EA028878B1 - Закрученный коллагеновый носитель - Google Patents
Закрученный коллагеновый носитель Download PDFInfo
- Publication number
- EA028878B1 EA028878B1 EA201391716A EA201391716A EA028878B1 EA 028878 B1 EA028878 B1 EA 028878B1 EA 201391716 A EA201391716 A EA 201391716A EA 201391716 A EA201391716 A EA 201391716A EA 028878 B1 EA028878 B1 EA 028878B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- collagen carrier
- collagen
- present
- carrier
- collapsed
- Prior art date
Links
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 1211
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 1211
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 1203
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 224
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 163
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 94
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 77
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 71
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 71
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 71
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 71
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 70
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 57
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 47
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 47
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 45
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 31
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 claims description 27
- 238000012978 minimally invasive surgical procedure Methods 0.000 claims description 14
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 claims description 13
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 claims description 12
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 2
- 238000004804 winding Methods 0.000 claims description 2
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 94
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 90
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 77
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 76
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 58
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 44
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 38
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 36
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 36
- 239000000463 material Substances 0.000 description 32
- 239000003570 air Substances 0.000 description 29
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 29
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 25
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 24
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 18
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 17
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 16
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 16
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 11
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 11
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 10
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 9
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 7
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 7
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 6
- 238000012277 endoscopic treatment Methods 0.000 description 6
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 4
- 238000002674 endoscopic surgery Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 2
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 2
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 230000005489 elastic deformation Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000002683 hand surgery Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000002576 laryngoscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 2
- 238000002355 open surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000002432 robotic surgery Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000002672 stereotactic surgery Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 229920003043 Cellulose fiber Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 208000005646 Pneumoperitoneum Diseases 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002573 colposcopy Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000007459 endoscopic retrograde cholangiopancreatography Methods 0.000 description 1
- 238000012976 endoscopic surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000002181 esophagogastroduodenoscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002697 interventional radiology Methods 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002578 otoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- 244000149079 tacso Species 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
- A61F13/0276—Apparatus or processes for manufacturing adhesive dressings or bandages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4833—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/0057—Implements for plugging an opening in the wall of a hollow or tubular organ, e.g. for sealing a vessel puncture or closing a cardiac septal defect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения закрученного сжатого коллагенового носителя и к способу разворачивания указанного закрученного сжатого коллагенового носителя. Указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель готов к применению при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве. Настоящее изобретение также относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю для применения в предотвращении или лечении повреждения, связанного с выполнением минимально инвазивного хирургического вмешательства.
Description
Изобретение относится к способу получения закрученного сжатого коллагенового носителя и к способу разворачивания указанного закрученного сжатого коллагенового носителя. Указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель готов к применению при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве. Настоящее изобретение также относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю для применения в предотвращении или лечении повреждения, связанного с выполнением минимально инвазивного хирургического вмешательства.
028878 Β1
028878
Один аспект настоящего изобретения относится к способу сворачивания коллагенового носителя. Другой аспект настоящего изобретения относится к формоустойчивому свернутому коллагеновому носителю. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу доставки свернутого коллагенового носителя в целевое местоположение и к способам лечения или хирургического вмешательства с использованием свернутого коллагенового носителя, таким как способ выполнения минимально инвазивного хирургического вмешательства. Настоящее изобретение также относится к свернутому коллагеновому носителю для применения в терапии и/или к способу хирургического вмешательства, такому как способ выполнения минимально инвазивного хирургического вмешательства. Следующий аспект настоящего изобретения относится к аппарату для обеспечения свернутого коллагенового носителя.
Настоящее изобретение также относится к способу получения закрученного коллагенового носителя или сжатого коллагенового носителя, или закрученного сжатого коллагенового носителя.
Кроме того, настоящее изобретение относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю, при этом указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель получен указанным способом.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу разворачивания закрученного коллагенового носителя или закрученного сжатого коллагенового носителя. Кроме того, настоящее изобретение относится к развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю, при этом указанный закрученный/развернутый сжатый коллагеновый носитель получен указанным способом.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к закрученному коллагеновому носителю или сжатому коллагеновому носителю, или закрученному сжатому коллагеновому носителю. Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к развернутому закрученному коллагеновому носителю или развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю. Кроме того, настоящее изобретение относится к развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю, при этом указанный развернутый закрученный сжатый коллагеновый носитель получен указанным способом.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю для применения при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве.
В частности, настоящее изобретение относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю для применения в предотвращении и/или лечении повреждения в тканях и органах при открытом и особенно минимально инвазивном хирургическом вмешательстве.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Содержащие лекарственное средство губки (спонжи) используют при открытом хирургическом вмешательстве для остановки местного кровотечения (гемостаза). Они вступают в реакцию при контакте с кровью, другими жидкостями организма или солевым раствором с образованием сгустка, который приклеивает губку к поверхности ткани, и гемостаз достигается в течение нескольких минут. Содержащими лекарственное средство губками являются губки, такие как определенный ниже коллагеновый носитель, например, целлюлозная губка, раскрытая в европейском патентном документе ЕР 2052746.
Коллаген использовался в качестве кровоостанавливающего средства на протяжении десятилетий. Был разработан и изготовлен продукт под товарным знаком Тае1ю8П®. который сочетает в себе гемостатические признаки фибринового клея с ценным качеством коллагена в качестве носителя. Тас1ю8П® является готовым к использованию коллагеновым носителем с покрытием из активных компонентов фибринового клея: человеческого фибриногена и человеческого тромбина. Продукт описан в международных патентных публикациях \7О 02/058749, \7О 02/070594 и \7О 02/058750.
Тас1ю8П® содержит фибриноген и тромбин в качестве высушенного покрытия на поверхности коллагеновой губки. При контакте с биологическими жидкостями, например, кровью, лимфой или физиологическим раствором, компоненты покрытия растворяются и частично диффундируют в раневую поверхность. Далее происходит фибриноген-тромбиновая реакция, которая инициирует последний этап физиологического сворачивания крови. Фибриноген преобразуется в фибриновые мономеры, которые спонтанно полимеризуются в фибриновый сгусток, который плотно удерживает коллагеновую губку на раневой поверхности.
Тас1ю8П® продается с 2004 г. компанией Ыусотей и используется при открытом хирургическом вмешательстве для гемостаза и герметизации. Для традиционного открытого хирургического вмешательства обычно требуется длинный разрез кожи.
В отличие от открытого хирургического вмешательства минимально инвазивная процедура представляет собой любую процедуру (хирургическую или иную), которая является менее инвазивной, чем открытое хирургическое вмешательство, используемое для той же цели. Процедуры минимально инвазивного хирургического вмешательства (ΜΙ8) выполняют через одно или несколько отверстий доступа, например через короткие разрезы ("хирургия замочной скважины") или через естественные отверстия тела. Таким образом, процедуры ΜΙ8 требуют специально разработанных хирургических инструментов, которые помещают через отверстия доступа. При абдоминальном хирургическом вмешательстве доступ инструментов обычно осуществляется через так называемые трокары, которые представляют собой,
- 1 028878
главным образом, жесткие трубки с типичным внутренним диаметром от 5 до 12 мм. Небольшой размер отверстий доступа, используемый в ΜΙδ, ограничивает то, что может быть помещено в отверстие. Таким образом, все хирургические инструменты и материалы, используемые в процедурах ΜΙδ, должны быть такого размера и состояния, которые позволяют вводить их через отверстия доступа, и они должны быть, безусловно, как и все медицинские инструменты, стерильными. Таким образом, для применения в ΜΙδ инструменты и материалы чаще всего разрабатывают специально.
В международной патентной публикации АО 97/21383 (Ыусотеб Лг/псппП1с1 ОтЬН) раскрыт хирургический инструмент, содержащий элемент внесения, при этом элемент внесения содержит стержневую часть так, чтобы позволить листу хирургического материала, такому как, например ТасЬоСотЬ® (покрытая лошадиным коллагеном губка, Ыусотеф), быть закрученным в форму ковроподобного рулона хирургического материала на стержневой части элемента внесения. Однако этот ручной инструмент для ручного закручивания хирургических материалов, таких как коллагеновые носители, имеет несколько недостатков, описанных ниже. В международной патентной публикации АО 02/058749 раскрыто нестерильное введение ТасЬоСотЬ® в эндоскопическое оборудование, при этом образец является сплюснутым вручную для возможности оборачивания вручную вокруг направляющего "штифта". В международной патентной публикации АО 02/058749 изложено, что коллагеновый продукт "должен оставаться достаточно гибким в сухом состоянии, чтобы быть согнутым и закрученным" (стр. 29, строки 19-20). Таким образом, международная патентная публикация АО 02/058749 относится только к ручному (т.е. вручную закрученному) нестерильному закручиванию ТасЬоСотЬ®, а также указывает, что способ закручивания должен быть "сухим". Одной существенной проблемой вышеупомянутых способов, в которых применяют элемент внесения или направляющий штифт для ручного сворачивания коллагенового носителя, возникающей в случае применения многократно закрученных/свернутых коллагеновых носителей, является необходимость в быстрой смене (например, либо потому, что одного коллагенового носителя недостаточно, чтобы полностью остановить кровотечение, либо из-за ошибки при внесении первого коллагенового носителя(ей)). В этом случае тот же элемент внесения не может быть использован для внесения второго коллагенового носителя, вместо этого должны быть приготовлены многоразовые элементы внесения. Для правильного внесения продуктов на основе коллагена, таких как продукт ТасЬоСотЬ®, элемент внесения должен быть совершенно сухим, чтобы избежать активации адгезионных свойств коллагенового носителя. Если коллагеновый носитель преждевременно становится влажным при контакте с мокрым элементом внесения или направляющим штифтом, носитель будет приклеиваться к элементу внесения/направляющему штифту и/или станет непригодным липким комком материала. Другим способом закручивания хирургических листов на основе коллагена является использование рук хирурга таким же образом, как и для закручивания сигареты, однако, в этом и во всех вышеупомянутых случаях закручивания вручную закрученный хирургический продукт не имеет устойчивой формы (не является формоустойчивым), и, следовательно, им сложнее манипулировать управляемым способом после введения в организм: продукт, который не является формоустойчивым, может «открыться» неуправляемым образом во время процесса разворачивания и неправильно приклеиться. Данная проблема является особо значимой для хирургического вмешательства ΜΙδ, при котором сложнее манипулировать продуктом после его введения в тело, поскольку имеется только непрямой доступ к хирургическому листу через эндоскопические хирургические инструменты. Одним способом уменьшения эффекта нестабильной формы закрученного хирургического продукта на основе коллагена является связывание закрученного продукта хирургической нитью, однако, данное решение уместно только в тех случаях, когда свернутый носитель не разворачивается ίη γί\Ό, а предпочтительнее удерживается в пациенте в свернутом состоянии (например, при процедуре частичной нефрэктомии).
Для применений, таких как ΜΙδ, таким образом, имеется потребность в получении улучшенного свернутого хирургического продукта на основе коллагена, который имеет размеры, подходящие для применений при ΜΙδ, и подходящие свойства для активация коагуляции и закупоривания раны, но которые позволяют легкое внесение более одного коллагенового носителя при быстрой смене и, кроме того, дают хирургу возможность улучшенного контроля сложного способа перемещения носителя к желаемому участку ткани и его внесения. Еще одна проблема всех вышеуказанных типов ручных способов сворачивания для коллагеновых носителей заключается в том, что результаты, безусловно, сильно зависят от навыков отдельного практикующего врача, осуществляющего способ сворачивания, и, следовательно, сильно варьируют в воспроизводимости и могут приводить к нестерильности продукта, неровности и, таким образом, невоспроизводимости сворачивания/закручивания коллагенового носителя и непредсказуемой потере покрытия.
Таким образом, в данной области существует потребность в коллагеновом носителе, покрытом человеческим фибриногеном и человеческим тромбином, специально разработанном для применения при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве, который является готовым к применению, сохраняет стерильность и который характеризуется приемлемой гемостатической и закупоривающей ткани эффективностью и силой прилипания к живой ткани, а также который позволяет легкое внесение более одного коллагенового носителя при быстрой смене для методик, а также позволяет хирургу лучше кон- 2 028878
тролировать нанесение на желаемую ткань во время процедуры ΜΙδ, чтобы избежать прилипания коллагенового носителя к ненадлежащему участку, что было бы полезно.
Таким образом, был бы полезен покрытый человеческим фибриногеном и человеческим тромбином готовый к употреблению коллагеновый носитель, разработанный специально для применения при ΜΙδ, например, разработанный, чтобы соответствовать трубке доступа и/или отверстию при ΜΙδ, предпочтительно такой как с возможностью вставки в эндоскопические устройства, и, в частности, покрытый человеческим фибриногеном и человеческим тромбином готовый к использованию коллагеновый носитель, обладающий приемлемой гемостатической эффективностью, силой прилипания к живой ткани и стерильностью, то есть готовый к использованию при ΜΙδ, позволяющий легкое внесение более чем одного коллагенового носителя при быстрой смене в методиках ΜΙδ, а также позволяющий хирургу лучше контролировать нанесение на желаемую ткань во время процедуры ΜΙδ, чтобы избежать прилипания коллагенового носителя к ненадлежащему участку.
Сущность настоящего изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение готового к применению коллагенового носителя, покрытого человеческим фибриногеном и человеческим тромбином, разработанного, например, для применения при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве, такого как разработанный предпочтительно для вставки в эндоскопические устройства, что решает вышеупомянутые проблемы.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу сворачивания коллагенового носителя, который содержит (ί) коллагеновый слой и (и) слой покрытия, содержащий фибриноген и тромбин, при этом указанный способ предусматривает последовательные стадии увлажнения по меньшей мере части указанного коллагенового носителя, сворачивания указанного коллагенового носителя путем захвата коллагенового носителя между парой удлиненных элементов и скручивания пары удлиненных элементов вокруг оси, параллельной продольному направлению удлиненных элементов, для наматывания коллагенового носителя на элементы при поддерживании коллагенового носителя поддерживающим устройством, сушки свернутого коллагенового носителя, с обеспечением тем самым формоустойчивого свернутого коллагенового носителя.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу сворачивания коллагенового носителя, содержащего (ί) коллагеновый слой и (ίί) слой покрытия, содержащего, главным образом, твердый фибриноген и главным образом твердый тромбин, при этом указанный способ предусматривает последовательные стадии увлажнения по меньшей мере части указанного коллагенового носителя, сворачивания указанного коллагенового носителя путем захвата коллагенового носителя между парой удлиненных элементов и скручивания пары удлиненных элементов вокруг оси, параллельной продольному направлению удлиненных элементов, для наматывания коллагенового носителя на элементы при поддерживании коллагенового носителя поддерживающим устройством, сушки свернутого коллагенового носителя, с обеспечением тем самым формоустойчивого свернутого коллагенового носителя.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к свернутому коллагеновому носителю, получаемому или, в качестве альтернативы, полученному способом в соответствии с настоящим изобретением.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю, содержащему коллагеновый слой и слой покрытия сверху коллагенового слоя, при этом слой покрытия содержит тромбин и фибриноген, и имеющему форму удлиненного элемента с рядом витков коллагенового носителя относительно продольной оси удлиненного элемента и, по меньшей мере, внешний виток(витки), ориентированный так, что слой покрытия образует внешнюю поверхность каждого указанного внешнего витка(витков), при этом свернутый коллагеновый носитель является формоустойчивым, и определяется свернутая конфигурация коллагенового носителя, при которой указанный внешний виток(витки) выполнен по спирали в поперечном сечении коллагенового носителя.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу доставки свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением в целевое местоположение, предусматривающему стадию пропускания указанного свернутого коллагенового носителя через отверстие или трубку доступа в целевое местоположение.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением в терапии и/или в способе хирургического вмешательства.
Следующий аспект настоящего изобретения заключается в аппарате для обеспечения свернутого коллагенового носителя, при этом аппарат содержит устройство для нанесения влаги на коллагеновый носитель перед сворачиванием коллагенового носителя, сворачивающее устройство, содержащее поворотные средства захвата для захвата коллагенового носителя вдоль края и сворачивания коллагенового носителя и поддерживающее устройство, поддерживающее коллагеновый носитель свернутым.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения закрученного сжатого коллагенового носителя, предусматривающему стадии:
a) получение коллагенового носителя с покрытием, содержащим твердый фибриноген и твердый тромбин, равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе,
b) необязательно увлажнение по меньшей мере части указанного коллагенового носителя с обеспечением необязательно увлажненного коллагенового носителя,
- 3 028878
с) сжатие указанного необязательно увлажненного коллагенового носителя с обеспечением сжатого коллагенового носителя,
й) закручивание указанного сжатого коллагенового носителя, е) получение закрученного сжатого коллагенового носителя,
ί) необязательно сушка закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии е),
д) необязательно стерилизация закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии е) или ί),
Б) необязательно упаковка закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии е), ί) или д) в приемлемый контейнер, и, тем самым, получение закрученного сжатого коллагенового носителя, обладающего по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 30 мм ртутного столба, такая как по меньшей мере 35 мм ртутного столба, такая как предпочтительно 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного закрученного сжатого коллагенового носителя, и
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения сжатого коллагенового носителя, предусматривающий стадии:
а) получение коллагенового носителя с покрытием, содержащим твердый фибриноген и твердый тромбин, равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе,
Б) необязательно увлажнение по меньшей мере части указанного коллагенового носителя с получением необязательно увлажненного коллагенового носителя,
с) сжатие указанного необязательно увлажненного коллагенового носителя с получением сжатого коллагенового носителя,
й) необязательно сушка указанного сжатого коллагенового носителя со стадии с),
е) необязательно стерилизация указанного сжатого коллагенового носителя со стадии с) или й),
ί) упаковка указанного сжатого коллагенового носителя со стадии с), й) или е) в приемлемый контейнер,
и, тем самым, получение сжатого коллагенового носителя, обладающего по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) толщина не более 4 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 30 мм ртутного столба, такая как по меньшей мере 35 мм ртутного столба, такая как предпочтительно 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Еще один аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении способа получения закрученного коллагенового носителя, предусматривающего стадии:
а) получение коллагенового носителя с покрытием, содержащим твердый фибриноген и твердый тромбин, равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе,
Б) необязательно увлажнение по меньшей мере части указанного коллагенового носителя с получением необязательно увлажненного коллагенового носителя,
с) закручивание указанного коллагенового носителя с получением закрученного коллагенового носителя,
й) необязательно сушка закрученного коллагенового носителя со стадии с),
е) необязательно стерилизация закрученного коллагенового носителя со стадии с) или й),
ί) необязательно упаковка закрученного коллагенового носителя со стадии с), й) или е) в приемлемый контейнер, и, тем самым, получение закрученного коллагенового носителя, обладающего по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 30 мм ртутного столба, такая как по меньшей мере 35 мм ртутного столба, такая как предпочтительно 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного закрученного коллагенового носителя и
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Другой аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении способа разворачивания закрученного сжатого коллагенового носителя, предусматривающего стадии:
а) получение закрученного сжатого коллагенового носителя, полученного в соответствии с настоящим изобретением,
Б) распаковка указанного закрученного сжатого коллагенового носителя из указанного приемлемого контейнера,
с) пропускание указанного закрученного сжатого коллагенового носителя через отверстие доступа, например трокар,
й) разворачивание указанного закрученного сжатого коллагенового носителя при выходе из указанного отверстия доступа,
е) получение развернутого закрученного сжатого коллагенового носителя, обладающего силой при- 4 028878
липания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), и гарантированным уровнем стерильности (§АЬ) 10"6.
Другой аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении способа разворачивания закрученного коллагенового носителя, предусматривающего стадии:
a) получение закрученного коллагенового носителя, полученного в соответствии с настоящим изобретением,
b) распаковка указанного закрученного коллагенового носителя из указанного приемлемого контейнера,
c) пропускание указанного закрученного коллагенового носителя через отверстие доступа, например, трокар,
ά) разворачивание указанного закрученного коллагенового носителя при выходе из указанного отверстия доступа,
е) получение развернутого закрученного коллагенового носителя, обладающего силой прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), и гарантированным уровнем стерильности (§АЬ) 10-6
Следующий аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении закрученного сжатого коллагенового носителя, полученного согласно способу в соответствии с настоящим изобретением, при этом указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель содержит покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладает по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено при разворачивании с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (§АЬ) 10-6.
Другой аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении закрученного сжатого коллагенового носителя, полученного способом, предусматривающим стадии:
a) получение коллагенового носителя с покрытием, содержащим твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе,
b) необязательно увлажнение по меньшей мере части указанного коллагенового носителя с получением необязательно увлажненного коллагенового носителя,
c) сжатие указанного необязательно увлажненного коллагенового носителя с получением сжатого коллагенового носителя,
ά) закручивание указанного сжатого коллагенового носителя, е) получение закрученного сжатого коллагенового носителя,
^необязательно сушка закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии е), д) необязательно стерилизация указанного закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии
е) или ί),
1ι) необязательно упаковка указанного закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии е), ί) или д) в приемлемый контейнер и, тем самым, получение закрученного сжатого коллагенового носителя, обладающего по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного коллагенового носителя,
III) гарантированный уровень стерильности (§АЬ) 10-6.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, обладающему по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) толщина не более 4 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (§АЬ) 10-6,
IV) указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель способен прилипать к ткани, являясь развернутым, без обратного сворачивания.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением с покрытием, содержащим твердый фибриноген и твердый тромбин, равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе, и обладающему по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) толщина не более 4 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью камеры РСТ,
III) гарантированный уровень стерильности (§АЬ) 10-6,
IV) указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель способен прилипать к ткани, являясь развернутым, без обратного сворачивания.
- 5 028878
Другой аспект настоящего изобретения относится к сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением с покрытием, содержащим твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладающему по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) толщина не более 4 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Другой аспект настоящего изобретения относится к закрученному коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением с покрытием, содержащим твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладающему по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного коллагенового носителя,
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в закупоривании ткани, склеивании ткани и гемостазе.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве.
Другой аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения при эндоскопическом хирургическом вмешательстве.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в закупоривании ткани, склеивании ткани и гемостазе.
Другой аспект настоящего изобретения относится к развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве.
Аспект настоящего изобретения относится к развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения при эндоскопическом хирургическом вмешательстве.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к развернутому, по меньшей мере, частично механически закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в закупоривании ткани, склеивании ткани и гемостазе.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к развернутому, по меньшей мере, частично механически закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве.
Аспект настоящего изобретения относится к развернутому, по меньшей мере, частично механически закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения при эндоскопическом хирургическом вмешательстве.
Другой аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении и/или лечении ткани при необходимости закупоривания и/или склеивания.
Аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении кровотечения в ткани при необходимости гемостаза.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении повреждения, связанного с выполнением минимально инвазивного хирургического вмешательства.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении повреждения, связанного с выполнением эндоскопического лечения, лапароскопического лечения или торакоскопического лечения.
Следующие аспекты в соответствии с настоящим изобретением относятся к способу сворачивания коллагенового носителя, при этом коллагеновый носитель содержит (ί) коллагеновый слой и (и) слой покрытия, предпочтительно содержащий фибриноген и тромбин, указанный способ предусматривает последовательные стадии увлажнения по меньшей мере части указанного коллагенового носителя, сворачивания указанного коллагенового носителя, сушки свернутого коллагенового носителя с обеспечением, тем самым, формоустойчивого свернутого коллагенового носителя.
- 6 028878
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показано прилипание коллагенового носителя (в развернутом состоянии) в соответствии с настоящим изобретением на участке ткани печени (см. описание в примере 2).
На фиг. 2 показан внешний вид предварительно закрученных коллагеновых носителей (в развернутом состоянии), нанесенных ίη νίνο на печень свиньи, через 7 дней после хирургического вмешательства (см. описание в примере 7).
На фиг. 3 показаны предварительно закрученные коллагеновые носители в соответствии с настоящим изобретением в трокаре и измерительная лента (верхнее изображение). На нижнем изображении показаны длина и ширина предварительно закрученных коллагеновых носителей в соответствии с настоящим изобретением. Флисы имеют средний размер (партии №№ 10419312 и 10431721).
На фиг. 4 показаны испытательные камеры для РСТ и аппарат для измерения кровяного давления.
На фиг. 5 показан Тас1ю8П®. который "раскрылся" из свернутой конфигурации после закручивания с использованием элемента внесения (показанного на левой стороне фигуры), как раскрыто в международной патентной публикации АО 97/21383. На правой стороне фигуры показан свернутый Тас1ю8П®. который "раскрылся" из свернутой конфигурации. На фигуре заметны кусочки покрытия, которые упали со свернутого Тас1ю8П®.
На фиг. 6 показан Тас1ю8П® (коллагеновые носители массой приблизительно 1000 мг), который был немедленно свернут, т.е. не будучи предварительно увлажненным и сжатым. Следует отметить трещины на поверхности покрытия. Под "массой" коллагеновых носителей подразумевают массу коллагенового носителя без массы слоя покрытия.
На фиг. 7 показан пример внесения свернутого коллагенового носителя внутрь, например полости или отверстия в органе или ткани, например, при хирургическом вмешательстве на легком. Элемент внесения показан в верхней правой части фигуры.
На фиг. 8 показан раскрученный свернутый коллагеновый носитель в целевом местоположении в органе или ткани, например при хирургическом вмешательстве на легком. Раскрученный коллагеновый носитель накладывают и удерживают на целевом местоположении с использованием щипцов. Элемент внесения показан в левой части изображения.
На фиг. 9 показано увлажнение свернутого коллагенового носителя (в развернутом состоянии), внесенного внутрь, например полости или отверстия в органе или ткани, например при хирургическом вмешательстве на легком. Увлажнение выполняют с использованием, например, солевого раствора, и/или с применением давления на коллагеновый носитель с использованием смоченных солевым раствором тампонов или салфеток. На фиг. 9 показана смоченная солевым раствором салфетка, удерживаемая щипцами, используемыми для накладывания продукта ТасЬо8П® на участок нанесения, и смоченный солевым раствором тампон, используемый в случаях, если салфетки не достаточно, и необходимо дополнительное увлажнение и сжатие.
На фиг. 10 показан свернутый коллагеновый носитель (в развернутом состоянии), внесенный внутрь, например, полости или отверстия в органе или ткани, например, при хирургическом вмешательстве на легком, являющийся распакованным из стерильного пластикового пакета с минимальным количеством воздуха внутри с использованием двух наборов щипцов.
На фиг. 11 схематически раскрыт предпочтительный вариант осуществления аппарата для обеспечения свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением.
На фигурах одинаковые признаки отмечены идентичными цифрами, см., например, цифры в подробном описание фиг. 11.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Определения.
Перед обсуждением настоящего изобретения более подробно сначала будут определены следующие термины и условные обозначения.
