RU2606773C2 - Терапевтические средства и их применение - Google Patents
Терапевтические средства и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2606773C2 RU2606773C2 RU2014121499A RU2014121499A RU2606773C2 RU 2606773 C2 RU2606773 C2 RU 2606773C2 RU 2014121499 A RU2014121499 A RU 2014121499A RU 2014121499 A RU2014121499 A RU 2014121499A RU 2606773 C2 RU2606773 C2 RU 2606773C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prostate cancer
- antibody
- specificity
- emitters
- molecule
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 152
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 117
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 106
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 78
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 60
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 60
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 53
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 45
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 45
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 30
- 102000057032 Tissue Kallikreins Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 101710103262 Glandular kallikrein Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 124
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 64
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 54
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 35
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 31
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 13
- -1 glycosylating groups Substances 0.000 claims description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 9
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 210000003049 pelvic bone Anatomy 0.000 claims description 7
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 6
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 claims description 6
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 5
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 claims description 5
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 claims description 5
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 5
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims description 5
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 4
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 claims description 4
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 claims description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000009201 electron therapy Methods 0.000 claims description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000001279 glycosylating effect Effects 0.000 claims 3
- 229940095585 testosterone-5-alpha reductase inhibitors for benign prostatic hypertrophy Drugs 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 40
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 39
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 34
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 31
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 28
- 101001057154 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D2 Proteins 0.000 description 23
- 102100027251 Melanoma-associated antigen D2 Human genes 0.000 description 23
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 20
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 17
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 16
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 16
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 15
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 9
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 8
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 101001024703 Homo sapiens Nck-associated protein 5 Proteins 0.000 description 5
- 102100036946 Nck-associated protein 5 Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 4
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101710176220 Kallikrein-2 Proteins 0.000 description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000002673 radiosurgery Methods 0.000 description 4
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 3
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000005461 Bremsstrahlung Effects 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000500121 Mirax Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000003801 alpha-2-Antiplasmin Human genes 0.000 description 2
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 2
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 108700005673 mouse S1 Proteins 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 238000012831 peritoneal equilibrium test Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000013390 scatchard method Methods 0.000 description 2
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6-tetrachloro-3a,6a-diphenylimidazo[4,5-d]imidazole-2,5-dione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C2(C=3C=CC=CC=3)N(Cl)C(=O)N(Cl)C12C1=CC=CC=C1 FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 2,2'-[(2-amino-2-oxoethyl)imino]diacetic acid Chemical compound NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- FHQWIXXRHHMBQL-UHFFFAOYSA-N 2-[1,3,10-tris(carboxymethyl)-1,3,6,10-tetrazacyclododec-6-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CN(CC(O)=O)CC1 FHQWIXXRHHMBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACERFIHBIWMFOR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound OCC(C)(C)NCC(O)CS(O)(=O)=O ACERFIHBIWMFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-3-sulfonatopropyl)piperazine-1,4-diium-1-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 3-(n-morpholino)-2-hydroxypropanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCOCC1 NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCC(CO)(CO)NCC(O)CS(O)(=O)=O RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-hydroxyethyl)azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)CS(O)(=O)=O XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPKNHHFCKSMRV-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexylamino)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCNC1CCCCC1 XNPKNHHFCKSMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJNFONOHINEFI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]butane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCN1CCN(CCCCS(O)(=O)=O)CC1 LOJNFONOHINEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- VTOWJTPBPWTSMK-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCN1CCOCC1 VTOWJTPBPWTSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 description 1
- 101150035093 AMPD gene Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 1
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108700016232 Arg(2)-Sar(4)- dermorphin (1-4) Proteins 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008000 CHES buffer Substances 0.000 description 1
- 101100338269 Caenorhabditis elegans his-41 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 101710089384 Extracellular protease Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N Gallium-68 Chemical compound [68Ga] GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N HEPPS Chemical compound OCCN1CCN(CCCS(O)(=O)=O)CC1 OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N HEPPSO Chemical compound OCCN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000605522 Homo sapiens Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000605534 Homo sapiens Prostate-specific antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NC(=O)CNCCS(O)(=O)=O DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNC1CCCCC1 MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241001302210 Sida <water flea> Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 108010091628 alpha 1-Antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-OIOBTWANSA-N arsenic-72 Chemical compound [72As] RQNWIZPPADIBDY-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 230000005466 cherenkov radiation Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-IGMARMGPSA-N chromium-52 Chemical compound [52Cr] VYZAMTAEIAYCRO-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005831 deiodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-BJUDXGSMSA-N dysprosium-162 Chemical compound [162Dy] KBQHZAAAGSGFKK-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940006110 gallium-67 Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 102000056549 human Fv Human genes 0.000 description 1
- 108700005872 human Fv Proteins 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002675 image-guided surgery Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000013546 insoluble monolayer Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-OIOBTWANSA-N iodane Chemical compound [124IH] XMBWDFGMSWQBCA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-IGMARMGPSA-N iron-56 Chemical compound [56Fe] XEEYBQQBJWHFJM-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005404 magnetometry Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- DVBFAFMWCGVKDU-UHFFFAOYSA-N nitrosocarbamic acid Chemical class OC(=O)NN=O DVBFAFMWCGVKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000327 poly(triphenylamine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011205 postoperative examination Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 230000000693 radiobiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011362 radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010223 real-time analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UHFFFAOYSA-N resmethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(C)C)C1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011361 targeted radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N thallium-201 Chemical compound [201Tl] BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 238000010396 two-hybrid screening Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
- 238000001086 yeast two-hybrid system Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N zirconium-89 Chemical compound [89Zr] QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1072—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from the reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes or prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
- A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/221—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by the targeting agent or modifying agent linked to the acoustically-active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1018—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1075—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being against an enzyme
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
- A61K51/1096—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies radioimmunotoxins, i.e. conjugates being structurally as defined in A61K51/1093, and including a radioactive nucleus for use in radiotherapeutic applications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57434—Specifically defined cancers of prostate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
- G01N2333/96441—Serine endopeptidases (3.4.21) with definite EC number
- G01N2333/96455—Kallikrein (3.4.21.34; 3.4.21.35)
Abstract
Группа изобретений относится к средству, содержащему или состоящему из (а) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со специфичностью к гландулярному калликреину человека (hK2) и (b) цитотоксической молекулы, для применения при лечении рака простаты, способу лечения рака простаты, который включает стадию введения пациенту терапевтически эффективного количества средства, содержащего или состоящего из (а) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со специфичностью к гландулярному калликреину человека (hK2) и (b) цитотоксической молекулы, а также композиции и набору для лечения рака простаты. Группа изобретений направлена на смягчение, ослабление или устранение недостатков, возникающих при лечении рака простаты. 5 н. и 73 з.п. ф-лы, 50 ил., 4 табл., 10 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение в общем относится к области терапевтических средств и способов, в частности к области лечения рака предстательной железы (простаты).
Уровень техники
Упоминание и обсуждение в настоящей заявке документов, которые по-видимому опубликованы ранее, не обязательно означает признание того, что данный документ является частью предшествующего уровня техники или относится к общеизвестным познаниям.
Рак предстательной железы (простаты) в настоящее время является наиболее распространенной формой рака среди мужчин. Предстательная железа размером с грецкий орех вырабатывает жидкость, которая является компонентом спермы. Предстательная железа имеет две или больше долей или сегментов, окруженных наружным слоем ткани. Предстательная железа располагается перед прямой кишкой и чуть ниже мочевого пузыря и окружает мочеиспускательный канал.
Встречаемость рака простаты наиболее высока в северо-западной части Европы и в США. Процесс роста опухоли обычно происходит в течение длительного времени. В норме рак простаты является мягкой формой рака. Так, большинство мужчин с диагнозом рака простаты выживают, и только у меньшей части мужчин встречается более агрессивная форма рака простаты, которая дает метастазы на ранней стадии. Эта форма рака простаты поддается лечению только, если диагноз поставлен на ранней стадии, еще до того, как рак распространится на внекапсулярные ткани.
Современная диагностика и мониторинг рака простаты могут осуществляться путем измерения концентрации специфического антигена простаты (PSA) в крови у пациента. Если концентрация PSA заметно повышена при нескольких последовательных измерениях, выполненных в различные моменты времени, то существует вероятность наличия рака простаты. В этот момент может проводиться биопсия для проверки на наличие рака простаты.
Белок PSA (также известный как калликреин III) состоит из одной цепи в 237 аминокислот и вырабатывается в секреторных клетках предстательной железы. Эти секреторные клетки встречаются по всей предстательной железе. PSA является признанным и тщательно изученным маркером в отношении рака простаты. По сравнению со здоровыми клетками, уровень PSA понижен в злокачественных клетках и повышен в гиперплазированных клетках. Следовательно, это противоречит тому, что концентрация PSA повышена в крови у мужчин, страдающих раком простаты. Однако одним из объяснений может быть то, что у злокачественных клеток нарушена структура клеток, поэтому они более проницаемы для PSA.
Другой важной сериновой протеазой, которая может подойти для будущей терапии рака простаты, является железистый (или гландуллярный) калликреин 2 (hK2) человека. Кодирующий hK2 ген располагается на хромосоме 19, вместе с геном, кодирующим PSA. В основном hK2 экспрессируется в ткани предстательной железы, так же, как и PSA. В предстательной железе PSA присутствует в виде неактивной проформы и активируется под действием пептидазы hK2. Иммуногистохимические исследования в отношении hK2 показали, что hK2 экспрессируется в зависимости от уровня дифференцировки. Это означает, что hK2 экспрессируется в большей степени в слабодифференцированной ткани типа ткани, пораженной раком простаты, и в меньшей степени в сильнодифференцированной ткани типа ткани, пораженной доброкачественной гиперплазией простаты (BPH), которая является еще одним распространенным заболеванием предстательной железы.
Современные способы лечения рака простаты представлены хирургией (например, радикальная простатэктомия), лучевой терапией (включая брахитерапию и наружную лучевую терапию), сфокусированным ультразвуком высокой интенсивности (HIFU), химиотерапией и пероральными химиотерапевтическими препаратами, криохирургией (замораживание опухоли), гормональной терапией (типа антиандрогенной терапии), кастрацией или комбинацией вышеперечисленного.
Однако большая часть этих способов лечения (хирургия и наружная лучевая терапия) применима только (или преимущественно) для лечения первичных опухолей и крупных метастазов. Химиотерапия применяется при диссеминировании рака, но у большинства таких пациентов она дает лишь паллиативный эффект и/или продлевает выживание. Следовательно, необходимы другие или дополнительные способы лечения, чтобы добиться значительного улучшения при диссеминированных злокачественных заболеваниях, особенно в случае микрометастазов.
Терапия типа иммунотерапии или радиоиммунотерапии с использованием наводящих молекул типа антител и фрагментов могла бы дать возможность лечения диссеминированных заболеваний.
Таким образом, существует потребность в новых терапевтических средствах и методах для лечения рака простаты, особенно в случаях диссеминированного заболевания, метастазов и микрометастазов.
Сущность изобретения
Соответственно, настоящее изобретение направлено на смягчение, ослабление или устранение одного или нескольких из вышеприведенных недостатков в данной области поодиночке или в любой комбинации и решает по крайней мере указанные выше проблемы, предусматривая способ лечения в соответствии с прилагаемой формулой изобретения.
Первый аспект настоящего изобретения предусматривает средство, содержащее или состоящее из связывающей молекулы со специфичностью к белку калликреина, для применения при лечении рака простаты.
Иными словами, первый аспект настоящего изобретения касается применения средства, содержащего или состоящего из связывающей молекулы со специфичностью к белку калликреина, для применения при изготовлении лекарственных препаратов для лечения рака простаты.
Соответственно, первый аспект также предусматривает способ лечения рака простаты у пациентов, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества средства, содержащего или состоящего из связывающей молекулы со специфичностью к белку калликреина.
Под "связывающей молекулой" подразумеваются все типы химических соединений (например, олигонуклеотиды, полинуклеотиды, полипептиды, пептидомиметики и небольшие соединения), которые способны специфически связываться с белком калликреина. Предпочтительно связывающая молекула способна избирательно (т.е. предпочтительно) связываться с белком калликреина в физиологических условиях.
Как указано выше, средства по изобретению могут содержать или состоять из любого подходящего химического соединения, представляющего собой связывающую молекулу со специфичностью к белку калликреина.
Методы, которые подходят для выявления взаимодействия между исследуемым химическим соединением и белком калликреина, хорошо известны в данной области. Например, можно использовать методы ультрафильтрации с масс-спектрометрией с ионизацией распылением / HPLC или другие физические и аналитические методы. Кроме того, можно использовать методы резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET), в которых можно измерить связывание двух флуоресцентно меченых соединений по измерению взаимодействия флуоресцентных меток, когда они находятся в непосредственной близости друг от друга.
Альтернативные методы выявления связывания белка калликреина с такими макромолекулами, как ДНК, РНК, белки и фосфолипиды, включают метод поверхностного плазмонного резонанса, к примеру, как описано в Plant et al., 1995, Analyt Biochem. 226(2), 342-348. В таких методах могут использоваться полипептиды, помеченные, к примеру, радиоактивной или флуоресцентной меткой.
Еще один способ идентификации химических соединений, способных связываться с белком калликреина, состоит в том, что белок калликреина подвергается обработке соединением и выявляется и/или измеряется любое связывание соединения с данным белком калликреина. Можно определить константу связывания соединения с белком калликреина. Подходящие методы выявления и/или (количественного) измерения связывания соединения с белком калликреина хорошо известны специалистам и могут выполняться, к примеру, с помощью метода, подходящего для высокопроизводительной обработки, к примеру, метода на основе чипа. Новая технология, называемая VLSIPS™, позволяет производить чрезвычайно маленькие чипы, содержащие сотни тысяч и больше различных молекулярных зондов. В таких биологических чипах зонды располагаются в массивах, и каждому зонду присваивается определенное место. Уже получены такие биологические чипы, в которых каждое положение имеет размеры, к примеру, в десять микрон. Такие чипы можно использовать для определения того, что данные молекулы взаимодействуют с каким-либо зондом на чипе. После проведения взаимодействия массива с молекулами-мишениями при выбранных условиях сканирующее устройство может проверить каждое положение в массиве и определить, происходило ли взаимодействие данной молекулы с зондом в этом положении.
Другой способ идентификации соединений со сродством связывания к белку калликреина представлен дрожжевой двухгибридной системой, в которой полипептиды по изобретению могут использоваться для "захвата" тех белков, которые связываются с белком калликреина. Дрожжевая двухгибридная система описана в Fields & Song, Nature 340: 245-246 (1989).
В одном воплощении связывающая молекула может содержать или состоять из полипептида.
Например, связывающая молекула может содержать или состоять из антитела или его антиген-связывающего фрагмента со специфичностью связывания с белком калликреина, либо варианта, слитого белка или производного данного антитела или антиген-связывающего фрагмента, либо слитого белка данного варианта или производного, сохраняющего специфичность связывания с белком калликреина.
Таким образом, в одном воплощении первого аспекта настоящего изобретения, связывающей молекулой может быть антитело или его антиген-связывающий фрагмент.
Под "антителом" подразумеваются практически интактные молекулы антител, а также химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела (при этом по меньшей мере одна аминокислота подверглась мутации по сравнению с природными антителами человека), одноцепочечные антитела, диатела, биспецифичные антитела, тяжелые цепи антител, легкие цепи антител, гомодимеры и гетеродимеры тяжелых и/или легких цепей антител и их антиген-связывающие фрагменты и производные.
Под "антиген-связывающим фрагментом" подразумеваются функциональные фрагменты антител, которые способны связываться с белком калликреина. Сродство связывания различных производных антител, приведенных выше, можно определить по методу Скетчарда при фиксированной концентрации иммобилизованного фрагмента антитела и различных концентрациях индикатора Eu-PSA. С другой стороны, сродство связывания можно определить по технологии поверхностного плазмонного резонанса (SPR) на приборе Biacore. Методы анализа дополнительно описаны в примере 8.
В частности, антиген-связывающий фрагмент выбирается из группы, состоящей из Fv-фрагментов (например, одноцепочечных Fv и связанных дисульфидной связью Fv), Fab-подобных фрагментов (например, Fab-фрагментов, Fab'-фрагментов и F(ab)2-фрагментов), одиночных вариабельных доменов (например, доменов VH и VL) и доменных антител (dAbs, включая одиночные и двойные форматы [т.е. dAb-линкер-dAb]).
Есть несколько преимуществ в использовании фрагментов антител, а не целых антител. Меньшие размеры фрагментов могут приводить к улучшению фармакологических свойств типа лучшего проникновения в твердые ткани и/или более быстрого клиренса в крови, что позволит повысить терапевтическое соотношение. Кроме того, такие антиген-связывающие фрагменты антител, как Fab, Fv, scFv и dAb, могут экспрессироваться и секретироваться из микроорганизмов типа Е. coli, что позволяет легко получать большие количества таких фрагментов.
Также в рамки изобретения входят модифицированные варианты антител и их антиген-связывающих фрагментов, например, модифицированные путем ковалентного присоединения полиэтиленгликоля или другого подходящего полимера (см. ниже).
Способы получения антител и фрагментов антител хорошо известны в данной области. Например, антитела могут быть получены любым из нескольких способов, в которых применяется индукция вырабатывания молекул антител in vivo, скрининг библиотек иммуноглобулинов (Orlandi et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86: 3833-3837; Winter et al., 1991, Nature 349: 293-299) или получение молекул моноклональных антител в культуре клеточных линий. Они включают, без ограничения, метод гибридомы, метод гибридомы с В-клетками человека и метод гибридомы с вирусом Эпштейна-Барра (EBV) (Kohler et al., 1975, Nature 256: 495-497; Kozbor et al., 1985, J. Immunol. Methods 81: 31-42; Cote et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 2026-2030; Cole et al., 1984, Mol. Cell. Biol. 62: 109-120).
Подходящие моноклональные антитела к выбранным антигенам могут быть получены по известным методикам, к примеру, изложенным в "Monoclonal Antibodies: А Manual of Techniques", H. Zola (CRC Press, 1988) и в "Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications", J.G.R Hurrell (CRC Press, 1982).
