JP6002663B2 - ダニアレルゲン抽出物を含んでなる医薬品及びその製造方法 - Google Patents
ダニアレルゲン抽出物を含んでなる医薬品及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6002663B2 JP6002663B2 JP2013512937A JP2013512937A JP6002663B2 JP 6002663 B2 JP6002663 B2 JP 6002663B2 JP 2013512937 A JP2013512937 A JP 2013512937A JP 2013512937 A JP2013512937 A JP 2013512937A JP 6002663 B2 JP6002663 B2 JP 6002663B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- der
- mite
- fraction
- extract
- allergen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
- A61K35/63—Arthropods
- A61K35/646—Arachnids, e.g. spiders, scorpions, ticks or mites
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/35—Allergens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Insects & Arthropods (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
アレルギーは西洋型ライフスタイルの諸国における主要な健康問題である。更に、アレルギー性疾患の罹患率はこれら諸国で増加しつつある。アレルギー一般は、生命にかかわる疾患とは考えられていないかもしれないが、喘息は毎年、相当数の死亡を引き起こしている。十代の若者の約30%における並外れた罹患率は、クオリティ・オブ・ライフ、労働日数及び金銭の実質的な喪失を招き、西洋世界における主要な健康問題に分類されるのも当然である。
アレルゲン免疫療法の長期にわたる使用は、注入経路を介する(SCIT、SIT又は皮下免疫療法とも呼ばれる)。一般には、アレルゲンは、皮下経路を介して、維持用量に達するまで漸増用量で投与されるが、クラスター投与の又は増量投薬なしの治療レジメンも使用される。アレルゲンは、治療が完了するか停止されるまで、適用される治療スケジュールに依存して3年以上までの期間投与され得る。
代替の投与経路は舌下(SLIT)投与であり、これは、家庭で投与を行い得るので、患者にとってより好都合である。
Pyroglyphidae科に属する最も重要なチリダニには、Euroglyphus maynei、Dermatophagoides pteronyssinus及びDermatophagoides farinaeが挙げられる。これらは、欧州、米国、中国及び他の多くの諸国を含む世界中のほとんどで見出されており、チリダニにより引き起こされるアレルギー及びアレルギー性喘息は、人口の25%が罹患している一般的な疾患である。
Euroglyphus maynei、Dermatophagoides pteronyssinusに感作された患者もいれば、Dermatophagoides farinaeに感作された患者もいれば、両方に感作された患者もいる。
チリダニは、20を超える種々のアレルゲンを含有する。しかし、2つの主要アレルゲンたるグループ1及びグループ2は、これら2つのアレルゲンに感作された患者の頻度、これらアレルゲンに応答して産生されるIgEの量及び天然抽出物中でのその含量のため、最も重要なアレルゲンである。
アレルゲン免疫療法において、患者は、感作しているアレルゲンで治療される。IgE媒介免疫学的応答を惹起するアレルゲンの能力は、アレルギー患者に投与するアレルゲン抽出物中のアレルゲン含量、特にグループ1及びグループ2アレルゲンを制御して、副作用を回避することを重要にしている。
チリダニアレルギー患者の免疫療法用に現在市販されている製品は全て、グループ1及びグループ2のダニアレルゲンを含有する水性アレルゲン抽出物を含んでなる。多くの製品が、Dermatophagoides pteronyssinus及びDermatophagoides farinaeの両方の抽出物を含有する。
ダニアレルゲン抽出物は、通常、適切なダニ培地中でのダニ培養の後、全ダニ培養物の抽出又はそのダニ虫体(mite body)画分の抽出により製造される(Allergens and Allergy Immunotherapy, Fourth Edition, Clinical Allergy and Immunotherapy, series 21, Ed: R. F. Lockey and D.K. Ledfors, page 286)。
チリダニのグループ1及びグループ2アレルゲンがダニ虫体及び培養の間にダニにより産生される糞便粒子の両方に見出されることは周知である。グループ1アレルゲンが糞便粒子に関係し、グループ2アレルゲンがダニ虫体に関係していることもまた公知である(Batardら、Int Arch Allergy Immunol 2006, 140, p. 295-305を参照)。
