CN117405870B - 基于血清脂质代谢物构建冠心病患者不稳定斑块表型的预测模型 - Google Patents
基于血清脂质代谢物构建冠心病患者不稳定斑块表型的预测模型 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了基于血清脂质代谢物构建冠心病患者不稳定斑块表型的预测模型，属于生物医药技术领域。本发明所要解决的技术问题是如何诊断冠状动脉斑块性质。为了解决该技术问题，本发明提供了脂质代谢物组合和/或检测所述脂质代谢物组合的试剂在制备用于诊断或辅助诊断冠状动脉斑块性质或构建冠心病患者不稳定斑块表型预测模型中的应用。本发明构建的冠心病患者不稳定斑块表型预测模型中的薄纤维帽斑块评分、富脂斑块评分和巨噬细胞斑块评分能够分别预测薄纤维帽斑块、富脂斑块和巨噬细胞斑块的存在，并且这三种斑块表型评分与易损斑块相关。本发明提供了非侵入性斑块病理表型的诊断模型，诊断不同病理表型斑块的方便、快速、准确性高。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及基于血清脂质代谢物构建冠心病患者不稳定斑块表型的预测模型。
背景技术
世界卫生组织（WHO）《2020世界卫生统计报告》：2019年全球心血管疾病患病人群达到了5.23亿，全球死亡人数中1/3死于心血管疾病，约有1860万人。2019年《心血管健康与疾病报告》推算心血管病现患人数3.30亿，其中冠心病1100万。
不稳定斑块破裂引起急性心肌梗死，是冠心病患者死亡的主要原因。易破裂斑块的前体通常被描述为薄帽纤维动脉粥样硬化瘤（TCFA），也叫易损斑块，以薄纤维帽、大的脂质核心和巨噬细胞浸润为主要病理特征。临床需要对斑块易损性及解剖结构进行评估。目前对于冠脉疾病的诊治方案：血运重建指南中推荐光学相干断层扫描（Optical CoherenceTomography，OCT）识别斑块性质优化血管内成像过程，优化治疗。然而此方法存在以下局限性：1）属于有创的检查；2）需要注入碘造影剂实现，严重的心功能不全及肾功能不全的患者不能开展；3）检查费用较高，大大增加社会和国家医疗费用负担。因此需要简单快速的方式来协助诊断冠心病患者的斑块性质。
脂质失衡对心血管疾病（CVD）的发生和发展至关重要。研究表明脂质组学有助于CVD风险预测、早期诊断及预后的评估。由此提出循环脂质谱可以作为新的诊断模型来协助诊断冠心病患者的斑块易损性。
发明内容
本发明的目的是提供一种预测斑块病理表型的血清脂质代谢物组合、基于该血清脂质代谢物组合构建的冠心病患者不稳定斑块表型的预测模型，及其用于诊断冠状动脉斑块性质的方法。所要解决的技术问题不限于所描述的技术主题，本领域技术人员通过以下描述可以清楚地理解本文未提及的其它技术主题。
为了实现上述目的，本发明首先提供了脂质代谢物组合和/或检测所述脂质代谢物组合的试剂的下述任一种应用：
A1）在制备用于诊断或辅助诊断冠状动脉斑块性质的产品中的应用；
A2）在制备用于诊断或辅助诊断冠心病患者斑块稳定性的产品中的应用；
A3）在制备用于诊断、辅助诊断、预测或监控易损斑块的产品中的应用；
A4）在构建冠心病患者不稳定斑块表型预测模型中的应用；
所述脂质代谢物组合包括下述至少任一组：
B1）T-MAS、CE-16:0、CE-18:2、Cer d18:1/21:0、16:2-carnitine、FFA16:0、GM3d18:1/22:0、SM d18:1/21:1、7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid；
B2）7K-CHO、GluCer d18:1/24:1、20:1-carnitine、PI 38:3、LPI18:0、LPC20:5、PC36:5；
B3）Cer d18:0/19:0、PG34:2(18:2_16:0)、PE36:4(18:2_18:2)。
本发明还提供了一种冠心病患者不稳定斑块表型预测模型的构建方法，所述构建方法可包括：
C1）获取冠心病患者临床样本进行不同表型斑块测量；
C2）提取所述临床样本中的脂质代谢物，并检测所述脂质代谢物的含量；
C3）筛选与薄纤维帽斑块、富脂斑块和/或巨噬细胞斑块相关的脂质代谢物；
C4）通过Logistic回归筛选薄纤维帽斑块、富脂斑块和/或巨噬细胞斑块的独立预测因子，所述薄纤维帽斑块的独立预测因子包括：T-MAS、CE-16:0、CE-18:2、Cer d18:1/21:0、16:2-carnitine、FFA16:0、GM3 d18:1/22:0、SM d18:1/21:1、7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid；所述富脂斑块的独立预测因子包括：7K-CHO、GluCer d18:1/24:1、20:1-carnitine、PI 38:3、LPI18:0、LPC20:5、PC36:5；所述巨噬细胞斑块的独立预测因子包括：Cer d18:0/19:0、PG34:2(18:2_16:0)、PE36:4(18:2_18:2)；
C5）构建薄纤维帽斑块评分、富脂斑块评分和/或巨噬细胞斑块评分。
进一步地，所述临床样本可为血清样本。
上述构建方法中，所述薄纤维帽斑块评分的计算公式可为：
薄纤维帽斑块评分=[1.187×T-MAS]+[-1.100×7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid]+[1.230×CE-16:0]+[1.048×CE-18:2]+[0.824×Cer d18:1/21:0]+[1.301×16:2-carnitine]+[0.710×FFA16:0]+[0.821×GM3 d18:1/22:0]+[0.655×SMd18:1/21:1]。
上述构建方法中，所述富脂斑块评分的计算公式可为：
