JP6013141B2 - 自動薄切片標本作製装置 - Google Patents
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Description
従来、薄切片を作製する作業は、鋭利な薄い切断刃を使用して熟練の作業者による手作業で行っていたが、近年、薄切片を作製する作業を自動で行うことができる自動薄切装置が提供されはじめている。この自動薄切装置によれば、作業者に負担をかけることなく薄切片を作製し続けることが可能とされている(特許文献1参照)。
ところで、通常作業者は、手動或いは自動のいずれかの方法で薄切片が作製されたかに関係なく、薄切片標本における薄切片と、その元となる包埋ブロックとを見比べて、薄切片が当該包埋ブロックから薄切されたものであるか否かの照合を、両者の形状等に基づいて目視で行っているのが現状である。この際、検体取り違いを防止するため、作業者は慎重を期しながら照合作業を行っている。
即ち、読み取ったIDデータをスライドガラスに印字するだけであるので、スライドガラス上に固定されている薄切片が、IDデータを読み取った包埋ブロックから本当に薄切されたものであるか否かまでについては装置側では把握していない。そのため、上述したように、作業者が依然として照合作業を目視で行う必要があった。
さらに、目視による照合は、照合結果しか残らないので照合作業の検証を振り返って行うことが難しいものであった。
(1)本発明に係る自動薄切片標本作製装置は、生体試料が包埋され、予めIDデータが付されたカセットに保持された包埋ブロックを薄切して薄切片を作製すると共に、該薄切片を基板上に固定して薄切片標本を作製する自動薄切片標本作製装置であって、前記IDデータの読み取りを行う読取部と、前記包埋ブロックの表面画像を撮像する第1撮像部と、前記包埋ブロックを薄切して薄切片を作製すると共に、該薄切片を前記基板上に固定して前記薄切片標本を作製する標本作製機構と、前記薄切片標本における前記薄切片の薄切片画像を撮像する第2撮像部と、前記薄切片標本における前記基板上に個別データを記録する記録部と、前記標本作製機構の作動を制御すると共に、前記読取部で読み取られた前記IDデータ、前記第1撮像部で撮像された前記表面画像、及び前記第2撮像部で撮像された前記薄切片画像が入力される制御部と、を備え、前記制御部は、前記表面画像と前記薄切片画像とを照合して、前記薄切片が元の前記包埋ブロックから作製されたか否かを判別する判別部と、前記判別部による前記判別結果を前記IDデータに関連付けて前記個別データとして記憶する記憶部と、を備えていることを特徴とする。
すると、制御部における判別部は、送られてきた表面画像と薄切片画像とを照合し、基板上に固定された薄切片が、元となる包埋ブロックから薄切された否かを、両画像に基づいて精度良く且つ速やかに判別する。また、記憶部は、判別部による判別結果を送られてきたIDデータと関連付けて個別データとして記憶する。さらに、記録部が個別データを薄切片標本とされた基板上に記録する。
しかも、個別データを確認することで、照合作業による判別結果をIDデータに関連付けて確認することが可能であるので、照合作業の検証を任意のタイミングで行うことができ、使い易く利便性に優れている。
薄切片は、包埋ブロックの表面を薄切することで作製されるので、薄切直前における包埋ブロックの表面に露出している生体試料の輪郭と、薄切片の表面に露出している生体試料の輪郭とは同一又は裏表の関係となる。従って、上記マッチングを行うことで、より高精度な照合を行うことができる。
<自動薄切片標本作製装置の構成>
本実施形態の自動薄切装置(自動薄切片標本作製装置)は、図1に示すように、生体試料Sが包埋材であるパラフィンPによって包埋された包埋ブロックBを例えば3μm〜5μmの厚みに薄切する装置である。従って、この自動薄切装置によって、図2に示す薄切片Mを作製することが可能とされている。
また、本実施形態の自動薄切装置は、薄切片Mを作製するだけでなく、該薄切片MをスライドガラスG等の基板上に転写させて薄切片標本Hを作製した後、該薄切片標本Hをバスケットに収納する作業を自動的に行うことが可能とされている。