上記のように、ダニ虫体抽出物を含む全ダニ培養物抽出物のバッチには、ダニグループ1及びダニグループ2アレルゲンの含量に相当なバッチ間変動が存在し、このことが、一定で所定レベルのグループ1及びグループ2アレルゲンを有するダニ抽出物を製造することを非常に困難にしている。このことは、バッチ毎にできる限り同量に近い量の活性成分を含有すべきである医薬品の工業的又は大規模な製造においては、当然のことながら重大な問題である。
よって、本発明は、アレルゲン抽出物又はそのアレルゴイドを含む医薬品であって、以下の群a)〜b):
a)Der pダニ虫体の抽出物、
b)Der fダニ虫体の抽出物、
から選択される少なくとも1つのダニ虫体抽出物と、以下の群c)〜g):
c)Der p糞便粒子の抽出物、
d)Der f糞便粒子の抽出物、
e)Der f全ダニ培養物の抽出物、
f)Der p全ダニ培養物の抽出物、
g)抽出物c)〜f)の組合せ
から選択される少なくとも1つのダニ培養物抽出物とを含んでなる医薬品に関する。
a)Der pダニ虫体の抽出物、
b)Der fダニ虫体の抽出物
から選択される少なくとも1つのダニ虫体抽出物と、以下の群c)〜d):
c)Der p糞便粒子の抽出物、
d)Der f糞便粒子の抽出物
から選択される少なくとも1つのダニ糞便粒子抽出物とを含んでなる医薬品に関する。
本発明はまた、70% v/vより多い糞便粒子、好ましくは75% v/vより多い糞便粒子、好ましくは80% v/vより多い糞便粒子、好ましくは85% v/vより多い糞便粒子、好ましくは90% v/vより多い糞便粒子、より好適には95% v/vより多い糞便粒子、最も好適には98% v/vより多い糞便粒子を含んでなるダニ糞便粒子画分に関する。
a)Der pダニの培養物から、70% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には75% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には80% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer pダニ虫体、好適には95% v/vより多いDer pダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いDer pダニ虫体を含むDer pダニ虫体の画分を抽出する工程;
b)任意に、前記Der pダニ虫体の画分の幾つかを組み合わせる工程;及び
c)工程a)又は工程b)において上記のとおりに得られたDer pダニ虫体画分からアレルゲンを抽出して、ダニアレルゲン抽出物を取得する工程
を含んでなる、Der p 1及びDer p 2アレルゲンを含有するダニアレルゲン抽出物の製造方法に関する。
a)Der fダニの培養物から、70% v/vより多いDer fダニ虫体、より好適には75% v/vより多いDer fダニ虫体、より好適には80% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer fダニ虫体、好適には95% v/vより多いDer fダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いDer fダニ虫体を含むDer fダニ虫体の画分を単離する工程;
b)任意に、Der fダニ虫体の画分の幾つかを組み合わせる工程;及び
c)工程a)又は工程b)において上記のとおり得られたDer fダニ虫体画分からアレルゲンを抽出して、ダニアレルゲン抽出物を取得する工程
を含んでなる、Der f 1及びDer f 2アレルゲンを含むダニアレルゲン抽出物を製造する方法に関する。
a)Der pダニ虫体画分及び/又はDer pダニ糞便粒子画分をDer pダニ培養物から単離し、及び/又はDer fダニ虫体画分及び/又はDer fダニ糞便粒子画分をDer fダニ培養物から単離する工程;任意に、
b)幾つかのDer pダニ虫体画分を組み合わせ、任意に、幾つかのDer p糞便粒子画分を組み合わせ、任意に、幾つかのDer fダニ虫体画分を組み合わせ、任意に、幾つかのDer f糞便粒子画分を組み合わせる工程;
c)工程a)又は工程b)において上記のとおり得られたダニ虫体画分からアレルゲンを抽出し、及び/又は工程a)又は工程b)において上記のとおり得られたダニ糞便粒子画分からアレルゲンを抽出する工程;その後、
d)工程c)で上記のとおり得られたダニアレルゲン抽出物中のグループ1及びグループ2アレルゲンの濃度(w/v)を測定する工程;及び任意に、
e)1又はそれより多いダニ虫体抽出物を、工程c)において上記のとおり得られた1又はそれより多い糞便粒子抽出物と混合して、所定の濃度(w/v)のグループ1アレルゲン 対 グループ2アレルゲンを有するアレルゲン抽出物の混合物を取得する工程、及び任意に、
f)抽出物を抽出物のアレルゴイドに変換する工程
を含んでなる。
本発明はまた、チリダニにより引き起こされるアレルギーの診断用のアレルゲン医薬品における使用のための一連のアレルゲン抽出物のアレルゲン抽出物に関し、ここで各々のアレルゲン抽出物は、少なくとも1つのダニ虫体抽出物と、少なくとも1つのダニ糞便粒子抽出物又は70% v/v未満のダニ虫体を有するダニ虫体画分からのダニ虫体抽出物又は全ダニ培養物の抽出物とを含み、前記アレルゲン抽出物はグループ1及びグループ2アレルゲンの所定比を有し、前記比の変動係数は前記一連の抽出物について25、20、15、10又は7.5%以下である。
本明細書で使用する場合、「ダニ」とはチリダニをいう。そのようなダニの例は、Dermatophagoides farinae及び/又はDermatophagoides pteronyssinus及び/又はEuroglyphus maynei又はPyroglyphidae科に属するその他の重要な種である。