Термин "коллагеновый носитель" представляет собой в контексте настоящего изобретения любой приемлемый носитель, содержащий коллаген, который может иметь слой покрытия, содержащий коллагеновый слой и/или слой покрытия или состоящий из таковых. Коллагеновый носитель может быть согласно одному варианту осуществления закрученным или свернутым (слова "закрученный" и "свернутый" используют в настоящем документе взаимозаменяемо). Коллагеновый носитель может быть согласно другому варианту осуществления в развернутом или раскрученном состоянии после сворачивания, т.е. в виде развернутого или раскрученного коллагенового носителя (термины "разворачивать" или "раскручивать" используют в настоящем документе взаимозаменяемо). Свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением может быть согласно одному варианту осуществления сжатым, свернутым коллагеновым носителем или согласно другому варианту осуществления развернутой версией сжатого, свернутого коллагенового носителя. Предпочтительно коллагеновый носитель представляет собой коллагеновую губку, содержащую волокна коллагена типа I и покрытие или состоящую, главным образом, из таковых. Хотя материалом носителя предпочтительно является коллагеновая
- 7 028878
губка, которая содержит материал коллагена типа I из млекопитающего, трансгенных или рекомбинантных источников, он может также содержать другой тип коллагена, например один или несколько коллагенов типа I, II, III, IV, VII и/или X. Предпочтительно коллагеновый носитель, такой как коллагеновая губка, покрыт человеческими факторами коагуляции - фибриногеном и тромбином и необязательно также рибофлавином (желтым окрашивающим средством, используемым для обеспечения идентификации активной стороны коллагенового носителя). Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель представляет собой коллагеновую губку, состоящую, главным образом, из волокон коллагена типа I и покрытия из фибриногена, тромбина и рибофлавина. Фибриноген и тромбин могут быть, например, человеческими фибриногеном и тромбином и могут быть очищенными из природного источника или могут быть в качестве альтернативы, например, трансгенными или рекомбинантными человеческими фибриногеном и тромбином, или могут быть получены другими способами, такими как, например, химический синтез. Фибриноген и тромбин предпочтительно представляют собой твердые или почти твердые вещества и согласно одному варианту осуществления могут быть человеческими по происхождению. Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один и более предпочтительно оба компонента, фибриноген и тромбин, имеют человеческую аминокислотную последовательность и могут быть получены посредством рекомбинантной технологии, телец включения или химического синтеза. Согласно одному варианту осуществления тромбин и фибриноген являются сухими, такими как с содержанием воды менее 5%, такими как с содержанием воды менее 4%, такими как с содержанием воды менее 3%, такими как с содержанием воды менее 2%, такими как с содержанием воды менее 1%, такими как с содержанием воды менее 0,8%, такими как с содержанием воды менее 0,6%, такими как с содержанием воды менее 0,4%, такими как с содержанием воды менее 0,2%, такими как с содержанием воды менее 0,1%.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель содержит (ί) коллагеновый слой и (ίί) слой покрытия, содержащий фибриноген и необязательно окрашивающее средство, такое как, например, рибофлавин, или состоит из таковых. Коллагеновый носитель согласно одному варианту осуществления может дополнительно содержать другие пептиды, такие как другие пептиды, способные вызывать гемостаз.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения выражения "коллагеновая губка", "коллагеновый флис", "коллагеновый пластырь" или просто "флис" или "пластырь" являются терминами, которые используют синонимично для обозначения коллагенового носителя. В качестве альтернативы коллагену носитель может вместо коллагена содержать биодеградируемый сополимер или полимер, такой как полигиалуроновая кислота, полигидроксикислота, например молочная кислота, гликолевая кислота, гидроксибутановая кислота, целлюлоза или желатин. Другим альтернативным носителем может быть полиглактин 910, т.е. синтетический адсорбируемый сополимер из 90% гликолида (С2Н2О2) и 10% лактида (С6Н8О4), такой как, например, с молекулярными формулами (С2Н2О2)т и (С3Н4О2)П. Следующим альтернативным носителем может быть лошадиный коллаген, такой как, например, нативный лошадиный коллаген, экстрагированный из сухожилий.
Таким образом, коллагеновая часть коллагенового носителя согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть замещена неколлагеновой матрицей, которая покрыта тем же образом, что и коллагеновый носитель, как описано в настоящем документе, т.е. один вариант осуществления настоящего изобретения относится к носителю, содержащему неколлагеновую матрицу, покрытую содержащим фибриноген и тромбин или состоящим из таковых покрытием, или состоящему из таковых. Одним примером приемлемой неколлагеновой матрицы является целлюлозное волокно. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения неколлагеновой матрицей является лист волокон окисленной регенерированной целлюлозы, прикрепленный к нетканому фетру из полиглактина 910.
Тем не менее, предпочтительным является коллагеновый носитель, предпочтительно имеющий форму, приемлемую для губки, содержащей лекарственное средство. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель, который подвергают процессу сворачивания в соответствии с настоящим изобретением, идентичен Тас1ю8П® или ТаскоСотЬ®, доступным от Ыусотеб, такому как описанный в международных патентных публикациях АО 02/058749, АО 02/070594 и АО 02/058750.
Термин "предпочтительный коллагеновый слой" предпочтительно используют для обозначения коллагеновой губки, полученной способом в соответствии с изобретением, раскрытым в международной патентной публикации АО 02/070594. Коллагеновый слой, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно соответствует по меньшей мере одному, например, по меньшей мере двум или по меньшей мере трем следующим критериям:
значение рН от 5,0 до 6,0,
содержание молочной кислоты не более 5%,
содержание аммония не более 0,5%,
содержание растворимого белка, рассчитанное как содержание альбумина, не более 0,5%,
содержание сульфатных зол не более 1,0%,
содержание тяжелых металлов не более 20 частей на миллион,
- 8 028878
микробиологическая чистота не более 103 КОЕ/г, содержание коллагена от 75 до 100%, плотность 1-10 мг/см3, такая как 2-7 мг/см3, модуль упругости 5-100 Н/см2, такой как 10-50 Н/см2,
и при этом при выделении частей губки губка будут обладать следующими свойствами: модуль упругости в диапазоне от 5 до 100 Н/см2, плотность в диапазоне от 1 до 10 мг/см3,
диаметр камеры более 0,75 мм и менее 4 мм, или среднее диаметра камеры не более 3 мм.
Следует отметить, что плотность коллагенового носителя представляет собой плотность коллагенового носителя за исключением слоя покрытия.
Предпочтительно коллагеновый слой соответствует, по меньшей мере, следующему:
значение рН от 5,0 до 6,0,
содержание молочной кислоты не более 5%,
содержание аммония не более 0,5%,
содержание растворимого белка, рассчитанное как содержание альбумина, не более 0,5%,
содержание сульфатных зол не более 1,0%,
содержание тяжелых металлов не более 20 частей на миллион,
микробиологическая чистота не более 103 КОЕ/г,
содержание коллагена от 75 до 100%,
плотность 1-10 мг/см3, такая как 2-7 мг/см3.
Кроме того, коллагеновый слой является непроницаемым для воздуха и жидкости в том смысле, что как только коллагеновую губку наносят на рану, она не будет позволять воздуху или жидкости проходить через коллагеновый слой. Жидкости абсорбируются в слой. Этот эффект, в первую очередь, достигается благодаря тому факту, что коллагеновый слой имеет трехмерную структуру из состыкованных камер, разделенных и по сути полностью закрытых стенками коллагенового материала, в отличие от известных коллагеновых губок, которые имеют волокнистую структуру.
В контексте настоящего изобретения термин "диаметр камеры" следует понимать как наибольшее расстояние по прямой от стенки до стенки в камере, т.е. как наибольшее диагональное расстояние по прямой в камере. Камеры могут быть полигональной формы, такой как октогональная форма. Таким образом, когда носитель разрезают, камеры разделяют и разрезают по полостям.
Было обнаружено, что диаметр камеры более 0,75 мм и менее 4 мм или среднее диаметра камеры не более 3 мм делает коллагеновую губку особенно пригодной для покрытия препаратом фибринового клея. При разрезании носителя камеры разделяют и разрезают по полостям. Предпочтительно твердый фибриноген и предпочтительно твердый тромбин фиксируют на коллагеновом слое, и большая его часть присутствует в полостях, таким образом, обеспечивая по сути равномерное распределение предпочтительно твердого тромбина и предпочтительно твердого фибриногена. Благодаря этому и фиксации возможно введение значительных количеств фибриногена и тромбина на носитель в отличие от ситуации, при которой жидкие композиции тромбина и фибриногена, например, наносятся капельно или разбрызгивают на материал.
Каждый покрытый коллагеновый носитель, а также непокрытый коллагеновый слой осматривают визуально для оценки "распределения размера пор" - поры шире 4 мм и глубже 2 мм не допускают. Эти размеры при необходимости измеряют линейкой.
Под фиксацией слоя покрытия на коллагеновом слое предпочтительно подразумевают, что слой покрытия прилипает посредством механических взаимодействий, т.е. путем включения в поверхность поры коллагенового носителя и в слоя покрытия.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения количество фибриногена и тромбина/см2 в слое покрытия может составлять
тромбин - 1,3-2,7 МЕ/см2 и/или фибриноген - 3,6-7,4 мг/см2.
Согласно варианту осуществления вышеупомянутые количества фибриногена и тромбина/см2 идентичны таковым в Таейо8й® или ТаейоСошЬ®, доступным от Ыуеошеб, таким как описанные в международных патентных публикациях νϋ 02/058749, νϋ 02/070594 и νϋ 02/058750.
Под "по сути равномерным распределением твердого тромбина и твердого фибриногена" подразумевают, что слой покрытия является по сути равномерно распределенным по коллагеновому слою, что означает, что локальные изменения толщины слоя покрытия визуально наблюдаются посредством поперечных разрезов §ЕМ, т.е. слой покрытия может быть расположен на поверхность и иногда с более низким содержанием в открытой ячейке. На слое покрытия не должно быть каких-либо сквозных трещин.
Согласно варианту осуществления коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением может иметь размер 92-98 ммх46-50 ммх4-7 мм, такой носитель называется коллагеновым носителем большого размера и имеет форму параллелепипеда с прямоугольным поперечным сечением плоскостей всех сторон. Следовательно, площадь наибольшего прямоугольного поперечного сечения составляет
- 9 028878
приблизительно 42,3-49,0 см2. Согласно другому варианту осуществления коллагеновый носитель среднего размера в соответствии с настоящим изобретением характеризуется размерами 46-49 ммх46-50 ммх4-7 мм и имеет форму квадратного параллелепипеда с квадратным поперечным сечением. Следовательно, площадь квадратного поперечного сечения составляет приблизительно 21,2-24,5 см2. Коллагеновый носитель среднего размера в соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным. Согласно еще одному варианту осуществления коллагеновый носитель маленького размера в соответствии с настоящим изобретением характеризуется размерами 28-33 ммх23-27 ммх4-7 мм и имеет форму параллелепипеда с прямоугольным поперечным сечением плоскостей всех сторон. Следовательно, площадь наибольшего прямоугольного поперечного сечения составляет приблизительно 6,4-8,9 см2.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель обладает по меньшей мере одним из следующих физических свойств, например, по меньшей мере двумя из следующих физических свойств, например, по меньшей мере тремя из следующих физических свойств, например, по меньшей мере четырьмя из следующих физических свойств: модуль упругости в диапазоне 5-100 Н/см2, плотность 1-10 мг/см3, диаметр камеры более 0,75 мм и менее 4 мм и/или среднее диаметра камеры ниже 3 мм и равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе твердый фибриноген и твердый тромбин. Следует отметить, что плотностью коллагенового носителя является плотность коллагенового носителя без слоя покрытия.
В соответствии с настоящим изобретением коллагеновый носитель может становиться манипулируемым, например, путем ручной и/или механической манипуляции (т.е. увлажнения, сжатия, закручивания, разворачивания и пропускания через отверстие доступа, например, трокар), что дает в результате всевозможные различные манипулируемые коллагеновые носители, такие как:
1) увлажненный коллагеновый носитель,
2) сжатый коллагеновый носитель, необязательно увлажненный сжатый коллагеновый носитель,
3) закрученный коллагеновый носитель, необязательно увлажненный закрученный коллагеновый носитель,
4) закрученный сжатый коллагеновый носитель, необязательно увлажненный закрученный сжатый коллагеновый носитель,
5) по меньшей мере, частично механически увлажненный коллагеновый носитель,
6) по меньшей мере, частично механически сжатый коллагеновый носитель, необязательно, по меньшей мере, частично механически увлажненный сжатый коллагеновый носитель,
7) по меньшей мере, частично механически закрученный коллагеновый носитель, необязательно, по меньшей мере, частично механически увлажненный закрученный коллагеновый носитель,
8) по меньшей мере, частично механически закрученный сжатый коллагеновый носитель, необязательно, по меньшей мере, частично механически увлажненный закрученный сжатый коллагеновый носитель.
Следует отметить, что все аспекты, относящиеся к вышеупомянутым коллагеновым носителям, также применяют, по меньшей мере, к частично механически полученным коллагеновым носителям.
Термин "механически" означает любой отличный от ручного способ изготовления, получения или обеспечения содержащей лекарственное средство губки, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, полученный с помощью, по меньшей мере, полуавтоматического способа, такого как полностью автоматический способ.
"Механически устойчивый" означает "формоустойчивый".
Используемый в формоустойчивом свернутом коллагеновом носителе термин "формоустойчивый" предпочтительно используют для обозначения свернутого коллагенового носителя, который поддерживает свою геометрическую форму, не будучи зафиксированным с помощью удерживания или элементов ограничения, не составляющих часть коллагенового носителя. Например, формоустойчивый свернутый коллагеновый носитель может поддерживать свою геометрическую форму, потому что слой покрытия и/или коллагеновый слой не характеризуется напряжением, действующим с потерей формы, например разворачивание свернутого коллагенового носителя. Следующей характеристикой "формоустойчивого" является то, что свернутый коллагеновый носитель может упруго деформироваться и возвращаться к форме, которую он имел до упругой деформации, путем снятия напряжения, обусловленного упругой деформацией. Более того, характеристикой формоустойчивого свернутого коллагенового носителя является то, что он является предпочтительно отвердевшим в свернутой форме.
Используемый, например, в твердом фибриногене и твердом тромбине термин "твердый" используют в том значении, под которым рядовой специалист подразумевает материал в твердом состоянии. "В основном твердый" предпочтительно используют тогда, когда минимальная фракция рассматриваемого материала может находиться в состоянии, отличном от твердого состояния (такая как менее 5%, такая как менее 3%, предпочтительно менее 1%, такая как менее 0,5%). В качестве альтернативы, "в основном твердый" предпочтительно используют для обозначения того, что рассматриваемый материал может содержать жидкость, например менее 5% жидкости или менее 1% жидкости.
Термин "ручной" означает любой ручной способ изготовления, получения или обеспечения носите- 10 028878
ля, такого как содержащая лекарственное средство губка или такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, "ручной" означает любой способ, при котором по меньшей мере одну стадию способа производства (например, стадию закручивания и/или стадию сжатия) выполняют с использованием по меньшей мере одной руки человека, например закручивание коллагенового флиса вокруг штифта рукой или сжатие коллагенового флиса с использованием силы руки, например сжатие флиса непосредственно путем применения одной или нескольких рук человека. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, стадию закручивания и/или стадию сжатия не выполняют вручную, т.е. не выполняют посредством использования руки(рук) человека. Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый флис не закручивают вокруг объекта (такого как штифт) посредством руки, и/или коллагеновый флис не сжимают посредством использования по меньшей мере одной руки человека.
Термин "по меньшей мере частично механически получен/подвергнут манипуляции" означает, что способ, при котором по меньшей мере часть стадии способа выполняют механически, например, если коллагеновый носитель сжимают механически, но коллагеновый носитель помещают рукой в устройство сжатия, например, через ряд валиков, для уплотнения с помощью валиков.
Под термином "закручивание" подразумевается любой хорошо известный способ закручивания объекта, т.е. рукой, механически или посредством комбинации таковых.
Используемый, например, в сворачивании указанного коллагенового носителя термин "сворачивание" предпочтительно используют для обозначения способа закручивания коллагенового носителя в элемент, предпочтительно имеющий спиральную форму поперечных сечений. Свернутый коллагеновый носитель может иметь δ-образную форму внутренней части.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, если коллагеновый носитель механически закручен, способ закручивания предусматривает стадии захватывания по меньшей мере одного внешнего края коллагенового носителя путем использования по меньшей мере одного захватывающего устройства, такого как пинцеты, такого как механические пальцы, и сворачивания указанного по меньшей мере одного захватывающего устройства вокруг его центральной оси и, таким образом, также сворачивания указанного коллагенового носителя, а также высвобождения указанного механически закрученного коллагенового носителя из указанного по меньшей мере одного захватывающего устройства. Способ закручивания коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением также предусматривает закручивание предпочтительно сжатого коллагенового носителя, такого как по меньшей мере частично механически сжатый коллагеновый носитель, такого как увлажненный коллагеновый носитель, такого как увлажненный сжатый коллагеновый носитель. Следовательно, закручивание может быть применено к любому коллагеновому носителю, такому как содержащая лекарственное средство губка, который используют непосредственно без предварительного воздействия одной или нескольких физических манипуляций, таких как, например, увлажнение, сжатие, повышенная комнатная температура и влажность или гамма-излучение. Предпочтительно способ закручивания может быть применен к любому коллагеновому носителю, который был предварительно подвергнут одной или нескольким указанным физическим манипуляциям. В контексте настоящего изобретения слова "сворачивать", "наматывать", "скручивать" или "вращать" используют взаимозаменяемо.
Под термином "сжатый коллагеновый носитель" предпочтительно подразумевают сжатый коллагеновый носитель, который был подвергнут равномерно распределенному давлению (т.е. сжатию) для достижения следующих физических свойств: покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и наличие по меньшей мере одного из следующих физических свойств в развернутом состоянии:
I) толщина не более 4 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено при разворачивании с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения указанный сжатый коллагеновый носитель необязательно был увлажнен либо до, либо необязательно после стадии сжатия по меньшей мере с одной стороны указанного коллагенового носителя. Указанный сжатый коллагеновый носитель был необязательно, по меньшей мере, частично механически обработан.
Под термином "сжатие" подразумевают способ сжатия объекта, такого как коллагеновый носитель, и он относится в контексте настоящего изобретения к способу, при котором коллагеновый носитель, являющийся сжатым, подвергают равномерно распределенному давлению. Слова "сжатие" или "уплотнение" используют взаимозаменяемо. Подобным образом, выражения, объясняющие, что объект может быть сжат, сдавлен или уплотнен, используют в настоящем документе взаимозаменяемо. Коллагеновый носитель может, например, стать сжатым, если он проходит через ряд валиков с использованием определенного размера щели. Коллагеновый носитель, являющийся сдавленным, представляет собой предпочтительно увлажненный коллагеновый носитель или неувлажненный коллагеновый носитель. Применение валкового пресса является предпочтительным (механическое сжатие). Следовательно, сжатие может
- 11 028878
быть выполнено любым общепринятым ручным или механическим способом сжатия объекта путем воздействия на него равномерно распределенного давления, т.е. предпочтительно путем пропускания его через ряд валиков с помощью валкового прессования, путем помещения носителя между двумя рядами ровных/плоских пластин, при этом верхняя пластинка является плунжером, или перекатывания цилиндрического объекта над указанным носителем, который помещают на плоской, ровной нижней пластине.
Выражение "размер щели" в контексте настоящего изобретения относится к наименьшему расстоянию, измеренному в мм между валиками в валковом прессе. Предпочтительно сжатие выполняют валковым прессованием с использованием размера щели между валиками не более 0,30 мм, такого как не более 0,35 мм, такого как не более 0,40 мм, такого как не более 0,45 мм, такого как не более 0,50 мм, такого как не более 0,55, такого как не более 0,60 мм, такого как не более 0,65 мм, такого как не более 0,70 мм, такого как предпочтительно не более 0,75 мм, такого как не более 0,80 мм, такого как не более 0,85 мм, такого как не более 0,90 мм, такого как не более 0,95 мм и такого как не более 1,00 мм. Предпочтительным является использование размера щели между валиками приблизительно 0,45-0,75 мм, такого как приблизительно 0,45-0,70 мм, такого как приблизительно 0,45-0,65 мм, такого как приблизительно 0,450,60 мм, такого как приблизительно 0,45-0,55 мм, такого как приблизительно 0,45-0,50 мм, такого как приблизительно 0,50-0,75 мм, такого как приблизительно 0,55-0,75 мм, такого как приблизительно 0,600,75 мм, такого как приблизительно 0,65-0,75 мм, такого как приблизительно 0,70-0,75 мм, такого как приблизительно 0,50-0,70 мм, такого как приблизительно 0,50-0,65 мм, такого как приблизительно 0,500,60 мм, такого как приблизительно 0,60-0,70 мм, такого как приблизительно 0,60-0,65 мм. Размер щели приблизительно 0,40 мм приводит к жесткому/сильному сжатию, тогда как размер щели приблизительно 0,75 мм приводит к мягкому сжатию. Предпочтительно валики, выполняющие указанное валковое прессование, имеют диаметр приблизительно 100 мм, такой как приблизительно 80 мм, такой как приблизительно 70 мм, такой как приблизительно 38-62 мм, такой как приблизительно 43-57 мм, такой как предпочтительно приблизительно 48-52 мм.
Указанные валики предпочтительно выполнены из негибкого и инертного материала, который не переносит материал валика на указанные сжатые коллагеновые носители при сжатии, т.е. важна поверхность валиков. Согласно варианту осуществления валики являются полированными.
Согласно одному варианту осуществления термин "закрученный коллагеновый носитель" предпочтительно представляет закрученный коллагеновый носитель, характеризующийся следующими физическими свойствами: покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладающий по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено при разворачивании с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Например, закрученный коллагеновый носитель может иметь диаметр не более 12 мм, такой как не более 11 мм, такой как не более 10 мм, например не более 8 мм, такой как не более 6 мм, например, не более 4 мм, наряду с силой прилипания по меньшей мере 30 мм ртутного столба, такой как по меньшей мере 35 мм ртутного столба, такой как предпочтительно 40 мм ртутного столба, как измерено при разворачивании с помощью испытания давлением (РСТ), и необязательно гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Следует отметить, что закрученный коллагеновый носитель необязательно может быть увлажненным до закручивания по меньшей мере с одной стороны указанного коллагенового носителя (т.е. носитель закручен после увлажнения по меньшей мере одной стороны), предпочтительно передней стороны, содержащей указанное покрытие, что дает в результате закрученный коллагеновый носитель с ориентированным наружу покрытием. Указанный закрученный коллагеновый носитель необязательно был, по меньшей мере, частично механически обработан, необязательно также, по меньшей мере, частично механически увлажнен.
Термин "закрученный сжатый коллагеновый носитель" означает закрученный сжатый коллагеновый носитель, характеризующийся следующими физическими свойствами: покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и наличие по меньшей мере одного из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено при разворачивании с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Следует отметить, что указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель необязательно может быть увлажнен до сжатия и/или необязательно, по меньшей мере, частичного механического закручивания.
Таким образом, преимущество настоящего изобретения заключается в том, что указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель готов к применению при минимально инвазивном хирургиче- 12 028878
ском вмешательстве, например готов к введению в эндоскопические устройства.
Термин "механически закрученный сжатый коллагеновый носитель" означает коллагеновый носитель, который механически сжат, а затем механически закручен, и который характеризуется следующими физическими свойствами: покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном механически закрученном сжатом коллагеновом носителе, и наличие по меньшей мере одного из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено при разворачивании с помощью испытания давлением (РСТ),
Негарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Необязательно указанный механически закрученный сжатый коллагеновый носитель был механически увлажнен в ходе обработки.
Термин "увлажнение" означает способ увлажнения/смачивания по меньшей мере части коллагенового носителя по меньшей мере одним жидким растворителем предпочтительно по меньшей мере с одной стороны указанного носителя, у которого по меньшей мере одна сторона покрыта покрытием, содержащим биологически активные вещества. Если более чем одна сторона носителя покрыта покрытием, содержащим биологически активные вещества, то термин может предусматривать увлажнение, такое как по меньшей мере с двух сторон, такое как по меньшей мере с трех сторон, такое как по меньшей мере с четырех сторон, такой как по меньшей мере с пяти сторон, такой как со всех сторон, указанного коллагенового носителя. Увлажненной стороной предпочтительно является сторона, содержащая покрытие, но также это может быть сторона, которая не содержит покрытие.
Термин "увлажнение", используемый, например, для обозначения увлажнения по меньшей мере части указанного коллагенового носителя, предпочтительно также используют для обозначения стадии нанесения жидкого вещества на коллагеновый носитель.
Таким образом, термин "увлажненный коллагеновый носитель" означает коллагеновый носитель, который подвергнут воздействию по меньшей мере одного жидкого растворителя предпочтительно по меньшей мере с одной стороны указанного носителя, такому как по меньшей мере с двух сторон, такому как по меньшей мере с трех сторон, такому как по меньшей мере с четырех сторон, такому как по меньшей мере с пяти сторон, такому как со всех сторон, для обеспечения увлажненного коллагенового носителя.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель предпочтительно увлажнен по меньшей мере с одной стороны указанного носителя (т.е. с передней), у которого по меньшей мере одна сторона покрыта покрытием, содержащим биологически активные вещества, перед сжатием и/или перед закручиванием. Слова "увлажненный" и "смоченный" используют взаимозаменяемо. Согласно другому варианту осуществления предпочтительным является увлажнение и передней, и задней стороны коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, при этом передняя сторона содержит указанное покрытие. Указанный увлажненный коллагеновый носитель необязательно был, по меньшей мере, частично механически обработан.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения указанный увлажненный коллагеновый носитель содержит покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладающее по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено при разворачивании с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Термин "растворитель" означает любой приемлемый растворитель, такой как физиологический раствор, очищенная вода, водяной пар или любой приемлемый органический растворитель, такой как этанол, дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%, изопропанол или метанол. Спирт выбран из группы, состоящей из этанола, дегидратированного этанола с максимальным содержанием воды 0,1%, 1-пропанола, 2-пропанола, 2-метил-2-пропанола, этиленгликоля, 1-бутанола, 2-бутанола или какой-либо их комбинации. Согласно варианту осуществления растворитель выбран из этанола, дегидратированного этанола с максимальным содержанием воды 0,1%, изопропанола, 1-пропанола, 2метил-2-пропанола, воды или какой-либо их комбинации. Согласно следующему варианту осуществления растворитель выбран из этанола, дегидратированного этанола с максимальным содержанием воды 0,1%, изопропанола, воды или их комбинаций. Согласно варианту осуществления этанолом является дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%. Согласно одному варианту осуществления наносимого растворителя количество наносимого растворителя составляет приблизительно 0,810,75 мг/см2 коллагенового носителя, такое как приблизительно 1,2-1,75 мг/см2 коллагенового носителя, такое как приблизительно 0,8-10,4 мг/см2 коллагенового носителя, такое как приблизительно 0,8-6,1 мг/см2 коллагенового носителя, такое как приблизительно 1,2-4,7 мг/см2 коллагенового носителя, такое как приблизительно 2,85-4,24 мг/см2. Предпочтительным растворителем является спирт, предпочтитель- 13 028878
но этанол. Согласно варианту осуществления растворитель, главным образом, состоит из смеси этанола или дегидратированного этанола с максимальным содержанием воды 0,1% и воды или изопропанола и воды, при этом количество воды составляет до 20%, такое как до 18%, такое как до 16%, такое как до 14%, такое как до 12%, такое как до 10%, такое как до 8%, такое как до 6%, такое как до 5%, такое как до 4%, такое как до 3%, таким как 2,4%, такое как до 2%, такое как до 1,5%, такое как до 1%, такое как до 0,5%. Растворитель также может содержать фибриноген и/или тромбин, и/или альбумин, и/или некую соль. Согласно следующему варианту осуществления этанол или дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1% является предпочтительным растворителем и используется в количестве приблизительно 9 мг этанола/см2 коллагенового носителя, таком как приблизительно 8 мг этанола/см2 коллагенового носителя, таком как приблизительно 7 мг этанола/см2 коллагенового носителя, таком как приблизительно 6 мг этанола/см2 коллагенового носителя, таком как приблизительно 5 мг этанола/см2 коллагенового носителя, таком как приблизительно 4 мг этанола/см2 коллагенового носителя, таком как приблизительно 3 мг этанола/см2 коллагенового носителя, таком как приблизительно 2 мг этанола/см2 коллагенового носителя, таком как приблизительно 1,2 мг этанола/см2 коллагенового носителя, таком как приблизительно 1 мг этанола/см2 коллагенового носителя, таком как приблизительно 0,5 мг этанола/см2 коллагенового носителя.