富脂斑块评分=[0.893×7K-CHO]+[0.846×GluCer d18:1/24:1]+[0.912×20:1-carnitine]+[1.091×PI 38:3]+[0.923×LPI18:0]+[-0.650×LPC20:5]+[-0.817×PC36:5]。
上述构建方法中，所述巨噬细胞斑块评分的计算公式可为：
巨噬细胞斑块评分=[0.946×Cer d18:0/19:0]+[-0.845×PG34:2(18:2_16:0)]+[-0.740×PE36:4(18:2_18:2)]。
上述构建方法中，所述薄纤维帽斑块可为OCT检查的纤维帽厚度<65μm的斑块；所述富脂斑块可为OCT检查的脂质坏死核心大于两个象限的斑块；所述巨噬细胞斑块可为OCT检查的有巨噬细胞浸润的斑块。
进一步地，上述构建方法中，C4）所述通过Logistic回归筛选薄纤维帽斑块、富脂斑块和/或巨噬细胞斑块的独立预测因子的方法可包括：在分析之前通过均数除以标准差对脂质代谢物进行标准化处理。首先通过单因素logistic回归分析分别筛选薄纤维帽斑块、富脂斑块、巨噬细胞斑块三种表型斑块的预测因子，进一步通过校正传统临床危险因素进行多因素logistic回归。用于校正的临床协变量可为性别、年龄、糖尿病史、冠心病史、高血压史、吸烟史、收缩压、血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。
进一步地，单因素与多因素逻辑回归模型中均有统计学意义的（P<0.05），认为是薄纤维帽斑块、富脂斑块、巨噬细胞斑块三种表型斑块的独立预测因子。
本文中，所述T-MAS、CE-16:0、CE-18:2、Cer d18:1/21:0、16:2-carnitine、FFA16:0、GM3 d18:1/22:0、SM d18:1/21:1可为薄纤维帽斑块的危险因素；所述7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid可为薄纤维帽斑块的保护因素；
所述7K-CHO、GluCer d18:1/24:1、20:1-carnitine、PI 38:3、LPI18:0可为富脂斑块的危险因素；所述LPC20:5、PC36:5可为富脂斑块的保护因素；
所述Cer d18:0/19:0可为巨噬细胞斑块的危险因素；所述PG34:2(18:2_16:0)、PE36:4(18:2_18:2)可为巨噬细胞斑块的保护因素。
本发明还提供了由本文中任一所述的构建方法构建得到的冠心病患者不稳定斑块表型预测模型。
本发明还提供了试剂盒，所述试剂盒可包括检测本文中所述脂质代谢物组合的试剂，所述试剂盒可具有下述至少任一用途：
D1）检测本文中所述脂质代谢物组合中各组分的含量；
D2）诊断或辅助诊断冠状动脉斑块性质；
D3）诊断或辅助诊断冠心病患者斑块稳定性；
D4）诊断、辅助诊断、预测或监控易损斑块。
本文所述的脂质代谢物组合也在本发明的保护范围内。
本文所述脂质代谢物组合可为血清脂质代谢物组合。
所述血清脂质代谢物组合可来自于受试者的血清。
本文所述诊断或辅助诊断冠状动脉斑块性质可包括诊断、辅助诊断和预测斑块病理表型。
进一步地，所述斑块病理表型包括薄纤维帽斑块、富脂斑块和/或巨噬细胞斑块表型。
进一步地，所述诊断或辅助诊断冠状动脉斑块性质可通过本文任一所述的冠心病患者不稳定斑块表型预测模型对薄纤维帽斑块、富脂斑块和/或巨噬细胞斑块进行评分，根据所述评分结果进行斑块病理表型的诊断、辅助诊断或预测。
进一步地，计算脂质组合评分的cut-off值，当薄纤维帽斑块评分大于或等于0.6006 mol/L时，则诊断为薄纤维帽斑块；当富脂斑块评分大于或等于0.5488 mol/L时，则诊断为富脂斑块；当巨噬细胞斑块评分大于或等于0.4284 mol/L时，则诊断为巨噬细胞浸润斑块。
本发明用于诊断冠状动脉斑块性质的特异性血清脂质代谢物包含：16:2-carnitine（十六二烯酰基肉碱）、T-MAS（睾丸减数分裂活化甾醇）、CE16:0（胆固醇酯16：0）、SM d18:1/21:1（鞘磷脂d18:1/21:1）、GM3 d18:1/22:0（单唾液酸二己糖神经节苷脂d18:1/22:0）、CE18:2（胆固醇酯18:2）、Cer d18:1/21:0（神经酰胺d18:1/21:0）、FFA16:0（十六烷酸（棕榈酸））、7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid（7α-羟基-3-氧代-4-胆甾烯酸）、7K-CHO（7-酮基胆固醇）、PI38:3（磷脂酰肌醇38:3）、GluCer d18:1/24:1（葡萄糖神经酰胺18:1/24:1）、20:1-carnitine（二十烯酰基肉碱）、LPI18:0（溶血磷脂酰肌醇18：0）、PC36:5（磷脂酰胆碱36：5）、LPC20:5（溶血磷脂酰胆碱20：5）、Cer d18:0/19:0（神经酰胺d18:0/19:0）、PG34:2(18:2_16:0)（磷脂酰甘油34:2(18:2_16:0)）、PE36:4(18:2_18:2)（磷脂酰乙醇胺36:4(18:2_18:2)）其中的几种脂质的组合。
其中：16:2-carnitine、T-MAS、CE-16:0、SM d18:1/21:1、GM3 d18:1/22:0、CE-18:2、Cer d18:1/21:0、FFA16:0任一脂质升高，7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid脂质降低，提示薄纤维帽斑块的存在，提示存在冠状动脉易损斑块的风险；7K-CHO、PI 38:3、GluCer d18:1/24:1、20:1-carnitine、LPI18:0任一脂质升高，PC36:5、LPC20:5任一脂质降低，提示富脂斑块的存在，提示存在冠状动脉易损斑块的风险；Cer d18:0/19:0升高，PG34:2(18:2_16:0)、PE36:4(18:2_18:2)任一脂质降低，提示巨噬细胞斑块的存在，提示存在冠状动脉易损斑块的风险。