本明細書で使用する場合、「Der p」は「Dermatophagoides pteronyssinus」を意味し、「Der p 1」は「Der pのグループ1アレルゲン」を意味し、「Der p 2」は「Der pのグループ2アレルゲン」を意味する。
本明細書で使用する場合、「Der f」は「Dermatophagoides farinae」を意味し、「Der f 1」は「Der fのグループ1アレルゲン」を意味し、「Der f 2」は「Der fのグループ2アレルゲン」を意味する。
本明細書で使用する場合、「ダニの培養物」又は「ダニ培養物」、「全ダニ培養物」及び「全培養物」、「Der pダニ培養物」及び「Der fダニ培養物」又は「Der pダニの培養物」及び「Der fダニの培養物」は、適切な培地上でのDer p又はDer fの生育後に得られる物質を意味し、ダニ、ダニの一部分、糞便粒子、卵、ダニ培地成分などを含む全培養物を含有する。
本明細書で使用する場合、「ダニ虫体の抽出物」、「Der pダニ虫体の抽出物」及び「Der fダニ虫体の抽出物」はそれぞれ、「ダニ虫体の1つの画分又は2以上を組み合わせた画分の抽出物」、「Der pダニ虫体の1つの画分又は2以上を組み合わせた画分の抽出物」及び「Der fダニ虫体の1つの画分又は2以上を組み合わせた画分の抽出物」を意味する。
本明細書で使用する場合、「ダニ糞便粒子の抽出物」、「糞便粒子の抽出物」、「Der p糞便粒子の抽出物」及び「Der f糞便粒子の抽出物」はそれぞれ、「ダニ糞便粒子の1つの画分又は2以上を組み合わせた画分の抽出物」、「糞便粒子の1つの又は2以上を組み合わせた画分の抽出物」、「Der p糞便粒子の1つの画分又は2以上を組み合わせた画分の抽出物」及び「Der f糞便粒子の1つの画分又は2以上を組み合わせた画分の抽出物」を意味する。
本明細書で使用する場合、「ダニ虫体の画分」は、ダニ培養物の、50% v/vより多いダニ虫体を含有する1つの画分又は2以上を組み合わせた画分を意味し、「Der pダニ虫体の画分」は、ダニDer p培養物の、50% v/vより多いDer pダニ虫体を含有する1つの画分又は2以上を組み合わせた画分を意味し、「Der f虫体の画分」は、Der fダニ培養物の、50% v/vより多いDer f虫体を含有する1つの画分又は2以上を組み合わせた画分を意味する。
本明細書で使用する場合、「ダニ糞便粒子の画分」及び「糞便粒子の画分」は、ダニ培養物の、50% v/vより多くのダニ糞便粒子を含有する1つの画分又は2以上を組み合わせた画分を意味し、「Der p糞便粒子の画分」は、Der pダニ培養物の、50% v/vより多いDer p糞便粒子を含有する1つの画分又は2以上を組み合わせた画分を意味し、「Der f糞便粒子の画分」は、Der fダニ培養物の、50% v/vより多いDer f糞便粒子を含有する1つの画分又は2以上を組み合わせた画分を意味する。
本明細書で使用する場合、「治療」は「アレルギー症状の治癒又は軽減」を意味する。
本明細書で使用する場合、「急速溶解性舌下錠」とは、口腔中舌下に投与された後、約90秒未満、好ましくは約60秒未満、好ましくは約30秒未満、より好ましくは約20秒未満、更により好ましくは約10秒未満、更により好適には約5秒未満、最も好ましくは約2秒未満以内に崩壊する圧縮又は非圧縮の剤形をいう。このような急速溶解性舌下錠はWO 04/77994に記載されている。
本明細書で使用する場合、「CV」は、パーセンテージで表される変動係数を意味するものとする。
本発明の医薬品は、チリダニアレルギー及びチリダニにより引き起こされるアレルギー性喘息の治療及び/又は予防に適切である。
上記のように、ダニ虫体抽出物を含む全ダニ培養物抽出物のバッチには、ダニグループ1アレルゲン及びダニグループ2アレルゲンの含量に相当なバッチ間変動が存在し、このことが、一定で所定レベルのグループ1及びグループ2アレルゲンを有するダニ抽出物を製造することを非常に困難にしている。
今や、ダニ培養物の各バッチについて幾つかの(例えば2つの)抽出物を製造することにより、例えばダニ培養物の主としてダニ虫体を含有する画分及びダニ培養物の主にダニ糞便粒子を含有する画分の単離し、続いてダニ虫体画分及びダニ糞便粒子画分を別個に抽出することで、ダニ虫体抽出物をダニ糞便粒子抽出物と、所望の重量比に達するまで混合することによって最終アレルゲン抽出物中のグループ1アレルゲン 対 グループ2アレルゲンの比を制御できるようになることが見出された。
重量基準でグループ1アレルゲンより多いグループ2アレルゲンを有するダニ虫体抽出物は、重量基準でグループ2アレルゲンより多いグループ1アレルゲンを通常含有するダニ糞便粒子の抽出物を補充して、所定量の、望ましい場合にはより均等な量(重量基準)のグループ1及びグループ2アレルゲンを有する抽出物の混合物を創出してもよい。
重量基準でグループ2アレルゲンより多いグループ1アレルゲンを通常含有し、補充に使用され得る抽出物の例は、全ダニ培養物又は70% v/v未満のダニ虫体を有する虫体画分の抽出物である。
ダニ虫体及び他の画分、好ましくは糞便粒子の抽出物を混合することにより、広範囲のグループ1 対 グループ2の重量比、例えば、1:0.6〜1:1.6、1:0.7〜1:1.5、1:0.8〜1:1.4、1:0.9〜1:1.3、1:0.95〜1:1.2、1:0.98〜1:1.15を含有する抽出物の混合物(重量基準で等量のグループ1及びグループ2アレルゲンを含有する混合物、すなわちDer p 1、Der p 2、Der f 1及びDer f 2の1:1:1:1混合物を含む)を取得することが可能である。