Не вдаваясь в теорию, полагают, что с использованием более приблизительно 10,75 мг этанола или дегидратированного этанола с максимальным содержанием воды 0,1%/см2 коллагенового носителя, например, приблизительно 10,4 мг этанола/см2 коллагенового носителя, указанные коллагеновые носители могут стать липкими при сжатии. Следовательно, предпочтительным является использование содержания этанола не более 10,75 мг этанола/см2 коллагенового флиса.
Термин "относительная влажность (РН)" означает количество водяного пара в смеси воздуха и водяного пара. Согласно варианту осуществления способ в соответствии с настоящим изобретением выполняют при РН 10-75%, такой как РН 30-50%, такой как РН 30-60%, такой как РН 30-64%, такой как РН 30-65%, такой как РН 30-70%, такой как РН 40-60%, такой как РН 40-64%, такой как РН 40-70% и необязательно при температуре 5-30°С, такой как 18-22°С, такой как 18-25°С. Согласно предпочтительному варианту осуществления РН составляет 30-50%, а температура составляет 18-22°С, что является предпочтительным диапазоном относительной влажности и диапазона температуры помещения (например, производственных мощностей), где обрабатывают закрученные и/или сжатые коллагеновые носители. Кроме того, см. определение термина "сушка" ниже. Согласно другому варианту осуществления диапазоны относительной влажности и температуры помещения (например, производственных мощностей), где обрабатывают закрученные и/или сжатые коллагеновые носители, составляют приблизительно 25°С и 64-70% РН.
Под термином "модуль упругости" подразумевают тенденцию объекта упруго деформироваться, т.е. непостоянно, при применении по отношению к нему силы. В контексте настоящего изобретения модуль упругости используют для описания упругости коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением. Модуль упругости в настоящем изобретении измеряется в Н/см2. Модуль упругости составляет предпочтительно 5-100 Н/см2, такой как 15-90 Н/см2, такой как 25-80 Н/см2, такой как 35-70 Н/см2, такой как 45-60 Н/см2, такой как 50-55 Н/см2. Модуль упругости является хорошо известным в уровне техники параметром для измерения упругости, как раскрыто, например, в книге ТЕ. Согбоп, ТЬе Ые№ 8е1еиее О£ 81топд Ма1епак ог №Ьу Уои Όοη'ΐ Ра11 ТЬгоидЬ, ТЬе Р1оог раде 38-43, и в европейском патенте № 1053757 В1. Модуль упругости, таким образом, представляет собой упругую податливость материала, податливость какого-либо данного объекта.
"Модуль упругости" означает модуль Юнга, Е, физическую постоянную, характеризующуюся жесткостью эластичного материала. Е представляет собой силу (Н), поделенную на площадь (мм2), записываемую как Н/мм2 или МПа.
Термин "плотность" или "плотность массы материала" означает массу материала на единицу объема. Наиболее часто используемым символом для плотности является р, но в контексте настоящего изобретения плотность определяется как масса на единицу объема мг/см3, что также называется удельной массой. Используемые для определения плотности способ и оборудование раскрыты подробно далее в разделе примеров ниже. Плотность коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением представляет собой плотность коллагенового носителя за исключением слоя покрытия. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения плотность коллагенового носителя перед увлажнением и/или закручиванием, и/или сжатием, таким как для обеспечения коллагенового носителя на стадии (а) в соответствии с настоящим изобретением, находится в диапазоне 1-10 мг/см3, таком как диапазон 1-9 мг/см3, таком как диапазон 1-8 мг/см3, таком как диапазон 1-7 мг/см3, таком как диапазон 1-6 мг/см3, таком как диапазон 1-5 мг/см3, таком как диапазон 1-4 мг/см3, таком как диапазон 1-3 мг/см3, таком как диапазон 12 мг/см3, таком как диапазон 2-9 мг/см3, таком как диапазон 2-8 мг/см3, таком как диапазон 2-7 мг/см3, таком как диапазон 2-6 мг/см3, таком как диапазон 2-5 мг/см3, таком как диапазон 2-4 мг/см3, таком как диапазон 3-9 мг/см3, таком как диапазон 3-8 мг/см3, таком как диапазон 3-7 мг/см3, таком как диапазон 36 мг/см3, таком как диапазон 3-5 мг/см3, предпочтительно таком как диапазон 3,0-4,5 мг/см3, таком как диапазон 3,0-4,4 мг/см3, таком как диапазон 3,0-4,3 мг/см3, таком как диапазон 3,0-4,2 мг/см3, таком как
- 14 028878
диапазон 3,0-4,1 мг/см3, таком как диапазон 3,0-4,0 мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,9 мг/см3, таком как
диапазон 3,0-3,8 мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,7 мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,6 мг/см3, таком как
диапазон 3,0-3,5 мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,4 мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,3 мг/см3, таком как
диапазон 3,0-3,2 мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,1 мг/см3, таком как диапазон 3,1-4,5 мг/см3, таком как
диапазон 3,2-4,5 мг/см3, таком как диапазон 3,3-4,5 мг/см3, таком как диапазон 3,4-4,5 мг/см3, таком как
диапазон 3,5-4,5 мг/см3, таком как диапазон 3,6-4,5 мг/см3, таком как диапазон 3,7-4,5 мг/см3, таком как
диапазон 3,8-4,5 мг/см3, таком как диапазон 3,9-4,5 мг/см3, таком как диапазон 4,0-4,5 мг/см3, таком как
диапазон 4,1-4,5 мг/см3, таком как диапазон 4,2-4,5 мг/см3, таком как диапазон 4,3-4,5 мг/см3, таком как
диапазон 4,4-4,5 мг/см3.
Плотность увлажненного и/или сжатого, и/или закрученного коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением находится предпочтительно в диапазоне 1-15 мг/см3, таком как диапазон 2-15 мг/см3, таком как диапазон 3-15 мг/см3, таком как диапазон 4-15 мг/см3, таком как диапазон 5-15 мг/см3, таком как диапазон 6-15 мг/см3, таком как диапазон 7-15 мг/см3, таком как диапазон 8-15 мг/см3, таком как диапазон 9-15 мг/см3, таком как диапазон 10-15 мг/см3, таком как диапазон 11-15 мг/см3, таком как диапазон 12-15 мг/см3, таком как диапазон 13-15 мг/см3,
диапазон 3-14 мг/см3, таком как диапазон 3-12 мг/см3, таком как диапазон 3-10 мг/см3 зон 3-9 мг/см3, таком как диапазон 3-8 мг/см3, таком как диапазон 3-7 мг/см3
таком как диапазон 14-15 мг/см3, таком как таком как диапатаком как диапазон 3-6 таком как диапазон 3,0-4,4
таком как диапазон 3-5 мг/см3, таком как диапазон 3,0-4,5 мг/см3
мг/см3
таком как диапазон 3,0-4,1 таком как диапазон 3,0-3,8 таком как диапазон 3,0-3,5 таком как диапазон 3,0-3,2 таком как диапазон 3,2-4,5 таком как диапазон 3,5-4,5 таком как диапазон 3,8-4,5 таком как диапазон 4,1-4,5 таком как диапазон 4,4-4,5
мг/см3, таком как диапазон 3,0-4,3 мг/см3, таком как диапазон 3,0-4,2 мг/см3
мг/см3, таком как диапазон 3,0-4,0 мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,9 мг/см3
мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,7 мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,6 мг/см3
мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,4 мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,3 мг/см3
мг/см3, таком как диапазон 3,0-3,1 мг/см3, таком как диапазон 3,1-4,5 мг/см3
мг/см3, таком как диапазон 3,3-4,5 мг/см3, таком как диапазон 3,4-4,5 мг/см3
мг/см3, таком как диапазон 3,6-4,5 мг/см3, таком как диапазон 3,7-4,5 мг/см3
мг/см3, таком как диапазон 3,9-4,5 мг/см3, таком как диапазон 4,0-4,5 мг/см3
мг/см3, таком как диапазон 4,2-4,5 мг/см3, таком как диапазон 4,3-4,5 мг/см3
мг/см3.
Плотность увлажненного и/или сжатого и закрученного коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением измеряют при разворачивании указанного закрученного коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением. Следует отметить, что плотность коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением представляет собой плотность коллагенового носителя за исключением слоя покрытия.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является определение плотности путем взвешивания коллагенового носителя известного объема, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель определенного размера (см. раздел примеров), такого как коллагеновый носитель большого размера (также называемый полоской или флисом). Плотность вычисляют путем деления массы коллагенового носителя на объем коллагенового носителя. Используемые для определения плотности способ и оборудование раскрыты подробно далее в разделе примеров ниже.
Под термином «покрытие» предпочтительно подразумевают покрытие либо содержащее биологически активные вещества фибриноген и тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы по меньшей мере на одной стороне коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, такого как развернутый закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, либо по сути состоящее из таковых. Покрытие также может содержать, например, рибофлавин (желтый цвет как маркер покрытой площади). Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения активными веществами предпочтительно являются твердый человеческий фибриноген, твердый человеческий тромбин и необязательно твердый рибофлавин. Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения покрытие по сути состоит из твердого человеческого фибриногена, твердого человеческого тромбина и твердого рибофлавина. Покрытие присутствует по меньшей мере на одной стороне коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, такого как развернутый закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель. Следовательно, согласно одному варианту осуществления у коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, такого как развернутый закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, имеется одна или несколько активных сторон, на которых фибриноген присутствует в количестве 1,3-10 мг/см2, таком как 2-10 мг/см2, таком как 4,3-6,7 мг/см2, предпочтительно приблизительно 3,6-7,4 мг/см2, таком как приблизительно 5,5 мг/см2, а тромбин присутствует в количестве 0,9-20 МЕ/см2, таком как 0,9-15 МЕ/см2, таком как 0,9-10 МЕ/см2, таком как 1,0-5,5 МЕ/см2, предпочтительно таком как приблизительно 1,3-2,7 МЕ/см2, таком как приблизительно 2,0 МЕ/см2. Указанное покрытие предпочтительно наносят по меньшей мере на одну сторону указанного коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, такого как развернутый закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель.
Если коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, такой
- 15 028878
как развернутый закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, содержит покрытие на одной стороне указанного носителя, и если он закрученный, сторона, покрытая биологически активными веществами, может быть внешне ориентированной на указанном закрученном коллагеновом носителе, или сторона, покрытая биологически активными веществами, может быть ориентированной внутрь на закрученном коллагеновом носителе. В настоящем изобретении первый вариант является предпочтительным для закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, т.е. внешняя ориентация указанного покрытия.
Под термином "диаметр", например, закрученного коллагенового носителя подразумевают диаметр поперечного сечения какого-либо типа коллагенового носителя, который был закручен или свернут в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, диаметр полученного в результате закрученного коллагенового носителя, измеренный на поперечном сечении (например, самой короткой стороне), составляет приблизительно 5-12 мм, такой как приблизительно 6-11, такой как приблизительно 7-10 мм, такой как приблизительно 8-9 мм, такой как не более 11 мм, предпочтительно такой как не более 10 мм, предпочтительно такой как не более 9 мм, такой как не более 8 мм, такой как не более 7 мм, такой как не более 6 мм, такой как не более 5 мм, такой как не более 4.5 мм, такой как не более 4 мм, такой как не более 3.5 мм, такой как не более 3 мм, такой как не более 2,5 мм, такой как не более 2,0 мм, такой как не более 1,5 мм, такой как не более 1,0 мм. Предпочтительный диаметр составляет менее 10 мм для флисов среднего размера, т.е. флисы среднего размера характеризуются размерами 46-49 ммх46-50 ммх4-7 мм. На фиг. 3 показаны длина и ширина предварительно закрученных коллагеновых носителей в соответствии с настоящим изобретением.
Под термином "толщина"подразумевают наименьшее измеряемое расстояние поперек какого-либо коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, который развернут или незакручен, т.е. толщина зависит от того, был ли коллагеновый носитель предварительно закручен или нет, и/или был ли он предварительно сжат, увлажнен или нет. Если термин "толщина" используют для описания какого-либо типа развернутого или незакрученного коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, толщина означает толщину, которая составляет приблизительно 1-10 мм, такую как приблизительно 2-8, такую как приблизительно 4-6, такую как не более 10 мм, такую как не более 9 мм, такую как не более 8 мм, такую как не более 7 мм, такую как не более 6 мм, такую как не более 5 мм, такую как не более 4 мм, такую как не более 3 мм, такую как не более 2 мм, такую как не более 1 мм. Согласно варианту осуществления предпочтительная толщина коллагенового носителя составляет 4-7 мм. Согласно другому варианту осуществления предпочтительная толщина развернутого коллагенового носителя составляет не более 4 мм.
Термин "сила прилипания" означает способность коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, прилипать к живой ткани, и, таким образом, сила прилипания отражает фармацевтическую активность коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, т.е. способность коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, обеспечивать закупоривание ткани, склеивание ткани и гемостаз. Сила прилипания может быть измерена путем измерения ίη νίΐτο, такого как испытание РСТ, и характеризуется единицей измерения "мм ртутного стола". Испытание РСТ описано в примере 4. Сила прилипания коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель может быть измерена с использованием различных способов испытания давлением, в которых всесторонне исследуется то, насколько большое давление образец/медицинское устройство может выдержать до разрыва/разлома. Таким образом, эти способы используют для определения силы прилипания/закупоривания пластыря, такого как содержащая лекарственное средство губка, предпочтительно такого как коллагеновый носитель, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением. Следовательно, в этих способах моделируют силу прилипания/способность закупоривания содержащей лекарственное средство губки в живом организме, таком как млекопитающее, например, крыса, собака или человек, подвергшемся хирургическому вмешательству, такому как минимально инвазивного хирургическое вмешательство. Эти способы включают в себя способы, известные специалисту в данной области, такие как, например, тест на протекание при гидравлическом разломе (НВЬТ) (СгсхссШ Эс51дп). такой как с использованием испытательного прибора с давлением разрыва (АТС 1пс.), такой как с использованием испытательного прибора с образованием гидравлического разлома (АЕ δοϊυΐίοηδ, 1пс.). В контексте настоящего изобретения названное "РСТ" испытание давлением используют для моделирования ίη νίΐτο силы прилипания коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением к образцу ткани или имитированному образцу ткани. Следовательно, РСТ является предпочтительным в настоящем изобретении.
Термин "РСТ" означает испытание давлением, которое используют для измерения силы прилипания/закупоривания коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, к синтетической мембране, имитирующей прилипание к ткани млекопитающего. Испытание выполняют, например, с образцом закрученного коллагенового носителя, из которого после разворачивания вырезают квадрат 3х3 см. Активную сторону разрезанных образцов увлажняют солевым раствором и
- 16 028878
помещают на синтетическую мембрану, в центре которой было проделано отверстие (0 1 см). Мембрану с прилипшим образцом коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, помещают и фиксируют сверху воздухонепроницаемой камеры, в которую закачивают воздух. Давление, необходимое для разрыва/разлома закупорки, образованной коллагеновым носителем, таким как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, измеряется в мм ртутного столба и называется "силой прилипания", определенной выше. Испытание с дополнительными подробностями описано в примере 4.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором каждый отдельный коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, из образца 10 коллагеновых носителей имеет силу прилипания более приблизительно 40 мм ртутного столба, и в котором среднее 10 коллагеновых носителей, таких как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, в указанном образце имеют силу прилипания более приблизительно 50 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ).
Термин "прилипание" означает способность ίη νίΐτο коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, прилипать к живой ткани в соответствии с настоящим изобретением. Прилипание изучают качественно визуальным осмотром прилипания коллагенового носителя к ткани, и, таким образом, прилипание соответствует части фармацевтической активности коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, в соответствии с настоящим изобретением, т.е. способности коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, прилипать к выделенному органу или участку ткани. Пример теста на прилипание показан в примере 2, а также прилипание иллюстрировано на фиг. 1.
Термин "потеря покрытия" означает силу прилипания/фиксации слоя покрытия к коллагеновому слою, например, слоя покрытия к свернутому/закрученному и/или сжатому коллагеновому носителю. Потеря покрытия описана подробнее в примере 1. Этот термин не следует путать с "прилипанием", описанным выше. Потерю слоя покрытия измеряют косвенно путем взвешивания, например, закрученного коллагенового носителя предварительно определенного размера, до его разворачивания и взвешивания его снова непосредственно после разворачивания, тем самым, количество покрытия, которое могло быть потеряно, выражается в мг/см или в процентном отношении, см. ниже. Жесткая обработка коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, такая как путем механической манипуляции (т.е. увлажнение, сжатие, закручивание, разворачивание и пропускание через отверстие доступа, например, трокар), может привести к отделению покрытия от коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель. Такая жесткая обработка показана на фиг. 5. Способ, который может быть использован для определения потери покрытия, раскрыт в примере 1. Закрученный сжатый коллагеновый носитель существенно не изменяется при выходе из указанного трокара или просто при разворачивании не пропускается через трокар, и потеря материала покрытия составляет менее 20%, такая как менее 18%, такая как менее 16%, такая как менее 14%, такая как менее 12%, такая как менее 10%, такая как менее 8%, такая как менее 6%, такая как менее 4%, такая как менее 2%, такая как менее 1,5%, такая как менее 1%, такая как менее 0,5%, такая как менее 0,2%, такая как 0%, что является показателем податливости коллагенового носителя и покрытия. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения процентные отношения вычисляют следующим образом: закрученный коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением взвешивают перед пропусканием его через трокар. После выхода из указанного трокара указанный закрученный коллагеновый носитель разворачивают и непосредственно после этого снова взвешивают, тем самым, количество покрытия, которое могло быть потеряно, выражается в процентном отношении. Следует отметить, что развернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением характеризуется приемлемым РСТ-значением, даже если он теряет менее 20% материала покрытия.
Потеря покрытия предпочтительно составляет менее 1,0 мг/см2, такая как менее 0,9 мг/см2, такая как менее 0,8 мг/см2, такая как менее 0,7 мг/см2, предпочтительно такая как менее 0,6 мг/см2, такая как менее 0,5 мг/см2, такая как менее 0,4 мг/см2, такая как менее 0,3 мг/см2, такая как менее 0,2 мг/см2, такая как менее 0,1 мг/см2, такая как 0,01 мг/см2.
Очевидно, невозможно измерить ίη νίνο потерю покрытия при выходе закрученного или закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением из отверстия доступа, такого как трокар, в живом организме.
Под термином "гарантия уровня стерильности (§ЛЬ)" подразумевают термин, используемый в микробиологии для описания вероятности отдельного элемента, являющегося нестерильным после того, как он был подвергнут способу стерилизации. Например, производители медицинского устройства разрабатывают свои способы стерилизации для крайне низкого 8ЛЬ, что дает вероятность выживания микробов 10-6, т.е. гарантия того, что жизнеспособные микроорганизмы присутствуют в стерилизованном устройстве, меньше или равна 1 шансу на 1 миллион, как определено в И8Р 34 <1211> (Фармакопея Соединенных Штатов Америки, версия 32, глава 1211). §АЬ также используют для описания эффективности уничтожения при способе стерилизации, при этом очень эффективный способ стерилизации характеризуется очень низким §АЬ.
- 17 028878
Стерилизация может происходить до и/или после любых стадий упаковки.
Гамма-излучение может быть использовано как способ стерилизации для уничтожения живых организмов в способе, названном облучением. Применение облучения предусматривает стерилизацию медицинского оборудования как альтернативу автоклавам или химическим средствам. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, подвергают гамма-излучению. Гамма-излучение может уменьшать полученное РСТ-значение коллагенового носителя, такое как не более 0,5%, такое как не более 1%, такое как не более 2%, такое как не более 3%, такое как не более 4%, такое как не более 5%, такое как не более 6%, такое как не более 7%, такое как не более 8%, такое как не более 9%, такое как предпочтительно не более 10%, такое как не более 11%, такое как не более 12%, такое как не более 13%, такое как не более 14%, такое как не более 15%, такое как не более 16%, такое как не более 17%, такое как не более 18%, такое как не более 19%, такое как не более 20%, такое как не более 25%. Это оценивали ίη νίίτο посредством визуального обследования прилипания закрученного коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением на ткань печени. Фибриноген предпочтительно присутствует в количестве 2-10 мг/см2, а тромбин предпочтительно присутствует в количестве 1,0-5,5 МЕ/см2 после способа облучения, и предпочтительным является то, что эти уровни могут превышать их соответствующие уровни, такие как не более 0,5%, такие как не более 1%, такие как не более 2%, такие как не более 3%, такие как не более 4%, такие как не более 5%, такие как не более 6%, такие как не более 7%, такие как не более 8%, такие как не более 9%, такие как предпочтительно не более 10%, такие как не более 11%, такие как не более 12%, такие как не более 13%, такие как не более 14%, такие как не более 15%, такие как не более 16%, такие как не более 17%, такие как не более 18%, такие как не более 19%, такие как не более 20%, такие как не более 25%. Следует отметить, что "превышение их соответствующих уровней" означает, что значения могут или увеличиваться, или уменьшаться.
Предпочтительно, чтобы закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель мог храниться в течение приемлемого периода времени с сохранением своих биологических и физико-химических свойств, т.е. предпочтительно, чтобы хранение не влияло ни на физические и химические свойства указанного закрученного и/или сжатого коллагенового носителя, ни на ίη νίίτο прилипание (к ткани печени) и силу прилипания (РСТ-значение) закрученных и/или сжатых коллагеновых носителей.
Приемлемый срок годности составляет предпочтительно до 60 месяцев, такой как до 54 месяцев, такой как до 48 месяцев, такой как до 42 месяцев, такой как до 36 месяцев, такой как до 30 месяцев, такой как до 24 месяцев, такой как до 18 месяцев, такой как до 12 месяцев, такой как до 6 месяцев, такой как до 5 месяцев, такой как до 4 месяцев, такой как до 3 месяцев, такой как до 2 месяцев, такой как до 1 месяца. Следовательно, предпочтительно, чтобы закрученные и/или сжатые коллагеновые носители в соответствии с настоящим изобретением были устойчивы.
Термин "устойчивый" означает, что указанные закрученные и/или сжатые коллагеновые носители являются физико-химически и биологически устойчивыми, т.е. они сохраняют те же свойства, какими они обладали при получении. Следовательно, указанные закрученные и/или сжатые коллагеновые носители сохраняют свою устойчивость в ходе транспортировки, складирования (хранения), логистических операций, продажи и вплоть до конечного применения и с включением конечного применения указанных закрученных и/или сжатых коллагеновых носителей, т.е. коллагеновые носители соответствуют нормам и всем требования конечного применения.
Под термином "сушка" подразумевают любой хорошо известный способ сушки объекта, такой как посредством пассивного испарения, десикации, продувания воздуха с влажностью ниже, чем у объекта, который необходимо высушить, над указанным объектом, применение нагревания и т.д. Согласно одному варианту осуществления сушку выполняют в сушильном туннеле, т.е. туннель содержит транспортную ленту, транспортирующую лотки, которые содержат закрученные коллагеновые носители, через туннель с потоком воздуха, обеспечивая сушку. Согласно одному варианту осуществления перемещение через туннель, т.е. длительность сушки, занимает около 30 мин. Согласно другому варианту осуществления туннель для сушки высушивает растворитель, например, высушивает этанол, например, высушивает изопропанол, например, высушивает изопропанол и этанол. Воду высушивают с использованием десиканта, такого как, например, силикагель. Высушивание воды может занимать до приблизительно 48 ч, например, до приблизительно 36 ч, например, до приблизительно 24 ч, например, до приблизительно 18 ч, например, до приблизительно 12 ч, например, до приблизительно 6 ч, например, до приблизительно 2 ч. Высушивание воды предпочтительно длится до приблизительно 24 ч.
Термин "силикагель" предпочтительно используют для обозначения гранулярной, стекловидной, пористой формы диоксида кремния, изготовленного синтетическим путем из силиката натрия. Силикагель является широко используемым десикантом в виде гранул, упакованных в проницаемый мешок.
Эндоскопический инструмент: под "эндоскопическим инструментом" в настоящем документе подразумевают любой эндоскопический инструмент, известный специалисту в данной области, например эндоскопические щипцы для захвата, эндоскопический пинцет, эндоскопический диссектор, эндоскопические щипцы, зажим Иоханссона или другой эндоскопический зажим, эндоскопические ножницы, эндоскопический захватывающий зажим, два или более захватывающих зажима, лапароскопические тампоны
- 18 028878
(предпочтительно прикрепленные к длинным штифтам или зафиксированные на захватывающих зажимах) или другой приемлемый эндоскопический инструмент.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения сушка необязательно увлажненного закрученного и/или сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением не влияет ни на физические и химические свойства указанного коллагенового носителя, ни на прилипание ίη νίΐΓΟ (к ткани печени) и силу прилипания (РСТ-значение) указанного коллагенового носителя. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения необязательно увлажненный закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель высушивают путем пассивного испарения растворителя, предпочтительно этанола, с помощью контролирования комнатной температуры и комнатной влажности в диапазонах, которые составляют 3-35°С, 5-80% КН, таких как 13-35°С, 36-65% КН, таких как 23-35°С, 36-65% КН, таких как 33-35°С, 36-65% КН, таких как 3-25°С, 36-65% КН, таких как 3-15°С, 36-65% КН, таких как 3-5°С, 36-65% КН, предпочтительно 18-22°С, 40-60% КН, таких как 18-22°С, 36-65% КН, таких как 20-25°С, 40-60% КН, таких как 22-25°С, 40-60% КН, таких как 24-25°С, 40-60% КН, таких как 1823°С, 40-60% КН, таких как 18-21°С, 40-60% КН, таких как 18-19°С, 40-60% КН, таких как 18-25°С, 3560% КН, таких как 18-25°С, 30-60% КН, таких как 18-25°С, 40-65% КН, таких как 18-25°С, 40-70% КН, таких как 18-25°С, 40-75% КН, таких как 18-25°С, 40-80% КН, таких как 18-25°С, 45-80% КН, таких как 18-25°С, 50-80% КН, таких как 18-25°С, 55-80% КН, таких как 18-25°С, 60-80% КН, таких как 18-25°С, 65-80% КН, таких как 18-25°С, 70-80% КН, таких как 18-25°С, 75-80% КН. Указанный необязательно увлажненный закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель предпочтительно сушат 30 мин путем продувания воздуха с влажностью ниже, чем у указанного коллагенового носителя (такого как нуждающийся в сушке закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель), над указанным коллагеновым носителем с последующим пассивным испарением растворителя путем помещения указанного коллагенового носителя в десикатор.
