に達した後に取り除いてもよい。
治療及び/又は外科手法において使用するための本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体の使用の1つの実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて、低侵襲手術を行うことに伴う出血を抑える方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて、低侵襲手術を行うことに伴う創傷を処置する方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて、内視鏡検査処置、腹腔鏡検査処置、又は胸腔鏡検査処置の実施に伴う創傷を処置する方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて内視鏡手術の実施に伴う創傷を処置する方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて、止血を必要とするヒト組織若しくは動物組織又は組織試料における出血を処置又は予防する方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を用いて、閉鎖及び/又は接着を必要とするヒト組織若しくは動物組織又は組織試料を処置する方法である。別の実施形態は、キーホールサージャリーにおける本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体の使用である。別の実施形態は、開放手術における本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体の使用であり、その際、巻き付けられたコラーゲン支持体は、生体内で塗布され、ほどかれたままにされるか、又は該コラーゲン支持体は巻き出される(例えば、二組以上の通常の外科用グラスパーを用いて)。更なる実施形態は、術後の組織癒着が進むことを予防するために、被覆を必要とするヒト組織若しくは動物組織又は組織試料を処置する方法である。別の実施形態は、本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体の、内視鏡検査処置、腹腔鏡検査処置、又は胸腔鏡検査処置における使用である。
巻き付けられたコラーゲン支持体を提供する装置10の好ましい実施形態を概略的に示す図11を参考にする。該装置は、図中に示される多数の構成部品を有し、かつ、とりわけ該図中に開示されているようにコラーゲン支持体を巻き付ける前に湿分2をコラーゲン支持体3に適用するためのデバイスを有する。
ここに開示される装置は、コラーゲン層並びに大部分が固体状のフィブリノーゲン及び大部分が固体状のトロンビンを有するコーティング層を有するコラーゲン支持体を巻き付けるためのプロセスを行うのに適合させられている。以下では、本発明によるプロセスの有利な実施形態を開示している。図11を参考にし、そこに表示される部材及びパーツを参照番号として用いる−これは、該プロセスを図11に開示される装置に制限することを意図するものではない。
上で概略を述べた通り、該プロセス及び装置は、形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体1を作製するために使用される。上で開示される該プロセス及び装置は、該巻き付けられたコラーゲン支持体1を作製するのに効果的であることが判明した;しかしながら、巻き付けられたコラーゲン支持体1そのものが、本発明の範囲内で考慮される。
例1−コーティングの損失
例1.1−巻き出し後すぐのコーティングの損失
コーティングの損失を、本発明によるコラーゲン支持体の巻き出し後すぐに決定する。該コラーゲン支持体は、巻き出し後すぐに秤量することにより測定して0.6mg/cm2を超えて減ってはならない。
この分析手順は、予め巻回されたタコシール(登録商標)、例えば本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体のコーティングの重量測定による接着力の測定を記載する。言い換えれば、該手法は、下記に説明する制御された物理作用にかけた時の巻き付けられたコラーゲン支持体のコーティングの損失を記述する。この測定は、当業者によく知られた標準実験室設定において行う。基準として、手袋をはめた手を常に用いる。
化学天秤
ボルテックスミキサー
ミリメートル目盛りを有する定規
約2cmの内径の試薬管
1.2 試料
予め巻回されたタコシール(登録商標)、例えば本発明による巻き付けられたコラーゲン支持体を、手袋をはめた手でその包装体から取り出す。試料の長さと幅を測定する。試料は、折り畳まずに試薬管に装着させる必要がある。