1つの観点において、本発明は、所定の制御された量(重量基準)のDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2アレルゲンを有する医薬品用のダニアレルゲン抽出物の製造方法に関する。
幾つかの実施形態において、本発明の抽出物は、市販の製品と比較して、重量基準でより多いグループ2アレルゲンを含有することにより特徴付けられる。本願の発明者らは、グループ1アレルゲンとグループ2アレルゲンとの間のこの改変された重量比を有するダニアレルゲン抽出物を製造するための工業的方法又は大規模方法を提供する。
ダニ虫体及びダニ糞便粒子の両方の別個の抽出物が、2つのダニ種の各々について調製され、十分にな精製度のダニ虫体画分(及びダニ糞便粒子画分)が抽出に使用される場合、各ダニ種について1:0.6〜1:1.6であるグループ1アレルゲン 対 グループ2アレルゲンの重量比を有するダニ抽出物を創出することが可能であることを見出した。
これら製品は、医薬品中のアレルゲン含量が十分に制御されているので有利である。
以前は、ダニアレルゲン抽出物は、代表的には、重量基準でグループ2アレルゲンより多いグループ1アレルゲンを含有しており、グループ2アレルゲンに特に感作されているアレルギー患者の治療は貧弱であり得た。
本発明によれば、抽出物中に通常見出されるよりも、グループ1アレルゲンに対してより高い量(重量基準)のグループ2アレルゲンを有する抽出物の製造のための工業的方法が提供される。
適切には、上記の医薬品は、上記の群a)〜d)から選択される、ダニ虫体の少なくとも1つの抽出物及びダニ糞便粒子の少なくとも1つの抽出物を含んでなる。
好ましくは、ダニアレルゲン抽出物は、Der pダニ虫体の抽出物、Der p糞便粒子の抽出物、Der fダニ虫体の抽出物及びDer f糞便粒子の抽出物を含んでなる。
− Der pダニ虫体の抽出物及びDer p糞便粒子の抽出物を含んでなり、任意に、Der fダニ虫体の抽出物及びDer f糞便粒子の抽出物を含まない;又は
− Der fダニ虫体の抽出物及びDer f糞便粒子の抽出物を含んでなり、任意に、Der pダニ虫体の抽出物及びDer p糞便粒子の抽出物を含まない;又は
− Der pダニ虫体の抽出物及びDer fダニ虫体の抽出物を含んでなり、任意に、ダニ糞便粒子の抽出物を含まない;又は
− Der pダニ虫体の抽出物を含んでなり、Der fダニ虫体の抽出物を含まず、任意に、ダニ糞便粒子の抽出物も含まない;又は
− Der fダニ虫体の抽出物を含んでなり、Der pダニ虫体の抽出物を含まず、任意に、ダニ糞便粒子の抽出物も含まない。
− Der pダニ虫体の抽出物は、適切には、70% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には75% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には80% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer pダニ虫体、好適には95% v/vより多いDer pダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いDer pダニ虫体を含んでなる、Der pダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び/又は
− Der fダニ虫体の抽出物は、適切には、70% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは75% v/vより多いDer fダニ虫体、 好ましくは80% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer fダニ虫体、より好適には95% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは98% v/vより多いDer fダニ虫体を含んでなる、ダニDer f培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び/又は
− Der p糞便粒子の抽出物は、適切には、70% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは75% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは80% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは85% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは90% v/vより多いDer p糞便粒子、より好適には95% v/vより多いDer p糞便粒子、最も好適には98% v/vより多いDer p糞便粒子を含んでなる、Der pダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び/又は