Предпочтительным является время испарения и/или сушки до 24 ч, такое как до 20 ч, такое как до 15 ч, такое как до 10 ч, такое как до 5 ч, такое как до 1 ч, такое как до 50 мин, такое как до 40 мин, предпочтительно такое как до 30 мин, такое как до 20 мин, такое как до 10 мин, такое как до 5 мин, такое как до 1 мин, такое как до 50 с, такое как до 40 с, такое как до 30 с, такое как до 20 с, такое как до 10 с, такое как до 5 с.
Приемлемым является такое остаточное количество нанесенного по меньшей мере одного жидкого растворителя на коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, как не более 0,1 мас.% или такое как не более 0,2 мас.%, или такое как не более 0,5 мас.%, или такое как не более 0,8 мас.% или такое как не более 1,0 мас.%, или такое как не более 1,2 мас.%, или такое как не более 1,4 мас.%, или предпочтительно такое как не более 1,6 мас.%, или такое как не более 1,8 мас.%, или такое как не более 2,0 мас.%, или такое как не более 2,5 мас.%, или такое как не более 3,0 мас.%, или такое как не более 3,5 мас.%, или такое как не более 4,0 мас.%, или такое как не более 5,0 мас.%, или такое как не более 8,0 мас.%, или такое как не более 10,0 мас.%, или такое как не более 12,5 мас.%, или такое как не более 15,0 мас.%, или такое как не более 17,5 мас.%, или такое как не более 20,0 мас.%, или такое как не более 22,5 мас.%, или такое как не более 25,0 мас.%, или такое как не более 27,5 мас.%, или такое как не более 30,0 мас.%, или такое как не более 32,5 мас.%, или такое как не более 35,0 мас.%. Если наносимым жидким растворителем является этанол, то не более 1,6 мас.% остаточного этанола является предпочтительным, и/или, если наносимым жидким растворителем является вода, не более 8,0 мас.% остаточной воды является предпочтительным, предпочтительно, например, не более 5,0 мас.%. Приемлемым является остаточное количество по меньшей мере одного наносимого жидкого растворителя, например, по меньшей мере двух жидких растворителей, например, по меньшей мере трех жидких растворителей, на коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель.
Может случиться, что во время обработки один или несколько растворителей или влага из помещения (водяной пар) пассивно абсорбируются коллагеновым носителем, таким как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель. Согласно некоторым вариантам осуществления, если происходит такая пассивная абсорбция влаги, такой как вода, приемлемым является такое остаточное количество указанной влаги как не более 0,1 мас.%, такое как не более 0,2 мас.%, такое как не более 0,5 мас.%, такое как не более 0,8 мас.%, такое как не более 1,0 мас.%, такое как не более 1,2 мас.%, такое как не более 1,4 мас.%, такое как не более 1,6 мас.%, такое как не более 1,8 мас.%, такое как не более 2,0 мас.%, такое как не более 2,5 мас.%, такое как не более 3,0 мас.%, такое как не более 3,5 мас.%, такое как не более 4,0 мас.%, предпочтительно такое как не более 5,0 мас.%, такое как не более 8,0 мас.%, такое как не более 10,0 мас.%, такое как не более 12,5 мас.%, такое как не более 15,0 мас.%, такое как не более 17,5 мас.%, такое как не более 20,0 мас.%, такое как не более 22,5 мас.%, такое как не более 25,0 мас.%, такое как не более 27,5 мас.%, такое как не более 30,0 мас.%, такое как не более 32,5 мас.%, такое как не более 35,0 мас.%. Если пассивно абсорбируемым растворителем является вода, то предпочтительным является не более 8,0 мас.% остаточной воды, предпочтительно, например, не более 5,0 мас.%. Остаточный растворитель измеряют традиционными способами, известными специалисту в данной области, такими как с использованием газовой хроматографии (СС). СС является общепринятым типом хроматографии, используемым в аналитической химии для разделения и анализа соединений, которые могут быть выпарены без разло- 19 028878
жения. В настоящем изобретении ОС используют для выявления одного или нескольких растворителей или влаги из помещения (водяного пара) в коллагеновом носителе.
Остаточный растворитель и его пассивное поглощение коллагеновым носителем подробнее описаны в примере 9.
Термин "стерилизация" означает любой хорошо известный способ стерилизации объекта, такого как коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель. Любой такой приемлемый способ стерилизации должен обуславливать требуемую вероятность одной единицы, являющейся нестерильной, после воздействия на нее способа стерилизации. Следовательно, после способа стерилизации предпочтительно нестерильным может быть не более одного коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, на миллион. Примером способа стерилизации является гамма-облучение. Стерилизация также может быть достигнута путем применения соответствующих комбинаций тепла, химических веществ, излучения и высокого давления, но это менее предпочтительные способы. Согласно предпочтительному варианту осуществления стерилизацию выполняют с использованием гамма-излучения.
Под термином "упаковка" подразумевают любой хорошо известный способ упаковывания объекта, такого как коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель. В настоящем контексте слова "упаковывание" и "упаковка" являются взаимозаменяемыми. "Упаковывание" означает координированную систему получения товара для транспортировки, складирования, логистических операций, продаж и конечного применения. Упаковывание, например, может вмещать, защищать, сохранять, транспортировать, информировать и продавать объект, предпочтительно такой объект, как коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением. Для упаковки коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, используют приемлемый контейнер.
Термин "приемлемый контейнер" согласно одному варианту осуществления означает любой контейнер, который является приемлемым для транспортировки, складирования (хранения), логистических операций, продаж и для конечного применения коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением. Следовательно, указанный приемлемый контейнер вмещает и/или защищает указанный коллагеновый носитель. Таким образом, предпочтительно указанный коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, сохраняет свои свойства по сути такими, какими они были в момент упаковывания. Примером приемлемого контейнера является лоток, выполненный из РЕТ (полиэтилентерефталата) или полистирола, сформованный, чтобы соответствовать закрученному коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением. Приемлемый контейнер в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, закрывают крышкой, такой как, например, крышка Тууес. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения закрытый крышкой лоток затем помещают в двойную алюминиевую фольгу, предпочтительно с десикантом. Согласно следующему варианту осуществления настоящего изобретения двойную алюминиевую фольгу помечают с указанием того, что содержимое было стерилизовано (см. далее ниже). Другими приемлемыми контейнерами являются хорошо известные в уровне техники.
Согласно варианту осуществления тестирование упаковки проводят и подтверждают документами с гарантией того, что упаковки отвечают правилам и всем требованиям целевого назначения. Производственные процессы контролируют и валидируют с гарантией соответствующей характеристики.
Приемлемый контейнер в соответствии с настоящим изобретением стерилизуют предпочтительно в упаковке. Упаковывание медицинского устройства является высоко регулируемым, и стерильность должна поддерживаться на протяжении распределения для обеспечения непосредственного применения врачами. В уровне техники хорошо известны и используются для измерения способности упаковки сохранять стерильность множество специальных тестов упаковывания. Соответствующие стандарты включают в себя: ΆδΤΜ Ό1585 - Руководство для тестирования целостности пористых медицинских упаковок, ΆδΤΜ Р2097 - Стандартное руководство для конструктивного выполнения и оценки первичного эластичного упаковывания медицинских продуктов, ΕΝ 868 - Упаковывание материалов и систем для медицинских устройств, которые подлежат стерилизации. Общие требования и способы тестирования, КО 11607, Упаковывание для медицинских устройств заключительной стерилизации, и другие.
Согласно варианту осуществления контейнером является упаковочный материал из фольги, такой как одинарная или двойная алюминиевая фольга, или пластиковый упаковочный материал, такой как полистирол или РЕТ (полиэтилентерефталат), или комбинация фольги и пластикового упаковочного материала, такая как одинарная или двойная алюминиевая фольга и полистирол или РЕТ (полиэтилентерефталат).
Минимально инвазивное хирургическое вмешательство (ΜΚ) является относительно новым типом хирургической процедуры, которая менее травматична для организма, таким образом, как правило, обуславливает более быстрое восстановление пациента и меньшую болезненность для пациента. Процедуры ΜΚ, как правило, технически более сложные, чем открытое хирургическое вмешательство, и хирургу, возможно, в случае возникновения осложнений придется перейти к открытому хирургическому вмеша- 20 028878
тельству.
Для процедур МШ требуются специально разработанные хирургические инструменты, такие как лапароскопические устройства, и дистанционный контроль манипуляцией инструментами с непрямым обзором хирургического поля через эндоскоп или подобное устройство. Эти инструменты помещают через небольшие разрезы или естественные отверстия (проходы).
Например, при абдоминальном хирургическом вмешательстве доступ инструментов, как правило, осуществляют через так называемые трокары, которые представляют собой тип трубки доступа. Трокары представляют собой трубки, такие как жесткие трубки, и предпочтительно имеют типичный внутренний диаметр 5-12 мм, такой как 5-10 мм.
В настоящем изобретении трокары предпочтительно имеют диаметр не более 12 мм, такой как предпочтительно не более 10 мм, такой как не более 8 мм, такой как не более 6 мм, такой как не более 4 мм, такой как не более 2 мм. В контексте настоящего изобретения трокар также может быть гибкой трубкой. Трокар позволяет вставлять инструменты и материал с созданием пространства для обзора (с использованием видеоэндоскопов) и хирургической манипуляции. Процедуры МШ также предусматривают роботизированное хирургическое вмешательство. Небольшой размер используемых при МШ отверстий ограничивает то, что может быть вставлено в отверстия. Все используемые во время процедур МШ хирургические инструменты и материалы должны иметь размер и состояние, которые позволят их помещение через отверстия доступа. Инструменты и материалы по большей части специально разработаны для применения при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве.
Таким образом, под термином "минимальное или минимально инвазивное хирургическое вмешательство (Μ!δ)" подразумевают любую процедуру (хирургическую или иную), которая является менее инвазивной, чем открытое хирургическое вмешательство, используемое для той же цели. Минимально инвазивными называются многие медицинские процедуры, такие как гиподермические инъекции, инъекции сжатого воздуха, подкожные имплантаты, эндоскопия, чрескожное хирургическое вмешательство, лапароскопическое хирургическое вмешательство, торакоскопическое хирургическое вмешательство, артроскопическое хирургическое вмешательство, криохирургия, микрохирургия, "хирургия замочной скважины", эндоваскулярное хирургическое вмешательство (такое как ангиопластика), коронарная катетеризация, постоянные электроды спинного и головного мозга, стереотактическое хирургическое вмешательство, процедура по Нассу, основанные на радиоактивности медицинские методы визуализации, такие как гамма-камера, позитронно-эмиссионная томография и 8РЕСТ (однофотонная эмиссионная томография). Родственными процедурами являются хирургическое вмешательство с использованием изображения, роботизированное хирургическое вмешательство, интервенционная радиология.
Минимально инвазивные процедуры выполняют через один или несколько коротких разрезов ("хирургия замочной скважины") или через естественные отверстия тела. Терминология варьирует в зависимости от пути хирургического доступа, типа хирургического вмешательства и используемых инструментов, например, эндоскопия, лапароскопия или торакоскопия.
"Эндоскопия" означает просматривание внутри и, как правило, относится к просмотру организма изнутри по медицинским показаниям с использованием эндоскопа - инструмента, используемого для осматривания внутренней части полого органа или полости тела. Таким образом, слова "эндоскопическое хирургическое вмешательство" означают любое хирургическое вмешательство, выполненное с использованием эндоскопии, такой как эндоскопия, в том числе желудочно-кишечного тракта (СГ тракта): пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (эзофагогастродуоденоскопия), тонкого кишечника (энтероскопия), толстой кишки (колоноскопия, сигмоидоскопия), эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЕКСР) желчных протоков эндоскопией с увеличением изображения, дуоденоскопическая холангиопанкреатоскопия, интраоперационная холангиоскопия, аноскопия, проктоскопия и ректоскопия с аппроксимационными длинами, прямой кишки (ректоскопия) и ануса (аноскопия), обе также называются проктоскопией. Кроме того, это предусматривает дыхательный тракт: нос (риноскопия), нижний дыхательный тракт (бронхоскопия), ухо (отоскопия), мочевыводящие пути (цистоскопия), женскую репродуктивную систему (гиноскопия), шейку матки (кольпоскопия), матку (гистероскопия) и маточные трубы (фаллопоскопия). В норме закрытые полости тела могут быть рассмотрены через небольшой разрез: абдоминальной или тазовой полости (лапароскопия), внутренней части сустава (артроскопия), органов грудной клетки (торакоскопия и медиастиноскопия), в течение беременности: амнион (амниоскопия), плод (фетоскопия). Кроме того, это предусматривает панэндоскопию при пластическом хирургическом вмешательстве (или тройную эндоскопию), которая сочетает ларингоскопию, эзофагоскопию и бронхоскопию. Кроме того, формой эндоскопии также является ортопедическое хирургическое вмешательство и хирургия кисти, такая как эндоскопическое освобождение запястного канала и эпидурального пространства (эпидуроскопия).
Лапароскопическое хирургическое вмешательство предусматривает операции в абдоминальной или тазовый полостях, в то время как "хирургия замочной скважины", выполненная в торакальной или грудной полости, называется торакоскопическим хирургическим вмешательством. И лапароскопическое, и торакоскопическое хирургическое вмешательство принадлежат к более широкой области эндоскопии.
Под "отверстием доступа" или "отверстием" подразумевают точку входа, через которую свернутый
- 21 028878
коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением проходит перед тем, как достичь целевого местоположения. Для вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к процедурам ΜΙδ, термин "отверстие" или "отверстие доступа" означает точку на входе хирургических инструментов и материалов, используемых в ходе процедур МВ Следовательно, такие хирургические инструменты и материалы должны быть такого размера и состояния, которые делают возможным их ведение через отверстия доступа. Отверстие доступа может быть, например, естественным отверстием в организме или может быть, например, в трокаре. Однако отверстие доступа или отверстие необязательно должно быть узкой точкой входа, оно может также представлять собой широкий участок, такой как отверстие доступа, созданный в ходе открытого хирургического вмешательства, такого как открытое абдоминальное хирургическое вмешательство, или отверстие доступа/отверстие, созданное в ходе открытого хирургического вмешательства на сердце.
Термин "гемостаз" означает, например, сложный процесс, который вызывает остановку процесса кровотечения. Он относится к процессу сохранения крови внутри поврежденного кровеносного сосуда (противоположностью гемостаза является кровотечение). В большинстве случаев он предусматривает изменение состояния крови из жидкого в твердое (коагуляцию) или, например, физическое закупоривание открытых сосудов.
Под термином "повреждение" подразумевают поражение биологического организма, такое как поражение, связанное с выполнением МВ Повреждение ткани может предусматривать состояния, при которых наблюдается вытекание, например, крови, лимфы, жёлчи, спинномозговой жидкости или воздуха/газа, что, таким образом, требует локального лечения для контроля кровотечения (гемостаз) или остановки экссудата (закупоривание ткани).
Под терминами "орган" или "ткань" подразумевают любые орган или ткань в организме человека или животного, или выделенный из тела человека или животного, или в качестве альтернативы ίη νινο, например, орган или ткань, которые подвергают операции в ходе хирургической процедуры. Например, используемый в настоящем документе термин "орган" может относиться, например, к любому из органов в следующем неограничивающем перечне: сердце, кровеносные сосуды, слюнные железы, пищевод, желудок, печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, кишечник, толстая кишка, прямая кишка, анус, гипоталамус, гипофиз, питуитарная железа, эпифиз, пинеальная железа, щитовидная железа, паращитовидные железы, надпочечники, почка, мочеточник, мочевой пузырь, мочеиспускательный канал, лимфатический узел, лимфатический сосуд, миндалины, аденоиды, тимус, селезенка, кожа, волос ногти, мышцы, головной мозг, спинной мозг, нервы, яичники, маточные трубы, матка, влагалище, молочные железы, семенники, семявыносящие протоки, семенные пузырьки, предстательная железа, пенис, селезёнка, глотка, гортань, трахея, бронхи, легкие, диафрагма, кости, хрящ, связки и сухожилия. Используемый в настоящем документе термин "ткань" может, например, относиться к любым типам тканей из следующего неограничивающего перечня: эпителиальная ткань, соединительная ткань, мышечная ткань и/или нервная ткань.
Под термином "массовое процентное отношение" или "мас.%" подразумевают граммы вещества на граммы другого вещества в процентах (на 100 г). Таким образом, если, например, остаточная вода присутствует в количестве 2 мас.% в коллагеновом носителе, это значит, что 2 г воды присутствует на 98 г коллагенового носителя. Общая масса будет составлять 100 г коллагенового носителя, в том числе остаточная вода, но объем 100 г остатка может быть отличным от 100 мл.
Следует отметить, что под "массой" коллагеновых носителей подразумевают массу коллагенового носителя за исключением массы слоя покрытия.
Следует отметить, что варианты осуществления и признаки, описанные в контексте одного из аспектов в соответствии с настоящим изобретением, также применяют для других аспектов в соответствии с настоящим изобретением, т.е. все аспекты, касающиеся закрученного сжатого коллагенового носителя, также применяют для сжатого коллагенового носителя или закрученного коллагенового носителя, или развернутого закрученного сжатого коллагенового носителя, или свернутого коллагенового носителя (поскольку термины "свернутый" и "закрученный" используют в настоящем документе взаимозаменяемо), и, подобным образом, для аспектов, касающихся способов.
Аспект настоящего изобретения относится к способу сворачивания коллагенового носителя, при этом коллагеновый носитель содержит (ί) коллагеновый слой и (ίί) слой покрытия, содержащий фибриноген и тромбин, указанный способ предусматривает последовательные стадии увлажнения по меньшей мере части указанного коллагенового носителя, сворачивания указанного коллагенового носителя путем захвата коллагенового носителя между парой удлиненных элементов и скручивания пары удлиненных элементов вокруг оси, параллельной продольному направлению удлиненных элементов, для наматывания коллагенового носителя на элементы при поддерживании коллагенового носителя поддерживающим устройством, сушки свернутого коллагенового носителя, с обеспечением тем самым формоустойчивого свернутого коллагенового носителя.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу сворачивания коллагенового носителя, при этом коллагеновый носитель содержит (ί) коллагеновый слой и (ίί) слой покрытия, предпочтительно содержащий фибриноген и тромбин, указанный способ предусматривает последовательные стадии ув- 22 028878
лажнения по меньшей мере части указанного коллагенового носителя, сворачивания указанного коллагенового носителя, сушки свернутого коллагенового носителя, с обеспечением тем самым формоустойчивого свернутого коллагенового носителя.
Для слоя покрытия может быть использован любой тип фибриногена и/или тромбина, предпочтительно используемый в слое покрытия фибриноген и/или тромбин являются главным образом твердыми и/или твердыми. Предпочтительным является то, что фибриноген и/или тромбин являются сухими. Предпочтительно указанными последовательными стадиями являются идущие друг за другом стадии. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения способ состоит из вышеупомянутых стадий способа. Согласно другому варианту осуществления способ предусматривает вышеупомянутые стадии способа и дополнительную стадию упаковки, на которой свернутый продукт закрывают в контейнере и стерилизуют, или состоит из таковых. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения сворачивание выполняют путем захвата коллагенового носителя с использованием по меньшей мере одного устройства захвата. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения сворачивание выполняют путем захвата коллагенового носителя с использованием по меньшей мере одной пары пинцетов или щипцов.
Сушка свернутого коллагенового носителя может быть выполнена с использованием любого приемлемого способа сушки, такого как, например, путем продувания воздуха с влажностью ниже, чем у свернутого коллагенового носителя, и необязательно с применением нагревания воздуха. Предпочтительно указанная сушка занимает по меньшей мере 5 мин, например от 5 мин до 1 ч, например от 20 мин до 40 мин, например от 25 до 35 мин. Для стадии сушки может быть использован, например, вентиляционный туннель.
Любая поверхность коллагенового носителя может быть увлажнена. Предпочтительно увлажняют по меньшей мере слой покрытия указанного коллагенового носителя. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения увлажняют только слой покрытия, согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения увлажняют и верхнюю, и нижнюю стороны коллагенового носителя. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения увлажненной поверхностью является коллагеновый слой.
Предпочтительно коллагеновый носитель увлажняют растворителем. Может быть использован любой приемлемый растворитель, такой как органический растворитель, или вода. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения растворитель содержит этанол, такой как дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%, или состоит из него. Согласно другому варианту осуществления растворитель содержит этанол, такой как дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%, и воду или состоит из таковых. Растворитель также может содержать изопропанол или состоять из него. В качестве альтернативы растворитель может быть смесью по меньшей мере 70% этанола, такого как дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%, и другого растворителя (такого как вода), например, по меньшей мере 80% этанол, например, по меньшей мере 90% этанол, например, по меньшей мере 95% этанол. Растворитель согласно другому варианту осуществления может быть смесью по меньшей мере 80% изопропанола и другого растворителя (такого как вода), например, по меньшей мере 90% или 95% изопропанол. Растворитель также может содержать фибриноген и/или тромбин, и/или другие факторы. Согласно предпочтительному варианту осуществления этанолом может быть дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения стадию закручивания/сворачивания выполняют после отверждения слоя покрытия.
Предпочтительно слой покрытия коллагенового носителя увлажняют с использованием растворителя. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель увлажняют на слое покрытия растворителем в количестве от 0,1 до 25 мг/см2 поверхности слоя покрытия, таком как, например, 1,2-10,75 мг/см2 поверхности слоя покрытия. Для закрученных вариантов ΤαοΙιοδίΙ® со стандартными размерами, доступных на рынке (таких как, например, флисы среднего размера), на слое покрытия предпочтительны следующие количества растворителя: 30-160 мг растворителя (такого как этанол) на коллагеновый носитель, такие как 30-100 мг растворителя (такого как этанол) на коллагеновый носитель, такие как предпочтительно 90-100 мг растворителя (такого как этанол) на коллагеновый носитель, такие как для коллагенового носителя с 25 см2 поверхности покрытия, такие как для коллагенового носителя ΤαοΙιοδίΙ® небольшого и среднего размера. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения растворитель содержит этанол или дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%, или состоит из него.
Согласно варианту осуществления способа сворачивания коллагенового носителя способ дополнительно предусматривает стадию сжатия коллагеновый носитель для уменьшения толщины коллагенового носителя. Например, коллагеновый носитель может быть сжат со степенью сжатия от 2 до 18, такой как, например, от 4 до 14, такой как предпочтительно от 6 до 12. Стадия сжатия согласно одному варианту осуществления может быть выполнена путем пропускания увлажненного коллагенового носителя через ряд валиков с размером щели, меньшим толщины коллагенового носителя перед пропусканием через ряд
- 23 028878
валиков. Примером размера щели является от 0,2 мм до 2 мм, такой как, например, 0,4-1,6 мм, такой как 0,5-1,0 мм, или не более 0,75 мм, такой как, например, 0,5-0,75. Один предпочтительный размер щели составляет 0,6 мм. Сжатие предпочтительно выполняют перед сворачиванием коллагенового носителя.
Во время стадии сушки способа сворачивания свернутый коллагеновый носитель может поддерживаться поддерживающим устройством, например, путем контакта с поддерживающим устройством. Например, по меньшей мере, край свернутого коллагенового носителя фиксируют поддерживающим устройством относительно свернутого коллагенового носителя во время сушки, т.е. край свернутого коллагенового носителя прижимают к поддерживающему устройству. Поддерживающее устройство может быть любой приемлемой формы, такой как, например, И-образная форма, круглая форма, трубчатая форма или любая другая форма, способное поддерживать и сохранять свернутую форму коллагенового носителя при его сушке, до того как продукт станет формоустойчивым в сухом состоянии. Согласно одному предпочтительному варианту осуществления поддерживающее устройство представляет собой полость, выполненную в виде сегмента цилиндра по меньшей мере с одним открытым концом, и при этом изогнутая часть цилиндрического сегмента расширена по меньшей мере на 180° (см., например, фиг. 11). Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения край свернутого коллагенового носителя размещают внутри сегмента цилиндра, и край прилегает к внутренней поверхности цилиндра.
Предпочтительно способ в соответствии с настоящим изобретением дополнительно предусматривает стадию извлечения удлиненных элементов из свернутого коллагенового носителя. Например, извлечение удлиненных элементов выполняют перед сушкой свернутого коллагенового носителя. Удлиненными элементами может быть пара пинцетов, таким образом, например, извлечение по меньшей мере одной пары пинцетов может быть выполнено перед сушкой свернутого коллагенового носителя. Предпочтительно удлиненные элементы образуют устройство захвата.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения способ дополнительно предусматривает стадию размещения формоустойчивого свернутого коллагенового носителя в контейнере, а затем закупоривание контейнера. Например, свернутый носитель может быть размещен во внутреннем контейнере, а внутренний контейнер может быть размещен во внешнем контейнере, кроме того, необязательно предусмотрена стадия размещения десикатора внутри внешнего контейнера перед закупориванием контейнера.
Способ в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно предусматривает стадию стерилизации свернутого коллагенового носителя. Это может быть выполнено, например, с использованием гамма-облучения. Один вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает стадию стерилизации свернутого коллагенового носителя до гарантированного уровня стерильности (8ЛЬ) 10-6 с использованием гамма-облучения.
Способ в соответствии с настоящим изобретением может предусматривать стадию, на которой на наружную сторону внешнего контейнера помещают этикетку с информацией, касающейся продукта в соответствии с настоящим изобретением, такой как, например, касающаяся уровня стерилизации.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения способ сворачивания коллагенового носителя характеризуется признаком поддерживания при установленной температуре и/или влажности атмосферы, окружающей коллагеновый носитель и увлажнитель, являющиеся увлажненными, сжатыми и свернутыми. Температура и/или влажность могут находиться, например, в диапазоне 10-40°С и 10-70% КН. Предпочтительно температура составляет 18-22°С, а относительная влажность составляет 30-50%. Согласно варианту осуществления температура составляет 5-30°С, например 10-25°С, например, 10-30°С, например, 15-30°С. Согласно другому варианту осуществления относительная влажность составляет 2-60% КН, например, 10-55% КН, например, 20-55% КН, например, 30-55% КН, например, 4055% КН. Предпочтительно относительная влажность составляет 30-50% КН.
Другой аспект настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю, полученному каким-либо описанным в настоящем документе способом сворачивания или закручивания (термины "сворачивание" и "закручивание" используют в настоящем документе взаимозаменяемо). Например, настоящее изобретение согласно одному варианту осуществления относится к свернутому коллагеновому носителю, полученному способом в соответствии с настоящим изобретением.
Другой аспект настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю, содержащему коллагеновый слой и слой покрытия сверху коллагенового слоя, при этом слой покрытия содержит (предпочтительно, главным образом, твердый) тромбин и (предпочтительно, главным образом, твердый) фибриноген, и имеющему форму удлиненного элемента с рядом витков коллагенового носителя относительно продольной оси удлиненного элемента и по меньшей мере внешний виток(витки), ориентированный так, что слой покрытия образует внешнюю поверхность каждого из указанных внешних витков, при этом свернутый коллагеновый носитель является формоустойчивым и определяет коллагеновый носитель в свернутой конфигурации, при которой указанный внешний виток(витки) идет по спирали в поперечном сечении коллагенового носителя.