本发明通过对冠心病人群的血清样本进行研究，以OCT（光学相干断层扫描技术，Optical Coherence Tomography）定性定量不同表型斑块，通过脂质组和氧化胆固醇检测分析，并运用机器学习算法结合多元统计分析的数据处理模式，寻找不同表型斑块相关的脂质代谢物、构建不同病理表型斑块评分，有助于早期诊断不同性质斑块帮助筛查易损斑块，协助临床决策。
本发明薄纤维帽斑块评分的曲线下面积为0.832（P<0.001），富脂斑块评分的曲线下面积为0.829（P<0.001），巨噬细胞斑块评分的曲线下面积为0.787（P<0.001），结果表明三种模型整体性能良好，对三种表型斑块具有良好的较好的预测效果。
本发明提出了一种基于脂质代谢物的非侵入性诊断斑块性质的模型。本发明构建的冠心病患者不稳定斑块表型预测模型可以对易损斑块进行诊断、辅助诊断、预测或监控，该模型中的薄纤维帽斑块评分、富脂斑块评分和巨噬细胞斑块评分能够分别预测薄纤维帽斑块、富脂斑块和巨噬细胞斑块的存在，并且这三种斑块表型评分与易损斑块相关。本发明实验结果支持基于血清脂质代谢物的预测模型有助于临床检测不同性质的斑块，筛选需要做OCT检查的高危斑块患者，帮助医生及时进行临床决策，节约医疗资源。
与现有技术相比，本发明的优点如下：
1、提供了非侵入性斑块病理表型的诊断模型；
2、怀疑冠心病的所有患者均可实现；
3、诊断不同病理表型斑块的准确性高；
4、帮助筛查需要进行OCT检查的患者，避免过度医疗；
5、操作方便，快速诊断。
附图说明
图1为本发明筛选血清脂质代谢物的流程图。
图2为斑块不稳定病理表型与脂质的相关性火山图。
图3为lasso筛选三种表型斑块重要的脂质代谢物的回归系数。
图4为实施例3中的单因素多因素logistic回归分析结果。
图5为构建的脂质组合评分对诊断不同表型斑块的效能评估。
图6为薄纤维帽斑块评分、富脂斑块评分、巨噬细胞斑块评分与TCFA的相关性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的16:2-carnitine（十六二烯酰基肉碱）分子式为C23H41NO4；T-MAS（睾丸减数分裂活化甾醇）分子式为C29H48O；CE16:0（胆固醇酯16：0）分子式为C43H76O2；SMd18:1/21:1（鞘磷脂d18:1/21:1）分子式为C44H87N2O6P；GM3 d18:1/22:0（单唾液酸二己糖神经节苷脂d18:1/22:0）分子式为C63H116N2O21；CE18:2（胆固醇酯18:2）分子式为C45H76O2；Cerd18:1/21:0（神经酰胺d18:1/21:0）分子式为C39H87NO3；FFA16:0（十六烷酸（棕榈酸））分子式为C16H32O2；7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid（7α-羟基-3-氧代-4-胆甾烯酸）分子式为C27H42O4；7K-CHO（7-酮基胆固醇）分子式为C27H44O2；PI38:3（磷脂酰肌醇38:3）分子式为C47H85O13P；GluCer d18:1/24:1（葡萄糖神经酰胺18:1/24:1）分子式为C48H91NO8；20:1-carnitine（二十烯酰基肉碱）分子式为C27H51NO4；LPI18:0（溶血磷脂酰肌醇18：0）分子式为C27H53O12P；PC36:5（磷脂酰胆碱36：5）分子式为C44H78NO8P；LPC20:5（溶血磷脂酰胆碱20：5）分子式为C28H48NO7P；Cerd18:0/19:0（神经酰胺d18:0/19:0）分子式为C37H75NO3；PG34:2(18:2_16:0)（磷脂酰甘油34:2(18:2_16:0)）分子式为C40H75O10P；PE36:4(18:2_18:2)（磷脂酰乙醇胺36:4(18:2_18:2)）分子式为C41H74NO8P。
实施例1、血清脂质代谢物水平测定
本发明筛选血清脂质代谢物的整体流程图如图1所示。
1、病历选择及样品准备
1.1、纳入标准：1）年龄≥18岁；2）造影显示模糊或可疑血管病变行OCT检查的冠心病患者。
1.2、排除标准：1）基线信息不完善；2）严重慢性肾功能不全；3）收缩功能低下的心力衰竭患者；4）OCT影像质量差。
1.3、不同表型斑块测量：
OCT检查原始影像图中不同表型斑块：存在TCFA则为易损斑块组（n=53），不存在TCFA则为非易损斑块组（n=47）。薄壁纤维帽（TCFA）定义为大的脂质池覆盖薄纤维帽，纤维帽最薄处厚度≤65μm。斑块纤维帽厚度<65μm则为薄纤维帽斑块（n=54），否则不是（n=46）；斑块脂质坏死核心大于两个象限则为富脂斑块（n=69），否则不是（n=31）；斑块内有巨噬细胞浸润则为巨噬细胞斑块（n=68），否则不是（n=32）。
1.4、样品制备：
用含EDTA的真空管采集外周血样本，摇晃真空管静置后离心（3000 rpm，10 min），利用一次性滴管迅速吸取上清液，分装后在-80℃下保存。
2、血清脂质组代谢物测定
从血清样本（20 μl）中提取脂质，使用改进的Bligh/Dyer提取方法（两次提取）从样品中提取脂质。具体萃取步骤如下：
（1）将冰溶剂混合物（900 ml氯仿:甲醇，1:2 v/v）加入到100 ml的血清样品中，涡旋，在暗室冰上搅拌1小时。
（2）孵育后，向匀浆中加入0.3 ml氯仿，再加入0.35 ml冰水。
（3）然后将匀浆涡旋30秒，以9000转/分钟离心2分钟。
（4）将下层有机相转移到新的试管中，加入0.5 ml冰氯仿进行再提取，并在氮气中干燥。