試料を、調節された試薬管に配置し、ボルテックスミキサーで2分間揺動させる(回転数:薬1000rpm)。試料を取り出し、コーティング材料の残量を再び秤量する(残留質量)。
"接着性"との用語は、本発明に従って生体組織に対するコラーゲン支持体の試験管内接着能を意味する。接着性は、哺乳動物組織に対する巻き出された巻回コラーゲン支持体の接着性、すなわち、組織に対するコラーゲン支持体の接着能の目視検査によって定性的に調べる。
密度の測定を、コラーゲンフリースの秤量によって、該コラーゲンフリースの密度の計算を可能にする該フリースの大きさ、すなわち体積の情報を基にして行う。標準実験室装置を、コラーゲンフリースの質量を測定するために使用した("コラーゲン支持体"の"質量"とは、コーティング層の質量を除くコラーゲン支持体の質量を意味することに留意されたい)。圧縮されたコラーゲン支持体の平均密度は、下記例4に示している。本発明のコラーゲン支持体の密度は、コーティング層を除くコラーゲン支持体の密度であることに留意されたい。
以下では(例4.1)、本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体の模擬組織試料(ラテックス膜)に対する接着強度を測定するための試験管内圧力試験を記載している。該試験は、予め巻回されたタコシール(登録商標)の接着強度を評価する時に用いてもよい。
試験される製品:予め巻回されたタコシール(登録商標)又は本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体。試験される製品は、中型サイズ、すなわち46〜49mm*46〜50mm*4〜7mmを有していた。
ラテックス膜に対する、本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体又は予め巻回されたタコシール(登録商標)の接着力を測定するためのプレッシャーチャンバテスト(PCT)の実施にプロトコルを適用する。
本発明の元々巻き付けられていた巻き出されたコラーゲン支持体又は予め巻回されていた巻き出されたタコシール(登録商標)のコーティング層を濡らすと、支持体が耐え得る最大圧力、それらの接着強度及びそれらの通気性を、プレッシャーチャンバによって測定することができる。
プレッシャーチャンバ(PCTチャンバ)は、MHM Morawitz社製(Nuremberg在)のプレキシガラス20×20×20cmから成る。
PCTテスト膜(標準孔φ1cmを有するRed THM;MHM Morawitz社製(Nuremberg在))PCTテスト膜(孔を有さないRed THM;MHM Morawitz社製(Nuremberg在))
血圧装置、GMP認定機器。他の適したGMP認定血圧装置を用いてもよい。
テフロン重し(teflon weight)(150.0gφ3cm)。
乾燥剤を有する気密プラスチックボックス。
コラーゲン支持体片(3×3cm)を切り抜くためのテンプレート。
鉗子、メス及び鋏。
ストップウォッチ。
NaCl溶液0.9%(等張食塩水)。
最低限、バッチ/検査につき5回の反復試験を行うことが推奨される。NB:本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体又はタコシール(登録商標)の空気が湿気に曝されることを最小限に食い止めることに重きを置くことが非常に大切である。したがって、乾燥剤を有する気密ボックス中に未開封のフリースを貯蔵しておく必要がある。PCTテストを行う前に、システム適合性試験が、使用される全てのPCTチャンバについて行われなければならない。
− 膜(孔を有する)を、PCTテストチャンバ上に設置する。
− 本発明の巻き付けられたコラーゲン支持体又は予め巻回されたタコシール(登録商標)を慎重に巻き出し、そして黄色面(すなわちコーティング層)を下向きにして配置する。切断用テンプレートを用いて、3×3cmの方形のコラーゲン支持体片を、巻回されたコラーゲン支持体から切り抜く。
− コラーゲン支持体の切り抜き部を、即座に乾燥ボックス内部に配置し、これが可能ではない場合は、直ちに該切り抜き部を膜に配置する。
− コーティング層は、被覆された(黄色)面を0.9%のNaCl溶液に(およそ5秒間)浸漬させることによって完全に濡らす。コラーゲン層切り抜き部は濡れてはならない。その直後に、コラーゲン支持体切り抜き部を、黄色面が膜に対して下向きにある状態でPCTチャンバの膜に配置する。縁部を指で慎重に圧し、その後にテフロン重しを注意深くその上に配置する。タイマーは5分にセットする。
− 5分後、この重しを注意深く取り除き、加圧デバイス用いて圧力をPCTチャンバに加える。
− 最大圧力を、血圧装置から書き記し、表に記録する(下記参照)。
− 接着力を評価するために、該切り抜き部の各々の角を鉗子で引っ張る。結果を第2表に記録する(下記参照)
− コラーゲン支持体切り抜き部を通じての空気漏れ(下記第1表を参照)も同様に記録する。