Витками, называемыми внешними витками, предпочтительно являются все витки свернутого коллагенового носителя, кроме самого внутреннего витка, который, как правило, свернут в виде "8", если смотреть в поперечном сечении. Согласно некоторым вариантам осуществления свернутый коллагено- 24 028878
вый носитель может содержать только один внешний виток, и в таких случаях витком, называемым внешним витком, предпочтительно является этот единственный внешний виток.
Свернутый коллагеновый носитель содержит коллагеновый слой. Коллагеновый слой может быть сделан из любого приемлемого коллагена, такого как, например, коллагеновая пена или губка, такая как, например, коммерчески доступный продукт ТасйоТор от Ыусотеб. Предпочтительным типом коллагена является человеческий коллаген, такой как отвержденная пена из человеческого коллагена. Свернутый коллагеновый носитель также содержит слой покрытия сверху коллагенового слоя, который содержит тромбин и фибриноген. Тромбин предпочтительно является главным образом твердым или твердым. Фибриноген предпочтительно является главным образом твердым или твердым. Предпочтительно и тромбин, и фибриноген являются твердыми. Предпочтительно покрытие также содержит рибофлавин, который обеспечивает желтый цвет и дает возможность медику определить, какая сторона коллагенового носителя является активной стороной.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере внешние витки или каждый виток свернутого коллагенового носителя ориентированы так, что слой покрытия образует внутреннюю поверхность каждого витка. В других вариантах осуществления настоящего изобретения каждый виток или по меньшей мере внешние витки свернутого коллагенового носителя ориентированы так, что слой покрытия образует внешнюю поверхность каждого из указанных витков.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель предпочтительно представляет собой слоистую конструкцию, например, состоящую из слоя коллагена и слоя покрытия сверху коллагенового слоя.
Свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением является формоустойчивым. Это может означать, например, что свернутый коллагеновый носитель является формоустойчивым в том смысле, что он не разворачивается «в состоянии покоя». Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя уменьшается при нанесении влаги на него, что означает, что продукт становится более гибким (т.е. менее формоустойчивым). Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя обеспечивается в основном только покрытием. По меньшей мере до некоторой степени устойчивость формы свернутого коллагенового носителя согласно одному варианту осуществления может быть обеспечена самым внешним витком носителя. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя обеспечивается участком края свернутого коллагенового носителя, прилипающего к находящемуся под ним витку. Согласно другому варианту осуществления устойчивость формы свернутого коллагенового носителя обеспечивается слипанием витков между собой. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя обеспечивается свернутым коллагеновым носителем, не имеющим механического напряжения. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя обеспечивается превышением механического напряжения, действующего на раскрученный свернутый коллагеновый носитель, слипанием витков между собой. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя обеспечивается рулоном, характеризующимся модулем упругости 5-100 Н/см2.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы обеспечивается свернутым коллагеновым носителем, образующим хрупкий рулон, который при воздействии нагрузки ломается без существенной деформации.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель в развернутой конфигурации представляет собой лист (предпочтительно прямоугольной или квадратной формы), предпочтительно имеющий ширину, длину и толщину. Предпочтительно указанный развернутый коллагеновый носитель является прямоугольным или квадратным листом. Предпочтительно лист имеет толщину от 0,5 до 10 мм, такую как, например, 0,5-8 мм, например 0,5-6 мм. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения указанная толщина составляет предпочтительно 1-4 мм, например предпочтительно 1-3 мм. Толщина согласно одному варианту осуществления может составлять не более 4 мм или не более 5 мм, или не более 6 мм, или не более 7 мм. Развернутый коллагеновый носитель предпочтительно имеет площадь своей верхней поверхности (которую предпочтительно покрывают слоем покрытия) 4-100 см2, более предпочтительно 5-75 см2, такую как 10-50 см2, такую как, например, 20-30 см2, например, 25 см2, которая, например, может быть задана верхней поверхностью квадратного коллагенового листа 5 смх5 см.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель содержит три, четыре или пять витков или состоит из таковых.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель характеризуется цилиндрической формой с внешним диаметром менее 12 мм, таким как менее 11 мм, таким как менее 10 мм, таким как менее 9 мм, таким как менее 8 мм, таким как менее 7 мм, таким как менее 6 мм, таким как менее 5 мм, таким как менее 4 мм, таким как менее 3 мм. Например, свернутый коллагеновый носитель имеет внешний диаметр 1-12 мм, такой как, например, 3-11 мм, такой как, например,
- 25 028878
5-10 мм, такой как предпочтительно 5-9 мм, такой как, например, 6-8 мм.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель содержит δ-образный самый внутренний виток вокруг продольной оси свернутого коллагенового носителя.
Предпочтительным является то, что покрытие слоя покрытия свернутого коллагенового носителя не имеет сквозных трещин, таких как сквозные трещины, заметные невооруженным глазом.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к упакованному свернутому коллагеновому носителю, предусматривающему свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, размещенный в контейнере. Контейнер может быть, например, запечатан для предотвращения загрязнения и/или разрушения, и/или сохранения устойчивости формы свернутого коллагенового носителя. Предпочтительно контейнер закупоривают для предотвращения загрязнения и/или абсорбции жидких растворителей, таких как, например, вода. Контейнер согласно одному варианту осуществления может дополнительно содержать десикант, такой как силикагель, размещенный в контейнере. Контейнер согласно варианту осуществления может содержать внутренний контейнер и внешний контейнер. Предпочтительно внутренний контейнер имеет полость, выполненную в виде сегмента цилиндра, и при этом изогнутая часть цилиндрического сегмента расширена по меньшей мере на 180°, полость закупоривают отрывной или разрывной фольгой. Предпочтительным является то, что внешний контейнер содержит запечатанный пакет, внутри которого размещен запечатанный внутренний контейнер вместе с десикантом. Упакованный свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением также может дополнительно содержать этикетку, размещенную для визуального осмотра без открывания упаковки и показывающую, подвергалась ли упаковка со свернутым коллагеновым носителем стерилизации облучением, таким как рентгеновское излучение, таким как высокоэнергетическое рентгеновское излучение или таким как гамма-облучение, или таким как электронные пучки, или таким как ультрафиолетовый свет. Этикетка, например, может быть размещена на внешней стороне внешнего контейнера.
Упакованный свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением также может содержать стерильный пластиковый пакет с минимальным количеством воздуха внутри, предпочтительно с отсутствием воздуха в пакете, причем пакет является особенно приемлемым для защиты свернутого коллагенового носителя от активации жидкостями организма при использовании его, например, при хирургическом вмешательстве. Это показано на фиг. 10. Такой тонкий пластиковый пакет необязательно может быть использован после распаковки упакованного свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу получения закрученного сжатого коллагенового носителя, предусматривающему стадии:
a) обеспечение коллагенового носителя с покрытием, содержащим твердый фибриноген и твердый тромбин, равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе,
b) необязательно увлажнение по меньшей мере части указанного коллагенового носителя с обеспечением необязательно увлажненного коллагенового носителя,
c) сжатие указанного необязательно увлажненного коллагенового носителя с обеспечением сжатого коллагенового носителя,
Д) закручивание указанного сжатого коллагенового носителя, е) получение закрученного сжатого коллагенового носителя,
ί) необязательно сушка закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии е),
д) необязательно стерилизация закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии е) или ί),
1) необязательно упаковка закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии е), ί) или д) в приемлемый контейнер, и, тем самым, получения закрученного сжатого коллагенового носителя, обладающего по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного закрученного сжатого коллагенового носителя, и
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором стадия получения указанного закрученного сжатого коллагенового носителя предусматривает стадии:
a) увлажнение по меньшей мере части указанного коллагенового носителя с обеспечением увлажненного коллагенового носителя,
b) сжатие указанного увлажненного коллагенового носителя с обеспечением сжатого коллагенового носителя,
c) закручиваниеуказанного сжатого коллагенового носителя с обеспечением закрученного сжатого коллагенового носителя,
Д) сушка указанного закрученного сжатого коллагенового носителя,
е) необязательно стерилизация указанного закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии с) или Д),
ί) необязательно упаковка указанного закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии с),
- 26 028878
ά) или е) в приемлемый контейнер.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором стадия получения указанного закрученного сжатого коллагенового носителя предусматривает стадии:
a) увлажнение по меньшей мере части указанного коллагенового носителя с обеспечением увлажненного коллагенового носителя,
b) сжатие указанного увлажненного коллагенового носителя с обеспечением сжатого коллагенового носителя,
c) закручивание указанного увлажненного коллагенового носителя с обеспечением закрученного сжатого коллагенового носителя,
ά) сушка указанного закрученного сжатого коллагенового носителя,
е) стерилизация указанного закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии с) или ά), ί) необязательно упаковка указанного закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии ά),
ά) или е) в приемлемый контейнер.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором стадия получения указанного закрученного сжатого коллагенового носителя предусматривает стадии:
a) увлажнение по меньшей мере части указанного коллагенового носителя с обеспечением увлажненного коллагенового носителя,
b) сжатие указанного увлажненного коллагенового носителя с обеспечением сжатого коллагенового носителя,
c) закручивание указанного сжатого коллагенового носителя с обеспечением закрученного сжатого коллагенового носителя,
ά) сушка указанного закрученного сжатого коллагенового носителя,
е) стерилизация указанного закрученного сжатого коллагенового носителя,
ί) упаковка указанного закрученного сжатого коллагенового носителя в приемлемый контейнер.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим
изобретением, при котором указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель характеризуется силой прилипания по меньшей мере 50 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного закрученного сжатого коллагенового носителя.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель характеризуется силой прилипания по меньшей мере 60 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного закрученного сжатого коллагенового носителя.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором этанол используют для увлажнения по меньшей мере части указанного коллагенового носителя.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный этанол наносят в количестве приблизительно 0,8-10,4 мг/см2 коллагенового носителя.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный этанол наносят в количестве приблизительно 0,8-6,1 мг/см2 указанного коллагенового носителя.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный этанол наносят в количестве приблизительно 1,2-4,7 мг/см2 указанного коллагенового носителя.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный этанол наносят по меньшей мере на одну сторону указанного коллагенового носителя, которая не содержит указанное покрытие, например, указанный этанол наносят по меньшей мере на одну сторону указанного коллагенового носителя, при этом указанная по меньшей мере одна сторона содержит покрытие.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный этанол наносят по меньшей мере на одну сторону указанного коллагенового носителя, которая не содержит указанное покрытие.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный этанол наносят по меньшей мере на две противоположные стороны указанного коллагенового носителя, в котором по меньшей мере одна из указанных сторон содержит указанное покрытие.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный покрытие является внешне ориентированным на указанном закрученном сжатом коллагеновом носителе.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим
- 27 028878
изобретением, при котором указанное покрытие является ориентированным внутрь на указанном закрученном сжатом коллагеновом носителе.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанное сжатие выполняют с использованием валкового прессования с размером щели между валиками не более 0,75 мм, и при котором диаметр валиков составляет приблизительно 10-100 мм.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанная стерилизация выполняют с использованием гамма-облучения.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанные коллагеновые носители обрабатывают при 3-35°С и 5-80% КН (относительной влажности).
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанные коллагеновые носители обрабатывают при 18-22°С и 36-65% КН (относительной влажности).
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанная сушка обеспечивает указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель, содержащий не более 2,0 мас.% (остаточного) этанола.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанная сушка обеспечивает указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель, содержащий не более 1,6 мас.% (остаточного) этанола.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанная сушка обеспечивает указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель, содержащий не более 10,0 мас.% (остаточной) воды.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанная сушка обеспечивает указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель, содержащий не более 8,0 мас.% (остаточной) воды.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанное покрытие содержит твердый человеческий фибриноген в количестве приблизительно 5,5 мг/см2 и твердый человеческий тромбин в количестве приблизительно 2,0 МЕ/см2.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель характеризуется потерей покрытия непосредственно после разворачивания менее 0,6 мг/см2, как измерено путем взвешивания.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель обрабатывают по меньшей мере частично механически с обеспечением тем самым по меньшей мере частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя, такого как механически закрученный сжатый коллагеновый носитель.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный коллагеновый носитель характеризуется плотностью в диапазоне 3,0-4,5 мг/см3. Плотность коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением является плотностью коллагенового носителя за исключением слоя покрытия.
Аспект настоящего изобретения относится к способу получения сжатого коллагенового носителя, предусматривающему стадии
a) обеспечение коллагенового носителя с покрытием, содержащим твердый фибриноген и твердый тромбин, равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе,
b) необязательно увлажнение по меньшей мере части указанного коллагенового носителя с обеспечением необязательно увлажненного коллагенового носителя,
c) сжатие указанного необязательно увлажненного коллагенового носителя с обеспечением сжатого коллагенового носителя,
й) необязательно сушка указанного сжатого коллагенового носителя со стадии с), е) необязательно стерилизация указанного сжатого коллагенового носителя со стадии с) или й), ί) упаковка указанного сжатого коллагенового носителя со стадии с), й) или е) в приемлемый контейнер, и, тем самым, получения сжатого коллагенового носителя, обладающего по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) толщина не более 4 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (8АЬ) 10".
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный сжатый коллагеновый носитель характеризуется силой прилипа- 28 028878
ния по меньшей мере 50 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ).
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный сжатый коллагеновый носитель характеризуется силой прилипания по меньшей мере 60 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ).
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный коллагеновый носитель характеризуется плотностью в диапазоне 3,0-4,5 мг/см3. Следует отметить, что плотность коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением является плотностью коллагенового носителя за исключением слоя покрытия.
Аспект настоящего изобретения относится к способу получения закрученного коллагенового носителя, предусматривающему стадии:
a) обеспечения коллагенового носителя с покрытием, содержащим твердый фибриноген и твердый тромбин, равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе,
b) необязательно увлажнения по меньшей мере части указанного коллагенового носителя с обеспечением необязательно увлажненного коллагенового носителя,
c) закручивания указанного коллагенового носителя с обеспечением закрученного коллагенового носителя,
6) необязательно сушки закрученного коллагенового носителя со стадии с),
е) необязательно стерилизации закрученного коллагенового носителя со стадии с) или 6),
ί) необязательно упаковки закрученного коллагенового носителя со стадии с), 6) или е) в приемлемый контейнер,
и, тем самым, получения закрученного коллагенового носителя, обладающего по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного закрученного коллагенового носителя, и
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный закрученный коллагеновый носитель характеризуется силой прилипания по меньшей мере 50 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного коллагенового носителя.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный закрученный коллагеновый носитель характеризуется силой прилипания по меньшей мере 60 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного коллагенового носителя.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный закрученный коллагеновый носитель характеризуется потерей покрытия непосредственно после разворачивания менее 0,6 мг/см2, как измерено путем взвешивания.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором коллагеновый носитель характеризуется по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
модуль упругости в диапазоне 5-100 Н/см2, плотность 1-10 мг/см3,
диаметр камеры более 0,75 мм и менее 4 мм, и/или средний диаметр камеры меньше 3 мм, и равномерно распределенный и фиксированный на указанном коллагеновом носителе
a) твердый фибриноген,
b) твердый тромбин.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный коллагеновый носитель характеризуется плотностью в диапазоне 3,0-4,5 мг/см3.
Следует отметить, что плотность коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением является плотностью коллагенового носителя за исключением слоя покрытия.
Аспект настоящего изобретения относится к способу разворачивания закрученного сжатого коллагенового носителя, предусматривающему стадии:
a) обеспечение закрученного сжатого коллагенового носителя, полученного согласно способу в соответствии с настоящим изобретением,
b) распаковка указанного закрученного сжатого коллагенового носителя из указанного приемлемого контейнера,
c) пропускание указанного закрученного сжатого коллагенового носителя через отверстие доступа, например трокар,
6) разворачивание указанного закрученного сжатого коллагенового носителя при выходе из указанного отверстия доступа,
е) получение развернутого закрученного сжатого коллагенового носителя, обладающего силой при- 29 028878
липания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), и гарантированным уровнем стерильности (§ЛЬ) 10-6
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель характеризуется потерей покрытия непосредственно после разворачивания менее 0,6 мг/см2, как измерено путем взвешивания.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором закрученный сжатый коллагеновый носитель характеризуется силой прилипания по меньшей мере 50 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором закрученный сжатый коллагеновый носитель характеризуется силой прилипания по меньшей мере 60 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания.
Аспект настоящего изобретения относится к способу разворачивания закрученного коллагенового носителя, предусматривающему стадии:
a) обеспечение закрученного коллагенового носителя, полученного согласно способу в соответствии с настоящим изобретением,
b) распаковка указанного закрученного коллагенового носителя из указанного приемлемого контейнера,
c) пропускание указанного закрученного коллагенового носителя через отверстие доступа, например трокар,
й) разворачивание указанного закрученного коллагенового носителя при выходе из указанного отверстия доступа,
е) получение развернутого закрученного коллагенового носителя, характеризующегося силой прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), и гарантированным уровнем стерильности (§АЬ) 10-6
Способ в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный закрученный коллагеновый носитель характеризуется потерей покрытия непосредственно после разворачивания менее 0,6 мг/см2, как измерено путем взвешивания.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный закрученный коллагеновый носитель характеризуется силой прилипания по меньшей мере 50 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный закрученный коллагеновый носитель характеризуется силой прилипания по меньшей мере 60 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания.
Другой аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю, полученному согласно способу в соответствии с настоящим изобретением, при этом указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель содержит покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладающее по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено при разворачивании с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (§АЬ) 10-6.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанное покрытие содержит твердый человеческий фибриноген в количестве приблизительно 5,5 мг/см2 и твердый человеческий тромбин в количестве приблизительно 2,0 МЕ/см2.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный коллагеновый носитель имеет диаметр не более 8 мм.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, у которого указанное покрытие является внешне ориентированным.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, у которого указанное покрытие является ориентированным внутрь.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, при этом указанная сушка обеспечивает указан- 30 028878
ный коллагеновый носитель, содержащий не более 2,0 мас.% (остаточного) этанола.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, содержащему не более 1,6 мас.% (остаточного) этанола.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, содержащему не более 8,0 мас.% (остаточной) воды.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, содержащему не более 5,0 мас.% (остаточной) воды.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, при этом указанный коллагеновый носитель облучен гамма-облучением.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, при этом указанный коллагеновый носитель характеризуется силой прилипания по меньшей мере 50 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного коллагенового носителя.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, при этом указанный коллагеновый носитель характеризуется силой прилипания по меньшей мере 60 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного коллагенового носителя.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к продукту в соответствии с настоящим изобретением, при этом указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель, по меньшей мере, частично механически обработан, с обеспечением тем самым, по меньшей мере, частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя, такого как механически закрученный сжатый коллагеновый носитель.
Аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю, полученному способом, предусматривающим стадии:
a) обеспечение коллагенового носителя с покрытием, содержащим твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе,
b) необязательно увлажнение по меньшей мере части указанного коллагенового носителя с обеспечением необязательно увлажненного коллагенового носителя,
c) сжатие указанного необязательно увлажненного коллагенового носителя с обеспечением сжатого коллагенового носителя,
й) закручивание указанного сжатого коллагенового носителя, е) получение закрученного сжатого коллагенового носителя,
ί) необязательно сушка закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии е), д) необязательно стерилизация указанного закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии
е) или ί),
1ι) необязательно упаковка указанного закрученного сжатого коллагенового носителя со стадии е), ί) или д) в приемлемый контейнер,
и, тем самым, получение закрученного сжатого коллагена, обладающего по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного коллагенового носителя,
III) гарантированный уровень стерильности (§АЬ) 10-6.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю, полученному способом в соответствии с настоящим изобретением, при котором указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель, по меньшей мере, частично механически обработан, с обеспечением тем самым, по меньшей мере, частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя, такого как механически закрученный сжатый коллагеновый носитель.
Аспект настоящего изобретения относится к развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, обладающему по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) толщина не более 4 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (§АЬ) 10-6,
IV) указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель способен прилипать к ткани, являясь развернутым, без обратного сворачивания.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к развернутому закрученному сжатому
- 31 028878
коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, при этом указанный развернутый закрученный сжатый коллагеновый носитель, по меньшей мере, частично механически обработан, с обеспечением тем самым развернутого, по меньшей мере, частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя, такого как развернутый механически закрученный сжатый коллагеновый носитель.
Аспект настоящего изобретения относится к развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, содержащему покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе, и обладающему по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) толщина не более 4 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью камеры РСТ,
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6,
IV) указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель способен прилипать к ткани, являясь развернутым, без обратного сворачивания.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, при этом указанный развернутый закрученный сжатый коллагеновый носитель является или был, по меньшей мере, частично механически обработанным, с обеспечением тем самым развернутого, по меньшей мере, частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя, такого как развернутый механически закрученный сжатый коллагеновый носитель.
Аспект настоящего изобретения относится к сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, содержащему покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладающего по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) толщина не более 4 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ),
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, при этом указанный сжатый коллагеновый носитель, по меньшей мере, частично механически обработан, с обеспечением тем самым, по меньшей мере, частично механически сжатого коллагенового носителя, такого как механически сжатый коллагеновый носитель.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к закрученному коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, содержащему покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладающему по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I) диаметр не более 10 мм,
II) сила прилипания по меньшей мере 40 мм ртутного столба, как измерено с помощью испытания давлением (РСТ), после разворачивания указанного коллагенового носителя,
III) гарантированный уровень стерильности (§ЛЬ) 10-6.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к закрученному коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением, при этом указанный закрученный коллагеновый носитель, по меньшей мере, частично механически обработан, с обеспечением тем самым, по меньшей мере, частично механически закрученного коллагенового носителя, такого как механически закрученный коллагеновый носитель.
Доставка закрученного/свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением в целевое местоположение.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу доставки свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением в целевое местоположение. Указанный способ предусматривает стадию пропускания указанного свернутого коллагенового носителя через отверстие или трубку доступа в целевое местоположение. Любой приемлемый инструмент или устройство, или даже рука врача, могут быть использованы для пропускания свернутого коллагенового носителя через отверстие или трубку доступа. Приемлемыми инструментами, например, могут быть один или несколько из: хирургических ножниц, зажимов, щипцов, диссекторов или ретракторов.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения используют трубку доступа, и она предпочтительно сухая (т.е. не содержит влаги). Указанной трубкой доступа предпочтительно является хирургический трокар, такой как одноразовый трокар. Под "целевым местоположением" предпочтительно подразумевают любое местоположение, с которым желательно привести в контакт и/или к которому желательно приклеить свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением. Согласно одному варианту осуществления целевым местоположением является синтетическая хирургическая модель для демонстрационных/образовательных целей. Целевым местоположением согласно другому варианту осуществления может быть орган или ткань. Согласно одному варианту осуществле- 32 028878
ния настоящего изобретения целевым местоположением является орган или ткань, которые были выделены из человека или животного, такого как свинья. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения указанное целевое местоположение находится в человеке или животном ίη νίνο, такое как, например, орган (например, выбранный из группы, состоящей из легкого, почки, печени, кровеносного сосуда), или, например, любой без ограничения из органов, перечисленных в настоящем документе ранее в разделе определений.
После доставки в целевое местоположение свернутый коллагеновый носитель может удерживаться в свернутом состоянии и не разворачиваться. Это может быть полезным, например, в случае внесения свернутого коллагенового носителя внутрь, например, полости или в отверстие в органе или ткани, например, при хирургическом вмешательстве на легком, как, например, показано на фиг. 7. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения способ доставки свернутого коллагенового носителя дополнительно предусматривает стадию разворачивания свернутого коллагенового носителя перед внесением в целевое местоположение или во время такового. Эта стадия разворачивания может быть выполнена, например, путем накладывания и удерживания края свернутого коллагенового носителя на целевом местоположении, как, например, показано на фиг. 8. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель разворачивают до приведения в контакт с целевым местоположением, как, например, показано на фиг. 10. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель упаковывают в стерильный пластиковый пакет с минимальным количеством воздуха внутри, особенно подходящий для защиты свернутого коллагенового носителя от активации жидкостями организма при использовании его, например, при хирургическом вмешательстве. Это также показано на фиг. 10, хотя показан тип большого пластикового пакета по сравнению с теми, что используют предпочтительно. Предпочтительный используемый стерильный пластиковый пакет с минимальным количеством воздуха внутри необязательно может использоваться после распаковывания упакованного свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, но перед пропусканием свернутого коллагенового носителя через отверстие или трубку доступа.
Для управления способом разворачивания могут быть использованы одно или несколько управляющих устройств, приемлемых для управления разворачиванием свернутого коллагенового носителя, таких как какой-либо приемлемый стандартный хирургический инструмент, такой как какой-либо приемлемый эндоскопический инструмент. Согласно другому варианту осуществления может быть использовано специальное устройство разворачивания, приемлемое, например, для захвата свернутого коллагенового носителя за один конец и разворачивания его с другого конца. Согласно одному предпочтительному варианту осуществления свернутый коллагеновый носитель захватывают за один конец направляющим устройством (таким как пара щипцов для захвата, или зажимов, или щипцов), а другое управляющее устройство (такое как пара зажимов) используют для осторожного разворачивания коллагенового носителя в целевом местоположении.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель помещают на целевой участок с использованием по меньшей мере одного зажима. Необязательно используют дополнительное направляющее устройство для управления способом разворачивания, таким как с использованием второго инструмента, такого как зажимы.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель используют при открытом хирургическом вмешательстве. Для применений при открытом хирургическом вмешательстве свернутый носитель, например, может быть развернут с использованием, например, рук врача или какого-либо стандартного хирургического инструмента, такого как один или несколько из хирургических ножниц, зажимов, щипцов, диссекторов или ретракторов.
Во время способа разворачивания/разворачивания покрытого коллагенового носителя направляющее устройство, хирургический инструмент или рука(и) врача предпочтительно должны контактировать только с непокрытой стороной коллагенового носителя для предотвращения повреждения покрытой стороны. Во время и после способа разворачивания в целевом местоположении хирург может выбрать дополнительное увлажнение коллагенового носителя с использованием, например, солевого раствора, и/или применение давления на коллагеновый носитель, например, с использованием руки врача, или тампона, или салфетки, таких как увлажняющие тампон или салфетка, необязательно применяемых с использованием, например, зажима. Также может быть применено необязательное увлажнение коллагенового носителя с использованием промывающей/всасывающей/разбрызгивающей системы. Согласно одному варианту осуществления применяют несколько увлажняющих тампонов или салфеток (например, применяемых с использованием нескольких зажимов), например, используют два увлажняющих тампона или салфетки, применяемые с использованием двух наборов зажимов, как, например, показано на фиг. 9. Если давление прикладывают к коллагеновому носителю после нанесения на целевое местоположение, это может длиться, например, от 30 с до 6 мин, например 1-5 мин, например 3-5 мин или 2-3 мин, или 2 или 3 мин. К коллагеновому носителю может быть применено несколько циклов увлажнения и сжатия. В случае если кровотечение полностью не останавливается нанесением одного коллагенового носителя, могут быть нанесены дополнительные коллагеновые носители, например 1 или 2 дополнительных колла- 33 028878
геновых носителя.
Предпочтительно, если покрытый коллагеновый носитель (такой как ТасЬоδ^1®) используют в способе разворачивания, коллагеновый носитель разворачивают покрытой стороной коллагенового носителя к целевому местоположению.