Точно так же фрагменты антител могут быть получены хорошо известными в данной области методами (к примеру, см. Harlow & Lane, 1988, "Antibodies: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory, New York). Например, фрагменты антител по настоящему изобретению могут быть получены путем протеолитического гидролиза антител или путем экспрессии в Е. coli или клетках млекопитающих (например, в культуре клеток яичников китайского хомячка или в других системах экспрессии белков) ДНК, кодирующей данный фрагмент. С другой стороны, фрагменты антител могут быть получены путем расщепления пепсином или папаином целых антител стандартными методами.
Специалистам в данной области известно, что для терапии или диагностики людей могут использоваться человеческие или гуманизированные антитела. Гуманизированные формы антител не человека, а других (например, мыши) представляют собой генетически сконструированные химерные антитела или фрагменты антител, содержащие минимальные участки, происходящие не из антител человека. Гуманизированные антитела включают такие антитела, у которых определяющие комплементарность участки антитела человека (реципиентного антитела) заменены остатками из определяющей комплементарность области от другого вида, чем человек (донорского антитела), как-то мыши, крысы или кролика, обладающими требуемой функциональностью. В некоторых случаях каркасные участки Fv антител человека заменяются соответствующими остатками не от человека. Гуманизированные антитела также могут содержать остатки, которые не встречаются ни в реципиентом антителе, ни в импортируемой определяющей комплементарность области или каркасных последовательностях. В общем, гуманизированные антитела обычно содержат практически все из по меньшей мере одного, а чаще двух вариабельных доменов, у которых все или практически все определяющие комплементарность участки соответствуют таковым у антитела не от человека, а все или практически все каркасные участки соответствуют таковым у соответствующей консенсусной последовательности человека. Гуманизированные антитела оптимально также содержат по меньшей мере часть константной области антител типа области Fc, которая обычно происходит из антител человека (к примеру, см. Jones et al, 1986, Nature 321: 522-525; Riechmann et al., 1988, Nature 332: 323-329; Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593-596).
Методы гуманизирования чужих антител хорошо известны в данной области. Обычно гуманизированные антитела содержат один или несколько аминокислотных остатков, введенных в них из других источников, чем человек. Эти чужие аминокислотные остатки, которые часто называют импортированными остатками, как правило, берут из импортируемого вариабельного домена. Гуманизация в основном может проводиться так, как описано (к примеру, см. Jones et al., 1986, Nature 321: 522-525; Reichmann et al., 1988, Nature 332: 323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science 239: 1534-15361; US 4,816,567) путем замены определяющих комплементарность участков на соответствующие определяющие комплементарность участки грызунов. Соответственно, такие гуманизированные антитела являются химерными антителами, у которых существенно меньшая часть чем интактный вариабельный домен человека заменена на соответствующую последовательность из другого вида, чем человек. На практике гуманизированные антитела, как правило, являются такими антителами человека, у которых некоторые остатки из определяющих комплементарность участков и возможно некоторые остатки из каркасных участков заменены остатками из аналогичных участков у антител грызунов.
Антитела человека также можно идентифицировать различными известными методами, в том числе библиотеки фагового дисплея (к примеру, см. Hoogenboom & Winter, 1991, J. Mol. Biol. 227: 381; Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581; Cole et al., 1985, In: Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, pp. 77; Boerner et al., 1991, J. Immunol. 147: 86-95).
После того, как получены подходящие антитела, их можно протестировать на активность, к примеру, методом ELISA.
В альтернативном воплощении первого аспекта изобретения, связывающая молекула содержит или состоит из неиммуноглобулиновой связывающей молекулы, например, как описано в Skerra, Curr Opin Biotechnol. 2007, 18(4): 295-304.
В другом альтернативном воплощении связывающая молекула содержит или состоит из аптамера. Например, она может содержать или состоять из пептидного аптамера или из нуклеинового аптамера (см. Hoppe-Seyler & Butz, 2000, J Mol Med. 78(8): 426-30; Bunka DH & Stockley PG, 2006, Nat Rev Microbiol. 4(8): 588-96; и Drabovich et al., 2006, Anal Chem. 78(9): 3171-8).
В еще одном альтернативном воплощении связывающая молекула содержит или состоит из небольшой химической молекулы. Такие молекулы со свойствами связывания калликреина могут быть идентифицированы путем скрининга коммерческих библиотек небольших соединений (к примеру, фирмы ChemBridge Corporation, San Diego, USA).
Соответственно, связывающая молекула, которая присутствует в средстве согласно первому аспекту настоящего изобретения, специфически связывается с белком калликреина. При этом выражение "специфически связывается" означает, что связывающая молекула избирательно связывается с намеченным белком калликреина в предпочтении к другим белкам, необязательно включая другие белки калликреина. Специалистам должны быть хорошо известны разнообразные способы оценки специфичности связывания связывающей молекулы с мишенью. Например, если связывающая молекула является антителом или на основе антитела, то ее способность к специфическому связыванию с белком калликреина можно определить методом иммуноанализа типа ELISA, радиоиммуноанализа и др.
В одном воплощении принимается, что связывающая молекула специфически связывается с белком калликреина, если она связывается с белком калликреина при иммуноанализе и/или в физиологических условиях (типа условий в предстательной железе или других участках для лечения, как изложено здесь) со сродством связывания больше чем 1×105, 1×106, 1×107, 2×107, 1×108, 2×108, 1×109, 2×109, 1×1010, 2×1010, 3×1010, 1×1011 или больше, как-то в пределах от 1×105 до 3×1010 или больше.
Связывающая молекула, используемая в первом аспекте настоящего изобретения, может обладать специфичностью к белку калликреина человека. Белок калликреина человека представляет собой сериновую протеазу, принадлежащую к семейству генов тканевых калликреинов человека, которое состоит из по меньшей мере 15 представителей (Hsieh ML, Cancer Res. 1997, 57: 2651-6). Калликреины являются термоустойчивыми гликопротеинами, состоящими из одной полипептидной цепи с м.в. в пределах 27-40 кДа.
Связывающая молекула, используемая в первом аспекте настоящего изобретения, может обладать специфичностью к белку калликреина, выбранному из группы, состоящей из специфического антигена простаты (PSA; hK3, калликреин-3 человека) и гландулярного калликреина человека (hK2).
В одном воплощении связывающая молекула обладает специфичностью к PSA. Термин PSA служит для обозначения всех известных форм PSA, к примеру, свободного PSA, предшественников PSA, форм PSA с внутренними разрывами, низкомолекулярного свободного PSA, свободного PSA со стандартной молекулярной массой, неактивного зрелого PSA, усеченных форм PSA, гликозилированных вариантов PSA, BPSA, неактивного про-PSA и всяческих комплексов PSA типа PSA, связанного с α1-антихимотрипсином (ACT), ингибитором α1-протеазы (API) и α2-макроглобулином (AMG). Типичная первичная аминокислотная структура PSA представлена на фиг. 14 (см. SEQ ID NO: 16).
Секретируемый из раковых клеток PSA находится в более активном состоянии, чем PSA, секретируемый из пораженной ВРН ткани. Во внеклеточной жидкости PSA может подвергаться протеолитическому расщеплению, что приводит к потере активности и образованию комплексов. Таким образом, в объем настоящего изобретения также входит введение метки в такие соединения или молекулы, как ACT, API и AMG, связанные или комплексированные с PSA.
В одном предпочтительном воплощении связывающая молекула обладает специфичностью к свободной (то есть некомплексированной) форме PSA по сравнению с комплексированной формой PSA. Связывающие молекулы со специфичностью к свободной форме PSA могут обладать специфичностью связывания к эпитопу, который экспонирован у свободной формы PSA, но не экспонирован у комплексированной формы PSA, типа конформационного (т.е. нелинейного) эпитопа. К примеру, такой конформационный эпитоп образуется из аминокислотных остатков, входящих в состав калликреиновой петли, окружающей каталитическую расщелину PSA, и может включать в себя триаду активного сайта из His41, Asn96 и Ser189. Насчет дальнейшего обсуждения и раскрытия многочисленных подходящих эпитопов на PSA см. Leinonen et al., Clinical Chemistry 48: 12, 2208-2216 (2002), которая включена сюда путем ссылки.
Если связывающая молекула, используемая в первом аспекте настоящего изобретения, обладает специфичностью к PSA, то она может конкурировать за связывание с PSA (типа свободной формы PSA) или пептидом, содержащим активный эпитоп PSA при связывании со связывающей молекулой, с антителом, выбранным из группы, состоящей из PSA30, 4D4, 5C3 и 5A10 и их антиген-связывающих фрагментов. Дальнейшее обсуждение таких антител можно найти в Pettersson et al., Clin. Chem., 41: 10, 1480-1488 (1995); Nilsson et al., Brit. J. Cancer, 75: 6, 789-797 (1997); Leinonen et al., Clinical Chemistry 48:12, 2208-2216 (2002); Väisänen et al., Anal. Chem., 78: 7809-7815 (2006); Evans-Axelsson et al., Cancer Biother. Radiopharm. 27:4, 243-51; EP 1320756 B1; и US 2004/101914, содержание которых включено сюда путем ссылки.
Аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепи, входящих в состав типичного антитела 5A10 против PSA, приведены ниже (при этом последовательности CDR подчеркнуты).
Тяжелая цепь 5А10
EVQLVESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTTGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHLYWDEDKRYNPSLKSRLTISEDSSRNQVFLKITSVGPADSATYYCARKGYYGYFDYWGQGTALTVSS [SEQ ID NO: 1]
Легкая цепь 5А10
DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVNTDVAWYQQKPGQSPKALIFSTSYRSSGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSEDLAEYFCQQYSNYPLTFGAGTKVDLN [SEQ ID NO: 2]
В этом контексте термин "конкурирует" означает то, что присутствие средства, содержащего связывающую молекулу, при конкурентном анализе вместе с контрольным антителом, выбранным из числа PSA30, 4D4, 5С3 и 5А10, может понизить уровень детектируемого связывания контрольного антитела с PSA (типа свободного PSA) на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или 100% (например, если средство и контрольное антитело присутствуют при тестировании в эквимолярном количестве, при этом необязательно тестирование проводится в физиологических условиях). Такой анализ может проводиться методом иммунорадиометрического анализа (IRMA), как описано в примере 9.
Если связывающая молекула, используемая в первом аспекте настоящего изобретения, обладает специфичностью к PSA, то она может содержать один или несколько определяющих комплементарность участков (CDRs) антитела, выбранного из группы, состоящей из PSA30, 4D4, 5С3 и 5А10 (которые выделены подчеркиванием выше).
Как хорошо известно в данной области, полные антитела содержат шесть CDRs, три из которых присутствуют в вариабельной области легкой (VL) цепи, а другие три присутствуют в вариабельной области тяжелой цепи (VH).
Связывающие молекулы не обязательно должны содержать все шесть CDRs какого-либо из этих антител для того, чтобы сохранить антиген-связывающую активность, хотя в одном воплощении связывающая молекула может содержать все шесть CDRs из антитела, выбранного из группы, состоящей из PSA30, 4D4, 5С3 и 5А10.
В качестве альтернативы связывающая молекула может содержать менее шести CDRs, как-то:
- пять CDRs (т.е. 3 CDRs из области VH или VL, 2 CDRs из другой вариабельной области);
- четыре CDRs (т.е. 3 CDRs из области VH или VL, 1 CDR из другой вариабельной области; либо по 2 CDRs из каждой из областей VH и VL);
- три CDRs (т.е. все 3 CDRs из одной области VH или VL и ни одного из другой; либо 2 CDRs из области VH или VL, 1 CDR из другой вариабельной области);
- два CDRs (т.е. два CDRs из одной области VH или VL и ни одного из другой; либо по 1 CDR из каждой из областей VH и VL); или
- один CDR из любой из областей VH и VL,
из антитела, выбранного из группы, состоящей из PSA30, 4D4, 5C3 и 5A10.
Хорошо известно, что три или меньше участков CDR (в некоторых случаях всего лишь один CDR или его часть) способны сохранять антиген-связывающую активность того антитела, из которого они происходят:
Laune et al. (1997), JBC, 272: 30937-44 - показано, что целый ряд гексапептидов, полученных из CDR, проявляют антиген-связывающую активность (см. реферат), и отмечено, что синтетические пептиды из полного одиночного CDR проявляют сильную связывающую активность (см. стр. 30942, правая колонка);
Monnet et al. (1999) JBC, 274: 3789-96 - показано, что целый ряд 12-мерных пептидов и связанных с ними каркасных участков обладают антиген-связывающей активностью (см. реферат), и отмечено, что CDR3-подобный пептид сам по себе способен связывать антиген (см. стр. 3785, левая колонка);
Qiu et al. (2007) Nature Biotechnology, 25: 921-9 - показано, что молекула, состоящая из двух связанных CDRs, способна связывать антиген (см. реферат и стр. 926, правая колонка);
Ladner et al. (2007) Nature Biotechnology, 25: 875-7 - это обзорная статья, в которой изложена работа Qiu et al. (выше) с комментарием, что молекулы, содержащие два CDRs, способны сохранять антиген-связывающую активность (см. стр. 875, правая колонка);
Heap et al. (2005) J. Gen. Virol., 86: 1791-1800 - сообщается, что "микроантитело" (молекула, содержащая один CDR) способно связывать антиген (см. реферат и стр. 1791, левая колонка), и показано, что циклический пептид из антитела против HIV обладает антиген-связывающей активностью и функцией;
Nicaise et al. (2004) Protein Science, 13: 1882-91 - показано, что одиночный CDR может придавать антиген-связьшающую активность и сродство к своему антигену лизоциму;
Vaughan and Sollazzo (2001) Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 4: 417-430 - это обзорная статья, в которой описаны минитела, содержащие менее трех участков CDR. Например, на стр. 418 (правая колонка - 3 Our Strategy for Design) описано минитело, содержащее только гипервариабельные участки H1 и Н2 CDR, встроенные в каркасные участки. Минитело описано, как способное связываться с мишенью;
Quiocho (1993) Nature, 362: 293-4 - еще одна статья обзорного типа, в которой представлена сводка по технологии минител (т.е. миниатюрных антител - в данном случае менее трех CDRs);
Pessi et al. (1993) Nature, 362: 367-9 и Bianchi et al. (1994), J. Mol. Biol., 236: 649-59 - эти работы приведены в обзоре Vaughan и Sollazzo и в них более подробно описаны минитела H1 и H2 и их свойства;
Gao et al. (1994) J. Biol. Chem., 269: 32389-93 - отмечается, что полная цепь VL (включая все три CDRs) обладает высоким сродством к своему субстрату, вазоактивному кишечному пептиду, как свидетельство того, что не обязательно иметь обе цепи VH и VL.
Эти документы были опубликованы еще до даты приоритета настоящей заявки и поэтому должны были быть доступны специалистам тогда, когда осуществлялось настоящее изобретение. В них представлены четкие данные о том, что молекулы, содержащие не все шесть CDRs, могут сохранять антиген-связывающие свойства тех антител, из которых они происходят.
В одном предпочтительном воплощении, если связывающая молекула, используемая в первом аспекте настоящего изобретения, обладает специфичностью к PSA, то связывающая молекула представляет собой антитело либо его антиген-связывающий фрагмент или производное, содержащее все 6 CDRs типичного антитела 5A10 против PSA.
В альтернативном воплощении, если связывающая молекула, используемая в первом аспекте настоящего изобретения, обладает специфичностью к PSA, то связывающая молекула может содержать или состоять из антитела, выбранного из группы, состоящей из PSA30, 4D4, 5C3 и 5A10 и их антиген-связывающих фрагментов.
В другом воплощении первого аспекта настоящего изобретения связывающая молекула обладает специфичностью к гландулярному калликреину человека (hK2).
Термин hK2 служит для обозначения всех изомерных форм hK2 и любых молекул или белков в комплексе с hK2. Типичная последовательность hK2 описана как Transcript: KLK2-201 (ENST00000325321), продукт гена ENSG00000167751, и приведена в сводной базе данных, которая находится по следующему адресу во всемирной паутине: ensembl.org/Homo_sapiens/Transcript/Sequence_Protein?g=ENSG00000167751; r=19:51376689-51383822; t=ENST00000325321 и имеет следующую последовательность:
Большая часть hK2 в семенной жидкости неактивна и находится в комплексе с ингибиторным белком С (PCI). Возможно, что hK2 образует комплексы и с другими ингибиторами внеклеточных протеаз. Опыты in vitro показали, что hK2 может связываться с α2-антиплазмином (α2-АР), ACT, AMG, антитромбином III (ATIII), инактиватором C1 и ингибитором-1 активатора плазминогена (PAI-1).
Таким образом, в объем настоящего изобретения также входит введение метки в такие соединения, молекулы, белки или вещества, как PCI, α2-антиплазмин (α2-АР), ACT, AMG, антитромбин III (ATIII), инактиватор C1 и ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1), связанные или комплексированные с PSA.
В одном воплощении связывающая молекула может обладать специфичностью к свободной (то есть некомплексированной) форме hK2 по сравнению с комплексированной формой hK2. Связывающие молекулы со специфичностью к свободной форме hK2 могут обладать специфичностью связывания к эпитопу, который экспонирован у свободной формы hK2, но не экспонирован у комплексированной формы hK2, который может быть линейным или же конформационным (т.е. нелинейным) эпитопом. К примеру, связывающая молекула может обладать специфичностью к такому эпитопу, который включает один или несколько аминокислотных остатков, входящих в состав каталитической расщелины hK2, которая выходит на поверхность у свободного hK2, но не выходит у комплексированной формы типа той формы, которая присутствует в семенной жидкости при комплексировании hK2 с PCI. Картирование эпитопов у hK2 описано в Väisänen et al., Clinical Chemistry 50: 9, 1607-1617 (2004), содержание которой включено сюда путем ссылки.
Если связывающая молекула, используемая в первом аспекте настоящего изобретения, обладает специфичностью к hK2, то она может конкурировать за связывание с hK2 или пептидом, содержащим активный эпитоп hK2 при связывании со связывающей молекулой, с антителом, выбранным из группы, состоящей из 11B6 и 7G1. Дальнейшее обсуждение таких антител можно найти в Väisänen et al., Clinical Chemistry, 50:9, 1607-1617 (2004); и Väisänen et al., Anal. Chem., 78: 7809-7815 (2006), содержание которых включено сюда путем ссылки.
Аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепи, входящих в состав типичного антитела 11B6 против hK2, приведены ниже (при этом последовательности CDR подчеркнуты).