− 用いた膜を廃棄して、新しい膜を置く。
コラーゲン支持体切り抜き部の平均PCT値は、50mmHgを上回っていなければならない。いかなるコラーゲン支持体も、少なくとも30mmHg、例えば少なくとも35mmHg、例えば好ましくは40mmHgを下回っていてはならない。
システム適合性試験を、PCTの測定に使用される全てのチャンバについて実施する。そのつど新しい膜(孔を有さない)を使用し、実際の加圧リークテストを行う前に圧力を膜に一度かけなければならず(膜の活性化)、なぜなら、新しい膜は、それが最初に使用された時に比較的高いPCT値をもたらすからである。
1.膜を、PCTチャンバに配置する。
2.圧力を該チャンバにかけ、膜を膨張させる。
1.膜を、第一のPCTチャンバに配置する。
2.圧力を該チャンバに加え、値を記録する。
3.試験を、使用される全てのチャンバを用いて繰り返す。
以下の実験では、3.62mg/cm3の平均密度を有するコラーゲン支持体を、該コラーゲン支持体のフィブリノーゲン及びトロンビンの被覆面にエタノールを適用した後に2つのローラ間(ローラ径50mm)で圧縮した。圧縮されたコラーゲン支持体を、把持デバイスを用いて巻回した。巻回されたコラーゲン支持体を、次いで巻き出して接着強度試験(PCT試験)において試験した。下記表に見られるように、巻き出されたコラーゲン支持体の平均PCT値は78mmHgであり、かつ全ての個々のPCT値は50mmHgを上回っていた。この結果は、本発明によるコラーゲン支持体が、該接着強度を保ちながら、本発明による加湿、圧縮及び巻回の処理にかけられることができることを示している。接着強度の値は、巻回された支持体の止血/閉鎖特性の間接的な測定である。
以下の実験では、4.05mg/cm3の平均密度を有するコラーゲン支持体を、該コラーゲン支持体のフィブリノーゲン及びトロンビンの被覆面にエタノールを適用した後に2つのローラ間(ローラ径50mm)で圧縮した。圧縮されたコラーゲン支持体を、把持デバイスを用いて巻回した。巻回されたコラーゲン支持体を、次いで巻き出して接着強度試験(PCT試験)において試験した。下記表に見られるように、巻き出されたコラーゲン支持体の平均PCT値は94mmHgであり、かつ全ての個々のPCT値は50mmHgを上回っていた。この結果は、本発明によるコラーゲン支持体が、該接着強度を保ちながら、本発明による加湿、圧縮及び巻回の処理にかけられることができることを示している。接着強度の値は、巻回された支持体の止血/閉鎖特性の間接的な測定である。
第3表は、PCT試験によって測定したコラーゲン支持体の接着強度の結果を示す。支持体は、上の例、すなわち、例4.1及び4.2のように、加湿、圧縮及び巻回の処理にかけていなかったことに留意されたい。
この例では、次の要因;適用したエタノールの量及び固定したギャップの大きさに対するストリップ質量及び室内中の固定したRHがPCT値に及ぼす影響を試験した。コラーゲン支持体の"質量"とは、コーティング層の質量を除く該コラーゲン支持体の質量を意味する。
試験は、以下の3つの中型フリースのバッチを使用したことに基づいている(これらバッチのいずれもガンマ放射線照射を行っていない):
− 10622250(ストリップ質量:10個のストリップの測定に基づき、およそ920mg)
− 10634435(ストリップ質量:およそ1180mg)
− 10657586(ストリップ質量:およそ1261〜1500mg:測定すると1380mg)
使用したデザインは、中心点の3回の反復を伴う完全32要因デザインであった。
PCT(mmHg)
巻回後のフリース寸法(直径(cm)及び長さ(cm))
5.4 結果
表は、フリースを処理する時の温度及びRHを表す。
この例は、本発明のコラーゲン支持体、すなわちタコシール(登録商標)の加湿及び圧縮の工程を調べる。
予め巻回されたタコシール(登録商標)製品の止血特性を調べるために、雌性ブタ実験モデルを腹腔鏡検査法によって手術し、予め巻回された使用準備が整ったタコシール(登録商標)製品を用いて止血を行った。
経口気管内挿管後、気腹をHasson技法において維持した。12mmのトロカールを使用した。CO2ガスを最大12mmHgまでゆっくりと吹送した。光学部品の挿入後、開いた12mmのトロカールを左上腹部に配置し、5mmのトロカール1つを直視下で右上腹部に配置した。
3×3cmの傷を、2mmの深さを伴って肝臓右葉に外科的に負わせた。広汎な出血が始まった。予め巻回されたタコシール(登録商標)を、解剖器具を使って12mmのトロカールにより出血部位に挿入した。挿入は、巻状物を壊さずに簡単に行われた。解剖器具及びグラスパーを用いて該巻状物を問題なくほどくことに成功した。予め巻回されたタコシール(登録商標)のサンプルを、引き起こした傷の上に配置し、濡れたスポンジを使って2分間肝臓上に押し付けた。同じ手技を、左側の肝臓部位で実施した。傷口部位での出血の制御により、止血に成功したことがわかった。手術に続けて、何らかの合併症が起こったかについてブタを7日間調査した(いかなる合併症も観察されなかった)。