После доставки к целевому участку коллагеновый носитель предпочтительно будет прилипать к целевому участку и вызывать возникновение гемостаза на целевом участке и вокруг него. Какие-либо используемые тампоны или салфетки предпочтительно осторожно удаляют, необязательно при удерживании коллагенового носителя на месте с использованием приемлемого хирургического инструмента, такого как щипцы или зажимы.
Согласно одному предпочтительному варианту осуществления способа разворачивания все объекты, контактирующие со свернутым коллагеновым носителем до контакта коллагенового носителя с целевым местоположением (например, хирургические перчатки, хирургические инструменты и трубка доступа или отверстие), являются сухими и не содержат влагу или жидкости. Также предпочтительно, чтобы коллагеновый носитель оставался сухим до нанесения на целевую зону. Это может быть достигнуто, например, либо очень аккуратной и осторожной манипуляцией коллагеновым носителем, либо удерживанием коллагенового носителя внутри пластикового пакета до доставки в целевое местоположение. Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель доставляют к целевому местоположению в стерильном пластиковом пакете с минимальным количеством воздуха внутри. Свернутый коллагеновый носитель может быть предварительно упакован в стерильный пластиковый пакет с минимальным количеством воздуха внутри в упаковке продукта, или, в качестве альтернативы, коллагеновый носитель может быть вложен в стерильный пакет после удаления из упаковки продукта. Пластиковый пакет может быть удален после доставки коллагенового носителя в целевое местоположение.
Стерильный пластиковый пакет с минимальным количеством воздуха внутри может быть использован для прикладывания давление к коллагеновому носителю после нанесения на целевой участок. Этот пластиковый пакет необязательно может быть частью оригинальной упаковки продукта, т.е. согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель предварительно упаковывают в стерильный пластиковый пакет с минимальным количеством воздуха внутри.
Согласно одному варианту осуществления описанного в настоящем документе способа разворачивания/доставки рулон коллагенового носителя имеет внешний диаметр не более 12 мм, и при этом отверстие или трубка доступа (такая как трокар) имеет диаметр не более 12 мм. Способ разворачивания/доставки может дополнительно предусматривать стадию распаковки свернутого коллагенового носителя из контейнера. Это можно выполнить, например, с использованием устройства для распаковки и/или одетых в перчатки рук.
В частности, закрученный/свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением предназначен для применения в терапии и/или в способе хирургического вмешательства, такого как, например, осуществляемом в организме человека или животного. Термины «хирургическое вмешательство» и «способ хирургического вмешательства» используют в настоящем документе взаимозаменяемо. Таким образом, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в терапии. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения при хирургическом вмешательстве.
Для данной терапии и/или способа хирургического вмешательства предпочтительным является применение по меньшей мере нескольких (или всех) признаков одного или нескольких способов доставки свернутого коллагенового носителя в целевое местоположение, как описано в настоящем документе.
Один вариант осуществления применения свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для применения в терапии и/или способе хирургического вмешательства относится к способу остановки кровотечения, связанного с выполнением минимально инвазивного хирургического вмешательства с использованием свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением. Другой вариант осуществления относится к способу лечения повреждения, связанного с выполнением минимально инвазивного хирургического вмешательства с использованием свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением. Другой вариант осуществления относится к способу лечения повреждения, связанного с выполнением эндоскопического лечения, лапароскопического лечения или торакоскопического лечения с использованием свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением. Другой вариант осуществления относится к способу лечения и/или предотвращения повреждения, связанного с выполнением эндоскопического хирургического вмешательства с использованием свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением. Другой вариант осуществления относится к способу лечения или предотвращения кровотечения в ткани человека или животного или в образце ткани при необходимости гемостаза с использованием свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением. Другой вариант осуществления относится к способу лечения ткани человека или животного или образца ткани при необходимости закупоривания и/или склеивания с использованием свернутого коллагенового носителя в со- 34 028878
ответствии с настоящим изобретением. Другой вариант осуществления относится к применению свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением в "хирургии замочной скважины". Другой вариант осуществления относится к применению свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением при открытом хирургическом вмешательстве, при котором свернутый коллагеновый носитель может быть либо введен и оставлен не свернутым ίη νΐνο, либо при котором коллагеновый носитель разворачивают (например, с использованием, к примеру, двух или более наборов обычных хирургических зажимов). Следующий вариант осуществления относится к способу лечения ткани человека или животного или образца ткани при необходимости покрытия для предотвращения развития послеоперационных спаек ткани. Другой вариант осуществления относится к применению свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением в эндоскопии, лапароскопии или торакоскопии.
Примеры приемлемых хирургических процедур включают в себя без ограничения резекцию толстой кишки, криотерапию почки, частичную нефрэктомию, легочное хирургическое вмешательство, видеоассистированное торакоскопическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство при резекции печени, гиподермические инъекции, инъекции сжатого воздуха, подкожные имплантаты, эндоскопию, чрескожное хирургическое вмешательство, лапароскопическое хирургическое вмешательство, торакоскопическое хирургическое вмешательство, артроскопическое хирургическое вмешательство, криохирургию, микрохирургию, "хирургию замочной скважины", эндоваскулярное хирургическое вмешательство (такое как ангиопластика), коронарную катетеризацию, постоянные электроды спинного и головного мозга, стереотактическое хирургическое вмешательство, процедуру по Нассу, основанные на радиоактивности медицинские методы визуализации, такие как гамма-камера, позитронно-эмиссионная томография и БРЕСТ (однофотонная эмиссионная томография), хирургическое вмешательство с использованием изображения, роботизированное хирургическое вмешательство, интервенционную радиологию, эзофагогастродуоденоскопию, энтероскопию, колоноскопию, сигмоидоскопию, эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЕКСР) желчных протоков эндоскопией с увеличением изображения, дуоденоскопическую холангиопанкреатоскопию, интраоперационную холангиоскопию, ретроскопию, проктоскопию, риноскопию, бронхоскопию, отоскопию, цистоскопию, гиноскопию, кольпоскопию, гистероскопию, фаллопоскопию, лапароскопию, артроскопию, торакоскопию, медиастиноскопию, амниоскопию, фетоскопию, пластическое хирургическое вмешательство, панэндоскопию, ларингоскопию, эзофагоскопию, бронхоскопию, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство кисти (такое как эндоскопическое освобождение запястного канала и эпидурального пространства (эпидуроскопия)).
Предпочтительно закрученный/свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением предназначен для применения в качестве поддерживающей терапии в хирургических процедурах или в качестве профилактической вспомогательной терапии при хирургических процедурах. Закрученный/свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением может также использоваться в качестве вспомогательного средства гемостаза для применения в хирургическом вмешательстве (таком как, например, кардиоваскулярное хирургическое вмешательство), например, если контроль кровотечения стандартными хирургическими методиками (такими как, шовный материал, лигатура или прижигание) малоэффективен или нецелесообразен. Например, свернутый коллагеновый носитель может быть использован для улучшения гемостаза и/или обеспечения закупоривания ткани, и/или шовной поддержки (например, при сосудистом хирургическом вмешательстве).
Следующий аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в закупоривании ткани, склеивании ткани и гемостазе.
Аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве.
Аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения при эндоскопическом хирургическом вмешательстве.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к обеспечению, по меньшей мере, частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для применения в закупоривании ткани, склеивании ткани и гемостазе.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к обеспечению, по меньшей мере, частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для применения при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к обеспечению, по меньшей мере, частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для применения при эндоскопическом хирургическом вмешательстве.
Аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении развернутого закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для применения в закупоривании
- 35 028878
ткани, склеивании ткани и гемостазе.
Аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении развернутого закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для применения при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве.
Аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении развернутого закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для применения при эндоскопическом хирургическом вмешательстве.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к обеспечению развернутого, по меньшей мере, частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для применения в закупоривании ткани, склеивании ткани и гемостазе.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к обеспечению развернутого, по меньшей мере, частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для применения при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к обеспечению развернутого, по меньшей мере, частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для применения при эндоскопическом хирургическом вмешательстве.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу предотвращения или лечения ткани при необходимости закупоривания и/или склеивания, при этом способ предусматривает нанесение закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением на указанную ткань при необходимости этого.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу предотвращения или лечения кровотечения в ткани при необходимости гемостаза, при этом способ предусматривает нанесение закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением на указанную ткань при необходимости этого.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу предотвращения или лечения повреждения, связанного с выполнением минимально инвазивного хирургического вмешательства, при этом способ предусматривает нанесение закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением на указанное повреждение при необходимости этого.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу предотвращения или лечения повреждения, связанного с выполнением эндоскопического лечения, лапароскопического лечения или торакоскопического лечения, при этом способ предусматривает нанесение закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением на указанное повреждение при необходимости этого.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для получения медикамента для предотвращения или лечения повреждения ткани при необходимости закупоривания и/или склеивания.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для получения медикамента для предотвращения или лечения кровотечения в ткани при необходимости гемостаза.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для получения медикамента для предотвращения или лечения повреждения, связанного с выполнением минимально инвазивного хирургического вмешательства.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением для получения медикамента для предотвращения или лечения повреждения, связанного с выполнением эндоскопического лечения, лапароскопического лечения или торакоскопического лечения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении повреждения ткани при необходимости закупоривания и/или склеивания.
Аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении кровотечения в ткани при необходимости гемостаза.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении повреждения, связанного с выполнением минимально инвазивного хирургического вмешательства.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении повреждения, связанного с выполнением эндоскопического лечения, лапароскопического лечения или торакоскопического лечения.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении
- 36 028878
кровотечения в ткани человека или животного или в образце ткани при необходимости гемостаза.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении повреждения, связанного с выполнением минимально инвазивного хирургического вмешательства.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении повреждения, связанного с выполнением эндоскопического лечения, лапароскопического лечения или торакоскопического лечения.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении повреждения, связанного с выполнением эндоскопического хирургического вмешательства.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении послехирургических тканевых спаек.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении послехирургических тканевых спаек в ткани человека или животного или в образце ткани при необходимости покрытия.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к свернутому коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением для применения в предотвращении или лечении ткани или образца ткани при необходимости закупоривания/склеивания.
Следует отметить, что варианты осуществления и признаки, описанные в контексте одного из аспектов настоящего изобретения, также применяют для других аспектов настоящего изобретения, т.е. все аспекты, касающиеся закрученного сжатого коллагенового носителя, также применяют к сжатому коллагеновому носителю или закрученному коллагеновому носителю, или развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю.
Все цитируемые в настоящей заявке ссылки на патентные и непатентные материалы тем самым включены посредством ссылки во всей их полноте.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно в следующих неограничивающих примерах.
Аппарат.
Обратимся к фиг. 11, на которой схематически показан предпочтительный вариант осуществления аппарата 10 для обеспечения свернутого коллагенового носителя. Аппарат включает в себя ряд элементов, показанных на фигуре, и содержит, в частности, устройство для нанесения влаги 2 на коллагеновый носитель 3 перед сворачиванием коллагенового носителя, как раскрыто в настоящем документе.
Устройство для нанесения влаги 2 содержит распылительное сопло 4, направленное на поверхность слоя покрытия коллагенового носителя, распылительное сопло 4 обеспечивает капли растворителя в виде тумана или распыления. Таким образом, коллагеновый носитель ориентирован поверхностью своего покрытия, обращенной вверх к распылительному соплу 4. Растворитель проникает в коллагеновый носитель 3 и смягчает коллагеновый носитель 3. Было обнаружено, что может быть достаточным увлажнение только слоя покрытия или его верхней части коллагенового носителя, хотя может быть предпочтительным смачивание всего коллагенового носителя 3, т.е. смачивание и слоя покрытия, и коллагенового слоя.
Аппарат 10, кроме того, содержит сворачивающее устройство 5, которое выполнено с возможностью захвата увлажненного коллагенового носителя 3 вдоль края и сворачивания его в свернутый коллагеновый носитель 1. Сворачивающее устройство 5 содержит поворотные средства захвата 6 для захвата коллагенового носителя вдоль края 7 коллагенового носителя 3 и сворачивания коллагенового носителя 3 путем вращения средств захвата 6 вокруг оси, параллельной продольному направлению средств захвата 6.
Захват вдоль края 7 и скручивание средств захвата 6 не может обеспечить сворачивание или свернутый коллагеновый носитель 1 желаемой формы, если коллагеновый носитель не поддерживается во время сворачивания. Для обеспечения сворачивания и помощи в определении формы свернутого коллагенового носителя 1 сворачивающее устройство 5 дополнительно содержит поддерживающее устройство 8, поддерживающее коллагеновый носитель свернутым. Поддерживающее устройство 8, как правило, представляет собой полость, размещенную относительно средств захвата 6 так, что поверхность поддерживающего устройства 8 действует как средство противодавления в результате того, что по меньшей мере часть коллагенового носителя 3 прилегает по меньшей мере к части внутренней поверхности полости во время сворачивания. Как упоминалось, форма поверхности поддерживающего устройства по меньшей мере помогает в определении формы свернутого коллагенового носителя 1.
Устройство захвата 6 содержит пару удлиненных элементов 9, таких как пара пинцетов или щипцов. Удлиненные элементы 9 характеризуются соответствием продольного направления ширине коллагенового носителя 1, ширина коллагенового носителя, как предусмотрено, параллельна удлиненной части удлиненных элементов 9, в результате чего край коллагенового носителя захватывают по всей ширине удлиненными элементами 9.
- 37 028878
Захват коллагенового носителя 3 достигается уменьшением расстояния между двумя удлиненными элементами 9, как только коллагеновый носитель 3 располагают между удлиненными элементами 9, до обеспечивающей захват степени, достаточной для обеспечения сворачивания при вращении удлиненных элементов 9.
Как показано на фиг. 11, поддерживающее устройство 8 представляет собой полость, имеющую нижнюю часть, выполненную в виде сегмента цилиндра по меньшей мере с одним открытым концом, через который вытягивают удлиненные элементы, и при этом изогнутая часть цилиндрического сегмента расширена по меньшей мере на 180°. Верхняя часть полости образуется двумя сегментами 8а с параллельными прямыми стенками так, что полость имеет форму открытого канала.
Удлиненные элементы 9 устройства захвата 6 протягивают в полость поддерживающего устройства 8 через открытый конец. Удлиненные элементы 9, кроме того, являются извлекаемыми так, что как только коллагеновый носитель 3 сворачивают и помещают в полость поддерживающего устройства 8, удлиненные элементы 9 извлекают из свернутого коллагенового носителя 1. Удлиненные элементы 9 извлекают в направлении, параллельном продольному направлению элементов. Когда нужно сворачивать другой коллагеновый носитель 3, удлиненные элементы 9 вводят обратно в полость поддерживающего устройства 8 путем перемещения удлиненных элементов 9 в направлении, противоположном направлению при извлечении.
Как показано на фиг. 11, результатом сворачивания является свернутый коллагеновый носитель в форме продолговатого элемента с δ-образной внутренней частью. Две кривые в "δ" определяются удлиненными элементами 9. Более того, вращение устройства захвата 6 осуществляют с возможностью расположения края 14 так, что он прилегает к стенке полости, которая фиксирует край 14 относительно остальной части свернутого коллагенового носителя 1.
Аппарат 10, кроме того, содержит устройство сжатия 11. Устройство сжатия 11 предусмотрено для сжатия увлажненного коллагенового носителя 3 перед сворачиванием увлажненного коллагенового носителя, т.е. как показано на фиг. 11, устройство сжатия размещают после устройства для нанесения влаги 2 и до сворачивающего устройства 5.
Устройство сжатия содержит пару валиков 12, предусмотренных для сжатия увлажненного коллагенового носителя 3 перед сворачиванием увлажненного коллагенового носителя. Сжатие обеспечивают тем, что щель между валиками меньше толщины увлажненного коллагенового носителя. Как показано на фиг. 11, валики 12 вращаются в противоположных направлениях таким образом, чтобы транспортировать коллагеновый носитель через пару валиков 12 по направлению к сворачивающему устройству 5.
После того, как коллагеновый носитель 3 свернут в свернутый коллагеновый носитель, он все еще увлажненный (содержит растворитель) и все еще смягченный. Для обеспечения устойчивой формы свернутого коллагенового носителя 1 из коллагенового носителя удаляют влагу, что обеспечивается сушкой свернутого коллагенового носителя 1. Аппарат, соответственно, дополнительно содержит, по меньшей мере, сушильные средства (не показанные на фиг. ) для сушки одного или нескольких свернутых коллагеновых носителей после сворачивания.
Как правило, сушильные средства могут быть выполнены как туннель для сушки, через который проходит свернутый коллагеновый носитель 1, и внутри туннеля для сушки температура выше, чем температура свернутого коллагенового носителя 1, и относительное содержание растворителя в воздухе поддерживают низким. Эти два показателя (повышенная температура и низкое относительное содержание растворителя) обеспечивают переход растворителя из свернутого коллагенового носителя 1 в воздух внутри туннеля для сушки. Принудительная циркуляция воздуха преимущественно может быть применена для усиления удаления растворителя из свернутого коллагенового носителя 1.
Аппарат предпочтительно выполняют с обеспечением автоматизированного получения свернутых коллагеновых носителей 1. Как показано на фиг. 11, аппарат выполняют как сборочную линию, которая перемещает коллагеновые носители 3 через различные стадии получения.
Таким образом, аппарат 10 содержит первое конвейерное устройство 13, которое перемещает коллагеновые носители 3 перед сворачиванием от увлажнителя 2 и до сворачивающего устройства 5.
На своем пути от увлажнителя 2 и до сворачивающего устройства 5 увлажненные коллагеновые носители 3 проходят через пару валиков 12, предусмотренных для сжатия увлажненного коллагенового носителя перед сворачиванием увлажненного коллагенового носителя, и первое конвейерное устройство 13 перемещает увлажненные коллагеновые носители 3 к паре валиков 12. Следует отметить, что транспортировка увлажненного коллагенового носителя 3 от конца первого конвейерного устройства 13 и до щели между парой валиков 12 может быть осуществлена с помощью направляющих (не показаны), которые направляют увлажненные коллагеновые носители 3 к паре валиков 12. По мере того, как парой валиков 12 выполняют сжатие, вращение валиков 12 перемещает увлажненный коллагеновый носитель 3 через устройство сжатия 11 и к сворачивающему устройству 5. Опять-таки, приемлемые направляющие средства (не показаны) могут быть применены для направления коллагеновых носителей 3 в положение в полости сворачивающего устройства 5, в котором средства захвата 6 могут захватить коллагеновый носитель вдоль края и закрутить коллагеновый носитель 3. Направляющие и направляющие средства выполнены из инертного материала, который не загрязняет коллагеновые носители, например, стиранием
- 38 028878
материала.
Более того, для способствования автоматизированному получению свернутых коллагеновых носителей 1 полость сворачивающего устройства 5 создается во втором конвейерном устройстве. В то время как первое конвейерное устройство 13 перемещает коллагеновый носитель 3 с постоянной скоростью, второе конвейерное устройство, как правило, перемещает свернутые коллагеновые носители 1 поэтапно; т.е. пока происходит сворачивание, второе конвейерное устройство является неподвижным, и как только сворачивание заканчивается (край 14 размещают с прилеганием к поверхности полости, и удлиненные элементы 9 извлекают), второе конвейерное устройство движется, чтобы установить полость под парой валиков и перед извлеченными удлиненными элементами 9.
Скорость транспортировки первого конвейерного устройства устанавливают в соответствии с количеством растворителя, наносимого из сопел 14 с получением предварительно заданного количества растворителя, наносимого на площадь поверхности коллагенового носителя 3.
Ориентации и взаимные расположения различных частей, представленных на фиг. 11, выполнены в аппарате, как выполнены на фигуре. Т.е. первое конвейерное устройство 13 размещают выше сворачивающего устройства 5 с парой валиков 12, размещенных между ними.
Загрязнение коллагеновых носителей зачастую является проблемой, которая должна быть решена при увлажнении, сжатии, сворачивании и сушки. Чтобы избежать загрязнения, различные части, используемые для получения свернутого коллагенового носителя, защищены от окружающей среды корпусом. Таким образом, аппарат, как правило, может включать в себя корпус, закрывающий увлажнитель 2, и/или пару валиков 12, и/или сворачивающее устройство 5, и/или поддерживающее устройство 8, и/или первое 13 и/или второе конвейерное устройство.
Способы
Раскрытые в настоящем документе аппараты предназначены для осуществления способа сворачивания коллагенового носителя, содержащего коллагеновый слой и слой покрытия, содержащий главным образом твердый фибриноген и главным образом твердый тромбин. Далее будут раскрыты предпочтительные варианты осуществления способов в соответствии с настоящим изобретением. Обратимся к фиг. 11, представленные на ней элементы и части обозначены ссылочными позициями, что не предназначено для ограничения способов аппаратом, раскрытым на фиг. 11.
Способы в соответствии с настоящим изобретением, как правило, предусматривают последовательные стадии увлажнения по меньшей мере части коллагенового носителя 3, сворачивания коллагенового носителя 3 путем захвата коллагенового носителя 3 между парой удлиненных элементов 9 и скручивания пары удлиненных элементов 9 вокруг оси, параллельной продольному направлению удлиненных элементов 9, для наматывания коллагенового носителя 3 на элементы, в то время как коллагеновый носитель 3 поддерживается поддерживающим устройством 8.
Стадии увлажнения и сворачивания предпочтительно осуществляют как две отдельных стадии, как раскрыто выше в отношении варианта осуществления аппарата 10, в котором стадии осуществляют идущими друг за другом. Время между увлажнением и сворачиванием выбирают так, чтобы достигнутый при увлажнении коллагенового носителя 3 смягчающий эффект присутствовал, пока коллагеновый носитель 3 сворачивают.
После того, как коллагеновый носитель 3 свернулся, способ предусматривает стадию сушки свернутого коллагенового носителя 1. На стадии сушки растворитель удаляют из свернутого коллагенового носителя, и стадию сушки обычно и предпочтительно выполняют в то время, как свернутый коллагеновый носитель поддерживают для сохранения его свернутой формы при сушке. Результатом способа является формоустойчивый свернутый коллагеновый носитель 1.
Сворачивание выполняют путем захвата коллагенового носителя с использованием по меньшей мере одного устройства захвата, и коллагеновый носитель захватывают вдоль края коллагенового носителя 3. Сворачивание выполняют путем захвата коллагенового носителя с использованием по меньшей мере одной пары пинцетов или щипцов 9.
Сушку свернутого коллагенового носителя 1, как правило, выполняют путем продувания воздуха с влажностью ниже, чем у свернутого коллагенового носителя, и необязательно с применением нагревания воздуха для усиления, например, испарения используемой для увлажнения коллагенового носителя 3 жидкости. Следует отметить, что термин "влажность" используют в широком смысле и не ограничивают только водой. Например, "влажность" также охватывает концентрацию в воздухе растворителя, используемого для увлажнения коллагенового носителя 3.
Как отмечено выше, способ предусматривает увлажнение по меньшей мере части коллагенового носителя, и согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения увлажненной частью является слой покрытия. Как правило, стадию увлажнения выполняют путем разбрызгивания капель жидкости на поверхность слоя покрытия, и увлажнение осуществляют жидкостью, проникающей в слой покрытия коллагенового носителя 3, например, благодаря капиллярному эффекту. Таким образом, количество жидкости, присутствующей, например, в слое покрытия, может варьировать в зависимости от глубины; однако, поскольку целью увлажнения является смягчение коллагенового носителя 3, такие вариации количеств жидкости являются приемлемыми. Во многих предпочтительных вариантах осуществ- 39 028878
ления слой покрытия увлажнен с использованием растворителя, наносимого на поверхность слоя покрытия в количестве 1,2-10,75 мг/см2 поверхности коллагенового носителя 3. Используемый растворитель, как правило, содержит этанол или состоит из него.
Способ в соответствии с настоящим изобретением дополнительно может предусматривать стадию сжатия коллагенового носителя 3, при которой сжатие уменьшает толщину коллагенового носителя. В то время как различная степень сжатия, т.е. отношение между толщиной коллагенового носителя 3 до и после сжатия, может варьировать, коллагеновый носитель предпочтительно сжимают со степенью сжатия от 6 до 12. Сжатие выполняют после стадии увлажнения и до стадии сворачивания, т.е. сжатие выполняют перед сворачиванием коллагенового носителя.
Было доказано, что эффективное сжатие осуществляется путем пропускания увлажненного коллагенового носителя через ряд валиков 12 с размером щели, меньшим толщины коллагенового носителя 3 до пропускания через ряд валиков 12. Размер щели выбирают так, чтобы обеспечить желаемую степень сжатия. Как правило, предпочтительные значения для размера щели не превышают 0,5, предпочтительно не превышают 0,6 или составляют от 0,5 до 1,0 мм, или не превышают 0,75 мм. Однако размер щели следует выбирать в соответствии с толщиной коллагенового носителя 3 так, чтобы получить желаемую степень сжатия.
После того, как коллагеновый носитель 3 увлажнен, необязательно сжат и свернут, свернутый коллагеновый носитель 1 все еще остается смягченным и может характеризоваться тенденцией к разворачиванию во время сушки, например, из-за гравитационного воздействия и/или некоторого механического напряжения в свернутом коллагеновом носителе 1. Для гарантии того, что свернутый коллагеновый носитель 1 затвердеет в свернутой форме, во время сушки край (см. номер 14 на фиг. 11) свернутого коллагенового носителя 1, расположенный на внешней стороне рулона, после сворачивания прилегает к поверхности полости и, тем самым, фиксируется поддерживающим устройством 8 относительно свернутого коллагенового носителя 1.
Как только свернутый коллагеновый носитель 1 высыхает, размягченные части коллагенового носителя твердеют и свернутый коллагеновый носитель 1 становится формоустойчивым.
Раскрытое выше со ссылкой на фиг. 11 поддерживающее устройство 8 представляет собой полость, имеющую нижнюю часть, выполненную в виде сегмента цилиндра по меньшей мере с одним открытым концом, через который удлиненные элементы протягивают в полость, и при этом изогнутая часть цилиндрического сегмента расширена по меньшей мере на 180°. В ходе способа сворачивания внешний край 14 коллагенового носителя размещают внутри части полости, выполненной в виде сегмента цилиндра, и край 14 прилегает к внутренней поверхности полости. Как только край 14 прилег к внутренней поверхности, способ сворачивания останавливают, и средства захвата в форме пары удлиненных элементов 9 извлекают из свернутого коллагенового носителя через открытый конец полости.
Извлечение удлиненных элементов 9 из свернутого коллагенового носителя 1 может предусматривать закрепление свернутого коллагенового носителя 1 внутри полости, если удлиненные элементы 9 с трудом выходят из свернутого коллагенового носителя 1. Такое закрепление может быть обеспечено механическим прижиманием свернутого коллагенового носителя ко дну полости при извлечении удлиненных элементов, или может быть размещена решетчатая конструкция для предотвращения выскальзывания свернутого коллагенового элемента из полости через открытый конец полости, что обеспечивает извлечение удлиненных элементов; тем самым вытягивающее действие удлиненных элементов по отношению к свернутому коллагеновому носителю 1 может быть преодолено решетчатой конструкцией или прижимающим действием.
Как только удлиненные элементы 9 извлекают, любое закрепление может быть отпущено. Извлечение удлиненных элементов 9, как правило, выполняют перед сушкой свернутого коллагенового носителя. Пара удлиненных элементов может представлять собой пару пинцетов, и раскрытый выше способ является прежним.
