JP6018585B2 - 心血管イメージングに関連する材料および方法 - Google Patents
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Description
(a)対象に、トロポエラスチン特異的結合剤およびイメージングプローブを含む心血管プラークイメージング用コンジュゲートを含む組成物を投与し;
(b)イメージング剤を対象の血管系のプラーク中に存在するいずれかのトロポエラスチンに結合させ;
(c)イメージングプローブを検出してプラークの存在を判定する。
トロポエラスチンはマトリックスタンパク質であり、それは合成されて血管壁の一部を形成する。未熟なトロポエラスチンの発現後、それは酵素リシルオキシダーゼ(LOX)により共有結合架橋して構造性の成熟エラスチンになり(図1)、これが血管壁に引張り強さを与える。したがって本発明は、デノボ合成されたトロポエラスチンと成熟した架橋エラスチンとを、特にインビボで識別できるコンジュゲートに関するものである;前者はプラークの不安定性および破裂のリスク増大と関連し、これがAMIおよび/または発作および/または大動脈瘤を生じる。ヒトのトロポエラスチン、リシルオキシダーゼおよびエラスチンの配列は、ウサギなどの動物モデルにおける対応するポリペプチドの配列と共に配列データベースにおいて入手できる(後記の配列セクションも参照されたい)。特異的結合ペプチドを設計し、あるいは抗体に基づく結合剤をスクリーニングするために、他の種に由来するトロポエラスチンを用いることもできる。たとえば同じコンジュゲートを動物モデルとヒト患者においてプラークのイメージングに使用するために、1種より多いトロポエラスチンに特異的に結合できるペプチドまたは抗体を設計することが有利な場合がある。
本発明のコンジュゲートは、トロポエラスチン特異的結合剤のほかに、イメージング法、たとえばMRI、PETもしくはSPECTまたはその組合わせにより検出できる、イメージングプローブを含む。イメージングプローブのタイプの例には、放射性核種、光学標識または常磁性標識が含まれる。本発明は、たとえばマルチモードイメージングの実施が可能になるように、コンジュゲートと連結または会合できるさらに他の標識プローブの使用も伴うことができる。光学プローブならびに放射性核種およびMRI造影剤の取込みが可能であることにより、診断および検出を増強する様式を組み合わせるきっかけが得られる;たとえば、PETまたはSPECTを用いる全身スキャンにより、全身レベルの疾患位置を同定することができる。同様に、PETとMRイメージングの組合わせにより、高感度(PET、SPET)、信号の定量(PET)、および解剖学的解像(MR)、ならびに微小環境の測定(MRコントラスト増強)を得ることができる。
ある態様において、コンジュゲートは、トロポエラスチン特異的結合剤とイメージングプローブを連結するためのリンカーまたは官能基を含むことができる。リンカーは短いペプチド配列であってもよく、あるいは化学物質リンカーであってもよい。ペプチドリンカー配列の使用は6〜25個のアミノ酸の長さのものであり、より好ましくは9〜16個のアミノ酸の長さが当該技術分野で知られている。リンカーは一般に結合剤およびイメージングプローブに連結するための反応性基、たとえば遊離システイン残基を含む。
ある態様において、コンジュゲートは下記のうちのいずれかである:
(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS、
(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS-K(DOTA-Gd)、
K(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS-K(DOTA-Gd)、
K(DOTA-Gd)K(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS、
K(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS、
K(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY-K(DOTA-Gd)、
(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY-K(DOTA-Gd)、
(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY、
K(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHYまたは
K(DOTA-Gd)K(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY。
1観点において、本発明は、対象の心血管系中のトロポエラスチンのイメージング方法に使用するための、特にプラークのイメージングのための、コンジュゲートを提供する。この方法は一般に下記の段階を伴う:
(a)対象に、トロポエラスチン特異的結合剤およびイメージングプローブを含む心血管プラークイメージング用コンジュゲートを含む組成物を投与し;
(b)イメージング剤を対象の血管系のプラーク中に存在するいずれかのトロポエラスチンに結合させ;
(c)イメージングプローブを検出してプラークの存在を判定する。
トロポエラスチン特異的結合剤
3種類の異なるペプチド(VVGSPSAQDEASPLS、EGFEPGおよびYPDHVQYTHY)をトロポエラスチン結合剤として選択し、ガドリニウムおよびPET/SPECT標識のためのDOTA−リシンとコンジュゲートさせた。
コンジュゲートのインビボおよびエクスビボ試験について本明細書に記載する原理実験の証明には、マウスモデルおよびウサギモデルを用いた。
トロポエラスチンおよびTNF−アルファでコートしたペトリ皿を用いる結合試験を実施して、結合剤の特異性を立証する。さらに、エラスチンおよびマクロファージの視覚化のために血管検体の透過型電子顕微鏡検査を実施し、一方で、プラーク負荷された血管壁試料におけるガドリニウム分布との共局在性判定(colocalization)のためにX線スペクトルを取得する。