Тяжелая цепь 11В6
DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGNSITSDYAWNWIRQFPGNRLEWMGYISYSGSTTYSPSLKSRFSITRDTSKNQFFLQLNSVTPEDTATYFCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
[SEQ ID NO: 4]
Легкая цепь 11B6
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVEYFGTSLMHWYRQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPARFSGSGSGTDFSLNIQPVEEDDFSMYFCQQTRKVPYTFGGGTKLEIK [SEQ ID NO: 5]
В этом контексте термин "конкурирует" означает, что присутствие средства, содержащего связывающую молекулу, при конкурентном анализе вместе с контрольным антителом, выбранным из числа 11B6 и 7G1, может снижать уровень детектируемого связывания контрольного антитела с hK2 на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или 100% (например, если средство и контрольное антитело присутствуют при тестировании в эквимолярном количестве, при этом тестирование необязательно проводится в физиологических условиях). Такой анализ может проводиться методом иммунорадиометрического анализа (IRMA), как описано в примере 9.
Если связывающая молекула, используемая в первом аспекте настоящего изобретения, обладает специфичностью к hK2, то она может содержать один или несколько определяющих комплементарность участков (CDRs) антитела, выбранного из группы, состоящей из 11B6 и 7G1 (которые выделены подчеркиванием выше).
Связывающие молекулы не обязательно должны содержать все шесть CDRs какого-либо из этих антител для того, чтобы сохранить антиген-связывающую активность, хотя в одном воплощении связывающая молекула может содержать все шесть CDRs из антитела, выбранного из группы, состоящей из 11B6 и 7G1.
В качестве альтернативы связывающая молекула может содержать менее шести CDRs, как-то:
- пять CDRs (т.е. 3 CDRs из области VH или VL, 2 CDRs из другой вариабельной области);
- четыре CDRs (т.е. 3 CDRs из области VH или VL, 1 CDR из другой вариабельной области; либо по 2 CDRs из каждой из областей VH и VL);
- три CDRs (т.е. все 3 CDRs из одной области VH или VL и ни одного из другой; либо 2 CDRs из области VH или VL, 1 CDR из другой вариабельной области);
- два CDRs (т.е. два CDRs из одной области VH или VL и ни одного из другой; либо по 1 CDR из каждой из областей VH и VL); или
- один CDR из любой из областей VH и VL,
из антитела, выбранного из группы, состоящей из 11B6 и 7G1.
В одном предпочтительном воплощении, если связывающая молекула, используемая в первом аспекте настоящего изобретения, обладает специфичностью к hK2, то связывающая молекула представляет собой антитело либо его антиген-связывающий фрагмент или производное, содержащее все 6 CDRs типичного антитела 11B6 против hK2 (см. подчеркнутые последовательности в SEQ ID NOs: 4 и 5).
В альтернативном воплощении, если связывающая молекула, используемая в первом аспекте настоящего изобретения, обладает специфичностью к hK2, то связывающая молекула может содержать или состоять из антитела, выбранного из группы, состоящей из 11B6 и 7G1 и их антиген-связывающих фрагментов.
Необязательно средство, используемое в первом аспекте настоящего изобретения, может дополнительно содержать терапевтическую молекулу. Соответственно, средство может содержать или состоять из связывающей молекулы, описанной выше, и терапевтической молекулы. Связывающая молекула может соединяться с терапевтической молекулой непосредственно или опосредованно.
В том случае, когда средство содержит или состоит из связывающей молекулы, описанной выше, и терапевтической молекулы, оно может проявлять характеристики поглощения опухолью, к примеру, при тестировании в условиях, используемых в приведенных ниже примерах, которые практически эквивалентны характеристикам поглощения опухолью у средства, состоящего только из связывающей молекулы. При этом практически эквивалентные включают значения более чем 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или практически 100%.
Можно использовать любые подходящие терапевтические молекулы. Подходящими терапевтическими молекулами являются такие, которые способны уменьшать или подавлять рост или же в особенности уничтожать клетки рака простаты. Например, терапевтическим средством может быть цитотоксическая молекула. Цитотоксическая молекула может содержать или состоять из одного или нескольких радиоизотопов. К примеру, один или несколько радиоизотопов могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из бета-излучателей, излучателей Оже, излучателей конверсионных электронов, альфа-излучателей и излучателей низкоэнергетических фотонов. Может быть желательно, чтобы один или несколько радиоизотопов каждый независимо имел такой профиль излучения локально поглощаемой энергии, который дает большую поглощенную дозу в непосредственной близости от средства. Типичными радиоизотопами являются длиннопробежные бета-излучатели, такие как 90Y, 32P, 186Re/188Re, 166Ho, 76As/77As, 89Sr, 153Sm; среднепробежные бета-излучатели, такие как 131I, 177Lu, 67Cu, 161Tb, 105Rh; низкоэнергетические бета-излучатели, такие как 45Са или 35S; конверсионные или излучатели Оже, такие как 51Cr, 67Ga, 99Tcm, 111In, 114mIn, 123I, 125I, 201Tl; и альфа-излучатели, такие как 212Bi, 213Bi, 223Ac, 225Ac, 212Pb, 255Fm, 223Ra, 149Tb и 221At. Другие примеры терапевтических радионуклидов приведены на фиг. 9. Доступны и другие радионуклиды, которые могут применяться для лечения. В другом воплощении может потребоваться, чтобы терапевтическая молекула или цитотоксическая молекула не была представлена молекулой, которая представлена как "радиометка" в WO 2006/087374 A1, в частности на стр. 11, строки 7-15.
В одном предпочтительном воплощении терапевтическая молекула представлена 177Lu. К примеру, средство может представлять собой помеченное 177Lu антитело 11B6 против hK2 либо его антиген-связывающий фрагмент или производное.
С другой стороны, терапевтическая молекула может содержать или состоять из одного или нескольких терапевтических (как-то цитотоксических) препаратов, например, цитостатического препарата; антиандрогенного препарата; кортизона и его производных; фосфоната; ингибитора тестостерон-5-α-редуктазы; адденда бора; цитокина; тапсигаргина и его метаболитов; токсина (типа сапонина или калихеамицина); химиотерапевтического средства (типа антиметаболита); или любого другого терапевтического или цитотоксического препарата, применимого при лечении рака простаты.
Примеры терапевтических/цитотоксических препаратов, к примеру, включают:
- цитостатики, в частности, с ограничивающими дозировку побочными эффектами, включая, без ограничения, циклофосфамид, хлорамбуцил, ифосфамид, бусульфан, ломустин, таксаны, эстрамустин фосфат и другие азотные производные иприта, антибиотики (в том числе доксорубицин, калихеамицины и эсперамицин), алкалоиды барвинка, азаридины, содержащие платину соединения, эндостатин, алкилсульфонаты, нитрозокарбаматы, триазены, аналоги фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина, ферменты, замещенную мочевину, производные метилгидразина, даунорубицин, амфипатические амины;
- антиандрогены, такие как флутамид и бикалутамид и их метаболиты;
- кортизон и его производные;
- фосфонаты типа дифосфоната и буфосфоната;
- ингибиторы тестостерон-5-α-редуктазы;
- адденды бора;
- цитокины;
- тапсигаргин и его метаболиты;
- другие средства, используемые при лечении рака простаты.
С другой стороны, цитотоксическая молекула может содержать или состоять из одной или нескольких молекул, пригодных для применения при активационной терапии, как-то фотонной активационной терапии, нейтронной активационной терапии, терапии нейтрон-индуцированными электронами Оже, синхротронной радиационной терапии или низкоэнергетической рентгеновской фотонной активационной терапии.
Например, существует возможность использования синхротронного излучения (или низкоэнергетического рентгеновского излучения) вместе с противоопухолевыми средствами по настоящему изобретению для реализации радиотерапии, сосредоточенной, в первую очередь, на так называемой фотоактивационной радиотерапии (PAT), при которой локальное внесение энергии от внешнего рентгеновского облучения будет усиливаться в раковой ткани за счет взаимодействия с предварительно введенным противоопухолевым средством с высоким значением Z, см. фиг. 10.
При лечении по методике PAT используется монохроматическое рентгеновское излучение из синхротронного источника типа биомедицинской установки ID 17 beamline при European Synchrotron Radiation Facility (ESRF) в Гренобле, которые в будущем должны быть доступны и на других объектах типа новой синхротронной установки Мах-IV в Швеции.
В качестве другого потенциального метода лечения предусмотрены исследования по "лечению опухолей индуцированными электронами Оже" на будущем European Spallation Source (ESS) в Лунде с медицинской экспериментальной станцией. Вырабатываемые реакторами тепловые и полутепловые нейтроны уже давно использовались для терапии методом захвата нейтронов бором (BNCT) как для доклинических экспериментов, так и для лечения опухолей мозга индуцированными альфа-частицами и ядрами отдачи (7L), дающими большой выход локально поглощаемой энергии. Аналогичный подход заключается в использовании нейтронов и подходящих противоопухолевых молекул, помеченных стабильными ядрами с большим поперечным сечением для нейтронов. Так, антитела или пептиды могут быть помечены стабильным гадолинием (157Gd) и будут действовать в качестве молекул мишени для нейтронов, захватываемых ядрами Gd, что именуется терапией методом захвата нейтронов гадолинием (GdNCT). По методу Monte Carlo рассчитывается распределение дозы в опухоли и в окружающей ткани, поступающей от γ-фотонов, нейтронов, ядер отдачи, а также характерных рентгеновских лучей, конверсионных электронов и электронов Оже из гадолиния или других возможных элементов.
Как обсуждалось выше, терапевтическая молекула (как-то радиоизотоп, цитотоксическая молекула и т.п.) может быть связана непосредственно или опосредованно со связывающей молекулой (как-то антителом или его фрагментом). Подходящие линкеры известны и включают, к примеру, простетические группы, нефенольные линкеры (производные N-сукцимидилбензоатов; додекабораты), хелатные молекулы макроциклических и ациклических хелаторов, как-то производные 1,4,7,10-тетраазацикло до декан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), производные диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), производные S-2-(4-изотиоцианатобензил)-1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусной кислоты (NOTA) и производные 1,4,8,11-тетраазациклододекан-1,4,8,11-тетрауксусной кислоты (TETA) и другие хелатные молекулы. Использование таких линкеров может быть особенно целесообразно в тех случаях, когда средство содержит или состоит из антитела или его фрагмента в качестве связывающей молекулы, связанной через линкер с радиоизотопом в качестве терапевтической молекулы.
Одним из предпочтительных линкеров является DTPA, к примеру, в виде 177Lu-DTPA-11B6.
Необязательно средство, используемое в первом аспекте настоящего изобретения, может (или нет) дополнительно содержать детектируемую молекулу. Например, детектируемая молекула может содержать или состоять из радиоизотопа типа радиоизотопа, выбранного из группы, состоящей из: технеция-99m; индия-111; галлия-67; галлия-68; мышьяка-72; циркония-89; йода-123, йода-124, йода-125; таллия-201. Необязательно средство может содержать пару из детектируемого и цитотоксического радионуклидов, таких как 86Y/90Y или 124I/211At. С другой стороны, средство может содержать и радиоизотоп, способный одновременно действовать мультимодальным образом, и в качестве детектируемой молекулы, и цитотоксической молекулы, обеспечивая так называемую "комплексную терагностику". При этом связывающие молекулы могут соединяться с наночастицами, способными давать несколько различных изображений (например, SPECT, PET, MRI, оптические или ультразвуковые) вместе с терапевтической способностью с использованием цитотоксических препаратов, таких как радионуклиды или средства химиотерапии. Также в настоящее изобретение входит возможность лечения методом гипертермии с помощью высокочастотных переменных магнитных полей в сочетании с ультразвуковой интраскопией. Например, см. фиг. 11.
С другой стороны, детектируемая молекула может содержать или состоять из парамагнитного изотопа типа парамагнитного изотопа, выбранного из группы, состоящей из: гадолиния-157; марганца-55, диспрозия-162, хрома-52; железа-56.
В том случае, когда средство, используемое в первом аспекте настоящего изобретения, содержит детектируемую молекулу, то детектируемая молекула может выявляться таким методом визуализации, как SPECT, PET, MRI, оптическая или ультразвуковая интраскопия.
Терапевтические и детектируемые молекулы могут быть конъюгированы или иным образом комбинированы со связывающей молекулой известными в данной области способами (например, существующее иммуноконъюгатное средство терапии - гемтузумаб озогамицин [торговая марка: Mylotarg®] содержит моноклональное антитело, соединенное с цитотоксином - калихеамицином).
В следующем воплощении средство, используемое согласно первому аспекту настоящего изобретения, применяется для лечения рака простаты в виде лекарственной формы, содержащей популяцию молекул средства. В одном варианте все (или практически все, как-то более 90%, 95%, 99%, 99.9% или больше по весу) молекулы средства в популяции, используемой для лечения, включают одну и ту же терапевтическую молекулу. В другом варианте популяция включает смесь других средств с другими терапевтическими молекулами. В этом случае возникает возможность усиления эффектов прицельной радионуклидной терапии с помощью различных средств типа средств химиотерапии, средств гормональной терапии или других комбинаций способов лечения, при которых прицельное средство не только доставляет терапевтически активные радионуклиды к связанным с опухолью антигенам, но и одновременно вызывает радиосенситизацию опухолевых клеток-мишеней, запуская каскад внутриклеточных сигналов. Этот вариант также применим при лечении рака простаты с помощью смеси цитотоксических средств, например, с помощью коктейля из альфа-излучателей и бета-излучателей с различным пробегом или коктейля из радионуклидов с различным пробегом, LET (линейной передачей энергии) и RBE (относительным биологическим эффектом), для комбинированного лечения больших опухолей, микрометастазов и одиночных опухолевых клеток. В одном воплощении для лечения больших опухолей могут использоваться длиннопробежные излучатели, а для лечения небольших опухолей типа микрометастазов и одиночных опухолевых клеток могут использоваться короткопробежные излучатели.
Необязательно средство, используемое в первом аспекте настоящего изобретения, может (или нет) дополнительно содержать молекулу для увеличения времени полужизни средства in vivo. Примеры молекул для увеличения времени полужизни средства in vivo могут включать полиэтиленгликоль (PEG), сывороточный альбумин человека, гликозилирующие группы, жирные кислоты и декстран. Особенно предпочтителен PEG.
В одном воплощении настоящего изобретения средства, включающие связывающее средство (например, антитело или его фрагмент), специфичное для белка калликреина типа PSA или hK2, и терапевтическое средство, затем вводят/вливают в организм. После этого средство связывается с тканями, вырабатывающими соответствующие антигены, как-то PSA или hK2. Биологические структуры, с которыми будет связываться средство, впоследствии можно обработать соответствующим реагентом и/или использовать методы дозиметрии и/или интраскопии для оценки терапии, включая PET/SPECT/CT/MR/ оптические/ультразвуковые методы.
В некоторых случаях различия в степени ослабления клеток рака простаты под действием средства могут прямо соответствовать показателям продукции и концентрации калликреина-мишени (как-то PSA или hK2) в клетках рака простаты у пациента. Эти вариации могут быть определены, к примеру, методами из WO 2006/08734, которые включены сюда путем ссылки, и использованы для получения терапевтической информации.
Например, предварительная визуализация связывания антител с PSA и hK2, полученная с помощью вышеприведенных методов визуализации, может сочетаться с методами и применениями настоящего изобретения. Из измерения ослабления можно прямо определить, вырабатывает ли исследуемая ткань PSA, hK2 или то и другое. В свете этого определения можно будет адаптировать лечение так, чтобы оно было наиболее эффективным. Тем самым достигается индивидуальная терапия для пациента путем планирования дозы перед лечением. В качестве руководства по индивидуальной терапии для пациентов можно взять уже известные способы лечения типа тех, что приведены в (1) Garkavij et al. (2010) Cancer, 116: 1084-1092; (2) Linden et al. (1999) Clin. Cancer Res., 5: 3287s-3291s; (3) Ljungberg et al. (2003) Cancer Biother. Radiopharm., 18: 99-107; (4) Minarik et al. (2010) J. Nucl. Med., 51: 1974-1978; (5) Sjogreen-Gleisner et al. (2011) Q.J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 55: 126-154; и (6) Sjogreen et al. (2005) Cancer Biother. Radiopharm., 20: 92-97, содержание которых включено сюда путем ссылки.
Соответственно в одном воплощении первый аспект изобретения включает лечение пациентов, у которых установлено наличие вырабатывающих PSA клеток рака простаты, с помощью средства согласно первому аспекту настоящего изобретения, обладающего специфичностью к PSA.
В другом воплощении первый аспект изобретения включает лечение пациентов, у которых установлено наличие вырабатывающих hK2 клеток рака простаты, с помощью средства согласно первому аспекту настоящего изобретения, обладающего специфичностью к гландулярному калликреину человека (hK2).
В другом воплощении первый аспект изобретения включает лечение пациентов, у которых установлено наличие клеток рака простаты, вырабатывающих и PSA, и hK2, с помощью средства согласно первому аспекту настоящего изобретения, обладающего специфичностью и к PSA, и к гландулярному калликреину человека (hK2), или комбинации средств, одно из которых обладает специфичностью к PSA, а другое обладает специфичностью к hK2. При комбинированной терапии средства могут вводиться пациентам по отдельности, последовательно, одновременно или готовиться в виде смеси в одной и той же фармацевтической композиции.
Таким образом, введение средства согласно первому аспекту настоящего изобретения пациентам с раком простаты может приводить к связыванию белка калликреина, как-то специфичного антигена простаты (PSA; hk3, гена 3 калликреина человека) и/или гландулярного калликреина человека (hK2), присутствующего на или в клетках рака простаты, и приводить к ингибированию роста и/или гибели клеток рака простаты у пациента. Например, средство может уменьшить скорость роста и/или наличие клеток рака простаты у пациента по меньшей мере на 10%, в частности, по меньшей мере на 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% и наиболее предпочтительно на 100% по сравнению с наблюдавшейся скоростью роста и/или наличием клеток рака простаты у пациента до лечения. Способы измерения скорости роста и/или наличия клеток рака простаты у субъекта известны в данной области.
Таким образом, изобретением предусмотрены способы лечения рака простаты.