− 手術から7日後にブタをsacrificeし、肝臓表面の予め巻回されたタコシール(登録商標)パッチにむらがないかを調査した(図2の写真を参照されたい)。市販の(水平包装、巻かれていない)タコシール(登録商標)製品を用いた場合に想定されることと比較して、いかなるむらも発生しなかった。出血は、両方の部位で制御することに成功していた。
無水エタノールに吸収された水の量を、RH約50%及び20℃の条件に曝した時の時間の関数として調べるために、以下の試験を行った:
1/2〜11/2時間の間隔:約0.5%(エタノールの濃度:およそ99.5%)。
およそ20時間までの間隔:最大2.4%(エタノールの濃度:≧97.6%)。
エタノール中への水の取り込みの所見に基づき、巻き付け及び乾燥後に試験を行った際に、水2.4%を含有するエタノールの使用が、巻き付け法又はPCT値にいかなる影響を有するのかを調べた。
バッチ番号10657586(ストリップ質量:およそ1261〜1500mg:測定すると1380mg)。これらのフリースは、ガンマ放射線照射していなかった。
"ストリップ質量"は、コーティング層の質量を除くコラーゲン支持体の質量を意味する。
固定:ギャップの大きさ=0.6mm及び、室内RH=≦50%、55%までの逸脱が許容される、エタノール量=80mg/フリース±10mg/フリース
変量:エタノール濃度=99.9%及び97.6%。
デザイン:エタノール97.6%で湿らせている10個のフリースを巻き付け、そして無水エタノール(99.9%)で湿らせている10個のフリースを巻き付けた。
バッチ10657586(ストリップ質量約1380mg):
− 給湿のために用いたエタノール99.9%:平均PCT値:107mmHg及び単一PCT値:107、111、108、122、112、113、119、76、98、105mmHg。
− 給湿のために用いたエタノール97.6%:平均PCT値:101mmHg及び単一PCT値:95、110、85、113、119、100、109、90、114、71mmHg。
"ストリップ質量"は、コーティング層の質量を除くコラーゲン支持体の質量を意味する。
9.1 対象物
この例は、予め巻回されたタコシール(登録商標)フリースの製造中の室条件(20〜22℃/RH40〜60%)がPCT値に及ぼす影響を示す。含水量(KF値)を、標準的なカールフィッシャー滴定法を用いて裏付けとして測定した。
Claims (25)
- コラーゲン支持体を巻き付ける方法であって、前記コラーゲン支持体が(i)コラーゲン層並びに(ii)フィブリノーゲン及びトロンビンを有するコーティング層を有し、前記方法が、以下の一連の工程:
− 前記コラーゲン支持体の少なくとも一部を湿らせる工程;
− 前記コラーゲン支持体を支持デバイスによって支持しながら、前記コラーゲン支持体を一対の伸長部材の間に把持し、そして前記部材に前記コラーゲン支持体を巻き付けるために前記伸長部材の長手方向延長部に平行な軸を中心に前記一対の伸長部材を回転させることによって前記コラーゲン支持体を巻き付ける工程;
− 前記巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥させる工程
を有し、前記工程によって形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する、コラーゲン支持体を巻き付ける方法。 - 前記巻き付けを、少なくとも1本のピンセット又は鉗子を用いて前記コラーゲン支持体を把持することによって行う、請求項1記載の方法。
- 前記コラーゲン支持体の少なくとも前記コーティング層を湿らせ、ここで、前記コーティング層は溶媒を用いて湿らせる、請求項1又は2記載の方法。
- 前記溶媒が、エタノールを有するか又はエタノールから成る、請求項3記載の方法。
- 前記方法がさらに、前記コラーゲン支持体を圧縮して前記コラーゲン支持体の厚みを減らす工程を有する、請求項1から4までのいずれか1項記載の方法。
- 前記方法がさらに、前記形状安定な巻き付けられたコラーゲン支持体を容器中に配置し、その後に前記容器を密閉する工程を有する、請求項1から5までのいずれか1項記載の方法。
- 巻き付けられたコラーゲン支持体であって、
− コラーゲン層及び前記コラーゲン層上にコーティング層を有し、前記コーティング層はトロンビン及びフィブリノーゲンを有し、かつ
− 細長い部材の形状を、前記細長い部材の長手軸を中心に前記コラーゲン支持体の複数の巻き線と一緒に有し、かつ少なくとも外側巻き線を、前記コーティング層が前記外側巻き線の各々の外面を構成するように配向された状態で有し、