− Der f糞便粒子の抽出物は、適切には、70% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には75% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には80% v/vより多いDer f糞便粒子、好ましくは85% v/vより多いDer f糞便粒子、好ましくは90% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には95% v/vより多い、より好適には98% v/vより多いDer f糞便粒子を含んでなる、Der fダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製される。
1つの好適な実施形態では、上記の画分又は組合せ画分の各々は、10% v/vを下回るダニ培養物培地粒子を含んでなる。
ダニ虫体画分又は組合せのダニ虫体画分は、20% v/vまでのダニの一部分(肢、卵など)、培地及び糞便粒子(すなわち、ダニ虫体でも混入物でもないもの)を含有してもよい。ただし、培地粒子の量は10% v/vを下回る。
ダニ糞便粒子画分又は組合せのダニ糞便粒子画分は、20% v/vまでのダニの一部分(肢、卵など)及び培地粒子(すなわち、糞便粒子でも混入物でもないもの)を含有してもよい。ただし、培地粒子の量は10% v/vを下回る。
1つの更なる実施形態では、画分又は組合せ画分の各々は、合計1.0% w/wを超えない検出可能な外来物質から構成される。ダニ糞便粒子、ダニの一部分、ダニ虫体又はダニ培地は、外来物質とは見做さない。
ダニ虫体画分及び糞便粒子画分中のダニ虫体及びダニ糞便粒子の体積パーセンテージは、顕微鏡観察により決定される。粒子(例えば、ダニ虫体又は糞便粒子)の数を計数し、問題の粒子(例えば、ダニ虫体又は糞便粒子)についての平均体積である数値で乗算することによって% v/vとして表す。
サンプルを秤量し、グリセロール含有溶液(25%グリセロール、5% Igepal)中に懸濁する。液体を除去し、粒子をフィルター上に固定化するために、サンプルを減圧下にてグリッド付フィルターに注ぐ。その後、フィルターを乾燥させて、顕微鏡使用時の可視性を増大させる。計数すべきグリッドを無作為に選択し、選択したグリッド内の全ての粒子を計数する。少なくとも800粒子が計数されるまで、グリッドを選択する。上記手順を幾つか(例えば、2、3、4又は5つ)の独立サンプルについて実施してもよい。結果を算出するとき、サンプル間の一貫性を担保するために、サンプル間の変動は、当該アッセイについての所望の許容基準(例えば、80 vol/vol %より多い全ダニ虫体、及び/又は10 vol/vol %未満の培地粒子のような)に適合していなければならない。サンプルからの結果が一貫していれば、計数を平均してアッセイ結果を得る。
体積表示でない計数値を、ダニ虫体、糞便、及び培地粒子について割り当てられた所定の体積を用いて、体積に変換する。
サンプルを秤量し、グリッド付の計数チャンバ中に配置し、パラフィンオイルと混合して、重なりのない層を得る。計数すべきグリッドを無作為に選択し、選択したグリッド内の全ての粒子を計数する。少なくとも800粒子が計数されるまで、グリッドを選択する。上記手順を幾つか(例えば、2、3、4又は5つ)の独立サンプルについて実施してもよい。結果を算出するとき、サンプル間の一貫性を担保するために、サンプル間の変動は、当該アッセイについての所望の許容基準(例えば、80 vol/vol %より多い全ダニ虫体、及び/又は10 vol/vol %未満の培地粒子のような)に適合していなければならない。サンプルからの結果が一貫していれば、計数を平均してアッセイ結果を得る。体積表示でない計数値を、ダニ虫体、糞便、及び培地粒子について割り当てられた所定の体積を用いて、体積に変換する。
Der fダニ虫体:21132000μm3
Der pダニ虫体:12926000μm3
虫体画分中のダニ培地粒子:6721000μm3
糞便画分中のダニ培地粒子:10000μm3
糞便粒子:19000μm3
上記のように、本発明は、70% v/vより多く、より好適には80% v/vより多くのダニ虫体を含有するようにダニ虫体画分を精製することによって、そのようなダニ虫体画分又は組合せ画分から、グループ1アレルゲンの重量基準での量がグループ2アレルゲンの重量基準での量より低いか又はグループ1及びグループ2アレルゲンの重量基準での濃度が等しいダニ虫体抽出物を調製することが可能であるという知見に基づく。
適切には、アレルゲン抽出物中のグループ1 対 グループ2アレルゲンの重量比は、その製造に使用するダニ糞便粒子抽出物中のグループ1 対 グループ2アレルゲンの重量比より、ダニ虫体抽出物中のグループ1アレルゲン 対 グループ2アレルゲンの重量比に近い。
本発明によれば、グループ1 対 グループ2アレルゲンの重量比を、ダニ虫体抽出物及びダニ糞便粒子(これらから抽出物を製造した)中より、抽出物中でより均等な量(重量基準)に改変することが可能である。このことは、ダニ虫体及び糞便粒子の両方の代表的なバッチが、重量基準でグループ2アレルゲンより多くのグループ1アレルゲンを含有する以前のものでは可能でなかった。
1つの好適な実施形態では、本発明の舌下製品中のグループ1及びグループ2アレルゲンの日用量は、適切には、3〜4μg、より好適には約3.6μgのDer p 1、Der p 2、Der f 1及び/又はDer f 2である。
別の1つの実施形態では、本発明の舌下製品中のグループ1及びグループ2アレルゲンの日用量は、適切には、6〜8μg、より好適には約7.2μgのDer p 1、Der p 2、Der f 1及び/又はDer f 2である。