样品复融在同位素混标里，使用Exion UPLC-QTRAP 6500 Plus（Sciex）液质联用仪，以电喷雾电离（ESI）模式进行所有分析，条件如下：curtain gas = 20, ion sprayvoltage =5500 V, temperature = 400 °C, ion source gas 1 = 35, ion source gas2 = 35。
使用Phenomenex Luna silica 3 μm（内径150×2.0 mm）色谱柱，在下列条件分离各种极性脂质：流动相A（氯仿：甲醇：氨水 89.5:10:0.5），B（氯仿：甲醇：氨水：水 55:39:0.5:5.5）。流动相A梯度从95％开始保持5 min，然后在7 min内线性降低至60％并保持4min，然后将流动相A进一步降至30％并保持15 min。最后用初始梯度保持5 min。建立质谱多反应监测（multiple reaction monitoring，MRM）用于各种脂质鉴定与定量分析。通过加入的内标进行脂质物质的定量；内标包括：d9-PC32:0(16:0/16:0)，d9-PC36:1p(18:0p/18:1)，d7-PE33:1(15:0/18:1)，d9-PE36:1p(18:0p/18:1)，d31-PS，d7-PG33:1(15:0/18:1)，d7-PI33:1(15:0/18:1)，d7-PA33:1(15:0/18:1)，C14-BMP，d8-SM d18:1/18:1，Cer(d18:1-d7/15:0)，C8-GluCer，LacCer-d3(18:1/16:0)，GM3-d18:1/18:0-d3，Gb3-d18:1/17:0，d7-LPC18:1，d7-LPE18:1，C17:0-LPA，C17:1-LPI，d17:1-S1P，d17:1-Sph，d31-16:0，d8-20:4，d3-16:0 carnitine。
反相RP-HPLC/MS/MS进行分析。以氯仿：甲醇：0.1M 乙酸铵（100:100:4）为流动相在Phenomenex Kinetex 2.6 μm C18 柱（4.6×100 mm）上等度洗脱中性脂，流速为160 μl/min。基于中性丢失MS/MS技术，使用同位素内标TAG(14:0)3-d5，TAG(16:0)3-d5，TAG(18:0)3-d5，TAG(18:1)3-d6，DAG(16:0/16:0)-d5，DAG(18:1/18:1)-d5进行定量。游离的胆固醇和甾醇类以及相应的酯用HPLC-MS/MS，大气压化学电离模式（APCI）进进分析，使用d6-CE 18:0，d6-Cho作为内标定量。
所有定量实验均采用内标校准。在分析过程中，临床血清样本的检测顺序是随机的，并在每30个样本之间穿插一个质控（quality control，QC）样本。在所有主要脂质类别的分析过程中，整个分析队列的所有QC样本的变异系数保持在12％以内。
3、血清氧化胆固醇的检测
从血清样本（50 μl）中提取脂质，使用上述Bligh/Dyer提取方法（两次提取）从样品中提取脂质。样品中加入内标鸡尾酒（50 µl）。样品在4℃下1200转/分，孵育15 min。孵育结束时，加入250 µl Milli-Q water（milli-pore公司Mill-Q超纯水制备系统所生产的水）和1 ml正己烷。样品经涡旋充分混合后，在16260 g下4°C离心5 min。将含有氧甾醇和己烷甾醇的透明上相转移到新管中。用另1 ml正己烷重复提取1次。混合的提取物在有机模式下的SpeedVac干燥。在HPLC-MS/MS分析之前，氧化甾醇和甾醇被衍生得到它们的吡啶酸酯。
衍生化完成后使用Exion UPLC-QTRAP 6500 PLUS（Sciex）液质联用仪，以电喷雾电离（ESI）模式进行分析进行定量分析,条件如下：curtain gas = 20, ion sprayvoltage = 5500 V, temperature = 400°C，ion source gas 1 = 35, ion source gas 2= 35。
同位素混标包括：d7-24-hydroxcholesterol, d7-7β-Hydroxycholesterol, d6-25-hydroxycholesterol, d7-7-keto-cholesterol, d7-7α-hydroxycholestenone, d6-TMAS（内标均来自于Avanti Polar Lipids）。
所有定量实验均采用内标校准。在分析过程中，临床血清样本的检测顺序是随机的，并在每30个样本之间穿插一个质控（quality control，QC）样本。在所有主要脂质类别的分析过程中，整个分析队列的所有QC样本的变异系数保持在12％以内。
实施例2、筛选与薄纤维帽斑块、富脂斑块、巨噬细胞斑块相关的血清脂质代谢物
1、相关性分析初步筛选与各病理相关的脂质代谢物
在分析之前，通过对数转换对脂质代谢物进行归一化处理。自变量为脂质代谢物水平，因变量分别为：纤维帽厚度（μm）、脂质核心弧度（°）、巨噬细胞浸润（斑块内有巨噬细胞浸润）。其中纤维帽厚度和脂质核心弧度为连续变量，巨噬细胞为分类变量，spearman相关性分析适用于连续型、分类型变量及对原始变量的分布不做要求。
由此相关性分析方法采用spearman双变量相关性分析，检测到的所有脂质分别与三种因变量作相关性分析，所有统计学检验都是双尾的，P值<0.05被认为是与三种表型斑块显著相关的脂质。由此完成第一步脂质代谢物的筛选。
相关性分析结果如图2火山图显示，纵坐标为-log10(P)，横坐标为相关性系数，火山图中-log10(P)>-log10(0.05)，相关性系数>0表示与各因变量显著性正相关的脂质，-log10(P)>-log10(0.05)，相关性系数<0表示与各因变量显著性负相关的脂质。
2、进一步筛选血清脂质代谢物
通过LASSO回归进一步筛选与薄纤维帽斑块、富脂斑块、巨噬细胞斑块三种表型相关的脂质。