Под "лечением" понимается и терапевтическое, и профилактическое лечение пациента. Термин "профилактический" охватывает такое применение средства или его состава, как описано здесь, которое либо предупреждает, либо уменьшает вероятность рака простаты или распространение, диссеминирование или метастазирование локализованного рака простаты у пациента или субъекта. Термин "профилактический" также охватывает такое применение средства или его состава, как описано здесь, которое предотвращает рецидив рака простаты у пациента, который раньше проходил лечение от рака простаты.
Рак простаты, подлежащий лечению по первому аспекту настоящего изобретения, может быть локализован в предстательной железе или может не быть локализованным раком простаты (то есть он диссеминирован). Рак простаты, локализованный в предстательной железе, к примеру, может быть классифицирован как клинический рак T1 или T2 по системе TNM (сокращенно от Tumor/Nodes/Metastases, т.е. опухоль/узлы/метастазы), тогда как нелокализованный/ диссеминированный рак простаты, к примеру, может быть классифицирован как клинический рак T3 или T4.
Рак простаты, подлежащий лечению по первому аспекту настоящего изобретения, может быть метастазирующим раком простаты. Метастазирование означает распространение рака из его исходного местоположения в другие места организма. Например, метастазирующий рак простаты, подлежащий лечению, может представлять собой метастазы, присутствующие в лимфатической системе; в костях (в том числе позвоночнике, позвонках, тазовых костях, ребрах); метастазы в позвонках, прямой кишке, мочевом пузыре или мочеиспускательном канале. Метастазы, присутствующие в других менее распространенных местах, также можно лечить по настоящему изобретению. Метастазы могут представлять собой микрометастазы. Микрометастазы являются такой формой метастазов, при которой вновь образовавшиеся опухоли в общем слишком малы, чтобы их можно было обнаружить, или же обнаруживаются с трудом. Например, настоящее изобретение предоставляет специалистам средство для лечения одиночных раковых клеток или клеточных кластеров, даже если присутствие таких клеток или кластеров невозможно диагностировать, но они существуют, к примеру, в виде скрытого диссеминированного заболевания.
Соответственно, предполагается, что особенно важным техническим преимуществом лечения по настоящему изобретению в сравнении с предшествующими способами лечения рака простаты является повышение эффективности при лечении диссеминированного и/или метастазирующего (включая микрометастазы) рака простаты.
Таким образом, в одном воплощении изобретения предусмотрены средства и способы профилактики или лечения метастазов первичной опухоли предстательной железы.
Рак простаты обычно возникает у мужчин в возрасте старше пятидесяти лет, чаще всего у мужчин старше 60, 65 или 70 лет, и хотя он является одним из наиболее распространенных видов рака у мужчин, у многих никогда не проявляются симптомы, они не проходят лечение и в конечном счете умирают от других причин. Все это потому, что рак простаты в большинстве случаев развивается медленно и без симптомов, а поскольку мужчины с этим заболеванием пожилого возраста, то они часто умирают от причин, не связанных с раком простаты, как-то сердечно-сосудистых заболеваний, пневмонии, других видов рака или от старости. Примерно две трети случаев рака простаты развиваются медленно, а другая треть является более агрессивной и развивается быстро.
Соответственно, разработка эффективных способов лечения рака простаты имеет особое значение при более агрессивных и быстро развивающихся формах рака, особенно у более молодых пациентов. Соответственно, в одном воплощении, первый аспект настоящего изобретения касается лечения рака простаты у пациентов в возрасте менее 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40 лет или еще меньше на момент диагноза рака простаты и/или во время лечения.
У мужчин, имеющих близких родственников первой степени (отец или брат) с раком простаты, в два раза повышается риск возникновения рака простаты, а у тех, кто имеет двух заболевших родственников первой степени, риск повышается в пять раз по сравнению с мужчинами без такой семейной истории. Соответственно, первый аспект изобретения касается лечения рака простаты у пациентов, отличающихся тем, что у них у одного, двух или большего количества членов семьи, в частности членов семьи первой степени (таких, как отец или брат), уже был диагностирован рак простаты.
Первый аспект изобретения также касается лечения рака простаты у пациентов, у которых подлежащий лечению рак простаты представлен устойчивым к кастрации раком простаты (CRPC). CRPC обычно характеризуется тем, что он становится невосприимчивым к гормональной терапии через один-три года и возобновляет рост, несмотря на гормональную терапию.
Настоящим изобретением также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество средства, как определено выше в отношении первого аспекта настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или наполнитель.
В фармацевтические композиции могут входить и другие соединения, в том числе такие хелаторы, как EDTA, цитрат, EGTA или глутатион.
Фармацевтические композиции могут быть получены способом, известным в данной области, которые будут достаточно стабильными при хранении и пригодными для введения человеку и животным. Например, фармацевтические композиции могут быть лиофилизированы, например, методом сублимационной сушки, сушки распылением, охлаждения с распылением или путем образования частиц из сверхкритической жидкости.
Под "фармацевтически приемлемыми" понимаются такие нетоксичные материалы, которые не снижают эффективность связывания с белком калликреина у средства по изобретению. Такие фармацевтически приемлемые буферы, носители или наполнители хорошо известны в данной области (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990); и учебник Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000), содержание которых включено сюда путем ссылки).
Термин "буфер" служит для обозначения водных растворов, содержащих кислотно-щелочную смесь с целью стабилизации pH. Примерами буферов являются Trizma, Bicine, Tricine, MOPS, MOPSO, MOBS, трис, Hepes, HEPBS, MES, фосфат, карбонат, ацетат, цитрат, гликолат, лактат, борат, ACES, ADA, тартрат, AVP, AMPD, AMPSO, BES, CABS, какодилат, CHES, DIPSO, EPPS, этаноламин, глицин, HEPPSO, имидазол, имидазолмолочная кислота, PIPES, SSC, SSPE, POPSO, TAPS, TABS, TAPSO и TES.
Термин "разбавитель" служит для обозначения водных или неводных растворов, предназначенных для разбавления средства в фармацевтическом препарате. Разбавителем может быть одно или несколько из числа солевого раствора, воды, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, этанола или масел (таких, как сафлоровое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, хлопковое масло или кунжутное масло).
Термин "адъювант" служит для обозначения любых соединений, добавляемых в композицию для усиления биологических эффектов средства по изобретению. Адъювантом может быть одно или несколько из числа солей цинка, меди или серебра с различными анионами, к примеру, без ограничения, фторидом, хлоридом, бромидом, йодидом, тиоцианатом, сульфитом, гидроксидом, фосфатом, карбонатом, лактатом, гликолатом, цитратом, боратом, тартратом и ацетатом с различным составом ацилов. Адъювантами также могут быть катионные полимеры, такие как катионные эфиры целлюлозы, катионные сложные эфиры целлюлозы, деацетилированная гиалуроновая кислота, хитозан, катионные дендримеры, катионные синтетические полимеры типа поли(винилимидазола), катионные полипептиды типа полигистидина, полилизина, полиаргинина и пептиды, содержащие эти аминокислоты.
Наполнителем может быть одно или несколько из числа углеводов, полимеров, липидов и минералов. Примеры углеводов включают лактозу, глюкозу, сахарозу, маннитол и циклодекстрины, которые добавляют в композицию, например, для облегчения лиофилизации. Примерами полимеров служат крахмал, эфиры целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, альгинаты, карагенаны, гиалуроновая кислота и ее производные, полиакриловая кислота, полисульфонаты, сополимеры полиэтиленгликоля/полиэтиленоксида, сополимеры полиэтиленоксида/полипропиленоксида, поливиниловый спирт/ поливинилацетат различной степени гидролиза и поливинилпирролидон, все разной молекулярной массы, которые добавляются в композицию, например, для контроля вязкости, для достижения биоадгезии или для защиты липидов от химического и протеолитического разрушения. Примерами липидов являются жирные кислоты, фосфолипиды, моно-, ди- и триглицериды, церамиды, сфинголипиды и гликолипиды, все с ацильными цепями разной длины и насыщения, яичный лецитин, соевый лецитин, гидрированный яичный и соевый лецитин, которые добавляются в композиции по тем же причинам, что и полимеры. Примерами минералов являются тальк, оксид магния, оксид цинка и оксид титана, которые добавляются в композиции для получения таких преимуществ, как уменьшение поступления жидкости или улучшение пигментных свойств.
Средства по изобретению могут быть составлены в фармацевтические композиции любого типа, известные в данной области как пригодные для их доставки.
В одном воплощении фармацевтические композиции по изобретению могут иметь вид липосом, в которых средство сочетается, наряду с другими фармацевтически приемлемыми носителями, с такими амфипатическими веществами, как липиды, которые существуют в агрегированном виде типа мицелл, нерастворимых монослоев и жидких кристаллов. Подходящими липидами для липосомных препаратов являются, без ограничения, моноглицериды, диглицериды, сульфатиды, лизолецитин, фосфолипиды, сапонин, желчные кислоты и др. Подходящими липидами также являются вышеприведенные липиды, модифицированные поли(этиленгликолем) по полярным головкам для увеличения времени циркуляции в кровяном русле. Получение таких липосомных составов изложено, к примеру, в US 4,235,871, содержание которого включено сюда путем ссылки.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут иметь вид биоразлагаемых микросфер. В качестве биоразлагаемых полимеров при получении микросфер широко применяются алифатические полиэфиры, такие как поли(молочная кислота) (PLA), поли(гликолевая кислота) (PGA), сополимеры PLA и PGA (PLGA) или поли(капролактон) (PCL), а также полиангидриды. Получение таких микросфер приведено в US 5,851,451 и EP 0213303, содержание которых включено сюда путем ссылки.
В следующем воплощении фармацевтические композиции по изобретению представлены в виде полимерных гелей, в которых для загущения раствора, содержащего средство, применяются такие полимеры, как крахмал, эфиры целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, альгинаты, каррагинаны, гиалуроновая кислота и ее производные, полиакриловая кислота, поливинилимидазол, полисульфонаты, сополимеры полиэтиленгликоля/полиэтиленоксида, сополимеры полиэтиленоксида/полипропиленоксида, поливиниловый спирт/поливинилацетат различной степени гидролиза и поливинилпирролидон. Полимеры также могут включать желатин или коллаген.
С другой стороны, средства можно просто растворять в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле или масле (как-то сафлоровом масле, кукурузном масле, арахисовом масле, хлопковом масле или кунжутном масле), трагакантовой камеди и/или в различных буферах.
Следует иметь в виду, что фармацевтические композиции по изобретению могут включать ионы и определенное значение pH для усиления действия активного средства. Кроме того, композиции могут подвергаться стандартным фармацевтическим операциям типа стерилизации и/или могут содержать стандартные адъюванты типа консервантов, стабилизаторов, смачивающих веществ, эмульгаторов, буферов, заполнителей и др.
Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться любым подходящим способом, известным специалистам в данной области. Так, возможные способы введения включают парентеральное (внутривенное, подкожное и внутримышечное), местное, внутриглазное, интраназальное, внутрилегочное, буккальное, пероральное, парентеральное и ректальное. Также возможно введение из имплантов. Желательным способом может оказаться вливание, поскольку вводимое средство может обладать высокой токсичностью.
В одном воплощении фармацевтические композиции вводятся парентерально, к примеру, внутривенно, в желудочки мозга, внутрисуставно, внутриартериально, внутрибрюшинно, интратекально, интравентрикулярно, внутригрудинно, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или же они вводятся методом вливания. Их удобно использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, к примеру, достаточное количество солей или глюкозы, чтобы раствор стал изотоничен крови. Водные растворы должны быть соответствующим образом забуферены (к примеру, до значения pH от 3 до 9), при необходимости. Приготовление подходящих парентеральных форм в стерильных условиях легко осуществимо с помощью стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам.
Лекарственные формы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буфера, бактериостатики и растворенные вещества, делающие препарат изотоничным крови реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители. Лекарственные формы могут быть представлены в контейнерах для однократных доз или множественных доз, к примеру, в герметичных ампулах или флаконах, и могут храниться в высушенном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, к примеру, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для инъекций ex tempore могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного ранее типа.
Таким образом, фармацевтические композиции по изобретению особенно подходят для парентерального, например, внутривенного введения.
С другой стороны, фармацевтические композиции можно вводить интраназально или путем ингаляции (к примеру, в виде аэрозоля, распыляемого из контейнера под давлением, насоса, спрея или распылителя с помощью подходящего вытеснителя (сжатого газа), такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, гидрофторалкана типа 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134A3 или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (HFA 227EA3), двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением дозировка устанавливается с помощью клапана для выделения отмеренного количества. Контейнер под давлением, насос, спрей или распылитель может содержать раствор или суспензию активного полипептида, например, в смеси из этанола и вытеснителя в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазку, например, сорбитан триолеат. Капсулы и картриджи (к примеру, из желатина) для ингалятора или порошковдувателя могут содержать порошкообразную смесь из соединения по изобретению и подходящей основы порошка типа лактозы или крахмала.
Фармацевтические композиции должны вводиться пациентам в фармацевтически эффективной дозе. "Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" или "терапевтически эффективное" в настоящем изобретении означает такое количество, которое обеспечивает терапевтический эффект при данном состоянии и режиме введения. Это заранее установленное количество активного материала, которое рассчитано на получение требуемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемой добавкой и разбавителем, т.е. носителем или растворителем. Кроме того, оно служит для обозначения количества, достаточного для снижения и/или предотвращения клинически значимой недостаточности в активности, функции и реакции организма. С другой стороны, терапевтически эффективное количество достаточно для того, чтобы вызвать улучшение клинически значимого состояния организма. Как известно специалистам, количество соединения может варьироваться в зависимости от его удельной активности. Подходящие дозовые количества могут содержать заданное количество активной композиции, рассчитанное на получение требуемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым разбавителем. В способах и применении для изготовления композиций по изобретению предусматривается терапевтически эффективное количество активного компонента. Терапевтически эффективное количество может быть определено рядовым квалифицированным медицинским работником, исходя из таких характеристик пациента, как возраст, вес, пол, состояние, осложнения, другие заболевания и т.д., как это хорошо известно в данной области. Введение фармацевтически эффективной дозы может осуществляться как путем однократного введения в виде индивидуальной дозы или же нескольких меньших доз, так и множественного введения дробных доз через определенные интервалы. В качестве альтернативы доза может вводиться в виде непрерывного вливания на протяжении длительного времени.
Вышеприведенное средство по первому аспекту настоящего изобретения может быть составлено в различных концентрациях, в зависимости от эффективности/токсичности используемого соединения. Лекарственная форма может содержать активное вещество в концентрации от 0.1 мкМ до 1 мМ, от 1 мкМ до 500 мкМ, от 500 мкМ до 1 мМ, от 300 мкМ до 700 мкМ, от 1 мкМ до 100 мкМ, от 100 мкМ до 200 мкМ, от 200 мкМ до 300 мкМ, от 300 мкМ до 400 мкМ, от 400 мкМ до 500 мкМ и около 500 мкМ.
Специалистам должно быть известно, что фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими средствами, используемыми при лечении рака простаты, или же до, после или в то же самое время, что и лечение пациента другими способами лечения рака простаты, такими как хирургия (например, радикальная простатэктомия), лучевая терапия, брахитерапия, наружная лучевая терапия, сфокусированный ультразвук высокой интенсивности (HIFU), химиотерапия, пероральные химиотерапевтические препараты, криохирургия (замораживание опухоли), гормональная терапия (типа антиандрогенной терапии), кастрация или комбинации из вышеперечисленного.
Настоящим изобретением также предусмотрены наборы, включающие средство, определенное выше по первому аспекту настоящего изобретения, или фармацевтическую композицию, определенную выше.
Настоящим изобретением также предусмотрены средства для применения в медицине, практически как описано здесь.
Настоящим изобретением также предусмотрены фармацевтические композиции, практически как описано здесь.
Настоящим изобретением также предусмотрено применение средств, практически как описано здесь.
Настоящим изобретением также предусмотрены способы лечения, практически как описано здесь.
Настоящим изобретением также предусмотрены наборы, практически как описано здесь.
В соответствии с одним аспектом изобретения предусмотрен способ лечения, которым лечат первичный и диссеминированный рак простаты с помощью средства, определенного выше.
В соответствии с другим аспектом изобретения предусмотрен способ лечения, который может применяться для лечения метастазов типа метастазов в лимфатических узлах и/или костях, включая микрометастазы.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предусмотрен способ лечения, который может применяться вместе с или после наружной радиотерапии, лечения цитостатиками и андрогенами или другими способами лечения, не связанными с воздействием на опухоль терапевтическими антителами/фрагментами.
В соответствии с определенными аспектами изобретения предусмотрены меченые для терапии антитела, специфичные к PSA и/или hK2, которые применяются для лечения рака простаты, т.е. ткани, вырабатывающей PSA и/или hK2.
В соответствии со следующим аспектом изобретения предусмотрено применение данных способов.
Способ лечения по настоящему изобретению обладает преимуществом перед предшествующим уровнем техники в том, что он позволяет лечить рак простаты, причем данный способ также может применяться для лечения метастазов, включая микрометастазы, как-то метастазов лимфатических узлов или любых других форм метастазирования, как описано выше, и может применяться вместе с постоперационными процедурами или после них и во время или после лучевой терапии, лечения цитостатиками и андрогенами.
Вышеприведенное описание сосредоточено на воплощениях настоящего изобретения, применимых к способам лечения рака простаты. Однако следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается этим применением, а может применяться ко многим другим комбинациям лечения, включая, к примеру, метастазы, послеоперационное обследование и обследование во время или после лучевой терапии, лечения цитостатиками и андрогенами. В отношении лечения метастазов они подлежат лечению в лимфатических узлах.
В другом воплощении для идентификации меченых изотопами специфичных к калликреину связывающих молекул (типа антител к PSA и/или hK2), описанных выше, во время и/или перед хирургической операцией может применяться радиохирургия (RadioGuided Surgery, RGS) или видеохирургия (Image-Guided Surgery, IGS). Так, во время и/или перед хирургической операцией может вводиться средство, включающее связывающую молекулу и детектируемую молекулу, как изложено выше. В этом воплощении сначала может вводиться средство типа меченых изотопами антител против PSA и/или против hK2. После этого может применяться RGS/IGS для идентификации вырабатывающей PSA/hK2 ткани с помощью прибора, чувствительного к детектируемой молекуле, во время и/или перед хирургией. Детектируемой молекулой, к примеру, может служить излучающая радиацию или магниточувствительная детектируемая молекула; к примеру, ею может служить излучатель черенковского излучения и/или тормозного излучения; ею может служить флуоресцентная метка и/или магнитная или намагничивающаяся метка. Соответственно, RGS/IGS по настоящему изобретению, к примеру, может представлять собой метод, основанный на детектировании оптического, Черенковского, тормозного или бета-излучения; детектировании радионуклидной метки; и/или он может включать магнитометрию. RGS хорошо известен специалистам как хирургический метод, который позволяет хирургам идентифицировать ткань, "помеченную" детектируемой молекулой.