上記の医薬品は、圧縮又は非圧縮の舌下錠(例えば、WO 04/77994中のもののような)、液体舌下製品(例えば、WO 07/051476中のもののような)又は任意に水酸化アルミニウムでアジュバント化されていてもよい注射用液体製品(例えば、WO 10/043675中のもののような)として製剤化され得る。好ましくは、医薬品は、急速溶解性舌下錠である。適切には、錠剤は、錠剤、カプセル、ロゼンジ又はカプレットの形態である。
アレルゲン抽出物は、上記の医薬品中でアレルゴイドの形態で存在し得る。
本発明はまた、所定の制御された重量比の、望ましい場合にはより均等な重量比のDer f 1、Der f 2、Der p 1及び/又はDer p 2アレルゲンを有する、医薬品用のダニアレルゲン抽出物の製造方法に関する。
a)Der pダニ虫体の画分及び/又はDer pダニ糞便粒子の画分をDer pダニ培養物から単離し、及び/又はDer fダニ虫体の画分及び/又はDer fダニ糞便粒子の画分をDer fダニ培養物から単離する工程;
b)任意に、幾つかのDer pダニ虫体画分を組み合わせ、任意に、幾つかのDer pダニ糞便粒子画分を組み合わせ、任意に、幾つかのDer fダニ虫体画分を組み合わせ、任意に、幾つかのDer fダニ糞便粒子画分を組み合わせる工程;
c)工程a)又は工程b)において上記のとおり得られたダニ虫体画分からアレルゲンを抽出し、及び/又は工程a)又は工程b)において上記のとおり得られた糞便粒子画分からアレルゲンを抽出する工程;その後
d)工程c)において上記のとおり得られたダニアレルゲン抽出物中のグループ1及びグループ2アレルゲンの濃度(w/v)を測定する工程;及び、任意に
e)工程c)において上記のとおり得られた、1又はそれより多いダニ虫体抽出物と1又はそれより多いダニ糞便粒子抽出物とを混合して、所定の量及び重量比のグループ1 対 グループ2アレルゲンを有するアレルゲン抽出物の混合物を取得し、任意に、
f)アレルゲン抽出物をそのアレルゴイドに変換する工程。
適切には、ダニ虫体の1又はそれより多い抽出物と糞便粒子の1又はそれより多い抽出物とを混合して、アレルゲン抽出物の混合物を得る。
好ましくは、ダニアレルゲン抽出物の混合物は、Der pダニ虫体の抽出物、Der p糞便粒子の抽出物、Der fダニ虫体の抽出物及びDer f 2糞便粒子の抽出物を含んでなる。
抽出物を製造するためには、ダニ虫体の1より多い画分が工程b)に従って組み合わされ、続いて工程c)に従って抽出され得る。
また、ダニ糞便粒子の1より多い画分が工程b)に従って組み合わされ、続いて工程c)に従って抽出され得る。
或いは、工程a)で得られるダニ虫体の画分が抽出に付され、及び/又は工程a)で得られるダニ糞便粒子の画分が抽出に付される。
適切には、工程c)で得られる1つのダニ虫体抽出物が、工程c)で得られる1つのダニ糞便粒子抽出物と工程e)で混合される。
上記の方法において、工程c)で得られるダニ虫体の1又はそれより多い抽出物が、工程c)で得られる1つのダニ糞便粒子抽出物と工程e)で混合され得る。
或いは、工程c)で得られる1つのダニ虫体抽出物が、工程c)で得られるダニ糞便粒子の1又はそれより多い抽出物と工程e)で混合され得る。
本明細書で使用する場合、「抽出物の混合」は、抽出物の全バッチの混合及び全バッチの一部の混合の両方を包含する。
本発明の別の1つの好適な実施形態では、ダニ虫体抽出物は、ほぼ等量(重量基準)のグループ1及びグループ2アレルゲンを既に有し、ダニ糞便粒子抽出物と混合する必要がない。
変動係数(CV)は平均μに対する標準偏差σの比として算出する:
信頼区間(CI)(例えば95%)を使用し得る。
ダニの生育に適切な多くの食餌が公知であり、種々の培養培地成分、例えば、酵母、アルブミン、動物の飼料、魚の飼料(テトラミン)、脱離したヒト皮膚鱗屑の誘導物、ブタ皮膚、ブラインシュリンプ卵、麦芽、ラット飼料、ドックフード、粉体化した動物肝臓、乳タンパク質の加水分解物、ビタミン類、ミネラル、タンパク質加水分解物及びダイズ粉の有効性についての多くの研究が存在する。
ダニ食餌は、例えば、International Journal of Acarology, Vol. 8, Issue 3 (1982), p. 189-192、Rodriques, Recent Advances in Acarology, Vol. 11 (1979), 211-216、Batardら, Int Arch Allergy Immunol. 140 (2006) p. 295-305、Yiら,Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology, 17 (1999), p. 189-194、Arlianら,J. Allergy.Clin.Immunol, No. 3 (1987), p. 457-66、及び欧州特許第1236394号に記載されている。
アレルゲン感作患者におけるアナフィラキシー反応の可能性を減少させるために、タンパク質加水分解物及びアレルゲン性リスクが低い他の成分を使用することが好適である。動物やヒトのタンパク質を含有しないダニ培地を使用することが、更に好適である。
適切には、ダニ培地は、下流のプロセシングの激烈さに耐えられ、一次スクリーニングプロセスにより容易に排除される十分なサイズ及び一体性である粒子の形態で使用する。
ダニは、培養培地を含む容器中で培養し、生育中のダニ培養物を取り囲む環境の温度及び湿度が制御される制御環境下に配置する。Der p及びDer fに適切な条件は、例えば、多くの論文、たとえばFainらによる論文(ISBN 90-71868-12-5)及びCrowtherによる文献:Exp Appl Acarol. 2007;41(1-2):61-86に記載されている。