使用最小绝对值收缩和选择算子（LASSO）算法对变量进行筛选。Lasso回归也叫套索回归，是通过生成一个惩罚函数对回归模型中的变量系数进行压缩，达到防止过度拟合，解决严重共线性的问题。对于变量过多而样本量较少的模型拟合，首先考虑使用Lasso回归进行变量筛选。Lasso回归通过引入L1正则化（即Lasso惩罚项），可以将系数向量中小的权重变为0，从而实现特征选择和模型稀疏性。在此利用Lasso回归具备如下作用：（1）可以用于选择最重要的特征，它通过在优化目标函数中添加一项惩罚项（L1正则化）来实现稀疏性，使得系数向量中很多特征的权重变为0；（2）通过选择非零系数对应的特征，可以筛选出对目标变量有最大预测能力的特征，从而简化模型，提高模型的泛化能力；（3）Lasso回归可以通过自变量之间的相关关系，将相关的自变量的系数变为0，从而降低多重共线性对回归结果的影响；（4）通过Lasso回归可以选择最相关的指标和变量，建立高效的预测模型；（5）Lasso回归可以用于解释模型中的变量对目标变量的影响。通过系数的大小和正负，可以了解特定特征对目标变量的正向或负向影响程度。
利用Lasso回归去除去共线性强的脂质，避免过拟合，筛选对薄纤维帽斑块、富脂斑块、巨噬细胞斑块三种表型有最大预测能力的脂质代谢物用于下一步Logistic回归模型的建立。
三种表型斑块根据OCT金指标来定义：斑块纤维帽厚度<65μm则为薄纤维帽斑块（n=54），否则不是（n=46）；斑块脂质坏死核心大于两个象限则为富脂斑块（n=69），否则不是（n=31）；斑块内有巨噬细胞浸润则为巨噬细胞斑块（n=68），否则不是（n=32）。
在分析之前通过对数转换对脂质代谢物进行归一化处理。纳入的自变量为上一步相关性分析得到的P<0.05的脂质代谢物，为连续型变量。因变量为二分类变量，分别为三种表型斑块：薄纤维帽斑块，富脂斑块，巨噬细胞斑块。调用R包“glmnet”进行lasso回归，随机种子设置为10，二分类变量模型使用family="binomial"，十折交叉验证拟合lambda值，报告重要变量lasso回归的系数。Lasso结果如图3。通过去除共线性脂质，根据回归系数的大小和正负，可知影响程度从大到小：与薄纤维帽斑块相关的特征性脂质分别是：16:2-carnitine、T-MAS、CE-16:0、SM d18:1/21:1、GM3 d18:1/22:0、CE-18:2、Cer d18:1/21:0、FFA16:0（正相关）；7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid、LPE16:0（负相关）。与富脂斑块相关的特征性脂质分别是：7K-CHO、PI 38:3、GluCer d18:1/24:1、20:1-carnitine、LPI18:0、PC36:0p（正相关）；PC36:5、LPC20:5、TAG56:8(18:1)（负相关）。与巨噬细胞斑块相关的特征性脂质分别是：Cer d18:0/19:0、CE、PC34:2、16:1-carnitine、7a-OH-cholestenone、18:1-carnitine（正相关）；PG34:2(18:2_16:0)、PC42:7、PE36:4(18:2_18:2)（负相关）。
实施例3、构建薄纤维帽斑块、富脂斑块、巨噬细胞斑块三种表型斑块的预测模型
1、Logistic回归筛选薄纤维帽斑块、富脂斑块、巨噬细胞斑块三种表型斑块的独立预测脂质
在分析之前通过减均数除以标准差对脂质代谢物进行标准化处理，标准化后的脂质代谢物用z_X表示。首先通过单因素logistic回归分析分别筛选薄纤维帽斑块、富脂斑块、巨噬细胞斑块三种表型斑块的预测因子，进一步通过校正传统临床危险因素进行多因素logistic回归。用于校正的临床协变量为性别、年龄、糖尿病史、冠心病史、高血压史、吸烟史、收缩压、血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。
单因素与多因素逻辑回归模型中均有统计学意义的（P<0.05），认为是薄纤维帽斑块、富脂斑块、巨噬细胞斑块三种表型斑块的独立预测因子。
其中，T-MAS、CE-16:0、CE-18:2、Cer d18:1/21:0、16:2-carnitine、FFA16:0、GM3d18:1/22:0、SM d18:1/21:1为薄纤维帽斑块的危险因素（P<0.05被认为具有统计学意义），7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid为薄纤维帽斑块的保护因素（P<0.05被认为具有统计学意义）；7K-CHO、GluCer d18:1/24:1、20:1-carnitine、PI 38:3、LPI18:0为富脂斑块的危险因素（P<0.05被认为具有统计学意义），LPC20:5、PC36:5为富脂斑块的保护因素（P<0.05被认为具有统计学意义）；Cer d18:0/19:0为巨噬细胞斑块的危险因素（P<0.05被认为具有统计学意义），PG34:2(18:2_16:0)、PE36:4(18:2_18:2)为巨噬细胞斑块的保护因素（P<0.05被认为具有统计学意义）。
单因素多因素logistic回归结果如图4所示。
2、根据回归模型构建薄纤维帽斑块、富脂斑块、巨噬细胞斑块三种表型斑块的脂质组合评分
根据以上薄纤维帽斑块、富脂斑块、巨噬细胞斑块三种表型斑块的预测因子分别构建了三种评分：薄纤维帽斑块评分、富脂斑块评分、巨噬细胞斑块评分。
薄纤维帽斑块评分中纳入的脂质包括：T-MAS、CE-16:0、CE-18:2、Cer d18:1/21:0、16:2-carnitine、FFA16:0、GM3 d18:1/22:0、SM d18:1/21:1、7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid；富脂斑块评分中纳入的脂质包括：7K-CHO、GluCer d18:1/24:1、20:1-carnitine、PI 38:3、LPI18:0、LPC20:5、PC36:5；巨噬细胞斑块评分纳入的脂质包括：Cerd18:0/19:0、PG34:2(18:2_16:0)、PE36:4(18:2_18:2)。