このカセットKは、耐薬品性を有する樹脂等により箱状に形成されたものであり、包埋ブロックBを固定する固定台としての役割を果している。カセットKの一側面は、下方に面が向いた傾斜面K1とされている。この傾斜面K1には、カセットKの製造番号や、包埋ブロックBの作製日、生体試料Sの各種データ等を含む図示しないIDデータが記録されている。そのため、このIDデータを読み取ることで、包埋ブロックBの品質管理を行うことが可能とされている。
図3に示すように、自動薄切装置1は、複数の包埋ブロックBが出し入れ可能に収納される複数のマガジン2と、このマガジン2を離脱自在に各別に装着可能なカルーセル3と、このカルーセル3に装着されたマガジン2に収納されている複数の包埋ブロックBの中から選択された1つの包埋ブロックBを出し入れすると共に、薄切位置であるステージ4上に載置するブロック搬送機構5と、ステージ4上に載置された包埋ブロックBを所定の厚みで切断し、薄切片Mを切り出す薄切機構6と、薄切機構6によって切り出された薄切片Mを貯留槽7まで搬送すると共に、液面に浮かべて伸展させる薄切片搬送機構8と、伸展された薄切片Mを液面からスライドガラスG上に掬い取って薄切片標本Hを作製するスライドガラスハンドリング機構9と、作製された薄切片標本HをバスケットJ内に収納するスライドガラス収納機構10と、これら各構成品を内部に収容する装置ケース(筐体)11と、各構成品を総合的に制御する制御部12と、を主に備えている。
上記装置ケース11は、内部が密閉可能とされているうえ、例えば湿度や温度等の環境条件を所望する条件に設定可能とされている。装置ケース11の壁面には、作業者が開閉操作するアクセス扉11aが設けられている。このアクセス扉11aは、マガジン2を装着或いは取り出す際に用いる扉であり、該アクセス扉11aを開けることでマガジン2が装着されるカルーセル3にアクセスすることが可能とされる。
上記マガジン2は、全体として縦長の直方体状に形成された収納ケースであり、カセットKに固定された複数の包埋ブロックBを上下方向に沿って一列に並べた状態で収納することが可能とされている。このマガジン2は、正面が開口した箱型のマガジン本体2Aと、マガジン本体2Aに固定された開閉扉2Bと、で主に構成されている。
開閉扉2Bは、閉状態になったときに、マガジン本体2Aに収納されている複数の包埋ブロックBの一部を覆って脱落を防止している。これにより、作業者は、包埋ブロックBの落下に注意を払うことなくマガジン2を安心して持ち運びすることが可能とされる。
上述したように構成されたマガジン2は、カルーセル3に対して離脱自在に装着可能とされている。図示の例では、カルーセル3に対して同時に6個のマガジン2が装着された状態を例に挙げている。
このカルーセル3は、装置ケース11のアクセス扉11aを開けることで外部からアクセス可能な位置に配設されている。これにより、作業者は、手動でマガジン2をカルーセル3に装着したり、カルーセル3から取り外したりすることが可能とされている。
なお、カルーセル3の作動は制御部12によって制御されている。また、図3ではカルーセル3の図示を簡略化している。
また、カルーセル3に隣接する位置には、上記ブロック取出し位置にセットされているマガジン2に収納されている、各包埋ブロックBのカセットKに印字されたIDデータを読み取る読取部20が配設されている。
この読取部20と、ブロック取出し位置に位置しているマガジン2とは、互いに例えば上下方向に相対移動可能とされており、その相対移動により、マガジン2に収納されている全ての包埋ブロックBのカセットKに印字されたIDデータを読み取ることが可能とされる。なお、読取部20は、IDデータを光学的に読み取り、読み取ったIDデータを制御部12に出力する。