動物をMRI直後に安楽死させる。その後、腕頭動脈および腹部大動脈を切除して3mmの断片に切断する。断片を、パラフィン包埋断片については3μm切片、OCT包埋断片については6μmに切断する。断片を、次いで細胞浸潤についてヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)、エラスチンについてミラーのエラスチカ−ワンギーソン染色(Miller’s elastica van Gieson)(EVG)、ならびにプラークの形態およびコラーゲン沈着についてマッソンの三重染色法(Masson’s trichrome)およびピクロシリウスレッド(Picrosirius Red)で染色する。さらに、トロポエラスチン、TNF−アルファおよびLOXに対して特異的な抗体による免疫染色を実施する。検査する血管検体中のGdのモル濃度を定量するために、質量分析(MS)を適用する。
進行性アテローム硬化症のマウスモデルにおいて高脂肪食開始後4、8および12週目に、またアンギオテンシンII(Ang−II)誘発による大動脈瘤形成のモデルにおいてAng−II放出ミニポンプ埋込み後1、2、3および4週目に、MRIを実施する。トロポエラスチンまたはTNF−アルファ結合性の造影剤(contrast agent)(CA)のいずれかを投与した各時点で10匹のマウスをスキャンする;それぞれ合計が60匹および80匹のマウスになる。動物に各時点で造影剤の前と後にMRIセッションを受けさせ、その後、組織学的検査、免疫染色、電子分光法および質量分析による評価のためにと殺する。処置効果を立証するために、10匹のマウスをスタチン類による12週間の治療後にトロポエラスチン結合性造影剤でスキャンする。トロポエラスチン合成におけるLOXの役割を立証するために、10匹のマウスをLOX阻害剤処置の開始後12週目にトロポエラスチン造影剤でスキャンする。
ニュージーランドシロウサギに高コレステロール食(Special Diets Services)を2週間給餌し、次いで腹部大動脈のバルーン傷害を施す。その後、高脂肪食をさらに6週間続けた後、4週間の普通食を与える。このプロトコルを用いたプラークは、AHA II〜VI型病変と比較して類似の特徴を発現することが示されている(石灰化病変の存在を除外する)。ヒスタミンおよびラッセルクサリヘビ蛇毒(RVV)を用いてプラーク破裂を誘発する前に、トロポエラスチン結合性MR造影剤を用いてMRIを実施する。プラークの破裂/浸食を誘発した後48時間目に、管腔内血栓の存在を検出して血栓の位置と誘発前トロポエラスチン−Gdとの相関性を求めるためにMRIを反復する。合計16匹のウサギをスキャンして、プラーク破裂を伴うウサギまたは伴わないウサギは約8匹(50%)となる。最終スキャンの直後に、動物を組織学的検査、免疫染色、質量分析および電子分光法による評価のためにと殺する。
1.アテローム硬化症の進行中および易損性プラークにトロポエラスチン線維の沈着が増大する;
2.初期段階でトロポエラスチン線維が内膜全体に散乱し、その後期にそれらの密度が増大してそれらは外膜中にも見出される;
3.易損性プラーク中のエラスチン含量の増大は、そのような病変のインビボ検出のための分子イメージングに利用できる;
4.場合により、トロポエラスチン線維はCD68陽性マクロファージと共局在化すると思われ、これはマクロファージがエラスチンの供給源である可能性があることを指摘する;
5.しかし、マクロファージがエラスチン線維と共局在化しない場合もあり、これは異なる局所機能性をもつマクロファージ亜集団の多様性がある可能性を指摘する。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]トロポエラスチン特異的結合剤およびイメージングプローブを含む、斑のイメージング方法に使用するためのコンジュゲートであって、該コンジュゲートによるプラークのイメージングが、患者がプラークの破裂または不安定性により起きる状態を発現するリスクを判定するために用いられる、コンジュゲート。
[態様2]イメージングプローブに連結したトロポエラスチン特異的結合剤を含む、プラークをイメージングするためのコンジュゲートであって、該コンジュゲートによるプラークのイメージングが、患者がプラークの破裂または不安定性により起きる状態を発現するリスクを判定するために用いられる、コンジュゲート。
[態様3]プラークのイメージングのための医薬の調製におけるコンジュゲートの使用であって、該コンジュゲートがトロポエラスチン特異的結合剤およびイメージングプローブを含み、該コンジュゲートによるプラークのイメージングが、患者がプラークの破裂または不安定性により起きる状態を発現するリスクを判定するために用いられる、使用。
[態様4]プラークが心血管プラークである、前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様5]心血管プラークがアテローム硬化プラークである、態様4に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様6]状態が急性心筋梗塞(AMI)、発作または大動脈瘤である、態様4または態様5に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様7]コンジュゲートによるプラークのイメージングが、患者のための処置コースを決定すること、患者を特定の療法のための患者クラスに配属すること、プラークの負荷を評価すること、疾患の進行をモニターすること、および/または療法に対する患者の応答を判定することのために用いられる、前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様8]トロポエラスチン特異的結合剤がトロポエラスチンを特異的に結合することができる、前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様9]トロポエラスチン特異的結合剤がエラスチンに実質的に結合しない、態様7に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様10]トロポエラスチン特異的結合剤がインビボでトロポエラスチンを特異的に結合することができ、かつインビボでエラスチンに実質的に結合しない、前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様11]トロポエラスチン特異的結合剤が、血管内の他の成分またはタンパク