评分计算方式为：根据上一步中多因素Logistic回归分析中各个预测因子的β系数与各脂质的血清水平乘积的总和即为脂质组合评分。具体计算公式为：
薄纤维帽斑块评分=[1.187×T-MAS]+[-1.100×7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid]+[1.230×CE-16:0]+[1.048×CE-18:2]+[0.824×Cer d18:1/21:0]+[1.301×16:2-carnitine]+[0.710×FFA16:0]+[0.821×GM3 d18:1/22:0]+[0.655×SMd18:1/21:1]；
富脂斑块评分=[0.893×7K-CHO]+[0.846×GluCer d18:1/24:1]+[0.912×20:1-carnitine]+[1.091×PI 38:3]+[0.923×LPI18:0]+[-0.650×LPC20:5]+[-0.817×PC36:5]；
巨噬细胞斑块评分=[0.946×Cer d18:0/19:0]+[-0.845×PG34:2(18:2_16:0)]+[-0.740×PE36:4(18:2_18:2)]。
以上式中，每个脂质代谢物x通过质谱检测定量的浓度值（单位为mol/L）进行均数标准差换算后代入上述公式，/>为所有样本脂质代谢物浓度值log10转换后的均值，为所有脂质代谢物浓度值log10转换后的标准差。
进一步地，计算脂质组合评分的cut-off值，当薄纤维帽斑块评分大于或等于0.6006 mol/L时，则诊断为薄纤维帽斑块，敏感度为79.63%，特异度为80.43%；当富脂斑块评分大于或等于0.5488 mol/L时，则诊断为富脂斑块，敏感度为71.01%，特异度为83.87%；当巨噬细胞斑块评分大于或等于0.4284 mol/L时，则诊断为巨噬细胞浸润斑块，敏感度为89.71%，特异度为53.13%。
实施例4、薄纤维帽斑块评分、富脂斑块评分、巨噬细胞斑块评分的效能评估
按照上述公式根据每个纳入者的血清脂质水平分别求得薄纤维帽斑块评分、富脂斑块评分、巨噬细胞斑块评分，进一步根据三种表型斑块评分的时间依赖的受试者工作曲线下面积对预测模型进行评估。结果如图5，薄纤维帽斑块评分的曲线下面积为0.832（P<0.001）；富脂斑块评分的曲线下面积为0.829（P<0.001）；巨噬细胞斑块评分的曲线下面积为0.787（P<0.001）。结果发现，三种模型整体性能良好，对三种表型斑块具有良好的较好的预测效果。
实施例5、薄纤维帽斑块评分、富脂斑块评分、巨噬细胞斑块评分与易损斑块的发生相关
为了评估构建的三种表型斑块能否预测易损斑块，我们根据上述公式计算得到的薄纤维帽斑块评分、富脂斑块评分、巨噬细胞斑块评分分别与TCFA做spearman相关性分析及单因素logistic回归，相关性结果如图6中A所示、单因素logistic回归结果如图6中B所示。由结果可知薄纤维帽斑块评分（cor=0.560）、富脂斑块评分（cor=0.297）、巨噬细胞斑块评分（cor=0.266）均与易损斑块显著相关（P<0.05）；薄纤维帽斑块评分[OR=1.34,95%CI:1.19,1.50]、富脂斑块评分[OR=1.22,95%CI:1.22,1.40]、巨噬细胞斑块评分[OR=1.50,95%CI:1.12,1.68]均是易损斑块的预测因素（P<0.05）。
综上结果可见，本发明研究开发了可预测斑块病理表型的血清脂质代谢物组合，该血清脂质代谢物组合可作为生物标志物用于诊断冠状动脉斑块性质，预测、诊断或监控易损斑块，并基于此构建了冠心病患者不稳定斑块表型的预测模型。
本发明筛选获得的血清脂质代谢物组合具体包含：16:2-carnitine（十六二烯酰基肉碱）、T-MAS（睾丸减数分裂活化甾醇）、CE16:0（胆固醇酯16：0）、SM d18:1/21:1（鞘磷脂d18:1/21:1）、GM3 d18:1/22:0（单唾液酸二己糖神经节苷脂d18:1/22:0）、CE18:2（胆固醇酯18:2）、Cer d18:1/21:0（神经酰胺d18:1/21:0）、FFA16:0（十六烷酸（棕榈酸））、7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid（7α-羟基-3-氧代-4-胆甾烯酸）、7K-CHO（7-酮基胆固醇）、PI38:3（磷脂酰肌醇38:3）、GluCer d18:1/24:1（葡萄糖神经酰胺18:1/24:1）、20:1-carnitine（二十烯酰基肉碱）、LPI18:0（溶血磷脂酰肌醇18：0）、PC36:5（磷脂酰胆碱36：5）、LPC20:5（溶血磷脂酰胆碱20：5）、Cer d18:0/19:0（神经酰胺d18:0/19:0）、PG34:2(18:2_16:0)（磷脂酰甘油34:2(18:2_16:0)）、PE36:4(18:2_18:2)（磷脂酰乙醇胺36:4(18:2_18:2)）其中的几种脂质的组合。
其中：16:2-carnitine、T-MAS、CE-16:0、SM d18:1/21:1、GM3 d18:1/22:0、CE-18:2、Cer d18:1/21:0、FFA16:0任一脂质升高，7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid脂质降低，提示薄纤维帽斑块的存在，提示存在冠状动脉易损斑块的风险；7K-CHO、PI 38:3、GluCer d18:1/24:1、20:1-carnitine、LPI18:0任一脂质升高，PC36:5、LPC20:5任一脂质降低，提示富脂斑块的存在，提示存在冠状动脉易损斑块的风险；Cer d18:0/19:0升高，PG34:2(18:2_16:0)、PE36:4(18:2_18:2)任一脂质降低，提示巨噬细胞斑块的存在，提示存在冠状动脉易损斑块的风险。