Методы визуализации в соответствии с вышесказанным могут комбинироваться с другими радиологическими методами визуализации, такими как SPECT/PET, компьютерная томография (СТ), ультразвуковая (US) и магнитно-резонансная томография (MRT).
Соответственно, во втором аспекте настоящего изобретения также предусмотрено средство, содержащее или состоящее из связывающей молекулы со специфичностью к белку калликреина (типа описанных выше в отношении первого аспекта настоящего изобретения) и детектируемой молекулы, как обсуждалось выше в отношении первого аспекта настоящего изобретения, для применения в медицине путем введения пациентам с раком простаты перед хирургической операцией или во время нее типа радиохирургии или видеохирургии.
Таким образом, второй аспект также предусматривает применение средства, содержащего или состоящего из связывающей молекулы со специфичностью к белку калликреина и детектируемой молекулы, при изготовлении медикаментов для введения пациентам с раком простаты перед хирургической операцией или во время нее типа радиохирургии или видеохирургии.
Второй аспект настоящего изобретения также предусматривает способ хирургии типа радиохирургии или видеохирургии, которая проводится на пациентах с раком простаты, причем способ включает стадию введения пациентам перед хирургической операцией или во время нее эффективного количества средства, содержащего или состоящего из связывающей молекулы со специфичностью к белку калликреина и детектируемой молекулы.
Предусматривается, что любые способы, вещества или композиции, описанные здесь, могут быть реализованы в отношении любого другого способа, вещества или композиции, описанных здесь.
Использование единственного числа в сочетании с термином "содержащий" в формуле изобретения и/или описании может означать "один", но оно также согласуется со значением "один или несколько", "по меньшей мере один" и "один или более одного".
Эти и другие воплощения изобретения станут более понятными при рассмотрении их в сочетании с вышеприведенным описанием и сопровождающими рисунками. Однако следует иметь в виду, что вышеприведенное описание, хотя в нем и приведены различные воплощения изобретения и многочисленные конкретные подробности, приводится в качестве иллюстрации, а не ограничения. В рамках настоящего изобретения могут проводиться разнообразные замены, модификации, дополнения и/или перестановки, не отходящие от его сути, а само изобретение включает все такие замены, модификации, дополнения и/или перестановки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Нижеследующие рисунки составляют часть настоящего описания и включены для дополнительного раскрытия определенных аспектов настоящего изобретения. Изобретение может быть лучше понято с привлечением одного или нескольких из этих рисунков в сочетании с подробным описанием конкретных воплощений, представленных в нем.
На фиг. 1 представлена кинетика меченного 125I антитела PSA30 в различных тканях после внутривенного введения у нормальных мышей.
На фиг. 2 представлена кинетика меченного 125I антитела PSA30 в различных тканях после внутривенного введения мышам с привитыми ксенотрансплантатами метастатических раковых клеток простаты, которая показывает, что метастатические раковые клетки простаты проявляют сильное поглощение антитела PSA30.
На фиг. 3 представлены соотношения опухоль-орган по 125I-PSA30 после внутривенного введения у мышей nude, несущих подкожные опухоли на основе LNCaP, в различные моменты времени после инъекции (n=34). Более высокие соотношения указывают на большую специфичность поглощения тканью опухоли, чем данной тканью.
На фиг. 4A-H представлены результаты цифровой ауторадиографии: индивидуально нормализованный захват 125I-PSA30 (фиг. 4А) и 18F-холина (фиг. 4B) через 48 ч после инъекции 125I-PSA30 плюс 1 ч после инъекции меченого холина на одном и том же срезе опухоли по отдельным изотопам. Гистологический анализ с помощью H&E (фиг. 4C, фиг. 4E-F) и экспрессия PSA с помощью общего антитела 2E9 к PSA (фиг. 4D, фиг. 4G-H) сопоставлены на смежных срезах. Не отмечено прямой связи между зонами с высоким захватом mAb PSA30 и высоким захватом холина. Примечание: эта мышь могла свободно двигаться после инъекции 18F-холина. 209×297 мм (300×300 DPI).
На фиг. 5 представлена кинетика меченного 125I антитела 5A10 в различных тканях после внутривенного введения у нормальных мышей.
На фиг. 6 представлена кинетика меченного 125I антитела 11B6 в различных тканях после внутривенного введения у нормальных мышей.
На фиг. 7 представлена кинетика меченного 125I антитела 11B6 в различных тканях после внутривенного введения у мышей с привитыми ксенотрансплантатами метастатических раковых клеток простаты. Поглощение органами выражено в %IA/г от времени.
На фиг. 8 представлено биораспределение 111In-11B6 в ксенотрансплантатах LnCAP. Накопление радиоактивности достигало пика через 48 ч после введения при 16.4±1.92% IA/г (процент введенной радиоактивности на 1 г). Поглощение нормальными органами (печень, селезенка, почки, кости, простата, семенники) находится на весьма низком уровне. Несколько повышенное поглощение наблюдалось в слюнных железах, вероятно, в связи с определенным уровнем нормальной экспрессии hK2.
На фиг. 9 представлены примеры некоторых терапевтических радионуклидов.
На фиг. 10 представлена иллюстрация принципа PAT. При низкой дозе наружного облучения наводящее на опухоль средство с высоким значением Z производит большое усиление локально поглощенной дозы в опухолевых клетках-мишенях.
На фиг. 11 представлен пример того, как можно использовать наночастицы для комплексной интраскопии и терапии при прикреплении к наводящим на опухоли средствам в виде антител.
На фиг. 12 представлены соотношения опухоль/кровь. Соотношения возрастают с течением времени, свидетельствуя об активном наведении 111In-11B6 на hK2 в опухолях LnCAP.
На фиг. 13 представлено сравнительное биораспределение 111In-11B6 в экспрессирующих hK2 ксенотрансплантатах (LnCAP) и в отрицательных по hK2 ксенотрансплантатах (DU145) через 48 ч после введения. Результаты показали статистически значимое отличие (p<0.005) между двумя ксенотрансплантатами по накоплению в опухоли, тогда как накопление радиоактивности у большинства нормальных тканей остается на том же уровне. Поглощение опухолью был более чем в 3 раза выше у LnCAP, чем у DU145. Это свидетельствует о специфичности 111In-11B6 к hK2.
На фиг. 14 представлена аминокислотная последовательность и структура эпитопа у PSA согласно Leinonen J. et al., Clin Chem. 2002, 48: 2208-2216.
На фиг. 15 представлен график Скэтчарда у типичного 5A10-Fab.
На фиг. 16 представлена кинетика мечения 177Lu-11B6.
На фиг. 17 представлена стабильность 177Lu-11B6 в PBS и EDTA in vitro.
На фиг. 18 представлены репрезентативные SPECT-снимки 177Lu-11B6 в ксенотрансплантатах LnCAP.
На фиг. 19 представлено биораспределение 177Lu-11B6 в ксенотрансплантатах LnCAP.
На фиг. 20 представлено детальное биораспределение 177Lu-11B6 через 72 ч после введения в ксенотрансплантатах LnCAP.
На фиг. 21 представлена биокинетика 177Lu-11B6 in vivo в ксенотрансплантатах LnCAP.
На фиг. 22 представлены репрезентативные фотографии размера опухоли до (слева) и после (справа) обработки 177Lu-11B6.
На фиг. 23 представлены эффекты (А) однократной дозы 177Lu-11B6, (В) двукратной дозы 177Lu-11B6 и (с) контрольной обработки на размеры опухоли у ксенотрансплантатов LnCAP.
На фиг. 24 представлены (А) данные о росте опухоли и (В) SPECT-снимок одного ксенотрансплантата LnCAP у мыши, получившей однократную дозу 177Lu-11B6.
Примеры
Нижеследующие примеры включены для демонстрации отдельных воплощений изобретения. Специалистам следует иметь в виду, что приведенные в данных примерах методы представляют собой методы, которые, как открыли авторы изобретения, хорошо работают при применении изобретения на практике, поэтому можно считать, что они составляют конкретные способы его осуществления. Однако специалистам в данной области должно быть понятно, в свете настоящего изложения, что можно производить разнообразные изменения в конкретных приведенных воплощениях и тем не менее получать сходные или близкие результаты, не отходя от сути и не выходя за рамки настоящего изобретения.
Пример 1. Биораспределение 125I-PSA30 и 125I-11B6
Материалы и методы. Антитела PSA30 и 11B6 метили 125I (PerkinElmer, USA) с помощью Iodogen. Вкратце, для мечения 200 мкг PSA30 использовали пробирку, покрытую 150 мкг 1,3,4,6-тетрахлор-3α,6α-дифенилгликолурила. После инкубации смеси в течение 15 мин при комнатной температуре удаляли низкомолекулярные компоненты при помощи гель-фильтрации (колонка PD-10, GE Healthcare, UK). После гель фильтрации радиохимическая чистота составляла 95%.
Результаты и обсуждение. См. фиг. 2 и 3. Опухоли LNCaP проявляли более сильное поглощение по сравнению с другими исследованными органами в большинстве временных точек с пиком (4.32% IA/г) через 24 ч после внутривенной инъекции состава с 125I-PSA30. В отличие от всех других органов, проявлявших снижение активности, опухоли LNCaP проявляли заметное повышение радиоактивности (на 32%) в течение первых 24 ч после введения. По сравнению с мышами без опухолей, сильно повышалось накопление в щитовидной железе. Поглощение mAb 125I-PSA30 в опухолях LNCaP достигал пика через 24 ч после введения, с последующим резким падением поглощения в опухоли, отмеченным через 72 ч после введения. Следует отметить, что в тот же момент времени отмечалось резкое возрастание поглощения в щитовидной железе. Такая обратная корреляция может означать то, что происходил эффект дегалогенирования. Таким образом, 125I-PSA30 может эффективно доставать fPSA у мышей с ксенотрансплантатами на основе LNCaP.
Пример 2. Биораспределение 111In-DTPA-11B6
Материалы и методы. Эксперименты на животных проводились в соответствии с национальным законодательством по защите лабораторных животных. Исследования на животных были одобрены местным комитетом по этике исследований на животных. В данном исследовании использовали самцов иммунодефицитных мышей nude (в возрасте 6-8 недель), приобретенных у Taconic Europe (Bomholt, Дания). Ксенотрансплантаты экспрессирующих hK2 клеток карциномы простаты LnCAP имплантировали подкожно в правый бок. Для ксенотрансплантации использовали клетки LNCaP по 5.2×106 клеток на мышь в 100 мкл клеточной среды и 100 мкл Matrigel (BD Sciences, Bedford, USA). Клетки DU145 (hK2-отрицательная линия клеток) по 1-2×106 имплантировали подкожно в правый бок в качестве отрицательного контроля. Через 3-6 недель после введения клеток LNCaP, мышам из 5 групп (4-5 животных на группу), несущих ксенотрансплантаты LNCaP, и 1 группы (3 животных на группу), несущих ксенотрансплантаты DU145, вводили внутривенно по 100 мкл 111In-DTPA-11B6 (~200 кБк в 100 мкл и 22,5 мкг белка). Животных забивали через различные промежутки времени: 4 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч или 168 ч после введения, а контрольную группу - через 48 ч после введения. Нужные органы (см. таблицу) помещали во флаконы на 20 мл для сцинтилляционного счетчика (Zinsser Analytic, Frankfurt, Германия), взвешивали и измеряли на автоматизированном гамма-счетчике с 3-дюймовым NaI(Tl)-детектором (1480 Wizard OY, Wallac, Turku, Финляндия). Все органы измерялись дважды: сразу после вскрытия и после последней временной точки. Измерение радиоактивности проводили по нижеследующей стандартной методике.
Измерение радиоактивности. Использовали стандартную методику для измерения радионуклидов. Для определения использовали импульсы в минуту с коррекцией на уровень фона. Величину поглощения в ткани, выраженную в процентах от введенной дозы на 1 г ткани (% введенная доза/грамм), рассчитывали следующим образом:
% введенная доза /грамм = (радиоактивность в ткани/введенная радиоактивность)/вес органа × 100,
где при внутривенном введении:
введенная радиоактивность = средняя радиоактивность в контрольном шприце - радиоактивность в использованном шприце - радиоактивность в хвосте.
Результаты и обсуждение. См. фиг. 8, 12 и 13. Предварительные результаты показали, что 111In-11B6 эффективно накапливается в опухоли с течением времени, достигая пика через 48 ч после введения при 16.4±1.92%IA/г (процент от введенной радиоактивности на 1 г). Поглощение радиоактивности в нормальных органах (печень, селезенка, почки, кости, простата, семенники) было на более низком уровне. Небольшое повышение поглощения наблюдалось в слюнных железах, вероятно, в связи с определенной нормальным уровнем экспрессии hK2 (фиг. 8). Это будет дополнительно исследовано в будущих работах. Кроме того, поглощение 111In-DTPA-11B6 был hK2-специфичным, так как в ксенотрансплантатах отрицательного контроля DU145 наблюдалось значительно меньшее поглощение (фиг. 13). Соотношение опухоль/кровь возрастало со временем, указывая на то, что все больше и больше 111In-DTPA-11B6 накапливается в опухоли (фиг. 12). Таким образом, данные по биораспределению 111In11B6 свидетельствуют о многообещающих свойствах наводки на опухоль при раке простаты, указывая на потенциал для лечения рака простаты с помощью других радионуклидов.
Пример 3. Ауторадиография с цифровым изображением
Материалы и методы. DAR проводили на животных, которым вводили 125I-PSA и 18F-холин. Животных забивали через 1 час после введения метаболических зондов и сразу же извлекали опухоли, заделывали в Cryomount (HistoLab Products AB, Швеция), быстро замораживали в жидком азоте и нарезали на срезы в 100 мкм для DAR или срезы в 20 мкм для гистопатологического и иммуногистохимического (IHC) анализа. Для визуализации распределения радиоактивности в более толстых срезах использовали систему с полосковым кремниевым детектором (Biomolex 700 Imager; Bimolex AS, Oslo). Для получения отдельных изображений по каждому радионуклиду у животных, которым вводили более одного радионуклида, в данном случае 125I и 18F, использовали различия в спектрах излучения и скорости распада.
Результаты и обсуждение. См. результаты на фиг. 4A-H. Исходя из этих данных, мы показали, что поглощение mAb PSA30 в извлеченных опухолях достигало пика через 24 ч после внутривенной инъекции и сохранялось в опухоли по сравнению с нормальными тканями. Относительно низкие соотношения Опухоль/Ткань (см. таблицу на фиг. 3) можно отнести к таким факторам, как экранирование сайта связывания, которое наблюдается при насыщении низкой дозы антитела антигенами fPSA в периваскулярном пространстве, что предотвращает более глубокое проникновение в твердую опухоль; недостаточная проницаемость сосудов внутри опухоли; или дейодирование антитела (о чем свидетельствует сильное накопление йода в щитовидной железе). Два способа улучшения соотношения Опухоль/Ткань состоят в увеличении дозы антитела и тестировании других радиоактивных меток. Несмотря на этот недостаток, мы обнаружили накопление радиоактивности 125I-PSA30 в опухолевой ткани.
Иммуногистохимия и гистопатология (см. результаты на фиг. 4A-H). Для исследования на PSA криосрезы опухолей в 20 мкм (замороженные и залитые, как описано выше) изучали при помощи IHC. Иммунореактивность против PSA или hK2 визуализировали с помощью набора DAKO EnVision Flex/HRP System kit (Dako Corporation). Смежные срезы опухолей также окрашивали гематоксилином (окрашивание на ядра) и эозином (окрашивание на цитоплазму (H&E) и анализировали общую морфологию под стандартным просвечивающим микроскопом. При окрашивании H&E окрашивались жизнеспособные участки на срезах опухолей и некротические зоны. В качестве положительного контроля срезы опухолей LNCaP инкубировали с mAb 2E9 к PSA при разведении 1: 1000 и визуализировали, как описано выше. В качестве отрицательного контроля визуализировали срезы опухоли мыши, получившей внутривенную инъекцию PSA30, без инкубации со вторичным антителом, но включая все остальные стадии IHC. Окрашенные срезы сканировали с помощью микроскопа-сканнера Carl Zeiss MIRAX Scan и анализировали с помощью программы MIRAX Viewer (Carl Zeiss Imaging Solutions GmbH, Германия).
Пример 4. Введение радиоактивных меток
Прямое йодирование (125I/124I/131I). Белки (10 мкл, 1 мг/мл в PBS) смешивали с 125I в виде раствора NaI (4 МБк) с помощью хлорамина-T (CAT, Sigma St. Louis, MO, USA). Реакцию запускали добавлением CAT в PBS (10 мкл, 2 мг/мл) и инкубировали в течение 1 мин при интенсивном встряхивании, а затем останавливали добавлением метабисульфита натрия (20 мкл, 2 мг/мл). Меченые белки отделяли от непрореагировавшего 125I и низкомолекулярных компонентов реакции методом эксклюзионной хроматографии на колонке NAP-5 (Sephadex G-25, GE Healthcare), предварительно уравновешенной с PBS.
Непрямое йодирование (125I/124I/131I/211At). Предшественник метки, N-сукцинимидил-n-(триметилстаннил)бензоат (SPMB), получали согласно Orlova et al. in Nucl Med Biol 27: 827-835 (2000) и добавляли 5 мкг SPMB к 5 МБк 125I или 211At в 5% растворе уксусной кислоты. Для запуска реакции добавляли 40 мкг хлорамина-T (Sigma, St. Louis, Mo.) в водном растворе. Реакционную смесь встряхивали в течение 5 мин, а затем добавляли 80 мкг метабисульфита натрия (Aldrich, Steinheim, Germany) в водном растворе для остановки реакции. Радиоактивно меченый предшественник добавляли в раствор 40 мкг белка в 0,07 М боратном буфере, pH 9,2. Реакцию конденсации проводили при комнатной температуре в течение 45 мин с непрерывным встряхиванием. Меченые варианты белков отделяли от низкомолекулярных продуктов на колонке NAP™-5 для эксклюзионной хроматографии (GE, Healthcare), уравновешенной в PBS. Затем варианты белков с радиоактивной меткой анализировали по методу IRMA (согласно Evans et al., submitted to CBR) для проверки того, что включение метки не повлияло на сродство связывания со своей мишенью.