Атмосферу, окружающую коллагеновый носитель 3 и увлажнитель 2, в то время как коллагеновый носитель 3 увлажняют, сжимают и сворачивают, как правило, поддерживают при температуре 18-22°С и относительной влажности 30-50%.
После того, как свернутый коллагеновый носитель 1 высушен с образованием формоустойчивого коллагенового носителя, способ может предусматривать стадию размещения формоустойчивого свернутого коллагенового носителя 1 в контейнере и последующего закупоривания контейнера. Стадия размещения свернутого коллагенового носителя в запечатанном контейнере предупреждает увлажнение и/или загрязнение свернутого коллагенового носителя 1. Более того, стадия размещения свернутого коллагенового носителя 1 в запечатанном контейнере также может предусматривать стадии размещения свернутого коллагенового носителя 1 во внутреннем контейнере и размещения внутреннего контейнера во внешнем контейнере. Кроме того, до закупоривания контейнера внутри внешнего контейнера может быть помещен десикатор.
В то время как целью способа является обеспечение стерильного свернутого коллагенового носителя, упакованного в одном или нескольких контейнерах, способ также может предусматривать стадию стерилизации, при которой контейнер(ы) со свернутым коллагеновым носителем подвергают способу
- 40 028878
стерилизации. Стерилизацией, как правило, может являться стерилизация облучением. Для простого выявления того, является ли данный свернутый коллагеновый носитель 1 стерильным, на внешней стороне внешнего контейнера или контейнера вообще может быть размещена этикетка, указывающая, выполнена ли стерилизация или нет.
Зачастую предпочтительная стадия стерилизации предусматривает стерилизацию свернутого коллагенового носителя 1 с использованием гамма-облучения. Стерилизацию свернутого коллагенового носителя 1 часто выполняют до гарантированного уровня стерильности (§АЬ) 10-6 с использованием гаммаоблучения.
Свернутый коллагеновый носитель
Как отмечалось выше, способы и аппараты используют для получения формоустойчивого свернутого коллагенового носителя 1. Было доказано, что раскрытые выше способы и аппараты эффективны для получения свернутого коллагенового носителя 1, однако свернутые коллагеновые носители 1 как таковые рассматривают в объеме настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к свернутому коллагеновому носителю 1, содержащему коллагеновый слой и слой покрытия сверху коллагенового слоя. Слой покрытия содержит главным образом твердый тромбин и главным образом твердый фибриноген, хотя весь тромбин и/или весь фибриноген может быть твердым.
Свернутый коллагеновый носитель, как правило, имеет форму удлиненного элемента с рядом витков коллагенового носителя 3 вокруг продольной оси удлиненного элемента и, по меньшей мере, внешние витки, и предпочтительно каждый виток ориентируют так, что слой покрытия образует внешнюю поверхность каждого витка. Следующей характеристикой свернутого коллагенового носителя 1 является то, что он является формоустойчивым, и это определяет свернутую конфигурацию коллагенового носителя, при которой, по меньшей мере, внешние витки идут по спирали в поперечном сечении коллагенового носителя.
Устойчивость формы зачастую обеспечивают тем, что коллагеновый слой и/или слой покрытия затвердевает в свернутой форме, таким образом, не требуются дополнительные элементы, такие как ограничители, для удерживания свернутого коллагенового носителя в его свернутой форме.
Свернутый коллагеновый носитель 1 в развернутой конфигурации представляет собой прямоугольный лист, предпочтительно с шириной, длиной и толщиной не более 4 мм, например, не более 5 мм, предпочтительно не более 6 мм, например, не более 7 мм. Свернутый коллагеновый носитель, как правило, сворачивают по ширине так, что ширина свернутого коллагенового носителя 1 является шириной развернутой конфигурации. Однако также возможны свернутые коллагеновые носители, являющиеся свернутыми по длине. Свернутый коллагеновый носитель зачастую будет характеризоваться тремя, четырьмя или пятью витками.
Предпочтительный свернутый коллагеновый носитель 1 характеризуется цилиндрической формой с внешним диаметром менее 12 мм, таким как менее 11 мм, таким как менее 10 мм, таким как менее 9 мм, таким как менее 8 мм, таким как менее 7 мм, таким как менее 6 мм, таким как менее 5 мм, таким как менее 4 мм, таким как менее 3 мм. Более того, свернутый коллагеновый носитель имеет δ-образный самый внутренний виток вокруг продольного направления свернутого коллагенового носителя, как раскрыто, например, на фиг. 11.
Слой покрытия свернутых коллагеновых носителей 1 не имеет сквозных трещин. Зачастую этого достигают путем получения свернутого коллагенового носителя способом, при котором слой покрытия и/или коллагеновый слой смягчают с помощью увлажнения перед сворачиванием, при этом смягчение позволяет вытягивание слоя покрытия и/или коллагенового слоя без образования трещины или обломков (разломов) при сворачивании. При последующей сушке смягченный слой затвердевает и фиксирует форму рулона с получением устойчивой формы. Предпочтительно слой покрытия увлажняют.
Свернутый коллагеновый носитель 1 зачастую размещают в контейнере. Контейнер, как правило, закупоривают для предотвращения загрязнения и/или разрушения и/или поддержания устойчивой формы свернутого коллагенового носителя. В контейнере может быть размещен десикант, такой как силикагель. Такие контейнеры со свернутым коллагеновым носителем 1 рассматривают в объеме настоящего изобретения.
Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления упакованный свернутый коллагеновый носитель 1 содержит внутренний контейнер и внешний контейнер. Во внутреннем контейнере имеется полость с дном, выполненным в виде сегмента цилиндра, и при этом изогнутая часть цилиндрического сегмента расширена по меньшей мере на 180°, как раскрыто на фиг. 11 цифрой 8. Полость закупоривают отрывной или разрывной фольгой, и внешний контейнер содержит запечатанный пакет, внутри которого размещен запечатанный внутренний контейнер вместе с десикантом.
Хотя настоящее изобретение описано применительно к конкретным вариантам осуществления, его не следует понимать, как ограниченное каким-либо образом представленными примерами. Объем настоящего изобретения определяется приложенной формулой изобретения. В контексте формулы изобретения термины "содержащий" или "содержит" не исключают другие возможные элементы или стадии. Также упомянутые ссылки на единственное число, не должны рассматриваться как исключающие мно- 41 028878
жественное число. Применение ссылочных позиций в формуле изобретения по отношению к указанным на фигурах элементам, также не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения. Более того, отдельные признаки, упомянутые в разных пунктах формулы изобретения, можно будет с успехом объединять, и упоминание этих признаков в разных пунктах формулы изобретения не исключает возможность и целесообразность комбинации признаков.
Примеры
Пример 1. Потеря покрытия.
Пример 1.1: Потеря покрытия непосредственно после разворачивания.
Потерю покрытия определяли непосредственно после разворачивания коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением. Коллагеновый носитель может не терять более 0,6 мг/см2, как измерено путем взвешивания непосредственно после разворачивания.
Разворачивание выполняли путем фиксации одного конца предварительно закрученного ТасЬоБП®, такого как свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, между пальцами одной одетой в перчатку руки, в то время как остальную часть предварительно закрученного Тас1оδίΐ®, такого как свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, разворачивали пальцами другой одетой в перчатку руки, убедившись в том, что слой покрытия обращен вниз при разворачивании. Разворачивание выполняли в стандартных лабораторных условиях, хорошо известных специалисту в данной области.
Пример 1.2: Потеря покрытия без разворачивания.
В этой аналитической процедуре описано определение прилипания покрытия предварительно закрученного ТасЬоБП®, такого как свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, с помощью гравиметрии. Другими словами, в процедуре описана потеря покрытия свернутого коллагенового носителя при воздействии контролируемого физического действия, как описано ниже. Измерения выполняли в стандартных лабораторных условиях, хорошо известных специалисту в данной области. В качестве стандарта всегда использовали одетые в перчатки руки.
1.1 Аналитическая система.
Аналитические весы.
Вортексная мешалка.
Линейка с миллиметровыми делениями.
Пробирка для реагентов с внутренним диаметром приблизительно 2 см.
1.2 Образцы.
Распаковывали предварительно закрученный ТасЬоБП®, такой как свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, из его упаковки с использованием одетых в перчатки рук. Измеряли длину и ширину образца. Образец должен вставляться в пробирку для реагентов без складывания.
1.3 Характеристика.
Помещали образец во взвешенную пробирку для реагентов и взбалтывали на вортексной мешалке (частота: приблизительно 1000 об/мин) в течение 2 мин. Удаляли образец и повторно взвешивали остаточное количество материала покрытия (масса остатка).
1.4 Вычисление.
Площадь поверхности (см2) = длина [см] х ширина [см]).
Стирание (мг/см2) = (масса остатка [г] - масса пробирки для реагентов [г])х 1000 площадь поверхности [см2]
Описанное значение: стирание в мг/см2; значения <0,1 мг/см2 описывали как <0,1 мг/см2.
Предварительно закрученный Таско^П®. такой как свернутый коллагеновый носитель, мог терять не более 0,6 мг/см2, как измеряли путем взвешивания непосредственно после распаковывания и тестировали в соответствии с аналитической процедурой, описанной в этом примере.
Пример 2. Измерение прилипания.
Термин "прилипание" означает способность ίη νίΐΐΌ коллагенового носителя прилипать к живой ткани в соответствии с настоящим изобретением. Прилипание исследовали качественно путем визуального осмотра прилипания развернутого закрученного коллагенового носителя к ткани млекопитающего, т.е. исследовали способность коллагенового носителя прилипать к ткани.
Кусок ткани печени свежезабитой свиньи помещали в чашку Петри и закрученный коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением с помощью одетых в перчатки рук помещали на ткань печени развернутым с помощью одетых в перчатки рук, а затем подвергали легкому давлению одетой в перчатку руки. На фиг. 1 показано прилипание развернутого коллагенового носителя к живой ткани.
Пример 3. Измерение плотности.
Определение плотности выполняли путем взвешивания коллагенового флиса с известным размером, т.е. объемом флиса, что позволяло вычислить плотность коллагенового флиса. Использовали стан- 42 028878
дартное лабораторное оборудование для измерения массы коллагеновых флисов (следует отметить, что под "массой" коллагеновых носителей подразумевали массу коллагенового носителя за исключением массы слоя покрытия). Средняя плотность сжатого коллагенового носителя показана ниже в примере 4. Следует отметить, что плотность коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением является плотностью коллагенового носителя за исключением слоя покрытия.
Пример 4. Сила прилипания (испытание РСТ).
Далее описано (пример 4.1) испытание давлением ίη νίίτο для измерения силы прилипания к имитированному образцу ткани (латексной мембране) свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением. Испытание также может быть использовано при оценивании силы прилипания предварительно закрученного Ταοΐιοδίΐ®.
В примерах 4.2-4.3 показаны полученные РСТ-значения при измерении раскрученных свернутых коллагеновых носителей в соответствии с настоящим изобретением, при этом свернутые коллагеновые носители характеризуются разными средними плотностями от 3,62 до 4,05 мг/см3. В примере 4.4 показана сила прилипания коллагенового носителя, который не подвергали способу увлажнения, сжатия и закручивания.
Пример 4.1.
Тестируемый продукт: предварительно закрученный Τααίιοδίΐ® или свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением. Тестируемый продукт характеризуется средним размером, т.е. 46-49 ммх46-50 ммх4-7 мм.
4.1.1 Введение.
Применяли протокол для выполнения испытания в камере под давлением (РСТ) для определения прилипаемости свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением или предварительно закрученного ΤαοΗοδίΙ® к латексной мембране.
4.1.2 Анализ и условия.
Если слой покрытия раскрученного свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением или развернутого предварительно закрученного Τααίιοδίΐ® увлажнен, носители могут выдержать максимальное давление, их силы прилипания и их воздухопроницаемости можно измерить с помощью камеры под давлением.
4.1.3 Оборудование.
Камера под давлением (камера РСТ) выполнена из плексигласа 20x20x20 см, от МНМ ΜοππνίΙχ. Нюрнберг.
Мембрана для испытания РСТ (Кеб ТНМ со стандартным отверстием 0 1 см; от МНМ ΜοΓανίΙζ, Нюрнберг), мембрана для испытания РСТ (Кеб ТНМ без отверстия; от МНМ ΜοΓανίΙζ, Нюрнберг).
Аппарат для измерения кровяного давления, аттестованное ΟΜΓ оборудование. Может быть использован другой приемлемый аттестованный ΟΜΓ аппарат для измерения кровяного давления.
Тефлоновый груз (150,0 г, 0 3 см).
Воздухонепроницаемый пластиковый бокс с десикантом.
Шаблон для вырезания куска коллагенового носителя (3x3 см).
Щипцы, скальпель и ножницы.
Секундомер.
На фиг. 4 показаны испытательные камеры РСТ и аппарат для измерения кровяного давления.
4.1.4 Реагенты.
0,9% раствор ЫаС1 (изотонический солевой раствор).
4.1.5 Образцы.
Рекомендуется выполнять как минимум 5 повторностей на партию/условие. Примечание: очень важно обратить внимание на минимизацию воздействия влаги из воздуха свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением или Τααίιοδίΐ®. Следовательно, необходимо хранить распакованные флисы в воздухонепроницаемом боксе с десикантом. Перед выполнением испытания РСТ должен быть выполнен тест на пригодность системы на всех камерах РСТ, которые планируется использовать.
4.1.6 Характеристика испытания РСТ.
Мембрану (с отверстием) помещали в камеру для испытания РСТ.
Свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением или предварительно закрученный Τααίιοδίΐ® осторожно разворачивали и помещали желтой стороной (т.е. слоем покрытия) вниз. С использованием шаблона для вырезания вырезали квадратный кусок 3х 3 см коллагенового носителя из раскрученного коллагенового носителя.
Вырезанный коллагеновый носитель немедленно помещали внутрь сухого бокса, если не было возможности поместить его на мембрану сразу же.
Слой покрытия тщательно смачивали, погружая покрытую (желтую) сторону в 0,9% раствор ЫаС1 (на приблизительно 5 с). Вырезанный коллагеновый слой не должен стать мокрым. Непосредственно после этого вырезанный коллагеновый носитель помещали на мембрану камеры РСТ желтой стороной
- 43 028878
вниз по отношению к мембране. Осторожно надавливали пальцем на края, а после этого сверху на него осторожно помещали тефлоновый груз. Время устанавливали на 5 мин.
Через 5 мин груз осторожно убирали и с использованием устройства для измерения давления в камеру РСТ добавляли давление.
Отмечали максимальное давление аппарата для измерения кровяного давления и записывали в таблицу (см. ниже).
Для оценки прилипаемости каждый угол вырезанного коллагенового носителя отрывали щипцами. Результаты записывали в табл. 2 (см. ниже).
Также записывали утечку воздуха через вырезанный коллагеновый носитель (см. табл. 1 ниже).
Использованную мембрану снимали и устанавливали новую.
4.1.7 Приемлемый уровень.
Среднее РСТ-значение для вырезанных коллагеновых носителей должно быть выше 50 мм ртутного столба. Не должно быть вырезанного коллагенового носителя со значением ниже по меньшей мере 30 мм ртутного столба, таким как по меньшей мере 35 мм ртутного столба, таким как предпочтительно 40 мм ртутного столба.
4.1.8 Тест на пригодность системы.
Тест на пригодность системы выполняли для всех камер, которые использовали для измерения РСТ. Каждый раз, когда используют новая мембрану (без отверстия), давление на нее следует подавать один раз (активация мембраны) перед выполнением теста на фактическую утечку давления, поскольку новая мембрана обеспечивает более высокое РСТ-значение при использовании ее в первый раз.
Активированная мембрана может быть использована приблизительно 4-6 раз или до ее разрыва. Ее можно использовать только в то же день. Если мембрана разорвалась, измерение не учитывают. Вместо нее активируют и используют другую мембрану.
Тест выполняли и до, и после измерения РСТ образцов.
Активация мембран
1. Мембрану помещали в камеру РСТ.
2. В камеру подавали давление и мембрану раздували.
Выполнение теста
1. Мембрану помещали в первую камеру РСТ.
2. В камеру подавали давление и записывали значение.
3. Тест повторяли со всеми подлежащими использованию камерами.
Таблица для числа тестов
| Число тестов, подлежащих выполнению с применением одной, двух или трех камер РСТ, соответственно (после активации мембрана) | ||||
| Число камер | Одна РСТ | камера | Две камеры РСТ | Три камеры РСТ |
| Число тестов | ||||
| Число тестов, выполненных до измерения РСТ образцов на камеру | 2 | 1 | 1 | |
| Число тестов, выполненных после измерения РСТ образцов на камеру | 1 | 1 | 1 |
Требования для теста: значение (после активации мембраны) должно быть > 75 мм ртутного столба.
Разница в значениях между разными камерами не может быть выше 10 мм ртутного столба и не может быть выше 5 мм ртутного столба для одной и той же камеры.
Пример 4.2.
В следующем эксперименте коллагеновые носители со средней плотностью 3,62 мг/см3 сжимали между двумя валиками (диаметр валика 50 мм) после нанесения этанола на покрытую фибриногеном и тромбином сторону коллагенового носителя. Сжатые коллагеновые носители закручивали с применением устройства захвата. Затем закрученные коллагеновые носители разворачивали для тестирования в испытании силы прилипания (испытании РСТ). Как можно видеть из таблицы ниже, среднее РСТзначение развернутых коллагеновых носителей составляло 78 мм ртутного столба, а все отдельные РСТзначения были выше 50 мм ртутного столба. Результаты показывают, что коллагеновые носители в соответствии с настоящим изобретением могут переносить способ увлажнения, сжатия и закручивания в соответствии с настоящим изобретением при сохранении силы прилипания. Значением силы прилипания является непрямое измерение гемостатических/закупоривающих свойств закрученного носителя.
Используемые для эксперимента коллагеновые носители изначально обладали по меньшей мере одним из следующих физических свойств: модуль упругости в диапазоне 5-100 Н/см2, плотность 1-10 мг/см3, диаметр камеры более 0,75 мм и менее 4 мм, и/или средний диаметр камеры ниже 3 мм, а также равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе твердый фибриноген и твердый тромбин.
- 44 028878
Таблица 1. Средняя плотность коллагеновых носителей составляла 3,62 мг/см3
Вышеупомянутую среднюю плотность коллагеновых носителей вычисляли как среднюю плотность коллагенового носителя за исключением слоя покрытия.
Пример 4.3.
В следующем эксперименте коллагеновые носители со средней плотностью 4,05 мг/см3 сжимали между двумя валиками (диаметр валика 50 мм) после нанесения этанола на покрытую фибриногеном и тромбином сторону коллагенового носителя. Сжатые коллагеновые носители закручивали с применением устройства захвата. Затем закрученные коллагеновые носители разворачивали для тестирования в испытании силы прилипания (испытании РСТ). Как можно видеть из таблицы ниже, среднее РСТзначение развернутых коллагеновых носителей составляло 94 мм ртутного столба, а все отдельные РСТзначения были выше 50 мм ртутного столба. Результаты показывают, что коллагеновые носители в соответствии с настоящим изобретением могут переносить способ увлажнения, сжатия и закручивания в соответствии с настоящим изобретением при сохранении силы прилипания. Значением силы прилипания является непрямое измерение гемостатических/закупоривающих свойств закрученного носителя.
Используемые для эксперимента коллагеновые носители изначально обладали по меньшей мере одним из следующих физических свойств: модуль упругости в диапазоне 5-100 Н/см2, плотность 1-10 мг/см3, диаметр камеры более 0,75 мм и менее 4 мм, и/или средний диаметр камеры ниже 3 мм, а также равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе твердый фибриноген и твердый тромбин.
Среднюю плотность коллагеновых носителей вычисляли как среднюю плотность коллагенового носителя за исключением слоя покрытия
Таблица 2. Средняя плотность коллагеновых носителей составляла 4,05 мг/см3.
Пример 4.4.
В табл. 3 показаны результаты силы прилипания коллагенового носителя, измеренные испытанием РСТ. Следует отметить, что носитель не подвергали способу увлажнения, сжатия и закручивания, как в вышеприведенных примерах, т.е. в примерах 4.1 и 4.2.
Используемые для эксперимента коллагеновые носители изначально обладали по меньшей мере одним из следующих физических свойств: модуль упругости в диапазоне 5-100 Н/см2, плотность 1-10 мг/см3, диаметр камеры более 0,75 мм и менее 4 мм, и/или средний диаметр камеры ниже 3 мм, а также
- 45 028878
равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе твердый фибриноген и твердый тромбин.
Среднюю плотность коллагеновых носителей вычисляли как среднюю плотность коллагенового носителя за исключением слоя покрытия
Таблица 3. Средняя плотность коллагеновых носителей составляла 4,08 мг/см3.
Пример 5. Количества этанола.
Настоящий пример выполняли для тестирования влияния на РСТ-значения факторов: количество наносимого этанола и масса полоски для щели фиксированного размера и фиксированной КН в комнате. Под "массой" коллагеновых носителей подразумевали массу коллагенового носителя за исключением массы слоя покрытия.
Приемлемо предварительно закрученные ТасЬоЗП® или приемлемо свернутые коллагеновые носители в соответствии с настоящим изобретением были такими, которые характеризовались средним РСТзначением >50 мм ртутного столба и отдельными РСТ-значениями >40 мм ртутного столба.
5.1 Используемый материал.
Тест был основан на применении следующих трех партий флисов среднего размера (ни один из флисов не был подвергнут гамма-облучению):
10622250 (масса полоски: приблизительно 920 мг на основе измерения 10 полосок);
10634435 (масса полоски: приблизительно 1180 мг);
10657586 (масса полоски: приблизительно 1261-1500 мг, определен как 1380 мг).
Следует отметить, что вышеупомянутая "масса" коллагеновых носителей означает массу коллагенового носителя за исключением массы слоя покрытия.
5.2 Используемые факторы.
Используемой схемой была полная 32 факторная схема с тремя повторами центральной точки.
Фиксированные факторы: фиксированный размер щели 0,6 мм, КН в комнате <50% (допускали отклонение до 55%), температура в комнате (18) 20-22°С.
Переменные факторы: содержание этанола: 30-40 мг/флис; 90-100 мг/флис; 150-160 мг/флис, масса полоски.
5.3 Ответы.
РСТ (мм ртутного столба).
Размеры флиса после закручивания (диаметр (см) и длина (см)).
5.4 Результаты.
В таблице показаны температура и КН при обработке флисов. Под "массой полоски" подразумевают массу коллагенового носителя за исключением массы слоя покрытия.
- 46 028878
| Эксперимент | Этанол (мг/флис) | Масса полоски (мг) | Температура (°С) кн% при закручивании | Температура (°С) КН% до сушки | Температура (54,0%°С) кн% после сушки |
| N10 | 95 | 1180 | 21,8-22,1°С 45,2-53% | 22,1°С 55,2% | 21,6°С 54,3% |
| N4 | 39 | 1180 | 20,5-20,9°С 46,8-47,7% | 21,0°С 48,1% | 22,2°С 53,8% |
| N1 | 39 | 920 | 21,1-21,4°С 48,6-48,8% | 21,4 49,0% | 22,2°С 54,3 |
| N5 | 98 | 1180 | 20.5- 20,7°С 50.6- 51,0 | 20,8°С 51,4% | 21° 55% |
| N7 | 39 | 1380 | 20,8-20,9°С 53,0-53,2% | 21,0°С 53,5% | 21,0°С 59,2% |
| N6 | 153 | 1180 | 21,2-21,3°С 54,5-54,6% | 21,4°С 55,0% | 20,9°С 56,6% |
| N11 | 94 | 1180 | 19,0-19,1°С 51,7-51,9% | 19,2°С 51,8% | 19,9°С 55,0% |
| N12 | 94 | 1180 | 19,3-19,4°С 51,8-51,9% | 19,4°С 52,0% | 20,1°С 55,2% |
| N8 | 94 | 1380 | 19,4-19,6°С 52,2-52,4% | 19,6°С 52,3% | 20,2°С 55,9% |
| N3 | 158 | 920 | 19,6-19,8°С 53,5-53,4% | 19,9°С 53,5% | 19,8°С 56,7% |
| N2 | 104 | 920 | 18,9-19,2°С 53,0% | 19,3°С 53,0% | 20,0°С 52,9% |
| N9 | 154 | 1380 | 19.8- 19,9°С 53.9- 54,0% | 20,0°С 54,0% | 20,8°С 55,8% |
В таблице показаны размеры флиса после закручивания (диаметр (см) и длина (см)) и полученное среднее РСТ-значение в мм ртутного столба. Под "массой полоски" подразумевают массу коллагенового носителя за исключением массы слоя покрытия._
| Эксперимент | Этанол (мг/флис) | Масса полоски (мг) | Длина закрученного флиса среднее (см) | Диаметр закрученного флиса среднее (см) | Среднее РСТзначение (мм ртутного столба) |
| N1 | 39 | 920 | 4,72 | 0,88 | 90 |
| N2 | 104 | 920 | 4,76 | 0,86 | 77 |
| N3 | 158 | 920 | 4,68 | 0,81 | 72 |
| N4 | 39 | 1180 | 4,85 | 0,91 | 95 |
| N5 | 98 | 1180 | 4,76 | 0,88 | 79 |
| N6 | 153 | 1180 | 4,62 | 0,86 | 85 |
| N7 | 39 | 1380 | 4,64 | 0,90 | 92 |
| N8 | 94 | 1380 | 4,69 | 0,87 | 86 |
| N9 | 154 | 1380 | 4,63 | 0,84 | 80 |
| N10 | 95 | 1180 | 4,75 | 0,86 | 84 |
| N11 | 94 | 1180 | 4,72 | 0,86 | 98 |
| N12 | 94 | 1180 | 4,80 | 0,87 | 90 |
Из вышеупомянутых в таблице результатов очевидно, что все тестируемые флисы являются приемлемыми, т.е. все они имеют среднее РСТ-значение >50 мм ртутного столба и отдельные РСТ-значения >40 мм ртутного столба (данные не показаны).
Кроме того, как видно из приведенных выше результатов, средний диаметр свернутого флиса гораздо ниже 10 мм, и длина свернутых флисов гораздо ниже 5 см. Также из приведенных выше результатов видно, что если используют способ в соответствии с настоящим изобретением, поддерживание атмо- 47 028878
сферы, окружающей коллагеновый носитель и увлажнитель, являющиеся увлажненными, сжатыми и свернутыми, при температуре приблизительно 18-22°С и относительной влажности приблизительно 3050% обеспечивает приемлемые флисы с использованием содержаний этанола 30-40 мг/флис, 90-100 мг/флис, 150-160 мг/флис.
Пример 6. Прямое сворачивание Тас1ю8П®.
В данном примере исследовали стадии увлажнения и сжатия коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, т.е. Тас1ю8П®.
Тас1ю8П® подвергали прямому сворачиванию без предварительного увлажнения и сжатия. Сворачивание выполняли в аппарате в соответствии с настоящим изобретением за исключением стадий увлажнения и сжатия.
Полученный в результате непосредственно свернутый Тас1ю8П® обладал "пушистым" внешним видом, и в его слое покрытия имелись сквозные трещины, которые были заметны невооруженным глазом (см. фиг. 6).