ブロック搬送機構5は、包埋ブロックBを固定しているカセットKを挟持可能なハンド部5Aを備えるハンドリングロボットであり、カルーセル3に隣接する位置に配置されている。そして、このブロック搬送機構5は、制御部12からの指示に基づいて、カルーセル3に装着されたマガジン2のうち上記ブロック取出し位置にセットされているマガジン2に収納された包埋ブロックBの1つをハンド部5Aで把持し、把持した包埋ブロックBをマガジン2に対して出し入れしたり、ステージ4上に載置したりすることが可能とされている。
ステージ4は、内部にアクチュエータ等が組み込まれており、制御部12からの指示に基づいて適宜上下移動するように構成されている。これにより、ステージ4上に載置された包埋ブロックBを高さ調整することができ、所望する厚み(例えば、5μm)で薄切することが可能とされている。
なお、このステージ4は、垂直軸回りの回転と、水平軸(2軸)回りの揺動とが可能とされた多軸のステージとされている。そのため、包埋ブロックBの姿勢を自在にコントロールして、包埋ブロックBの向きや傾き等を所望する状態に設定することが可能とされている。
薄切機構6は、ステージ4の近傍に配設された切断刃21と、該切断刃21を交換可能に保持するホルダ22と、切断刃21に対してステージ4を移動させて、切断刃21によって包埋ブロックBの薄切を行わせる移動機構23と、を備えている。
ホルダ22は、刃先21aを外側に露出させた状態で切断刃21が載置される載置プレート22Aと、載置された切断刃21を載置プレート22Aに押さえ付けてクランプ固定する押さえプレート22Bと、で主に構成されている。
なお、ステージ4は、移動機構23による往復移動に応じて、包埋ブロックBを所定量上昇させている。これにより、包埋ブロックBを所定の厚みで切断して薄切片Mを作製することが可能とされる。
いずれにしても、包埋ブロックBと切断刃21とを相対的に移動させて、切断刃21によって薄切を行うことができれば移動機構23は、どのように設計しても構わない。
ところで、上記切断刃21は、収納ケース25内に多段に積層された状態で複数枚収納されており、切断刃搬送機構26によって必要に応じて1枚ずつ取り出された後、ホルダ22に搬送されてクランプ固定される。つまり、切断刃21は所定のタイミングで交換可能とされている。
なお、ホルダ22から押し出された使用済みの切断刃21は、図示しない廃棄シュータ等を経由した後、図示しない廃棄ボトル等に廃棄される。
また、ステージ4の上方には、該ステージ4上に載置された包埋ブロックBの表面を撮像する第1撮像カメラ(第1撮像部)27が配設されている。
この第1撮像カメラ27は、落射照明系40によって照射された落射照明光を利用して包埋ブロックBの表面を撮像し、その撮像した表面画像を制御部12に出力する。
上記落射照明系40は、複数のLED41が面状に配設された面光源42と、面光源42から照射された光を平行光にするための図示しない光学系と、平行光をステージ4上に載置された包埋ブロックBの表面に対して略垂直に入射するように反射させると共に、包埋ブロックBからの反射光を透過させるハーフミラー43と、を有している。
なお、光源としては、面光源42ではなく、例えば点光源からの光をピンホール及びコリメートレンズ等を通過させて平行光にするものであっても構わない。
薄切片搬送機構8は、制御部12からの指示に基づいて、薄切機構6によって切り出された薄切片Mを貯留槽7まで搬送して液面に浮かべる機構であり、例えば搬送ベルトやテープ等を利用して搬送しても構わないし、ロボットハンド等を利用して搬送しても構わない。
貯留槽7内には、所定温度に調整された水等の液体Wが貯留されており、表面張力を利用して液面に浮かべられた薄切片Mを伸展させている。なお、貯留される液体Wは、図示しない循環管路によって必要に応じて貯留槽7から排出されると同時に、貯留槽7内に供給される。これにより、貯留槽7内には常時清浄な液体Wが貯留されている。
スライドガラスハンドリング機構9は、スライドガラスGを把持可能なハンド部9Aを備えるハンドリングロボットであり、貯留槽7に隣接する位置に配置されている。そして、このスライドガラスハンドリング機構9は、制御部12からの指示に基づいて作動し、液面に浮かんで伸展がなされた薄切片Mを、ハンド部9Aで把持したスライドガラスG上に掬い取ることで転写して、薄切片標本Hを作製することが可能とされている。