培養物の殺傷は、凍結により実行され得る。ダニはまた、例えば、(例えば、アセトンでの)窒息により殺傷することができる。殺傷したダニ培養物を含む貯蔵容器は、−20℃で更なるプロセシングまで貯蔵する。
ダニ培養物を解凍し、乾燥させ、篩い分けして、ダニ培養物の異なるサイズの成分を含有する画分を取得する。乾燥は、水分が20%未満、より好適には15%未満になるまで、気流により行い得る。
ダニ培養物を更に精製してもよく、(例えば、篩振盪器上で1mm、500μm、250μm、100μmメッシュを用いる)篩い分け、飽和塩化ナトリウム懸濁液及びエタノール懸濁液を含む分離技法を用いてダニ虫体又は糞便の画分を単離してもよい(例えば、Matthew Colloff (2009)によるDust Mites, p. 271を参照)。
1つの実施形態では、ダニ虫体の画分及びダニ糞便粒子の画分は、4つの画分が生じるようにダニ培養物を篩い分けることにより調製され得る:
a)大きな培地粒子 > 350μm
b)ダニ虫体画分 350〜90μm
c)糞便集塊及びダニの一部分 90〜50μm
d)糞便粒子 < 50μm
画分a)及びc)は廃棄される。画分d)を、抽出プロセスに直接使用し得、画分b)は抽出前に更なる精製に付される。
適切な液体中への浮遊により、培地粒子からダニ虫体を精製する方法が、以前に、英国特許第1318560号(3頁)に記載されている。J. Med. Entomol. (1979), Vol.16, No.2, p. 128-132は、ダニ培地粒子からのダニ虫体の分離のためのアルコール(エタノール)中への浮遊を記載している。
今や、適切な液体中でのダニ虫体画分の繰り返しの密度遠心分離は、高精製度のダニ虫体画分を生じ、この画分は、抽出されたとき、グループ1アレルゲンより多いグループ2アレルゲンの重量、又は重量基準で等量のグループ1及びグループ2アレルゲンを有する抽出物を生じることが見出された。
i)Der p及び/又はDer fダニ培養物からダニ虫体画分を単離する工程;
ii)1若しくはそれより多いDer pダニ虫体画分又は1若しくはそれより多いDer fダニ虫体画分を、iia)遠心分離の間に使用する温度にてダニ虫体より高い密度であって培養培地より低い密度を有する第1の液体媒体中での密度遠心分離に供する工程;及び
iii)前記第1の液体媒体の表面からダニ虫体を回収する工程
及び、所望のダニ虫体の精製度が達成されるまで工程ii)及びiii)を繰り返し、続いて任意に、
iv)洗浄工程の間に使用する温度にてダニ虫体からグループ1及びグループ2アレルゲンを抽出しない第2の液体でダニ虫体を洗浄して前記第1の液体を除去する工程
を含んでなる、ダニ虫体の単離及び精製の方法に関する。
適切な液体は、メトリゾ酸誘導体(イオヘキソール、ナイコデンツ(登録商標)(N-2,3-ジヒドロキシプロピルアセトアミド-2,4,6-トリ-ヨード-N-N-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)のような)、ポリプロピレングリコール(例えばARCOL(登録商標)(ポリプロピレングリコール4000)、シリカベースの組成物(RediGrad(登録商標)のような)を含んでなる。
遠心分離プロセスの間のダニ虫体からのグループ1及びグループ2アレルゲンの抽出は、低温、例えば凍結温度にて遠心分離を実行することによって低減させ得る。
1つの好適な実施形態では、ダニ虫体より高く培養培地粒子より低い密度を有する液体は、無水の液体、例えば無水グリセロールである。
グリセロールは、エタノール、好ましくは無水エタノールでの洗浄によってダニ虫体から除去され得る。
記載したようなグリセロールでの密度遠心分離の代わりに、工程ii)及びiii)で、ダニ虫体画分は、ダニ虫体画分が、少なくとも70% v/vのダニ虫体、より好適には75% v/vより多いダニ虫体、より好適には80% v/vより多いダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いダニ虫体、好適には95% v/vより多いダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いダニ虫体から構成され、20% v/vを下回るダニの一部分、糞便粒子及び培地粒子と10% v/vを下回る培地粒子とを含有するまで、工程iv)を適用する必要なしに、第1の液体として飽和NaClを用いる分離により精製され得る。
ダニ虫体は、篩い分けの前に乾燥されると、1つの次元で400μmより長くあり得るが、300μm及び400μmの篩を通過ことができ得る。
ダニ虫体は肢及び毛を有し、水平円運動式篩振盪器でダニ培地粒子から分離され得る。この方法は、篩上を水平に移動するときに毛や肢により絡みを形成する能力を利用する。水平円運動する篩タワー(sieving tower)において、ダニ虫体は、200、300及び/又は400μmメッシュの篩の上部に捕捉され、この様式で、150〜300μmのサイズを有する他のダニ培養物粒子から分離される。
1)300、150及び80μmメッシュの篩からなるタワーを有する振動篩振盪器でDer f又はDer pダニ培養物を篩い分け、続いて150μm〜300μmのダニ虫体リッチ画分及び80μmを下回るダニ糞便粒子リッチ画分を単離し、続いて
2)200、300及び/又は400μmメッシュの篩からなるタワーを有する水平円運動式篩振盪器でダニ虫体リッチ画分(150μm〜300μm)を篩い分け、200、300及び/又は400μmメッシュの篩により捕捉された虫体リッチ画分を単離し、続いて