Введение радиоактивной метки 177Lu. Конъюгирование изотиоцианат-бензил-CHX-Aʺ-DTPA (130 нМ) с белком (60 нМ) проводили в 220 мкл 0,7 М боратного буфера, рН 9,2 в течение ночи на водяной бане при 37°C. Конъюгированный с CHX белок очищали на колонке NAP-5 для эксклюзионной хроматографии (GE Healthcare, Uppsala, Sweden), используя в качестве элюента 0,2 М Na-ацетатный буфер pH 5,5, а затем разделяли на 10 порций, которые позже использовали для хелатирования. Продолжительность хелатирования оптимизировали путем отбора проб в процессе хелатирования и проверки чистоты хелатного комплекса на пластинках SG (Biodex) для мгновенной тонкослойной хроматографии (ITLC) с 0,2 М цитратным рабочим буфером. Пластинки анализировали на Cyclone Phosphorimager (Perkin Elmer, Wellesley, MA, USA). Как оказалось, комплексообразование завершалось через 30 мин при комнатной температуре. Количество радиоактивного лютеция варьировалось в зависимости от потребностей отдельных экспериментов.
Для проверки на присутствие слабо хелатированного 177Lu проводилась обработка EDTA. Тройные пробы хелатированного продукта обрабатывали EDTA при молярном избытке 200:1 или 1000:1 относительно хелатора с инкубацией при 37°C в течение ночи. Концентрацию EDTA рассчитывали в предположении, что конъюгирование было количественным, что давало в среднем две молекулы CHX-A-DTPA на 1 антитело. Затем образцы растворов анализировали методом ITLC, как указано выше. В качестве контроля тройные пробы [177Lu]-белка тоже держали в PBS при 37°C или 4°C в течение ночи.
Пример 5. Стабильность in vivo
Для анализа на стабильность радиоактивно меченых конъюгатов in vivo нормальным мышам внутривенно вводили радиоактивные метки и подвергали их эвтаназии через различные промежутки времени. Затем брали кровь и центрифугировали при 5000×g. Пробы крови затем разделяли на колонках NAP-5 (с отсечкой в 5 кДа), уравновешенных в PBS, и определяли относительную радиоактивность в высокомолекулярной фракции.
Пример 6. Выживаемость клеток для мониторинга эффектов терапии
Клетки высеивали в чашки Петри (диаметром 6 см, примерно 2×105 клеток на чашку. Через 48 ч к клеткам добавляли радиоактивно меченые белки (57 нг на чашку или 287 нг на чашку, что соответствует отношению антитело/антиген примерно 1:1 и 5:1). Для того, чтобы определить влияние 125/131I/177Lu в среде, некоторые чашки предварительно инкубировали с избыточным количеством немеченого белка (29 мкг на чашку). Для оценки числа распадов на 1 клетку (DPC) использовали дополнительные чашки. В этих чашках измеряли захват клетками белка с радиоактивной меткой в шести временных точках за время 24-часовой инкубации. Клетки затем промывали шесть раз холодной бессывороточной средой и продолжали инкубацию в свежей культуральной среде. Клетки подсчитывали примерно раз в неделю и пересеивали через каждые две недели. DPC определяли путем расчета площади под кривой захвата при двух концентрациях антител, а также для блокированных чашек. При самой низкой концентрации белка с радиоактивной меткой клетки получали примерно 56 DPC, а при самой высокой - примерно 150 DPC, тогда как блокированные клетки получали около 2 DPC. Полученные результаты анализировали методом нелинейной регрессии (экспоненциальный рост), используя в качестве весового коэффициента 1/Y2.
Пример 7. Исследования in vivo
Использовали следующие модели привитых опухолей: ксенотрансплантаты клеток LnCAP, DU145, PC-3. PSA экспрессируется во всех трех линиях клеток, тогда как hK2 экспрессируется в LnCAP и не экспрессируется в DU145 или PC-3.
Для ксенотрансплантации клетки LNCaP, DU145 или PC-3 (2-10 миллионов клеток), собранные в PBS с 0,02% трипсина, ресуспендировали в среде и вводили подкожно в правый бок в виде 200 мкл клеточной суспензии, содержащей равное количество матригеля (BD Biosciences, Bedford, MA). Формирование опухоли контролировали визуально или при помощи пальпации.
Эксперимент по блокированию. Эксперимент по блокированию в Эксперименте I по Биораспределению проводили с целью установить, что захват радиоактивно меченых белков в опухолях был специфичным к hK2 или нет. В блокированной группе мышей перед основным внутривенным введением белка с радиоактивной меткой внутривенно вводили 0,8-3,0 мг немеченого белка. Сравнивали включение радиоактивности через 24-72 ч после введения между блокированной и неблокированной группами.
Оптимизация удельной активности. Этот эксперимент проводится для определения влияния удельной активности (т.е. введенной дозы белка с радиоактивной меткой) на поглощение опухолью. Готовили серийные разведения меченного 177Lu белка с различной заданной удельной активностью. Порцию меченного 177Lu белка разводили исходным раствором немеченого белка, получая дозы для введения от 10 мкг до 500 мкг на 1 мышь с LnCAP. Через 2-3 дня после введения животных подвергали эвтаназии. Извлекали органы и опухоли и измеряли захват радиоактивности. Удельную активность, обеспечивающую наиболее оптимальное поглощение в опухоли, также учитывали для дозиметрии.
Пример дозиметрического определения. Мышам с LnCAP (4 мыши на группу) вводили Lu-меченый белок. Животных подвергали эвтаназии через 4 ч - 2 недели после введения. Рассчитывали поглощенную дозу в различных органах по схеме MIRD. Для всех тканей представляющих интерес органов в организме (животного) получали кривые время-активность. Исследования основываются на количественной интраскопии методом SPECT и/или PET. Интегрирование кривых дает совокупную активность. По системе MIRD исходили из наших собственных расчетных значений S (на основе конкретной геометрии по методу Monte Carlo для поглощенных доз) для преобразования совокупной активности в поглощенные дозы. Во многих случаях нужно тщательно рассчитывать перекрестные дозы, а это значит, что нужно делать дозиметрические расчеты по методу Monte Carlo (Hindorf et al. (2004) J. Nuc. Med., 45: 1960-1965; Larsson et al. (2007) Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals, 22: 438-442; Larsson et al. (2011) Acta Oncol., 50: 973-980).
Примеры интраскопии SPECT и PET. Интраскопия методом PET-CT и SPECT-CT является неотъемлемой частью радионуклидной терапии. Она дает представление о том, в какой степени накапливается радиоактивный материал в тканях, и помогает получить оценку требуемой терапевтической дозы и ее эффектов. Для хороших результатов лечения необходимо ввести опухоль достаточную дозу облучения. Это проверяется при помощи интраскопии, как изложено в ссылках, приведенных выше в отношении планирования дозы, содержание которых включено сюда путем ссылки.
Радиобиология. Для надлежащей дозиметрии применяются специфические методы дозиметрии на основе индивидуальной геометрии пациента/лабораторного животного, которые можно связать с биологическими эффектами и провести корреляцию с радиобиологическими эффектами для оптимизации терапии индивидуальных пациентов.
Пример 8. Определение сродства связывания
Метод Скэтчарда
Сродство связывания (Kd) у полученных вариантов антител определяли по методу Скэтчарда согласно Scatchard, Ann N Y Acad Sci. 51: 660-72 (1949).
Вкратце, использовали фиксированные концентрации антител (или же, в данном случае, Fab-фрагментов антител) при варьирующей концентрации Eu3+-меченого PSA.
Поверхностный плазмонный резонанс
Кинетику связывания и сродство у вариантов антител также можно определить путем анализа в реальном времени биоспецифического взаимодействия на приборе Biacore. Вкратце, на сенсорном чипе СМ5 иммобилизируют PSA или hK2 посредством конъюгации по аминогруппе, при этом степень иммобилизации достигает 1000-2000 единиц. Различные производные антител (mAb или Fab) против PSA или против hK2 разводят до концентраций в пределах 0,1-10 нМ в буфере HBS-EP. Кинетику связывания изучают в течение 5-минутной фазы ассоциации и 30-минутной фазы диссоциации при скорости протока 50 мкл/мин с последующей регенерацией. Кинетические константы рассчитывают, используя модель связывания Лэнгмюра 1:1 с поправкой на массообмен.
Пример 9. Иммунорадиометрический анализ (IRMA)
Иммунорадиометрический анализ (IRMA) на основе моноклональных антител на качество связывания радиоактивно меченых mAb или Fab's проводили в трех повторах в виде 4-стадийного определения со стадиями отмывки между инкубациями (отмывочный буфер: 10 мМ трис-HCl pH 8,0, 0,15 М NaCl, 0,05% Tween 20). Метод разрабатывали и оптимизировали в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Микропланшеты покрывали моноклональным антителом H117 (0.2 мкг на лунку), распознающим свободный или общий PSA и калликреин-2 человека (hK2) с одинаковым сродством, разбавляли покрывающим буфером (75 мМ карбоната натрия, pH 9,6) и инкубировали в течение ночи при 4°C. Затем лунки инкубировали с гасящим буфером (3% рыбьего желатина в отмывочном буфере) при 0.2 мкг на лунку в течение 2 часов при комнатной температуре. Далее в лунки вносили по 200 мкл плазмы (самки), содержащей 3 нг/мкл fPSA, и инкубировали 2 часа при комнатной температуре. Затем смешивали вместе радиоактивно меченое и немеченое антитело PSA30 в буфере для определения (50 мМ трис-HCl pH 7,5, 0,1 М NaCl, 5 мМ EDTA, 0,25% BSA и 0,05% Tween 20) при убывающих концентрациях и вносили в лунки (общий объем: 50 мкл на лунку). Содержание меченого антитела на лунку составляло: 100, 92, 84, 68, 50, 30 и 0 процентов. Планшеты инкубировали 2 часа при комнатной температуре, промывали и просчитывали на счетчике с NaI(Tl)-колодцем (1282 Compugamma CS; LKB Wallac, Turku, Финляндия). Для дальнейшей работы была принята разность в детектирующей способности <25% относительно теоретического разброса. Оценки по детектированию после введения метки показали, что антитело с радиоактивной меткой сохраняло 70-90% сродства/емкости связывания немеченого антитела.
Пример 10. Радиоиммунотерапия с помощью 177Lu-m11B6 на мышиной модели рака простаты
Рак простаты является наиболее распространенным диагнозом рака среди мужчин в Западном мире, составляя 25% от всех новых случаев рака и 14% смертей от рака (22700443). Текущие стратегии лечения (хирургия и облучение) успешны только тогда, когда злокачественные новообразования локализуются в предстательной железе. Стратегия лечения в случае диссеминированного заболевания ограничивается кастрацией, которая зачастую подавляет рост только на 12-18 месяцев, а затем уже не поддается лечению, несмотря на лишенную гормонов среду (Scher HI et al., Cancer of the prostate. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005). Из-за отсутствия способов лечения, которые бы давали эффект посильнее кратковременной реакции, настоятельно требуются новые прицельные молекулярные терапии. Поскольку рак простаты является радиочувствительным, то он представляет идеальную мишень для радиоиммунотерапии. К тому же радиоиммунотерапия обычно приносит высокий уровень циркулирующих антител в костный мозг и лимфатические узлы, куда обычно распространяется рак. Кроме того, при радиоиммунотерапии используется "эффект перекрестного огня", который, в зависимости от спектра излучаемых частиц данного радиоизотопа, может уничтожать окружающие антиген-отрицательные неканонические раковые клетки без прямого связывания антитела (16029058).
Калликреин-2 (hK2) человека является андроген-зависимым ферментом, который экспрессируется при очень высоких концентрациях только в здоровой или злокачественной ткани предстательной железы. Поскольку было показано, что hK2 расщепляет зимогенную форму специфического антигена простаты (PSA), то считается, что его физиологические функции состоят в том, чтобы действовать в качестве регулятора этого фермента. В целом эти биологические особенности делают hK2 оптимальной мишенью в системе терагностики (терапии и диагностики).
Целью данного исследования было подтверждение полезности mAb 11B6, которое специфично нацелено на эпитоп внутри каталитической расщелины hK2, в качестве средства для доставки высокотоксичных радионуклидов специально в зоны роста рака простаты. В этом исследовании для проверки концепции в качестве метки для mAb мы выбрали 177Lu, дающий бета-частицы с низкой энергией, а также гамма-излучение, что позволяет получать SPECT-изображения.
Материалы и методы
Материалы
177Lu приобретали у Mallinkrodt Medical BV, Petten, Голландия. Для измерения радиоактивности на полосках для ITLC (мгновенная тонкослойная хроматография) (Biodex, US) использовали установку Cyclone™ Storage Phosphor System и программное обеспечение для анализа изображений OptiQuant™ (Perkin Elmer, Wellesley, MA, USA) для определения кинетики включения метки и радиохимической чистоты. Все химические реактивы получали от Sigma Alchrich, а буферы готовили на месте с использованием воды аналитической степени чистоты, если не указано иначе. Антитело mAb 11B6 специфично к калликреину-2 человека со сродством к этому антигену порядка 1,2 нМ; см. SEQ ID NOs: 4 и 5 выше (получали из University of Turku, Финляндия). Для исследований in vivo использовали линию клеток рака простаты LNCaP, экспрессирующих hK2 (АТСС, Manassas, VA, USA). Клетки культивировали в среде RPMI 1640 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки и PEST (пенициллин 100 IU/мл и стрептомицин 100 мкг/мл). Клетки содержали при 37°C в увлажненном инкубаторе с 5% CO2 и отделяли при помощи раствора трипсин-EDTA (0.25% трипсина, 0.02% EDTA в буфере фирмы Thermo Scientific).
Конъюгирование и введение радиоактивной метки
Конъюгирование CHX-A"-РТРА с 11B6. Раствор mAb 11B6 в PBS доводили до pH 9.2 с помощью 0,07 М Na-боратного буфера. Образец концентрировали на центрифужном фильтре Amicon Ultra-2 (2 мл, 100 K). Раствор белка подвергали конъюгации с хелатором CHX-Aʺ-DTPA (Macrocyclics, USA) при молярном соотношении хелатора к антителу 3:1 при 40°C. Через 4 часа реакцию останавливали и отделяли CHX-Aʺ-DTPA-11B6, который в дальнейшем именуется DTPA-11B6, от свободного хелата методом эксклюзионной хроматографии на колонке NAP-5 (GE Healthcare), уравновешенной с 20 мл 0,2 М NH4-ацетатного буфера, pH 5,5. Конъюгированные 11B6 и 5A10 элюировали с помощью 1 мл NH4-ацетатного буфера.
Введение радиоактивной метки в DTPA-11B6. DTPA-11B6 в NHf-ацетатном буфере pH 5.5 смешивали с заданным количеством 177LuCl3. После инкубации при комнатной температуре в течение 2 ч мечение останавливали и подвергали очистке на колонке NAP-5, уравновешенной с PBS. Эффективность и кинетику включения метки контролировали с помощью полосок для ITLC, которые элюировали 0,2 М лимонной кислотой. В этой системе радиоактивно меченый конъюгат остается на стартовой линии, тогда как свободный Lu-177 мигрирует с фронтом растворителя. Распределение радиоактивности определяли на установке Phosphorlmager (Perkin Elmer, Wellesley, MA, USA), используя для количественной обработки программу Optiquant (Perkin Elmer, Wellesley, MA, USA).
Поверхностный плазмонный резонанс
Белок hk2 (Department of Biotechnology, Turku, Finland) в 10 мМ NaAc-буфере, pH 4,0 иммобилизировали на чипе CM4 для исследований, приобретенном у Biacore, путем конденсации по аминогруппе с помощью N-гидроксисукцинимида (NHS), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (EDC) и 1М этаноламин гидрохлорид-NaOH pH 8,5 в системе Biacore 2000. Антитело mAb 11B6, его конъюгат DTPA-11B6 и Herceptin в качестве неспецифического контрольного mAb, все в буфере Biacore, пропускали через две проточные ячейки в пяти различных концентрациях (0,5 нМ, 5 нМ, 10 нМ, 50 нМ и 100 нМ) для выявления возможного связывания. Одна из двух проточных ячеек содержала иммобилизованный hK2, а другая служила холостой пробой. Чип регенерировали с помощью 25 мМ глицинового буфера, pH 2,7.
Исследования стабильности in vitro
Стабильность меченых конъюгатов проверяли в PBS при 500-кратном избытке EDTA относительно DTPA, конъюгированного на m11B6, путем инкубации при 4°C в течение 1 недели и 2 недель и анализа на полосках для ITLC, см. выше.
Исследования на животных
Все эксперименты на животных проводились в соответствии с национальным законодательством по защите лабораторных животных. Исследования на животных были одобрены местным комитетом по этике исследований на животных. В данном исследовании использовали самцов иммунодефицитных мышей nude линии NMRI (в возрасте 6-8 недель), приобретенных у Taconic Europe (Bomholt, Дания).
Ксенотрансплантаты экспрессирующих hK2 клеток карциномы простаты LnCAP имплантировали подкожно в правый бок и/или левый бок, примерно по 10×106 клеток на инъекцию.
Животных, у которых возникали опухоли LNCaP, разбивали на группы и вводили им терапевтическое средство 177Lu-DTP-11B6 либо контроль, см. ниже таблицу 1.
Всех включенных животных постоянно измеряли и взвешивали с интервалом в 3-4 дня.
Сначала некоторые животные получали более низкую радиоактивность (8 МБк) из 177Lu-DTPA-11B6 для исследования локализации терапевтического средства методом SPECT. Одну мышь из группы 8 также изучали методом SPECT. У этих животных извлекали органы, а для количественной оценки радиоактивности в образцах ткани этих органов использовали автоматизированный счетчик с NaI(Tl)-колодцем и 3-дюймовым NaI(Tl)-детектором (1480 WIZARD, Wallac Оу, Turku, Финляндия).