スライドガラス収納部31は、貯留槽7の近傍に配設されており、内部に未使用のスライドガラスGが例えば数十〜数百枚収納されている。
上記標本搬送ベルト30は、例えば制御部12からの指示に基づいて駆動する駆動プーリ32Aと従動プーリ32Bとの間に巻回された無端ベルトであり、駆動プーリ32Aの駆動によって薄切片標本Hを下流側に搬送することが可能とされている。
標本搬送ベルト30の下流側には、所定温度に加熱されたホットプレート33が配設されており、標本搬送ベルト30上に載置されている薄切片標本Hを、該標本搬送ベルト30を間に挟んで加熱している。これにより、薄切片標本Hに残っている余分な液体Wを蒸発により除去でき、スライドガラスGと薄切片Mとの間に液体Wが存在してしまうことを防止しつつ、薄切片Mのさらなる伸展を行うことが可能とされる。
また、本実施形態では、標本搬送ベルト30によって薄切片標本Hをホットプレート33が配設された下流側まで搬送するまで間に、第2撮像カメラ(第2撮像部)34を利用した薄切片Mの撮像と、記録部35を利用したスライドガラスGへの個別データの印字と、を行う。
なお、第2撮像カメラ34は、第1撮像カメラ27と同様に、落射照明系45によって照射された落射照明光を利用して薄切片画像を撮像する。この落射照明系45は、上記落射照明系40と同様に、面光源42、図示しない光学系及びハーフミラー43で構成されるため説明を省略する。
スライドガラス収納機構10は、標本搬送ベルト30の上方に配設されており、制御部12からの指示に基づいて、ホットプレート33によって加熱がなされた標本搬送ベルト30上の薄切片標本Hを、バスケットJ内に収納する機構とされている。このような機構としては、例えばシリンダによって駆動される押出しロッド等を利用して薄切片標本Hを標本搬送ベルト30上から押し出すことでバスケットJ内に収納しても構わないし、ロボットハンド等を利用して薄切片標本HをバスケットJ内に収納しても構わない。
バスケットJは、例えば染色籠であり、薄切片標本Hを数枚〜数十枚毎、一度に収納可能とされており、バスケット収納部36内に予め複数収納されている。そして、バスケット収納部36内に収納されているバスケットJは、制御部12からの指示に基づいて作動するバスケット供給機構37によって順次取り出された後、標本収納位置P1にセットされる。そして、この標本収納位置P1において、バスケットJ内に薄切片標本Hが収納される。
上記制御部12は、上述した各構成品を総合的に制御しており、読取部20で読み取られたIDデータ、第1撮像カメラ27で撮像された包埋ブロックBの表面画像、第2撮像カメラ34で撮像された薄切片標本Hにおける薄切片Mの薄切片画像が入力される。
また、制御部12は、送られてきた表面画像及び薄切片画像を適宜表示させるモニタ12aと、送られてきた表面画像のうち、包埋ブロックBの面出しが終了した後の表面画像と、薄切片画像とを照合して、薄切片Mが元の包埋ブロックBから作製されたか否かを判別する判別部12bと、判別部12bによる判別結果をIDデータに関連付けて個別データとして記憶するメモリ部(記憶部)12cと、を備えている。
次に、上述したように構成された自動薄切装置1の作用について説明する。
なお、本実施形態では、はじめに薄切片標本Hが作製されるまでの全体の流れを簡単に説明し、その後、部分的な工程の流れを詳細に説明する。
事前準備終了後、作業者は制御部12を介して装置ケース11内の各構成品の作動を開始させる。
まず、ステージ4を高さ調整して、包埋ブロックBの上面を所望する高さ位置に調整する。そして、薄切機構6における移動機構23がステージ4を往復移動させることで、ホルダ22によってクランプ固定した切断刃21により包埋ブロックBを薄切する。これにより、包埋ブロックBを粗削りして面だしを行うことができる。