質と比較してトロポエラスチンに対して特異的である、態様4〜6のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様12]トロポエラスチン特異的結合剤が、インビボで、血管内の他の成分またはタンパク質と比較してトロポエラスチンに対して特異的である、態様4〜6のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様13]トロポエラスチン特異的結合剤が、プラーク中に存在するトロポエラスチンに特異的に結合することができるペプチド、抗体分子、タンパク質、アプタマーまたは小分子リガンドである、前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様14]トロポエラスチン特異的結合剤がペプチドまたは抗体分子である、態様13に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様15]ペプチドが、アミノ酸配列VVGSPSAQDEASPLSからの少なくとも4個のアミノ酸の配列を含む、態様13または態様14に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様16]ペプチドがアミノ酸配列QDEAを含む、態様13〜15のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様17]トロポエラスチン特異的結合分子がアミノ酸配列VGVAPGに結合することができる、態様13〜16のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様18]ペプチドが、アミノ酸配列YPDHVQYTHYからの少なくとも4個のアミノ酸の配列を含む、態様13または態様14に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様19]ペプチドが、配列VVGSPSAQDEASPLS、EGFEPGまたはYPDHVQYTHYを有する、態様13または態様14に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様20]ペプチドが20個のアミノ酸の長さを超えない、態様13〜19のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様21]ペプチドが、配列VVGSPSAQDEASPLS、EGFEPGまたはYPDHVQYTHYからなる、態様13または態様14に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様22]トロポエラスチン特異的結合剤が、ヒト−エラスチンと比較してヒト−トロポエラスチンに対して特異的である、態様8〜21のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様23]さらに、トロポエラスチン特異的結合剤が、プラークにより起きる状態の動物モデルにおいてエラスチンと比較してトロポエラスチンに対して特異的である、態様8〜21のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様24]コンジュゲートによるプラークのイメージングが、プラーク中に存在するリシルオキシダーゼ(LOX)の量または活性を判定するためにさらに用いられる、前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様25]イメージングプローブが、MRI、SPECTまたはPETイメージングのためのものである、前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様26]イメージングプローブが、ガドリニウムを錯化することができる基に連結しているMRI剤である、前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様27]イメージングプローブが、ガドリニウムに基づくイメージングのためのDOTA−リシンである、前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様28]イメージングプローブが、ガドリニウムに基づくイメージングのためのDOTA−リシン、または酸化鉄である、態様1〜25のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様29]イメージングプローブが、フッ素、テクネチウム、レニウム、銅、コバルト、ガリウム、イットリウム、ルテチウム、インジウム、ジルコニウム、カーボン、ヨウ素、フッ素またはアスタチン同位体である放射性核種を含む、態様1〜24のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様30]イメージングプローブが、蛍光特性または発光特性をもつ光学標識を含む、前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様31]イメージングプローブが、MRI造影剤として使用するための常磁性プローブを含む、前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様32]コンジュゲートが、
(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS、
(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS-K(DOTA-Gd)、
K(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS-K(DOTA-Gd)、
K(DOTA-Gd)K(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS、
K(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS、
K(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY-K(DOTA-Gd)、
(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY-K(DOTA-Gd)、