Для изучения влияния на костный мозг регулярно брали пробы крови (10 мкл). Пробы крови брали два раза в неделю на протяжении 8 недель после введения и делали анализ на лейкоциты, эритроциты и тромбоциты на анализаторе Medonic Cell Analyzer-Vet CA530 Vet (Boule Medical, Stockholm, Швеция). Во время взятия проб крови отмечали вес и физическое состояние животных. Токсичность оценивали путем мониторинга животных на потерю массы тела, ухудшение общего состояния и гематологическую токсичность.
Объем опухолей измеряли с помощью штангенциркуля. Измеряли длину 1, ширину w и толщину t и рассчитывали объем.
Фармакокинетика
Для исследования биокинетики 111In-m11B6 мышам в хвостовую вену вводили 25 мкг меченного радионуклидом антитела m11B6. Через регулярные промежутки времени животных забивали.
Вкратце, мышиное mAb 11B6 конъюгировали с CHX-Aʺ-DTPA и метили 111In, получая 111In-CHX-A"-DTPA-11B6 (111In-DTPA-11B6). Опыты по биораспределению проводили на модели hK2- и AR-положительных (LNCaP) ксенотрансплантатов PCa. В качестве контроля использовали ксенотрансплантаты DU-145 (hK2- и AR-отрицательные). Животных линии NMRI nude подвергали эвтаназии через заданные промежутки времени, вскрывали и извлекали органы для измерения радиоактивности. Проводили микро-интраскопию методом SPECT. Делали срезы опухолей, проводили их окрашивание и авторадиографию. Некоторым животным перед введением 111In-DTPA-11B6 вводили нерадиоактивное мышиное mAb 11B6, чтобы блокировать захват радиоактивно меченого 11B6.
Биокинетику 177Lu-m11B6 изучали таким же образом, как и при изучении 111In-m11B6.
Сбор данных и дозиметрия
Для определения поглощенной дозы в различных органах-мишенях применяли схему MIRD (1) вместе со специфичными для мыши S-факторами. Количество распадов (накопленную радиоактивность) выводили из кинетических данных по 111In-m11B6. По точкам строили биэкспоненциальные графики по методу наименьших квадратов, а число распадов рассчитывали в виде интеграла этих выражений, умноженного на коэффициент распада. Накопленную радиоактивность для костного мозга определяли, исходя из крови (2), при этом предполагается, что радиоактивность в костном мозге пропорциональна радиоактивности в крови. Считается, что соотношение костный мозг/кровь (RMBLR) составляет 0,36 (2), которое также использовали в данном исследовании.
Для определения специфичных для мыши S-факторов использовали вариант фантома MOBY (3), в котором можно задавать размеры органов. Средний вес извлеченных органов определяли из кинетического исследования вместе со средним общим весом. Затем при рендеринге гибких поверхностей NURBS создавали специфичный для данной линии фантом. Фантом подвергали вокселизации на 160×160×400 вокселей. Добавляли подкожную опухоль на левом боку в виде сферы вне нормального контура кожи, но в виде эллипсоида с короткой осью в половину радиуса сферы перпендикулярно контуру кожи и длинной осью в качестве радиуса сферы. Вручную добавляли к фантому слюнные железы и предстательную железу в виде сфер с радиусом, коррелирующим со средним весом органов.
Затем фантом служил в качестве входного для симуляции методом Monte Carlo S-факторов для 177Lu и 111In с кодом MCNPX 2.6, как описано в более ранней работе (4).
Планирование лечения
Исходя из соотношения между поглощенной дозой и биологическим эффектом на костный мозг у крыс, подвергавшихся радиоиммунотерапии с помощью 90Y и 177Lu (Larsson et al., 2012, Med. Phys. 39(7): 4434-43), можно полагать, что LD50 для костного мозга будет составлять порядка 12 Гр. В литературе значения LD50 при остром облучении у крыс и мышей одинаковы, примерно 9 Гр (к примеру, см. Radiobiology for the radiologist, Hall & Giacca (Eds), 2006, 6th edition).
Затем разрабатывали лечение в предположении о переносимой костным мозгом поглощенной дозе в 12 Гр. Затем по данным дозиметрии рассчитывали активность, соответствующую этой поглощенной дозе. Затем составляли лечебные группы, получающие A/4, A/2, A, 2×A и 3×A. Соответствующие активности использовали и для контролей.
Результаты
Радиоактивное мечение 177Lu-DTPA-m11B6
Результаты по кинетике мечения на фиг. 16 свидетельствуют, что эффективность включения метки очень высока, достигая 90% после 2 ч инкубации. Это обеспечивает вероятность отличной эффективности терапии с незначительным влиянием неконъюгированного 177Lu.
Результаты по стабильности in vitro в PBS и EDTA свидетельствуют о хорошей стабильности по времени почти без изменений на протяжении двух недель (см. фиг. 17). Кроме того, не наблюдается никакой разницы между инкубацией в PBS и EDTA, что указывает на очень хороший химизм конъюгирования, обеспечивающий стабильность in vivo с длительным временем удержания и циркуляции.
Интраскопия
Снимки методом SPECT на фиг. 18 показывают распределение 177Lu-DTPA-m11B6 у мышей nude с ксенотрансплантатами (которым вводили 8 МБк). Пояснения к снимкам на фиг. 18 приведены в таблице 2.
В первом столбце для мыши S1 представлено отличное поглощение в опухоль у мыши S1 с возрастанием поглощения через 48, 72 и 168 ч после введения. Во втором столбце представлена мышь S2 через 72 и 168 ч с таким же высоким поглощением опухолью. В столбце 3, строка 2, представлена мышь S3 через 72 ч после введения с таким же высоким поглощением опухолью. В строке 3, столбец 3, представлена мышь S8 через 168 ч после введения с отсутствием поглощения в опухоль после блокировки нерадиоактивными антителами, что свидетельствует о специфичности m11B6 при таргетировании опухоли. Близкие результаты для мыши S9 в столбце 4, строка 3. Наконец, у мыши S11 в столбце 4, строка 2, наблюдается отсутствие поглощения в опухоль из клеток линии DU145, которая не является специфичной для антитела m11B6.
Эти результаты свидетельствуют о высокой специфичности m11B6, что приводит к высокому накоплению в опухолях.
Биораспределение
Результаты биокинетического исследования 111In-m11B6 изложены в примере 2 выше. Отмечается накопление в опухолевой ткани с максимумом в 16% IA/г через 48 ч; все другие органы проявляют снижение активности, за исключением слюнных желез (см. фиг. 8). Таким образом, получено высокое соотношение опухоли к нормальным органам, что является необходимым условием для высокой эффективности терапии.
Данные по биораспределению для 177Lu-m11B6 (через 72 ч и 168 ч) представлены на фиг. 19. При этом отмечается гораздо большее накопление радиоактивности по сравнению с 111In-m11B6, почти 30% IA/г через 168 ч. Это еще больше подчеркивает возможность высокой терапевтической эффективности с радиоактивно меченым антителом 11B6.
Подробные результаты через 72 ч после введения при блокировании вместе с использованием линии опухолевых клеток DU-145 представлены на фиг. 20. Здесь представлено распределение 177Lu-DTPA-m11B6 из приведенного выше исследования SPECT на мышах с LnCaP или DU-145 и блокирования Ag hK2 с предварительным введением неконъюгированного 11B6. Как видно в деталях, блокирование и линия опухолевых клеток DU-145 приводят к отсутствию поглощения в опухолях, что свидетельствует о высокой специфичности m11B6.
Дозиметрия
На фиг. 21 представлены результаты исследования по биокинетике 111In-m11B6, использовавшиеся для расчетов по дозиметрии. На каждом графике в составном рисунке верхняя пунктирная линия представляет результаты кинетического исследования с одним стандартным отклонением, сплошная кривая - аппроксимация биэкспоненциальной функцией, а нижняя пунктирная кривая - с учетом распада 111In. Площадь под нижней пунктирной кривой представляет накопленную активность, используемую при расчетах по дозиметрии.
На основе биокинетики, приведенной на фиг. 21, рассчитывали накопленные активности. Затем, используя значения S для 111In, рассчитывали поглощенную дозу на единицу активности (Гр/МБк). Ниже в таблице 3 приводятся результаты для 111In.
Исходя из предположения о том, что та же самая биокинетика может использоваться и для 177Lu-m11B6, рассчитывали соответствующие накопленные активности вместе с их физическим временем полужизни. Используя значения S для 177Lu, рассчитывали поглощенную дозу на единицу активности. Предположение о сходной биокинетике подтверждается результатами по захвату 177Lu-m11B6, которые дают такие же значения поглощения, как и для 111In-m11B6 (см. фиг. 8 и 19).
Исходя из значения LD50 для костного мозга в 12 Гр, может вводиться доза в 26,7 МБк. Это означает, что поглощенная доза для опухоли составляет 60 Гр.
Пересчет поглощенной дозы для опухоли (в предположении о том, что кинетика 111-In-m11B6 будет такой же, как у 177Lu-m11B6) и замена значений поглощения через 72 ч после введения (с 16% IA/г на 20% IA/г) и через 168 ч после введения (с 15% IA/г на 28% IA/г) дает поглощенные дозы, приведенные ниже в таблице 4. Видно, что тогда поглощенная доза для опухоли возрастает с 60 Гр до 120 Гр.
Вышеприведенные расчеты по дозиметрии основываются на надлежащей модели дозиметрии; биокинетика свидетельствует, что терапевтическая поглощенная доза может вводиться в опухоли в безопасных пределах токсичности для костного мозга.
Уменьшение опухолей у животных
На фиг. 22 видно, как у одной из мышей опухоль (видна на боку у животного, под кожей) уменьшается в объеме после лечения.
Результаты радиоиммунотерапии
На фиг. 23 представлены результаты по опытным группам при введении радиоактивности: (А) D, (В) 2×D и (С) контрольная группа (при этом D=26.7 МБк).
Существует четкая тенденция к уменьшению объема опухолей в обеих опытных группах. Начало уменьшения опухолей наблюдается уже через несколько дней после введения 177Lu-m11B6. В контрольной группе отмечается увеличение объема опухолей после инъекции раствора NaI.
На фиг. 24(А) представлены результаты для одной из мышей в группе с введением активности A. При этом опухоль неуклонно растет с первого по шестой день, когда вводится активность A 177Lu-m11B6. После обработки наблюдается быстрое падение объема опухоли.
В исследовании SPECT (8 дней после введения) представлен объем опухоли, в которой еще присутствует активность; см. фиг. 24(В).
Заключение
В настоящем исследовании с типичным антителом 177Lu-m11B6 четко продемонстрирована терапевтическая эффективность против опухолей рака простаты in vivo.
И теоретические расчеты на основе специальной модели дозиметрии, и измерение биокинетики in vivo свидетельствуют о благоприятной дозиметрии, дающей высокое терапевтическое соотношение. Затем это проверяли в исследовании на животных с хорошими результатами терапии, показывающими быстрое уменьшение объема опухолей.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Bolch WE, Eckerman KF, Sgouros G, Thomas SR. MIRD pamphlet No. 21: a generalized schema for radiopharmaceutical dosimetry - standardization of nomenclature. J Nucl Med. 2009, 50: 477-484.
2. Sgouros G. Bone marrow dosimetry for radioimmunotherapy: theoretical considerations. J Nucl Med. 1993, 34: 689-694.
3. Segars WP, Tsui BM, Frey EC, Johnson GA, Berr SS. Development of a 4-D digital mouse phantom for molecular imaging research. Mol Imaging Biol. 2004, 6: 149-159.
4. Larsson E, Strand SE, Ljungberg M, Jönsson BA. Mouse S-factors based on Monte Carlo simulations in the anatomical realistic Moby phantom for internal dosimetry. Cancer Biother Radiopharm. 2007, 22: 438-442.
5. Erik Larsson, Michael Ljungberg, Linda Mårtensson, Rune Nilsson, Jan Tennvall, Sven-Erik Strand and Bo-Anders Jönsson. Use of Monte Carlo simulations with a realistic rat phantom for examining the correlation between hematopoietic system response and red marrow absorbed dose in Brown Norway rats undergoing radionuclide therapy with 177Lu- and 90Y-BR96 mAbs. Medical.
6. Linda Mårtensson, Zhongmin Wang, Rune Nilsson, Tomas Ohlsson, Peter Senter, Hans-Olov Sjögren, Sven-Erik Strand, Jan Tennvall. Determining maximal tolerable dose of the monoclonal antibody BR96 labeled with 90Y or 177Lu in Rats: Establishment of a syngeneic tumor model to evaluate means to improve radioimmunotherapy. Clin Cancer Res 2005, 11: 7104s-7108s. 2005.
Claims (78)
1. Средство, содержащее или состоящее из (а) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со специфичностью к гландулярному калликреину человека (hK2) и (b) цитотоксической молекулы, для применения при лечении рака простаты.
2. Средство по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 конкурирует за связывание с hK2 с антителом, выбранным из группы, состоящей из 11B6 и 7G1.
3. Средство по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 содержит один или несколько определяющих комплементарность участков (CDRs) антитела, выбранного из группы, состоящей из 11B6 и 7G1.
4. Средство по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 содержит или состоит из антитела, выбранного из группы, состоящей из 11B6 и 7G1 и их антигенсвязывающих фрагментов.
5. Средство по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 соединяется с цитотоксической молекулой опосредованно.
6. Средство по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 соединяется с цитотоксической молекулой непосредственно.
7. Средство по п. 5, где средство проявляет характеристики поглощения опухолью, практически эквивалентные характеристикам поглощения опухолью самого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со специфичностью к hK2.
8. Средство по п. 6, где средство проявляет характеристики поглощения опухолью, практически эквивалентные характеристикам поглощения опухолью самого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со специфичностью к hK2.
9. Средство по п. 5, где цитотоксическая молекула содержит или состоит из одного или нескольких радиоизотопов.
10. Средство по п. 6, где цитотоксическая молекула содержит или состоит из одного или нескольких радиоизотопов.
11. Средство по любому из пп. 9-10, где один или несколько радиоизотопов, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из бета-излучателей, излучателей Оже, излучателей конверсионных электронов, альфа-излучателей и излучателей низкоэнергетических фотонов.
12. Средство по любому из пп. 9-10, где один или несколько радиоизотопов, каждый независимо, имеют такой профиль излучения локально поглощаемой энергии, который дает большую поглощенную дозу в непосредственной близости от средства.
13. Средство по любому из пп. 9-10, где один или несколько радиоизотопов, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из длиннопробежных бета-излучателей, таких как 90Y, 32P, 186Re, I66Ho, 76As/77As, 89Sr, 153Sm; среднепробежных бета-излучателей, таких как 131I, 177Lu, 67Cu, 161Tb, 105Rh; низкоэнергетических бета-излучателей, таких как 45Ca или 35S; конверсионных или излучателей Оже, таких как 51Cr, 67Ga, 99Tcm, 111In, 114mIn, 123I, 125I, 201Tl; и альфа-излучателей, таких как 212Bi, 213Bi, 223Ac, 225Ac, 212Pb, 255Fm, 223Ra, 149Tb и 221At.
14. Средство по п. 1, где цитотоксическая молекула включает или состоит из одного или нескольких цитотоксических препаратов.
15. Средство по п. 14, где один или несколько цитотоксических препаратов представляют собой, или каждый независимо выбран из группы, состоящей из цитостатических препаратов; антиандрогенных препаратов; кортизона и его производных; фосфонатов; ингибиторов тестостерон-5-α-редуктазы; аддендов бора; цитокинов; тапсигаргина и его метаболитов; токсинов (типа сапонина или калихеамицина); химиотерапевтических средств (типа антиметаболитов); или любых других цитотоксических препаратов, применимых при лечении рака простаты.
16. Средство по п. 1, где цитотоксическая молекула содержит или состоит из одной или нескольких молекул, пригодных для применения при активационной терапии, как-то фотонной активационной терапии, нейтронной активационной терапии, терапии нейтрон-индуцированными электронами Оже, синхротронной радиационной терапии или низкоэнергетической рентгеновской фотонной активационной терапии.
17. Средство по любому из пп. 9-10, где радиоизотоп способен одновременно действовать мультимодальным образом как в качестве детектируемой молекулы, так и цитотоксической молекулы.
18. Средство по п. 1, где средство дополнительно содержит молекулу для увеличения времени полужизни средства in vivo.
19. Средство по п. 18, где молекула для увеличения времени полужизни in vivo выбрана из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (PEG), сывороточного альбумина человека, гликозилирующих групп, жирных кислот и декстрана.
20. Средство по п. 1, где подлежащий лечению рак простаты представляет собой нелокализованный (т.е. диссеминированный) рак простаты.
21. Средство по п. 1, где подлежащий лечению рак простаты представляет собой метастатический рак простаты, необязательно микрометастатический рак простаты.
22. Средство по п. 21, где подлежащий лечению метастатический рак простаты представляет собой метастазы в лимфатической системе; метастазы в костях (в том числе позвоночнике, позвонках, тазовых костях, ребрах); метастазирование в тазовых костях, прямой кишке, мочевом пузыре, мочеиспускательном канале.
23. Средство по п. 1, где пациент болеет раком простаты и его возраст составляет менее 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40 лет или еще меньше на момент диагноза рака простаты и/или во время лечения.
24. Средство по п. 1, где пациент отличается тем, что у его члена семьи, как-то отца или брата, ранее был поставлен диагноз рака простаты.
25. Средство по п. 1, где подлежащий лечению рак простаты представляет собой устойчивый к кастрации рак простаты (CRPC).
26. Применение средства, содержащего или состоящего из (а) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со специфичностью к гландулярному калликреину человека (hK2) и (b) цитотоксической молекулы, при изготовлении лекарства для лечения рака простаты.
27. Применение по п. 26, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 конкурирует за связывание с hK2 с антителом, выбранным из группы, состоящей из 11B6 и 7G1.
28. Применение по п. 26, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 содержит один или несколько определяющих комплементарность участков (CDRs) антитела, выбранного из группы, состоящей из 11B6 и 7G1.
29. Применение по п. 26, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 содержит или состоит из антитела, выбранного из группы, состоящей из 11B6 и 7G1 и их антигенсвязывающих фрагментов.