− ここで、前記巻き付けられたコラーゲン支持体は、形状安定であり、かつコラーゲン支持体を前記外側巻き線が前記コラーゲン支持体の断面で螺旋を描いて進む巻き付けられた形態として規定する、巻き付けられたコラーゲン支持体。 - 巻回されていない形態の前記コラーゲン支持体が方形シートであり、好ましくは、最大4mm、例えば最大5mm、好ましくは最大6mm、例えば最大7mmの幅、長さ及び厚みを有する、請求項7記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 最大20.0%(w/w)の残留湿分、例えば最大15.0%(w/w)の残留湿分を有する、請求項7または8記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 滅菌である、請求項7から9までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 3つ、4つ又は5つの巻き線を有する、請求項7から10までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 前記巻き付けられたコラーゲン支持体が、12mm未満、例えば11mm未満、例えば10mm未満、例えば9mm未満、例えば8mm未満、例えば7mm未満、例えば6mm未満、例えば5mm未満、例えば4mm未満、例えば3mm未満の外径を有するシリンダ形状を有する、請求項7から11までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 前記コーティング層が貫通亀裂を有さない、請求項7から12までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- コラーゲン支持体の部分を形成しない拘束部材又は収縮部材によって固定されずにその幾何学的形状を維持する、請求項7から13までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 巻き付けられたコラーゲン支持体の汚染を防ぐために密閉されている容器中に配置された請求項7から14までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体を有する、包装された巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 請求項7から14までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体を標的位置に送出する方法であって、前記方法が、前記巻き付けられたコラーゲン支持体を、孔又はアクセスチューブを介して標的位置に送る工程を有する、方法。
- 治療において使用するための請求項7から15までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 手術において使用するための請求項7から15までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 低侵襲手術の実施に伴う創傷の予防又は処置において使用するための、請求項7から15までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 内視鏡手術の実施に伴う創傷の予防又は処置において使用するための、請求項7から15までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 閉鎖/接着を必要とする組織又は組織試料の予防又は処置において使用するための、請求項7から15までのいずれか1項記載の巻き付けられたコラーゲン支持体。
- 巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する装置であって、前記装置が、
− コラーゲン支持体を巻き付ける前に前記コラーゲン支持体に湿分を加えるためのデバイス、
− 以下、
− 前記コラーゲン支持体を縁部に沿って把持し、かつ前記コラーゲン支持体を巻き付けるための回転可能な把持手段、及び
− 巻き付け中に前記コラーゲン支持体を支持する支持デバイス
を有する巻き付けデバイスを有する、巻き付けられたコラーゲン支持体を供給する装置。 - 前記把持デバイスが、一対の伸長部材、例えば1本のピンセット又は鉗子を有する、請求項22記載の装置。
- 前記装置がさらに、前記湿らされたコラーゲン支持体の巻き付け前に前記湿らされたコラーゲン支持体を圧縮するために配置された圧縮デバイスを有する、請求項22又は23記載の装置。
- 前記装置がさらに、前記巻き付け後に1つ以上の巻き付けられたコラーゲン支持体を乾燥するための少なくとも1つの乾燥手段を有する、請求項22から24までのいずれか1項記載の装置。
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