При сравнении непосредственно свернутого Тас1ю8П® со свернутыми коллагеновыми носителями в соответствии с настоящим изобретением (см. фиг. 3), легко было увидеть различия, т.е. свернутые коллагеновые носители в соответствии с настоящим изобретением являлись формоустойчивыми в том смысле, что они не разворачивались "в состоянии покоя", например, при наложении без поддерживания на плоскую поверхность. Кроме того, их слои покрытия не имели сквозных трещин, и они не выглядели "пушистыми", а скорее имели гладкую, главным образом однородную поверхность.
Пример 7. Применение предварительно закрученного Тас1ю8П® при минимально инвазивном хирургическом вмешательстве на модели свиньи.
Для проверки гемостатических свойств предварительно закрученного продукта Тас1ю8П® оперировали модель самки свиньи с помощью лапароскопии и гемостаз осуществляли с использованием предварительно закрученного готового к применению продукта Тас1ю8П®.
Протокол.
После рототрахеальной интубации создавали пневмоперитонеум традиционной методикой Хассона. Использовали 12 мм трокар. Газ СО2 медленно вдували максимум до 12 мм ртутного столба. После введения оптики открытый 12 мм трокар помещали в левый верхний квадрант, а один 5 мм трокар помещали в правый верхний квадрант при непосредственном наблюдении. На правую долю печени хирургическим путем наносили повреждение 3x3 см глубиной 2 мм. Начиналось диффузное кровотечение. Предварительно закрученный Тас1ю8П® наносили на участок кровотечения с помощью применения диссектора через 12 мм трокар. Нанесение легко выполняли без разрыва рулона. Успешно без каких-либо проблем открывали рулон диссектором и зажимом. Образец предварительно закрученного Тас1ю8П® помещали на нанесенные раны и прижимали к печени с применением влажной губки в течение 2 мин. Подобную процедуру выполняли на левом участке печени. Контроль кровотечения на участках ран показал, что гемостаз был успешным. После хирургического вмешательства свинью наблюдали в течение 7 дней для выявления каких-либо осложнений (не наблюдались). Через 7 дней после хирургического вмешательства свинью забивали и предварительно закрученные пластыри Тас1ю8П® на поверхности печени проверяли на предмет каких-либо нарушений (см. фотографию на фиг. 2). Оказалось, ожидать с коммерчески доступным (упакованным плоско, незакрученным) продуктчто никаких нарушений не наблюдалось по сравнению с тем, что можно было быом Тас1ю8П®. Кровотечение успешно контролировали на обоих участках.
Пример 8. Поглощение воды этанолом и влияние на РСТ-значение.
Для проверки количества воды, поглощенной абсолютным этанолом, как функции времени, при воздействии условий приблизительно 50% КН и 20°С, выполняли следующий эксперимент.
На абсолютный этанол воздействовали влагой при хранении в открытом стакане.
8.1 Результаты
Поглощение воды этанолом.
Интервал от '/2 до |'/2 ч: приблизительно 0,5% (концентрация этанола приблизительно 99,5%).
Интервал до приблизительно 20 ч: максимум 2,4% (концентрация этанола >97,6%).
8.2. Влияние на РСТ-значение.
На основе данных поглощения воды этанолом исследовали, будет ли применение этанола, содержащего 2,4% воды, влиять на способ сворачивания или на РСТ-значение, при тестировании после сворачивания и сушки.
8.3. Схема теста - РСТ-значение и способ сворачивания.
Партия № 10657586 (масса полоски: приблизительно: 1261-1500 мг, обозначали как 1380 мг). Эти флисы не были гамма-облученными.
Под "массой полоски" подразумевали массу коллагенового носителя за исключением массы слоя покрытия.
Факторы.
Фиксированные: размер щели = 0,6 мм, КН в комнате = <50%, допускали отклонение до 55%).
- 48 028878
Содержание этанола = 80 мг/флис ±10 мг/флис.
Переменные: Концентрация этанола = 99,9% и 97,6%.
Ответы: РСТ (мм ртутного столба).
Схема: 10 флисов сворачивали при смачивании 97,6% этанолом и 10 флисов сворачивали при смачивании абсолютным этанолом (99,9%).
8.4 Результаты - РСТ-значение и способ сворачивания.
Партия № 10657586 (масса полоски «1380 мг):
для смачивания использовали 99,9% этанол: среднее РСТ-значение 107 мм ртутного столба и отдельные РСТ-значения 107, 111, 108, 122, 112, 113, 119, 76, 98, 105 мм ртутного столба;
для смачивания использовали 97,6% этанол: среднее РСТ-значение 101 мм ртутного столба и отдельные РСТ-значения 95, 110, 85, 113, 119, 100, 109, 90, 114, 71 мм ртутного столба.
Под "массой полоски" подразумевают массу коллагенового носителя за исключением массы слоя покрытия.
Критерий Стьюдента возможной разницы между использованием 99,9 и 97,6% этанола: Р (Т<1) = 0,32 показало, что значительной разницы не было обнаружено.
Таким образом, добавление до 2,4% воды в этанол, используемый для смачивания в способе сворачивания, т.е. приблизительно 20 ч воздействия РН до 50% при 20°С, не оказывало какого-либо существенного влияния на РСТ-значения или на поведения флиса при закручивании.
Пример 9. Влияние на коллагеновый носитель РН окружающего воздуха при обработке.
9.1 Цель.
В данном примере продемонстрировано влияние РСТ-значений комнатных условий (20-22°С/4060% РН) при изготовлении предварительно закрученных флисов Тасйо8П®. Содержание воды (значения КР) измеряли как подтверждение при использовании стандартного титрования по методу Карла Фишера.
Факторы: размер щели 0,6 мм и содержания этанола 94 мг/флис.
9.2 Результаты - РСТ (Тасйо§П® партия № 10634435, без гамма-облучения).
| Комнатные условия | РСТ-значения (мм ртутного столба) |
| I (20-21 °С/45-49% КН) | Отдельные значения: 90, 112, 115, 41, 57, 104, 44, 71, 112, 68, 65 Среднее значение: 80 (станд.: 28) |
| II (20-21°С/51-52% КН) | Отдельные значения: 66, 104, 77, 97, 75, 110, 95, 67, 87, 51, 74, 53, 89 Среднее значение: 80 (станд.: 18) |
| III (20-21°С/57-58% КН) | Отдельные значения: 69, 61, 40, 59, 112, 60, 75, 64, 97, 39, 67, 73, 73 Среднее значение: 68 (станд.: 20) |
| IV (20-21°С/61-63% КН) | Отдельные значения: 61, 67, 54, 51, 66, 89, 61, 74, 81, 60, 54, 66, 59 Среднее значение: 65 (станд.: 11) Комментарии: рулоны прилипали при разворачивании при измерениях РСТ |
Как можно видеть из вышеприведенной таблицы, 57-58% РН, т.е. комнатное условие III, дает отдельное РСТ-значение менее 40 мм ртутного столба._
| Комнатные условия | КР, % содержание воды; η = 2-4; измерено непосредственно через 30 минут после высушивания этанола |
| I (20-21 °С/45-49% КН) | Среднее: 11,21% (%Κ8ϋ: 1,28) |
| II (20-21°С/51-52% КН) | Среднее: 12,48% (% Κδϋ: 0,83) |
| III (20-21°С/57-58% КН) | Среднее: 13,42% (% Κδϋ: 4,02) |
| IV (20-21°С/61-63% КН) | Среднее: 16,12% (% Κδϋ: 0,61) |
Как можно видеть из вышеприведенной таблицы, % содержание воды в коллагеновых носителях повышалось с повышением РН, но РСТ-значения все еще оставались приемлемыми.
Claims (30)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ сворачивания коллагенового носителя, содержащего (ΐ) коллагеновый слой и (ΐΐ) слой покрытия, содержащий фибриноген и тромбин, при этом указанный способ предусматривает последовательные стадии увлажнения по меньшей мере части указанного коллагенового носителя, сворачивания указанного коллагенового носителя путем захвата коллагенового носителя между парой удлиненных элементов и скручивания пары удлиненных элементов вокруг оси, параллельной продольному направлению удлиненных элементов, для наматывания коллагенового носителя на элементы при поддерживании коллагенового носителя поддерживающим устройством, и сушки свернутого коллагенового носителя.- 49 028878
- 2. Способ по п.1, в котором сворачивание выполняют путем захвата коллагенового носителя с использованием по меньшей мере одной пары пинцетов или щипцов.
- 3. Способ по п.1 или 2, в котором увлажняют, по меньшей мере, слой покрытия указанного коллагенового носителя с использованием растворителя.
- 4. Способ по п.3, в котором растворитель содержит этанол или состоит из него.
- 5. Способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно предусматривающий сжатие коллагенового носителя для уменьшения толщины коллагенового носителя.
- 6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором коллагеновый слой представляет собой коллагеновую губку.
- 7. Свернутый коллагеновый носитель, получаемый способом по пп.1-6.
- 8. Свернутый коллагеновый носитель, содержащий коллагеновый слой и слой покрытия поверх коллагенового слоя, при этом слой покрытия содержит тромбин и фибриноген, и имеющий форму удлиненного элемента с рядом витков коллагенового носителя относительно продольной оси удлиненного элемента и, по меньшей мере, внешний виток(витки), ориентированный так, что слой покрытия образует внешнюю поверхность каждого указанного внешнего витка(ов), при этом коллагеновый носитель является формоустойчивым и имеет свернутую конфигурацию, при которой указанный внешний виток(витки) выполнен по спирали в поперечном сечении коллагенового носителя.
- 9. Свернутый коллагеновый носитель, содержащий коллагеновый слой и слой покрытия поверх коллагенового слоя, при этом слой покрытия содержит тромбин и фибриноген, и имеющий форму удлиненного элемента с рядом витков коллагенового носителя относительно продольной оси удлиненного элемента и, по меньшей мере, внешний виток(витки), ориентированный так, что слой покрытия образует внешнюю поверхность каждого указанного внешнего витка(ов), при этом коллагеновый носитель является формоустойчивым и имеет свернутую конфигурацию, при которой указанный внешний виток(витки) выполнен по спирали в поперечном сечении коллагенового носителя; и при этом коллагеновый слой представляет собой коллагеновую губку.
- 10. Свернутый коллагеновый носитель по любому из пп.7-9, который в развернутой конфигурации представляет собой прямоугольный лист.
- 11. Свернутый коллагеновый носитель по п.10, при этом прямоугольный лист имеет ширину, длину и толщину не более 4 мм, не более 5 мм, не более 6 мм или не более 7 мм.
- 12. Свернутый коллагеновый носитель по любому из пп.7-11, имеющий три, четыре или пять витков.
- 13. Свернутый коллагеновый носитель по любому из пп.7-12, который характеризуется цилиндрической формой с внешним диаметром менее 12 мм, менее 11 мм, менее 10 мм, менее 9 мм, менее 8 мм, менее 7 мм, менее 6 мм, менее 5 мм, менее 4 мм или менее 3 мм.
- 14. Свернутый коллагеновый носитель по любому из пп.7-13, в котором слой покрытия не имеет сквозных трещин.
- 15. Свернутый коллагеновый носитель по любому из пп.7-14, который является стерильным.
- 16. Свернутый коллагеновый носитель по любому из пп.7-15, который имеет не более 20 мас.% остаточной влаги, в частности не более 15 мас.% остаточной влаги.
- 17. Свернутый коллагеновый носитель по любому из пп.7-16, который поддерживает свою геометрическую форму, не будучи зафиксированным с помощью удерживания или элементов ограничения, не составляющих часть коллагенового носителя.
- 18. Упаковка, содержащая свернутый коллагеновый носитель по любому из пп.7-17, размещенный в контейнере.
- 19. Способ доставки свернутого коллагенового носителя по любому из пп.7-17 в целевое местоположение, предусматривающий стадию пропускания указанного свернутого коллагенового носителя через отверстие или трубку доступа в целевое местоположение.
- 20. Применение свернутого коллагенового носителя по любому из пп.7-17 при хирургическом вмешательстве.
- 21. Применение свернутого коллагенового носителя по любому из пп.7-17 в предотвращении или лечении повреждения, связанного с выполнением минимально инвазивного хирургического вмешательства.
- 22. Применение свернутого коллагенового носителя по любому из пп.7-17 в предотвращении или лечении повреждения, связанного с выполнением эндоскопического хирургического вмешательства.
- 23. Применение свернутого коллагенового носителя по любому из пп.7-17 в предотвращении или лечении ткани или образца ткани при необходимости закупоривания/склеивания.
- 24. Применение свернутого коллагенового носителя по любому из пп.7-17 для улучшения гемостаза.
- 25. Применение свернутого коллагенового носителя по любому из пп.7-17 для обеспечения закупоривания ткани.
- 26. Применение свернутого коллагенового носителя по любому из пп.7-17 для шовной поддержки.
- 27. Аппарат для получения свернутого коллагенового носителя, содержащий устройство для нане- 50 028878сения влаги на коллагеновый носитель перед сворачиванием коллагенового носителя, сворачивающее устройство, содержащее поворотные средства захвата для захвата коллагенового носителя вдоль края и сворачивания коллагенового носителя и поддерживающее устройство, поддерживающее коллагеновый носитель свернутым.
- 28. Аппарат по п.27, в котором средства захвата содержат пару удлиненных элементов, таких как пара пинцетов или щипцов.
- 29. Аппарат по любому из пп.27 или 28, дополнительно содержащий устройство сжатия, предусмотренное для сжатия увлажненного коллагенового носителя перед сворачиванием увлажненного коллагенового носителя.
- 30. Аппарат по любому из пп.27-29, дополнительно содержащий, по меньшей мере, сушильные средства для сушки одного или нескольких свернутых коллагеновых носителей после сворачивания.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11167379 | 2011-05-24 | ||
| PCT/DK2012/050178 WO2012159635A1 (en) | 2011-05-24 | 2012-05-24 | Rolled collagen carrier |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201391716A1 EA201391716A1 (ru) | 2014-03-31 |
| EA028878B1 true EA028878B1 (ru) | 2018-01-31 |
Family
ID=44692373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201391716A EA028878B1 (ru) | 2011-05-24 | 2012-05-24 | Закрученный коллагеновый носитель |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9814686B2 (ru) |
| EP (2) | EP3243489B8 (ru) |
| JP (1) | JP6025824B2 (ru) |
| KR (1) | KR101833035B1 (ru) |
| CN (1) | CN103702645B (ru) |
| AP (1) | AP2013007327A0 (ru) |
| AR (1) | AR086557A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012261339B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013029709B1 (ru) |
| CA (1) | CA2837117C (ru) |
| CL (1) | CL2013003274A1 (ru) |
| CO (1) | CO6862131A2 (ru) |
| CY (1) | CY1119313T1 (ru) |
| DK (2) | DK2713972T3 (ru) |
| EA (1) | EA028878B1 (ru) |
| ES (2) | ES2871064T3 (ru) |
| GE (1) | GEP201706715B (ru) |
| HR (1) | HRP20171424T1 (ru) |
| HU (1) | HUE032689T4 (ru) |
| IL (1) | IL229446A (ru) |
| LT (1) | LT2713972T (ru) |
| MD (1) | MD4471C1 (ru) |
| ME (1) | ME02830B (ru) |
| MX (1) | MX355925B (ru) |
| MY (1) | MY185054A (ru) |
| PE (1) | PE20141037A1 (ru) |
| PL (2) | PL3243489T3 (ru) |
| PT (1) | PT2713972T (ru) |
| RS (1) | RS56367B1 (ru) |
| SA (1) | SA112330549B1 (ru) |
| SI (1) | SI2713972T1 (ru) |
| TN (1) | TN2013000391A1 (ru) |
| TW (1) | TWI552774B (ru) |
| UA (1) | UA113959C2 (ru) |
| UY (1) | UY34096A (ru) |
| WO (1) | WO2012159635A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201307060B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9814686B2 (en) | 2011-05-24 | 2017-11-14 | Takeda As | Rolled collagen carrier |
| RU2670746C9 (ru) | 2012-05-24 | 2018-12-20 | Такеда Ас | Способ и аппарат для получения свернутого коллагенового носителя |
| CA2868396C (en) | 2012-05-24 | 2020-06-16 | Takeda Nycomed As | Packaging containing a form-stable coiled hemostatic collagen carrier |
| WO2018051205A1 (es) * | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Universidad De Los Andes | Tapón hemostático de matriz extracelular para biopsias percutáneas y aparato para su fabricación |
| MD1169Z (ru) * | 2016-12-06 | 2018-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Способ получения коллагеновой губки |
| CN111839637B (zh) * | 2020-09-04 | 2022-05-10 | 青岛市市北区蓝天心理研究所 | 一种妇科伤口缝合辅助装置 |
| EP4240435A4 (en) * | 2020-11-05 | 2024-05-08 | Datum Dental Ltd. | MULTI-LAYER COLLAGEN STRUCTURE |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002058749A2 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE404337A (ru) | 1933-02-11 | 1900-01-01 | ||
| GB423017A (en) | 1934-05-24 | 1935-01-23 | Koninklijke Pharma Fab Nv | A process and apparatus for the manufacture of threads, strings, bands, films and the like from animal fibres |
| GB487258A (en) | 1936-02-07 | 1938-06-17 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Tampons and other porous articles, such as sheaths and bandages, and a process for producing same |
| DE3105624A1 (de) | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
| US5147387A (en) | 1990-10-10 | 1992-09-15 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Process of implanting a prosthetic sheet repair material |
| US5290310A (en) | 1991-10-30 | 1994-03-01 | Howmedica, Inc. | Hemostatic implant introducer |
| RU2018540C1 (ru) | 1992-11-23 | 1994-08-30 | Товарищество с ограниченной ответственностью Фирма "Копримекс" | Способ получения коллагенсодержащего материала |
| US5334216A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-02 | Howmedica Inc. | Hemostatic plug |
| US5942278A (en) | 1993-03-31 | 1999-08-24 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Process for the production of a material for sealing and healing wounds |
| AT410754B (de) * | 1993-03-31 | 2003-07-25 | Nycomed Austria Gmbh | Vorrichtung zum gleichmässigen auftragen einer suspension auf einen kollagenträger |
| US6177126B1 (en) | 1993-03-31 | 2001-01-23 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Process for the production of a material for sealing and healing wounds |
| AT402683B (de) | 1995-05-16 | 1997-07-25 | Hafslund Nycomed Pharma | Gerät für endoskopische oder laparoskopische applikation von chirurgischem material |
| EP0869740B1 (en) | 1995-12-13 | 2000-09-20 | Nycomed Arzneimittel GmbH | An instrument for the application of surgical material |
| DE19546435A1 (de) | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Vorrichtung zum Einbringen von wundheilendem oder wundversiegelnden Material in den Körper |
| RU2118176C1 (ru) | 1996-09-27 | 1998-08-27 | Истранов Леонид Прокофьевич | Способ получения коллагеновых пластинок |
| JP2001516261A (ja) | 1997-03-20 | 2001-09-25 | フォーカル・インコーポレーテッド | 生物分解性の組織開創器 |
| FR2777284B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2000-05-26 | Hamza Mansour | Procede de sterilisation d'un collagene natif en milieu liquide, collagene natif sterile obtenu, compositions le contenant et applications |
| DE19922078A1 (de) | 1999-05-15 | 2000-11-23 | Weitzel Kage Doris | Gewebekonstrukt für die Transplantationschirurgie |
| US7098315B2 (en) * | 2001-01-25 | 2006-08-29 | Nycomed Pharma As | Method of preparing a collagen sponge, a device for extracting a part of a collagen foam, and an elongated collagen sponge |
| US20020164322A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-11-07 | Alfred Schaufler | Suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol, a method for preparing such a suspension, a method for coating a carrier with such a suspension, a method of drying a coating of a carrier, and a coated collagen sponge |
| US7052713B2 (en) | 2001-02-13 | 2006-05-30 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
| WO2002083021A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | I-Flow Corporation | Sterile container for medical applications |
| US8465516B2 (en) * | 2001-07-26 | 2013-06-18 | Oregon Health Science University | Bodily lumen closure apparatus and method |
| WO2003009764A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Oregon Health Sciences University | Vessel closure member and delivery apparatus |
| TWI324524B (en) * | 2002-01-25 | 2010-05-11 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
| WO2003065877A2 (en) | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Damage Control Surgical Technologies, Inc. | Method and apparatus for improved hemostasis and damage control operations |
| US7166133B2 (en) | 2002-06-13 | 2007-01-23 | Kensey Nash Corporation | Devices and methods for treating defects in the tissue of a living being |
| JP4581318B2 (ja) | 2002-08-09 | 2010-11-17 | ニプロ株式会社 | 生分解性筒状体およびそれを用いた生体組織または器官再生器具 |
| JP4168740B2 (ja) | 2002-12-12 | 2008-10-22 | ニプロ株式会社 | コラーゲン製人工血管 |
| US7329792B2 (en) | 2003-02-04 | 2008-02-12 | Damage Control Surgical Technologies, Inc. | Method and apparatus for hemostasis |
| RU2235539C1 (ru) | 2003-04-25 | 2004-09-10 | Филатов Владимир Николаевич | Способ получения порошкообразного материала для остановки кровотечений |
| CN1251655C (zh) * | 2003-06-13 | 2006-04-19 | 常春荣 | 快速生物封闭止血装置及其制造工艺 |
| US20050208095A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
| CN2705167Y (zh) * | 2004-02-20 | 2005-06-22 | 佟刚 | 胶原贴敷料 |
| US20050277978A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Secant Medical, Llc | Three-dimensional coils for treatment of vascular aneurysms |
| GB0415080D0 (en) | 2004-07-05 | 2004-08-04 | Ucl Biomedica Plc | Methods for preparing tissue equivalent implants and products thereof |
| WO2006044882A2 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Ethicon, Inc. | A reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing and method of making |
| EP2532310A3 (en) | 2005-04-29 | 2014-08-20 | Cook Biotech Incorporated | Volumetric grafts for treatment of fistulae and related methods and systems |
| JP4765602B2 (ja) | 2005-12-14 | 2011-09-07 | ニプロ株式会社 | 再生医療用器具の包装体及び再生医療用器具用の処理方法 |
| US8795709B2 (en) | 2006-03-29 | 2014-08-05 | Incept Llc | Superabsorbent, freeze dried hydrogels for medical applications |
| WO2008019128A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Solid dressing for treating wounded tissue |
| US8299316B2 (en) * | 2007-12-18 | 2012-10-30 | Ethicon, Inc. | Hemostatic device |
| CN101970021B (zh) | 2008-03-03 | 2015-01-28 | 奥姆里克斯生物药品有限公司 | 包含活性成分的明胶海绵、其制备及用途 |
| CA2721162C (en) | 2008-04-11 | 2017-03-14 | Virginia Commonwealth University | Electrospun dextran fibers and devices formed therefrom |
| US20090275129A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Ethicon, Inc. | Tissue engineered blood vessels |
| CA2723172A1 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Providence Health System-Oregon D/B/A Providence St. Vincent Medical Cen Ter | Wound dressing devices and methods |
| JP5157689B2 (ja) * | 2008-07-07 | 2013-03-06 | ニプロ株式会社 | 内視鏡下手術用デバイス |
| US9061464B2 (en) | 2008-09-03 | 2015-06-23 | Collagen Matrix, Inc. | Re-rollable wrapping implant |
| WO2010053737A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-14 | Wilson-Cook Medical, Inc. | Endoscopic sheet delivery |
| CN201342005Y (zh) * | 2009-02-02 | 2009-11-11 | 沂南县天成生物制品有限公司 | 一种壳聚糖复合生物止血膜 |
| US8926552B2 (en) | 2009-08-12 | 2015-01-06 | Medtronic, Inc. | Particle delivery |
| US9814686B2 (en) | 2011-05-24 | 2017-11-14 | Takeda As | Rolled collagen carrier |
-
2012
- 2012-05-24 US US14/117,882 patent/US9814686B2/en active Active
- 2012-05-24 UA UAA201314645A patent/UA113959C2/uk unknown
- 2012-05-24 CA CA2837117A patent/CA2837117C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-24 SI SI201231028T patent/SI2713972T1/sl unknown
- 2012-05-24 ME MEP-2017-213A patent/ME02830B/me unknown
- 2012-05-24 EP EP17177826.9A patent/EP3243489B8/en active Active
- 2012-05-24 JP JP2014511745A patent/JP6025824B2/ja active Active
- 2012-05-24 MD MDA20130097A patent/MD4471C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-24 PL PL17177826T patent/PL3243489T3/pl unknown
- 2012-05-24 RS RS20170914A patent/RS56367B1/sr unknown
- 2012-05-24 MY MYPI2013004003A patent/MY185054A/en unknown
- 2012-05-24 AU AU2012261339A patent/AU2012261339B2/en active Active
- 2012-05-24 AR ARP120101845A patent/AR086557A1/es active IP Right Grant
- 2012-05-24 ES ES17177826T patent/ES2871064T3/es active Active
- 2012-05-24 WO PCT/DK2012/050178 patent/WO2012159635A1/en active Application Filing
- 2012-05-24 PL PL12724564T patent/PL2713972T3/pl unknown
- 2012-05-24 PE PE2013002561A patent/PE20141037A1/es active IP Right Grant
- 2012-05-24 DK DK12724564.5T patent/DK2713972T3/en active
- 2012-05-24 AP AP2013007327A patent/AP2013007327A0/xx unknown
- 2012-05-24 LT LTEP12724564.5T patent/LT2713972T/lt unknown
- 2012-05-24 GE GEAP201213325A patent/GEP201706715B/en unknown
- 2012-05-24 BR BR112013029709-3A patent/BR112013029709B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-24 UY UY0001034096A patent/UY34096A/es unknown
- 2012-05-24 PT PT127245645T patent/PT2713972T/pt unknown
- 2012-05-24 TW TW101118537A patent/TWI552774B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-05-24 EA EA201391716A patent/EA028878B1/ru unknown
- 2012-05-24 KR KR1020137033486A patent/KR101833035B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-24 CN CN201280023884.1A patent/CN103702645B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-24 HU HUE12724564A patent/HUE032689T4/en unknown
- 2012-05-24 MX MX2013013435A patent/MX355925B/es active IP Right Grant
- 2012-05-24 ES ES12724564.5T patent/ES2642151T3/es active Active
- 2012-05-24 EP EP12724564.5A patent/EP2713972B9/en active Active
- 2012-05-24 DK DK17177826.9T patent/DK3243489T3/da active
- 2012-05-26 SA SA112330549A patent/SA112330549B1/ar unknown
-
2013
- 2013-09-19 ZA ZA2013/07060A patent/ZA201307060B/en unknown
- 2013-09-27 TN TNP2013000391A patent/TN2013000391A1/fr unknown
- 2013-11-14 CL CL2013003274A patent/CL2013003274A1/es unknown
- 2013-11-14 IL IL229446A patent/IL229446A/en active IP Right Grant
- 2013-11-22 CO CO13275271A patent/CO6862131A2/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-09-06 CY CY20171100938T patent/CY1119313T1/el unknown
- 2017-09-20 HR HRP20171424TT patent/HRP20171424T1/hr unknown
- 2017-10-10 US US15/728,799 patent/US10532032B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002058749A2 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10532032B2 (en) | Rolled collagen carrier | |
| ES2610572T3 (es) | Envase | |
| NZ615820B2 (en) | Rolled collagen carrier | |
| US11000985B2 (en) | Apparatus and process for providing a coiled collagen carrier |