本发明提出了一种基于脂质代谢物的非侵入性诊断斑块性质的模型。本发明构建的薄纤维帽斑块评分、富脂斑块评分和巨噬细胞斑块评分能够分别预测薄纤维帽斑块、富脂斑块和巨噬细胞斑块的存在，并且这三种斑块表型评分与易损斑块相关。综上，上述结果支持基于血清脂质代谢物的预测模型有助于临床检测不同性质的斑块，筛选需要做OCT检查的高危斑块患者，帮助医生及时进行临床决策，节约医疗资源。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。
Claims (8)
1.脂质代谢物组合和/或检测所述脂质代谢物组合的试剂的下述任一种应用：
A1）在制备用于诊断或辅助诊断冠状动脉斑块性质的产品中的应用，所述诊断或辅助诊断冠状动脉斑块性质为诊断、辅助诊断和预测斑块病理表型，所述斑块病理表型为薄纤维帽斑块、富脂斑块和/或巨噬细胞斑块表型；
A2）在构建冠心病患者不稳定斑块表型预测模型中的应用，所述斑块表型为薄纤维帽斑块、富脂斑块和/或巨噬细胞斑块表型；
所述脂质代谢物组合包括下述至少任一组：
B1）与薄纤维帽斑块表型相关的脂质代谢物组合由T-MAS、CE-16:0、CE-18:2、Cer d18:1/21:0、16:2-carnitine、FFA16:0、GM3 d18:1/22:0、SM d18:1/21:1和7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid组成；
B2）与富脂斑块表型相关的脂质代谢物组合由7K-CHO、GluCer d18:1/24:1、20:1-carnitine、PI 38:3、LPI18:0、LPC20:5和PC36:5组成；
B3）与巨噬细胞斑块表型相关的脂质代谢物组合由Cer d18:0/19:0、PG34:2(18:2_16:0)和PE36:4(18:2_18:2)组成。
2.一种冠心病患者不稳定斑块表型预测模型的构建方法，其特征在于，所述构建方法包括：
C1）获取冠心病患者临床样本进行不同表型斑块测量；
C2）提取所述临床样本中的脂质代谢物，并检测所述脂质代谢物的含量；
C3）筛选与薄纤维帽斑块、富脂斑块和/或巨噬细胞斑块相关的脂质代谢物；
C4）通过Logistic回归筛选薄纤维帽斑块、富脂斑块和/或巨噬细胞斑块的独立预测因子，所述薄纤维帽斑块的独立预测因子为：T-MAS、CE-16:0、CE-18:2、Cer d18:1/21:0、16:2-carnitine、FFA16:0、GM3 d18:1/22:0、SM d18:1/21:1和7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid；所述富脂斑块的独立预测因子为：7K-CHO、GluCer d18:1/24:1、20:1-carnitine、PI 38:3、LPI18:0、LPC20:5和PC36:5；所述巨噬细胞斑块的独立预测因子为：Cer d18:0/19:0、PG34:2(18:2_16:0)和PE36:4(18:2_18:2)；
C5）构建薄纤维帽斑块评分、富脂斑块评分和/或巨噬细胞斑块评分。
3.根据权利要求2所述的构建方法，其特征在于，所述薄纤维帽斑块评分的计算公式为：
薄纤维帽斑块评分=[1.187×T-MAS]+[-1.100×7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoicacid]+[1.230×CE-16:0]+[1.048×CE-18:2]+[0.824×Cer d18:1/21:0]+[1.301×16:2-carnitine]+[0.710×FFA16:0]+[0.821×GM3 d18:1/22:0]+[0.655×SM d18:1/21:1]。
4.根据权利要求2所述的构建方法，其特征在于，所述富脂斑块评分的计算公式为：
富脂斑块评分=[0.893×7K-CHO]+[0.846×GluCer d18:1/24:1]+[0.912×20:1-carnitine]+[1.091×PI 38:3]+[0.923×LPI18:0]+[-0.650×LPC20:5]+[-0.817×PC36:5]。
5.根据权利要求2所述的构建方法，其特征在于，所述巨噬细胞斑块评分的计算公式为：
巨噬细胞斑块评分=[0.946×Cer d18:0/19:0]+[-0.845×PG34:2(18:2_16:0)]+[-0.740×PE36:4(18:2_18:2)]。
6.根据权利要求2-5中任一所述的构建方法，其特征在于，所述薄纤维帽斑块为OCT检查的纤维帽厚度<65μm的斑块；所述富脂斑块为OCT检查的脂质坏死核心大于两个象限的斑块；所述巨噬细胞斑块为OCT检查的有巨噬细胞浸润的斑块。
7.根据权利要求2-5中任一所述的构建方法，其特征在于，所述T-MAS、CE-16:0、CE-18:2、Cer d18:1/21:0、16:2-carnitine、FFA16:0、GM3 d18:1/22:0和SM d18:1/21:1为薄纤维帽斑块的危险因素；所述7a-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoic acid为薄纤维帽斑块的保护因素；
所述7K-CHO、GluCer d18:1/24:1、20:1-carnitine、PI 38:3和LPI18:0为富脂斑块的危险因素；所述LPC20:5和PC36:5为富脂斑块的保护因素；
所述Cer d18:0/19:0为巨噬细胞斑块的危险因素；所述PG34:2(18:2_16:0)和PE36:4(18:2_18:2)为巨噬细胞斑块的保护因素。