次いで、制御部12はスライドガラスハンドリング機構9を作動させて、液面に浮かんだ薄切片MをスライドガラスG上に掬い取らせ、薄切片標本Hを作製させる。スライドガラスハンドリング機構9は、作製した薄切片標本Hを標本搬送ベルト30上に載置して受け渡す。
制御部12は、第2撮像カメラ34から送られてきた薄切片画像に基づいて、本削りされた薄切片Mが適切に薄切されたか否かの良否判断を行う。ここで、制御部12が良品と判断した場合には、記録部35を作動させて、カセットKから読み取ったIDデータと対応付けた個別データを薄切片標本HのスライドガラスGに記録させる。
ところで、上記良否判断を行った結果、制御部12が不良品と判断した場合には、スライドガラス収納機構10を作動させずに、薄切片標本Hを標本搬送ベルト30から図示しない不良排出シュータへの受け渡しを行う。これにより、不良品とされた薄切片標本HはバスケットJに収納されることなく、回収される。
これにより、作業者は保管庫から適宜バスケットJを取り出すことで、そのまま生体試料Sの染色工程に移行することができ、非常に使い易い。特に、同じ染色作業を行う薄切片標本H同士を同一のバスケットJに集約することも可能であるので、使い易く利便性に優れている。
なお、判別部12bは、上記照合を行う前に、第2撮像カメラ34から送られてきた薄切片画像に基づいて本削りされた薄切片Mが適切に薄切された否かの良否判断を行い、良品と判断した場合に照合作業を行う。
面出しが終了した後の包埋ブロックBの表面状態が図4に示すような場合、判別部12bは第1撮像カメラ27から送られてきた表面画像から、包埋ブロックBの表面に露出している生体試料Sの輪郭を抽出した図5に示す第1抽出データD1を生成する。
次いで、判別部12bは、図6に示す薄切片標本Hにおける薄切片Mを撮像した第2撮像カメラ34から送られてきた薄切片画像から、薄切片Mの表面に露出している生体試料Sの輪郭を抽出した図7に示す第2抽出データD2を生成する。
なお、不一致の場合の例としては、例えばその直前にセットされた別の包埋ブロックBから薄切された薄切片Mであった場合等が挙げられる。
特に、従来のように手作業で照合作業を行わなくて済むので、スループットが向上するうえ、作業者にかかる負担を低減させることができる。しかも、個別データを確認することで、照合作業による判別結果をIDデータに関連付けて確認することが可能であるので、照合作業の検証を任意のタイミングで行うことができ、使い易く利便性に優れている。
しかも、複数の包埋ブロックBを利用したとしても、薄切片標本Hにおける薄切片Mが元となる包埋ブロックBから作製されたものであるか否かを精度良く照合して判別しながら、薄切片標本Hの作製を行うことができる。さらに、作業者の任意のタイミングで照合作業の検証を行うことも可能である。
従って、輪郭を利用したマッチングを行うことで、より高精度な照合を行うことができる。
例えば、輝度による二値化により抽出を行っても構わない。又は、画像の外側から中心に向かって輝度の微分を行い、微分値が閾値を超える最初の点をエッジとして検出し、これらの点を結ぶことによって生体試料Sの輪郭を抽出しても良い。
例えば、生体試料Sに血管や管状の臓器等が含まれる場合には、パラフィン置換した際に、血管や臓器内にパラフィンPが入り込んだ状態となる。そのため、面出しが終了した後の包埋ブロックBの表面状態は図8に示す状態となり、生体試料Sの内部にパラフィンPが点在した状態となる。同様に、図9に示すように、薄切片標本Hにおける薄切片Mの生体試料Sの内部にもパラフィンPが点在した状態となる。
また、判別部12bは、図11に示すように第2撮像カメラ34から送られてきた薄切片画像から、薄切片Mの表面に露出している生体試料Sの輪郭を抽出することに加え、生体試料Sの幾何学的特徴点Qを抽出して第2抽出データD2を生成する。
このようにした場合には、輪郭だけでなく幾何学的特徴点Qをさらに加味したうえで照合作業を行うので、さらに高精度な照合を行うことができ、より好ましい。