30. Применение по п. 26, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 соединяется с цитотоксической молекулой опосредованно.
31. Применение по п. 26, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 соединяется с цитотоксической молекулой непосредственно.
32. Применение по п. 30, где средство проявляет характеристики поглощения опухолью, практически эквивалентные характеристикам поглощения опухолью самого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со специфичностью к hK2.
33. Применение по п. 31, где средство проявляет характеристики поглощения опухолью, практически эквивалентные характеристикам поглощения опухолью самого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со специфичностью к hK2.
34. Применение по п. 30, где цитотоксическая молекула содержит или состоит из одного или нескольких радиоизотопов.
35. Применение по п. 31, где цитотоксическая молекула содержит или состоит из одного или нескольких радиоизотопов.
36. Применение по любому из пп. 34, 35, где один или несколько радиоизотопов, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из бета-излучателей, излучателей Оже, излучателей конверсионных электронов, альфа-излучателей и излучателей низкоэнергетических фотонов.
37. Применение по любому из пп. 34, 35, где один или несколько радиоизотопов, каждый независимо, имеют такой профиль излучения локально поглощаемой энергии, который дает большую поглощенную дозу в непосредственной близости от средства.
38. Применение по любому из пп. 34, 35, где один или несколько радиоизотопов, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из длиннопробежных бета-излучателей, таких как 90Y, 32P, 186Re, 166Ho, 76As/77As, 89Sr, 153Sm; среднепробежных бета-излучателей, таких как 131I, 177Lu, 67Cu, 161Tb, 105Rh; низкоэнергетических бета-излучателей, таких как 45Ca или 35S; конверсионных или излучателей Оже, таких как 51Cr, 67Ga, 99Tcm, 111In, 114mIn, 123I, 125I, 201Tl; и альфа-излучателей, таких как 212Bi, 213Bi, 223Ac, 225Ac, 212Pb, 255Fm, 223Ra, 149Tb и 221At.
39. Применение по п. 26, где цитотоксическая молекула включает или состоит из одного или нескольких цитотоксических препаратов.
40. Применение по п. 39, где один или несколько цитотоксических препаратов представляют собой, или каждый независимо выбран из группы, состоящей из цитостатических препаратов; антиандрогенных препаратов; кортизона и его производных; фосфонатов; ингибиторов тестостерон-5-α-редуктазы; аддендов бора; цитокинов; тапсигаргина и его метаболитов; токсинов (типа сапонина или калихеамицина); химиотерапевтических средств (типа антиметаболитов); или любых других цитотоксических препаратов, применимых при лечении рака простаты.
41. Применение по п. 26, где цитотоксическая молекула содержит или состоит из одной или нескольких молекул, пригодных для применения при активационной терапии, как-то фотонной активационной терапии, нейтронной активационной терапии, терапии нейтрон-индуцированными электронами Оже, синхротронной радиационной терапии или низкоэнергетической рентгеновской фотонной активационной терапии.
42. Применение по любому из пп. 34, 35, где радиоизотоп способен одновременно действовать мультимодальным образом как в качестве детектируемой молекулы, так и цитотоксической молекулы.
43. Применение по п. 26, где средство дополнительно содержит молекулу для увеличения времени полужизни средства in vivo.
44. Применение по п. 43, где молекула для увеличения времени полужизни in vivo выбрана из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (PEG), сывороточного альбумина человека, гликозилирующих групп, жирных кислот и декстрана.
45. Применение по п. 26, где подлежащий лечению рак простаты представляет собой нелокализованный (т.е. диссеминированный) рак простаты.
46. Применение по п. 26, где подлежащий лечению рак простаты представляет собой метастатический рак простаты, необязательно микрометастатический рак простаты.
47. Применение по п. 46, где подлежащий лечению метастатический рак простаты представляет собой: метастазы в лимфатической системе; метастазы в костях (в том числе позвоночнике, позвонках, тазовых костях, ребрах); метастазирование в тазовых костях, прямой кишке, мочевом пузыре, мочеиспускательном канале.
48. Применение по п. 26, где пациент болеет раком простаты и его возраст составляет менее 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40 лет или еще меньше на момент диагноза рака простаты и/или во время лечения.
49. Применение по п. 26, где пациент отличается тем, что у его члена семьи, как-то отца или брата, ранее был поставлен диагноз рака простаты.
50. Применение по п. 26, где подлежащий лечению рак простаты представляет собой устойчивый к кастрации рак простаты (CRPC).
51. Способ лечения рака простаты у пациента, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества средства, содержащего или состоящего из (а) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со специфичностью к гландулярному калликреину человека (hK2) и (b) цитотоксической молекулы.
52. Способ по п. 51, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 конкурирует за связывание с hK2 с антителом, выбранным из группы, состоящей из 11B6 и 7G1.
53. Способ по п. 51, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 содержит один или несколько определяющих комплементарность участков (CDRs) антитела, выбранного из группы, состоящей из 11B6 и 7G1.
54. Способ по п. 51, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 содержит или состоит из антитела, выбранного из группы, состоящей из 11B6 и 7G1 и их антигенсвязывающих фрагментов.
55. Способ по п. 51, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 соединяется с цитотоксической молекулой опосредованно.
56. Способ по п. 51, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью к hK2 соединяется с цитотоксической молекулой непосредственно.
57. Способ по п. 55, где средство проявляет характеристики поглощения опухолью, практически эквивалентные характеристикам поглощения опухолью самого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со специфичностью к hK2.
58. Способ по п. 56, где средство проявляет характеристики поглощения опухолью, практически эквивалентные характеристикам поглощения опухолью самого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со специфичностью к hK2.
59. Способ по п. 55, где цитотоксическая молекула содержит или состоит из одного или нескольких радиоизотопов.
60. Способ по п. 56, где цитотоксическая молекула содержит или состоит из одного или нескольких радиоизотопов.
61. Способ по любому из пп. 59, 60, где один или несколько радиоизотопов, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из бета-излучателей, излучателей Оже, излучателей конверсионных электронов, альфа-излучателей и излучателей низкоэнергетических фотонов.
62. Способ по любому из пп. 59, 60, где один или несколько радиоизотопов, каждый независимо, имеют такой профиль излучения локально поглощаемой энергии, который дает большую поглощенную дозу в непосредственной близости от средства.
63. Способ по любому из пп. 59, 60, где один или несколько радиоизотопов, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из: длиннопробежных бета-излучателей, таких как 90Y, 32P, 186Re, 166Ho, 76As/77As, 89Sr, 153Sm; среднепробежных бета-излучателей, таких как 131I, 177Lu, 67Cu, 161Tb, 105Rh; низкоэнергетических бета-излучателей, таких как 45Ca или 35S; конверсионных или излучателей Оже, таких как 51Cr, 67Ga, 99Tcm, 111In, 114mIn, 123I, 125I, 201Tl; и альфа-излучателей, таких как 212Bi, 213Bi, 223Ac, 225Ac, 212Pb, 255Fm, 223Ra, 149Tb и 221At.
64. Способ по п. 51, где цитотоксическая молекула включает или состоит из одного или нескольких цитотоксических препаратов.
65. Способ по п. 64, где один или несколько цитотоксических препаратов представляют собой, или каждый независимо выбран из группы, состоящей из цитостатических препаратов; антиандрогенных препаратов; кортизона и его производных; фосфонатов; ингибиторов тестостерон-5-α-редуктазы; аддендов бора; цитокинов; тапсигаргина и его метаболитов; токсинов (типа сапонина или калихеамицина); химиотерапевтических средств (типа антиметаболитов); или любых других цитотоксических препаратов, применимых при лечении рака простаты.
66. Способ по п. 51, где цитотоксическая молекула содержит или состоит из одной или нескольких молекул, пригодных для применения при активационной терапии, как-то фотонной активационной терапии, нейтронной активационной терапии, терапии нейтрон-индуцированными электронами Оже, синхротронной радиационной терапии или низкоэнергетической рентгеновской фотонной активационной терапии.
67. Способ по любому из пп. 59, 60, где радиоизотоп способен одновременно действовать мультимодальным образом как в качестве детектируемой молекулы, так и цитотоксической молекулы.
68. Способ по п. 51, где средство дополнительно содержит молекулу для увеличения времени полужизни средства in vivo.
69. Способ по п. 68, где молекула для увеличения времени полужизни in vivo выбрана из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (PEG), сывороточного альбумина человека, гликозилирующих групп, жирных кислот и декстрана.
70. Способ по п. 51, где подлежащий лечению рак простаты представляет собой нелокализованный (т.е. диссеминированный) рак простаты.
71. Способ по п. 51, где подлежащий лечению рак простаты представляет собой метастатический рак простаты, необязательно микрометастатический рак простаты.
72. Способ по п. 71, где подлежащий лечению метастатический рак простаты представляет собой: метастазы в лимфатической системе; метастазы в костях (в том числе позвоночнике, позвонках, тазовых костях, ребрах); метастазирование в тазовых костях, прямой кишке, мочевом пузыре, мочеиспускательном канале.
73. Способ по п. 51, где пациент болеет раком простаты и его возраст составляет менее 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40 лет или еще меньше на момент диагноза рака простаты и/или во время лечения.
74. Способ по п. 51, где пациент отличается тем, что у его члена семьи, как-то отца или брата, ранее был поставлен диагноз рака простаты.
75. Способ по п. 51, где подлежащий лечению рак простаты представляет собой устойчивый к кастрации рак простаты (CRPC).
76. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество средства, согласно любому из пп. 1-25, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или наполнитель, для применения в лечении рака простаты.
77. Фармацевтическая композиция по п. 76, приспособленная для парентерального, внутривенного, подкожного, внутримышечного введения или введения посредством инъекции.
78. Набор, включающий средство, определенное в любом из пп. 1-5, или фармацевтическую композицию, определенную в п. 76 или 77, для применения при лечении рака простаты.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161552796P | 2011-10-28 | 2011-10-28 | |
US61/552,796 | 2011-10-28 | ||
PCT/GB2012/052675 WO2013061083A2 (en) | 2011-10-28 | 2012-10-26 | Therapeutic agents and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014121499A RU2014121499A (ru) | 2015-12-10 |
RU2606773C2 true RU2606773C2 (ru) | 2017-01-10 |
Family
ID=47326213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014121499A RU2606773C2 (ru) | 2011-10-28 | 2012-10-26 | Терапевтические средства и их применение |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9345782B2 (ru) |
EP (1) | EP2771037B1 (ru) |
JP (1) | JP6101274B2 (ru) |
KR (2) | KR102362358B1 (ru) |
CN (1) | CN104159618B (ru) |
AU (1) | AU2012328173B2 (ru) |
BR (1) | BR112014010739A2 (ru) |
CA (1) | CA2853669C (ru) |
DK (1) | DK2771037T3 (ru) |
ES (1) | ES2601459T3 (ru) |
HK (1) | HK1201454A1 (ru) |
IL (1) | IL232262A (ru) |
LT (1) | LT2771037T (ru) |
MX (1) | MX353964B (ru) |
PL (1) | PL2771037T3 (ru) |
PT (1) | PT2771037T (ru) |
RU (1) | RU2606773C2 (ru) |
WO (1) | WO2013061083A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201403372B (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE043875T2 (hu) * | 2013-11-19 | 2019-09-30 | Fredax Ab | Humanizált, kallikrein-2 elleni antitest |
GB2520353A (en) * | 2013-11-19 | 2015-05-20 | Fredax Ab | Antibody polypeptides and uses thereof |
MY192513A (en) | 2014-03-28 | 2022-08-24 | Opko Diagnostics Llc | Compositions and methods related to diagnosis of prostate cancer |
JP5924795B2 (ja) | 2014-06-13 | 2016-05-25 | テンボロン オイ | 複合体 |
PL3253800T3 (pl) | 2015-03-27 | 2021-08-23 | Opko Diagnostics, Llc | Standardy antygenów prostaty i ich zastosowanie |
BR112018006820A2 (pt) * | 2015-10-05 | 2018-10-23 | Fredax Ab | anticorpos anti-psa (5a10) humanizados |
MX2019006448A (es) | 2016-12-01 | 2020-02-05 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-pd-l1 radiomarcados para imagenes de inmuno-pet. |
US10183041B2 (en) * | 2017-04-12 | 2019-01-22 | Vector Vitale Ip Llc | Antibacterial composition and its use in treating bacterial infections |
DE202017006951U1 (de) | 2017-08-14 | 2019-02-07 | Opko Diagnostics, Llc | Multiplex-Assays zur Beurteilung des Prostatakrebsstatus |
US20220184238A1 (en) * | 2019-03-29 | 2022-06-16 | National Institutes for Quantum Science and Technology | Radiolabeled Compound Producing Method and Producing Apparatus, Radiolabeled Compound and Radioisotope Producing Apparatus |
AU2020322222A1 (en) | 2019-07-26 | 2022-03-24 | Janssen Biotech, Inc. | Proteins comprising kallikrein related peptidase 2 antigen binding domains and their uses |
CN112294760A (zh) * | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 张晋宇 | 一种液体制剂及其应用 |
WO2021019386A1 (en) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-hk2 chimeric antigen receptor (car) |
CN112295112A (zh) * | 2019-07-31 | 2021-02-02 | 广州康近医疗技术有限公司 | 前列腺癌β粒子腔内治疗机 |
TW202210510A (zh) | 2020-05-27 | 2022-03-16 | 美商健生生物科技公司 | 包含cd3抗原結合域之蛋白質及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020001588A1 (en) * | 1995-08-04 | 2002-01-03 | Sinha Akhouri A. | Targeting of organs by immunoconjugates |
WO2006087374A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | David Ulmert | Diagnosis of prostate cancer |
EA014295B1 (ru) * | 2005-08-31 | 2010-10-29 | Эмджен Инк. | Полипептиды и антитела |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
SE459005B (sv) | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
US5807978A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-15 | Kokolus; William J. | Immunogenic peptides of prostate specific antigen |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
JP2001503991A (ja) | 1996-11-14 | 2001-03-27 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ | 転移性前立腺癌の検出方法 |
US7053042B1 (en) | 1999-07-29 | 2006-05-30 | Samuel Denmeade | Activation of peptide prodrugs by hK2 |
AU3879200A (en) | 1999-08-16 | 2001-03-13 | Zonagen, Inc. | Methods and materials for the treatment of prostatic carcinoma |
FI20002127A0 (fi) | 2000-09-27 | 2000-09-27 | Artic Partners Oy Ab | Uusi vasta-aine, immunomääritys ja menetelmä eturauhassyövän havaitsemiseksi |
EP1392360B1 (en) * | 2001-06-01 | 2011-11-30 | Cornell Research Foundation, Inc. | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
WO2003029427A2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-10 | University Of Rochester | Human glandular kallikrein (hk2)-specific monoclonal antibodies that enhance or inhibit the enzymatic activity of hk2 |
AU2004209984B2 (en) * | 2003-01-31 | 2010-08-05 | Albor Biologics, Inc. | Immune regulation based on the targeting of early activation molecules |
US7492512B2 (en) | 2004-07-23 | 2009-02-17 | Mirage International Ltd. | Wide field-of-view binocular device, system and kit |
KR100723009B1 (ko) * | 2005-11-30 | 2007-05-29 | 한국원자력연구원 | 인간 p31 유전자를 함유하는 악성 종양 치료용 약학적조성물 |
CL2007002225A1 (es) * | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
MX2009005776A (es) * | 2006-12-01 | 2009-06-10 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se enlazan al cd 22 y sus usos. |
-
2012
- 2012-10-26 KR KR1020217008459A patent/KR102362358B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-26 JP JP2014537732A patent/JP6101274B2/ja active Active
- 2012-10-26 PT PT127987923T patent/PT2771037T/pt unknown
- 2012-10-26 KR KR1020147014297A patent/KR102232811B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-26 DK DK12798792.3T patent/DK2771037T3/en active
- 2012-10-26 CA CA2853669A patent/CA2853669C/en active Active
- 2012-10-26 US US14/354,617 patent/US9345782B2/en active Active
- 2012-10-26 WO PCT/GB2012/052675 patent/WO2013061083A2/en active Application Filing
- 2012-10-26 BR BR112014010739A patent/BR112014010739A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-10-26 LT LTEP12798792.3T patent/LT2771037T/lt unknown
- 2012-10-26 MX MX2014005143A patent/MX353964B/es active IP Right Grant
- 2012-10-26 CN CN201280065063.4A patent/CN104159618B/zh active Active
- 2012-10-26 RU RU2014121499A patent/RU2606773C2/ru active
- 2012-10-26 ES ES12798792.3T patent/ES2601459T3/es active Active
- 2012-10-26 EP EP12798792.3A patent/EP2771037B1/en active Active
- 2012-10-26 AU AU2012328173A patent/AU2012328173B2/en active Active
- 2012-10-26 PL PL12798792T patent/PL2771037T3/pl unknown
-
2014
- 2014-04-27 IL IL232262A patent/IL232262A/en active IP Right Grant
- 2014-05-12 ZA ZA2014/03372A patent/ZA201403372B/en unknown
-
2015
- 2015-02-27 HK HK15101983.0A patent/HK1201454A1/xx unknown
-
2016
- 2016-04-21 US US15/135,028 patent/US20160317683A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-11 US US16/679,778 patent/US20200138986A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-07 US US17/570,933 patent/US20220125961A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020001588A1 (en) * | 1995-08-04 | 2002-01-03 | Sinha Akhouri A. | Targeting of organs by immunoconjugates |
WO2006087374A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | David Ulmert | Diagnosis of prostate cancer |
EA014295B1 (ru) * | 2005-08-31 | 2010-10-29 | Эмджен Инк. | Полипептиды и антитела |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
"Doktorandplats i Medicinsk str not alningsfysik", 05.10.2010, Найдено в Интернет, 05.08.2016, найдено на http://vakanser.se/jobb/doktorandplats+i+ medicinsk+stralningsfysik/. * |
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. Москва, Медицина, 2001, ч.1, стр. 11. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220125961A1 (en) | Therapeutic agents and uses thereof | |
US20220064333A1 (en) | Humanised Anti Kallikrein-2 Antibody | |
US20220242969A1 (en) | Antibody polypeptides and uses thereof | |
BR122022010169B1 (pt) | Agentes terapêuticos para uso no tratamento de câncer de próstata e composição farmacêutica |