8.试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括检测权利要求1中所述脂质代谢物组合的试剂，所述试剂盒具有下述至少任一用途：
D1）诊断或辅助诊断冠状动脉斑块性质；
D2）诊断或辅助诊断冠心病患者斑块稳定性；
D3）诊断、辅助诊断、预测或监控易损斑块。
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|---|---|---|---|
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117405870B (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102884435A (zh) * | 2009-11-27 | 2013-01-16 | 贝克Idi心脏和糖尿病研究院控股有限公司 | 用于稳定和不稳定心脏病的脂质生物标记物 |
| CN103491983A (zh) * | 2011-02-08 | 2014-01-01 | 伦敦王室学院 | 与心血管成像相关的材料及方法 |
| CN113156096A (zh) * | 2015-01-09 | 2021-07-23 | 全球基因集团有限责任公司 | 用于诊断冠状动脉粥样硬化性疾病的基于血液的生物标志物 |
| CN114705873A (zh) * | 2022-06-06 | 2022-07-05 | 首都医科大学宣武医院 | 脂质作为颈动脉粥样硬化斑块诊断标志物的用途 |
| CN114813986A (zh) * | 2022-01-26 | 2022-07-29 | 北京市心肺血管疾病研究所 | 一组用于预测高危型扩张型心肌病的脂质代谢物组 |
| CN114882017A (zh) * | 2022-06-30 | 2022-08-09 | 中国科学院大学 | 基于颅内动脉图像的薄纤维帽斑块检测的方法及装置 |
| JP2022138620A (ja) * | 2021-03-10 | 2022-09-26 | 国立大学法人三重大学 | 不安定プラークのバイオマーカー及びその検査方法 |
| CN115112877A (zh) * | 2022-07-05 | 2022-09-27 | 河北医科大学第二医院 | 血清代谢标志物及其评估颅内动脉斑块稳定性的应用 |
| CN116593715A (zh) * | 2023-07-03 | 2023-08-15 | 四川大学 | 一种与动脉粥样硬化斑块易损性相关的血清标志物及应用 |
-
2023
- 2023-12-15 CN CN202311730874.8A patent/CN117405870B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102884435A (zh) * | 2009-11-27 | 2013-01-16 | 贝克Idi心脏和糖尿病研究院控股有限公司 | 用于稳定和不稳定心脏病的脂质生物标记物 |
| CN103491983A (zh) * | 2011-02-08 | 2014-01-01 | 伦敦王室学院 | 与心血管成像相关的材料及方法 |
| CN113156096A (zh) * | 2015-01-09 | 2021-07-23 | 全球基因集团有限责任公司 | 用于诊断冠状动脉粥样硬化性疾病的基于血液的生物标志物 |
| JP2022138620A (ja) * | 2021-03-10 | 2022-09-26 | 国立大学法人三重大学 | 不安定プラークのバイオマーカー及びその検査方法 |
| CN114813986A (zh) * | 2022-01-26 | 2022-07-29 | 北京市心肺血管疾病研究所 | 一组用于预测高危型扩张型心肌病的脂质代谢物组 |
| CN114705873A (zh) * | 2022-06-06 | 2022-07-05 | 首都医科大学宣武医院 | 脂质作为颈动脉粥样硬化斑块诊断标志物的用途 |
| CN114882017A (zh) * | 2022-06-30 | 2022-08-09 | 中国科学院大学 | 基于颅内动脉图像的薄纤维帽斑块检测的方法及装置 |
| CN115112877A (zh) * | 2022-07-05 | 2022-09-27 | 河北医科大学第二医院 | 血清代谢标志物及其评估颅内动脉斑块稳定性的应用 |
| CN116593715A (zh) * | 2023-07-03 | 2023-08-15 | 四川大学 | 一种与动脉粥样硬化斑块易损性相关的血清标志物及应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Clinical features and lipid profiles of plaque erosion over lipid-rich plaque versus fibrous plaque in patients with acute coronary syndrome;Teruo Sekimoto et al.;Atherosclerosis;20221231;全文 * |
| 急性冠状动脉综合征患者胆固醇代谢标志物与罪犯血管斑块易损性的相关性研究;戴文龙 等;心肺血管病杂志;20171026(第10期);全文 * |
| 血清神经酰胺评分联合GRACE评分对ACS的诊断价值;刘利军 等;安徽理工大学学报;20230131;全文 * |
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| CN117405870A (zh) | 2024-01-16 |
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