(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY、
K(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHYまたは
K(DOTA-Gd)K(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY
のうちの1つである、態様13または態様14に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様33]コンジュゲートが、(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS、またはK(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHYである、態様13または態様14に記載のコンジュゲートまたは使用。
[態様34]前記態様のいずれか1に記載のコンジュゲートを含む組成物。
[態様35](a)対象に、トロポエラスチン特異的結合剤およびイメージングプローブを含む心血管プラークイメージング用コンジュゲートを含む態様34に記載の組成物を投与し;
(b)イメージング剤を対象の血管系のプラーク中に存在するいずれかのトロポエラスチンに結合させ;
(c)イメージングプローブを検出してプラークの存在を判定する
ことを含む、対象において心血管プラークをイメージングする方法。
[態様36]心血管プラークをコンジュゲートでイメージングすることにより、患者がプラークの破裂または不安定性により起きる状態を発現するリスクを判定することをさらに含む、態様35に記載の方法。
[態様37]状態が急性心筋梗塞(AMI)、発作または大動脈瘤である、態様35に記載の方法。
[態様38]コンジュゲートによる心血管プラークのイメージングを、(i)患者のための処置コースを決定する;および/または(ii)患者を特定の療法のための患者クラスに配属する;および/または(iii)プラークの負荷を評価する;(iv)疾患の進行をモニターする;および/または(v)療法に対する患者の応答を判定するために使用することをさらに含む、態様35に記載の方法。
[態様39]工程(c)が、プラーク中に存在するトロポエラスチンを定量することを含む、態様35〜38のいずれか1に記載の方法。
[態様40]組成物が対象に静脈内投与するためのものである、態様35〜39のいずれか1に記載の方法。
[態様41]心血管プラークがアテローム硬化プラークである、態様35〜40のいずれか1に記載の方法。
配列
1.トロポエラスチン特異的結合ペプチド
Claims (7)
- イメージングプローブに連結したトロポエラスチン特異的結合剤を含むコンジュゲートを含む、プラークをイメージングするための医薬組成物であって、該コンジュゲートによるプラークのイメージングは患者がプラークの破裂または不安定性により起きる状態を発現するリスクを判定するためのものであり、
該コンジュゲートが、
(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS、
(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS-K(DOTA-Gd)、
K(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS-K(DOTA-Gd)、
K(DOTA-Gd)K(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS、
K(DOTA-Gd)-VVGSPSAQDEASPLS、
K(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY-K(DOTA-Gd)、
(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY-K(DOTA-Gd)、
(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY、
K(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHYまたは
K(DOTA-Gd)K(DOTA-Gd)-YPDHVQYTHY
のうちの1つである、前記医薬組成物。 - コンジュゲートがアミノ酸配列VGVAPGに結合することができる、請求項1に記載の医薬組成物。
- プラークが心血管プラークである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 心血管プラークがアテローム硬化プラークである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 状態が急性心筋梗塞(AMI)、発作または大動脈瘤である、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- コンジュゲートによるプラークイメージングを用いて、患者のための処置コースを決定し、患者を特定の療法のための患者クラスに配属し、プラークの負荷を評価し、疾患の進行をモニターし、および/またはある療法に対する患者の応答を判定する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- イメージングプローブに連結したトロポエラスチン特異的結合剤を含むコンジュゲートを用いるプラークイメージング方法に使用するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、該コンジュゲートによるプラークイメージングは患者がプラークの破裂または不安定性により起きる状態を発現するリスクを判定するためのものであり、該方法は下記を含むものである、医薬組成物:
(a)患者に、コンジュゲートを含む組成物を投与し;
(b)コンジュゲートを患者の血管系のプラーク中に存在するいずれかのトロポエラスチンに結合させ;
(c)イメージングプローブを検出してプラークの存在を判定し;そして
(d)心血管プラークをコンジュゲートでイメージングすることにより、患者がプラークの破裂または不安定性により起きる状態を発現するリスクを判定する。
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