即ち、判別部12は、第1撮像カメラ27から送られてきた表面画像から、生体試料Sの幾何学的特徴点Qを抽出して第1抽出データを生成すると共に、第2撮像カメラ34から送られてきた薄切片画像から、生体試料Sの幾何学的特徴点Qを抽出して第2抽出データを生成し、これら両幾何学的特徴点Qの配置パターン同士のマッチングを行うことで照合作業を行っても良い。
この場合であっても、輪郭同士をマッチングする場合と同様の作用効果を奏功することができる。なお、生体試料Sの状況に応じて、輪郭のマッチングによる照合作業を行うのか、或いは幾何学的特徴点のマッチングによる照合作業を行うのか、或いは輪郭及び幾何学的特徴点のマッチングによる照合作業を行うのかを適宜決定すれば良い。
G…スライドガラス(基板)
H…薄切片標本
K…カセット
Q…幾何学的特徴点
S…生体試料
D1…第1抽出データ
D2…第2抽出データ
1…自動薄切装置(自動薄切片標本作製装置)
12…制御部
12b…判別部
12c…メモリ部(記憶部)
20…読取部
27…第1撮像カメラ(第1撮像部)
34…第2撮像カメラ(第2撮像部)
35…記録部
50…標本作製機構
Claims (6)
- 生体試料が包埋され、予めIDデータが付されたカセットに保持された包埋ブロックを薄切して薄切片を作製すると共に、該薄切片を基板上に固定して薄切片標本を作製する自動薄切片標本作製装置であって、
前記IDデータの読み取りを行う読取部と、
前記包埋ブロックの表面画像を撮像する第1撮像部と、
前記包埋ブロックを薄切して薄切片を作製すると共に、該薄切片を前記基板上に固定して前記薄切片標本を作製する標本作製機構と、
前記薄切片標本における前記薄切片の薄切片画像を撮像する第2撮像部と、
前記薄切片標本における前記基板上に個別データを記録する記録部と、
前記標本作製機構の作動を制御すると共に、前記読取部で読み取られた前記IDデータ、前記第1撮像部で撮像された前記表面画像、及び前記第2撮像部で撮像された前記薄切片画像が入力される制御部と、を備え、
前記制御部は、
前記表面画像と前記薄切片画像とを照合して、前記薄切片が元の前記包埋ブロックから作製されたか否かを判別する判別部と、
前記判別部による前記判別結果を前記IDデータに関連付けて前記個別データとして記憶する記憶部と、を備えていることを特徴とする自動薄切片標本作製装置。 - 請求項1に記載の自動薄切片標本作製装置において、
前記記憶部は、
前記判別結果に加え、前記表面画像及び前記薄切片画像を前記IDデータに関連付けて記憶することを特徴とする自動薄切片標本作製装置。 - 請求項1又は2に記載の自動薄切片標本作製装置において、
前記判別部は、
前記表面画像から、前記包埋ブロックの表面に露出している前記生体試料の輪郭を抽出した第1抽出データと、
前記薄切片画像から、前記薄切片の表面に露出している前記生体試料の輪郭を抽出した第2抽出データと、
をマッチングさせることで判別を行うことを特徴する自動薄切片標本作製装置。 - 請求項3に記載の自動薄切片標本作製装置において、
前記判別部は、
前記表面画像から、前記包埋ブロックの表面に露出している前記生体試料の幾何学的特徴点を抽出して前記第1抽出データに加えると共に、前記薄切片画像から、前記薄切片の表面に露出している前記生体試料の幾何学的特徴点を抽出して前記第2抽出データに加え、これら第1抽出データと第2抽出データとをマッチングさせることで判別を行うことを特徴する自動薄切片標本作製装置。 - 請求項1又は2に記載の自動薄切片標本作製装置において、
前記判別部は、
前記表面画像から、前記包埋ブロックの表面に露出している前記生体試料の幾何学的特徴点を抽出した第1抽出データと、
前記薄切片画像から、前記薄切片の表面に露出している前記生体試料の幾何学的特徴点を抽出した第2抽出データと、
をマッチングさせることで判別を行うことを特徴する自動薄切片標本作製装置。 - 請求項1から5のいずれか1項に記載の自動薄切片標本作製装置において、
前記第1撮像部及び前記第2撮像部は、落射照明光を利用して前記表面画像及び前記薄切片画像を撮像することを特徴とする自動薄切片標本作製装置。
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