3)300、200、150及び100メッシュの篩を有する3D投てき運動式篩振盪器で虫体リッチ画分を篩い分けて、150〜300μmのダニ画分及び100μmを下回るダニ糞便粒子画分を作製し、及び
任意に、振動篩からの80μmを下回る糞便粒子画分と、3D投てき運動式篩からの100μmを下回る糞便粒子画分とを組み合わせ、組合せの糞便画分を、100、80、50μmメッシュの篩からなるタワーを有する3D投てき運動式篩における篩い分けに供する。
上記で得られたダニ虫体画分b)はまた、上記プロセスの工程2及び3により精製され得る。
ダニ虫体及びダニ糞便粒子の画分は、多かれ少なかれ同じ様に抽出するが、ダニ虫体の抽出の最適条件がダニ糞便粒子のものと同じではないので、別個のプロセスで抽出する。
ダニ虫体及び糞便粒子からアレルゲンを抽出するために、これらの本体はアレルゲンを遊離するように亀裂を生じさせる必要がある。ダニ虫体のスラリに外力を加えることによって亀裂を生じさせることができる。
本発明によれば、亀裂を生じさせ、ダニ虫体及び糞便粒子からアレルゲンを遊離させるには高剪断ミキサーが特に効果的であることが見出された。
よって、本発明の1つの実施形態によれば、アレルゲンの抽出は、高剪断ミキサーでダニ虫体又はダニ糞便粒子を緩衝液中に懸濁し(代表的には15〜30分間)、その後混合なしで抽出を進行させる(代表的には、1〜6時間)ことによって行う。
ダニアレルゲンの抽出用の緩衝液は、当該分野において周知である。
アレルゲン原料(ダニ虫体及び/又はダニ糞便粒子)は、例えば、pHを調整するための0.15M NaCl、0.012M NaHCO3及びNaOH/HCl/水を含む抽出緩衝液を用いて抽出し得る。抽出は、適切には、1:10(w/w)の抽出緩衝液とアレルゲン原料との比、7〜8のpH、4〜12℃の温度及び1〜6時間の抽出時間を用いて行う。
これら抽出物は、医薬品に使用する前に、更なる精製に付されてもよい。
アレルゲン抽出物は、その後、明澄化濾過により明澄化され得る。
ダニ虫体抽出物の更なる精製には、適切には、以下のプロセスが含まれる:膜上に不溶性物質を残し、膜の他方の側で抽出物に水を継続的に添加する透析濾過を用いる分離。抽出物は、その後、上記のような限外濾過及び明澄化に付される。
抽出物は、WO 05/058474に記載のように抽出物の凍結球(寒冷顆粒)を生成することによって安定化されてもよい。
ダニ虫体及びダニ糞便粒子の抽出物中のグループ1及びグループ2アレルゲンの濃度は、アレルゲン含量の測定に従来使用される幾つかの方法(例えばELISA、RID/SRID(一次元放射免疫拡散;Single Radial immunodiffusion)又はMS(質量分析、例えばWO 2007/031080に記載されるような))によって測定し得る。上記もまた参照。
Der p及びDer far中の主要アレルゲン含量の決定に、異なるサンドイッチ-ELISA(酵素結合吸着アッセイ)法を使用することができる。Der f 1の決定に1つ、Der p 1の決定に1つ、そしてDerグループ2の決定に1つ使用することができる。なぜならば、2つのグループ2主要アレルゲンは免疫学的に同一であるからである。
別の1つの好適な実施形態では、グループ1及びグループ2アレルゲンの濃度は、以下の較正標準ペプチドを用いてWO 2007/031080に記載されるようなMS(質量分析)により測定される:
TNACSINGNAPAEIDLR (Der p 1) 配列番号1、
NSWDTTWGDSGYGYFQAGNNLMMIEQYPYVVIM (Der f 1) 配列番号2、
VLVPGCHGSEPCIIHR (Der p 2) 配列番号3、
GKPFTLEALFDANQNTK (Der f 2) 配列番号4、及び
GIEYIQQNGVVEER (Der f 1) 配列番号5。
混合すべき抽出物及びその重量の決定は、所望の比に到達するまで、使用すべき異なるバッチからの抽出物の量(重量基準)を決定してDer fについての以下の式に代入する、繰り返しプロセス(iterative process)である:
主要アレルゲン比=総グループ1/総グループ2=mf1×Cf1grp1+mb1×Cb1grp1+mf2×Cf2grp1+ ・・・・ /mf1×Cf1grp2+mb1×Cb1grp2+mf2×Cf2grp2+ ・・・・
式中、mf1は使用する第1のDer f糞便粒子抽出物の質量であり、mf2は使用する第2のDer f糞便抽出物の質量であり、以下同様である。Cf1grp1はmf1中のグループ1アレルゲンの濃度であり、Cf2grp1は使用する第2の糞便抽出物中のグループ1アレルゲンの濃度であり、mb1は使用する第1のダニ虫体抽出物である、Cb1grp1はmb1中のグループ1アレルゲンの濃度である。Cf1grp2はmf1中のグループ2アレルゲンの濃度であり、Cb1grp2はmb1中のアレルゲン濃度であり、Cf2grp2はmf2中のグループ2アレルゲン濃度であり、以下同様である。
個々の抽出物を解凍し、上記の式に従って混合する。
アレルゲン抽出物の混合物は、WO 05/0058474に記載のように安定化され、凍結小滴として貯蔵されてもよいし、製剤に直接使用してもよい。
抽出物は、通常、製剤化に送られる前に、或る数の試験、例えば効力試験を含む他の標準化プロセスに付される。
ダニアレルゲン抽出物の混合物は、WO 04/77994に記載のように、舌下投与用の固体投薬製剤中の活性成分として使用し得る。
混合物はまた、皮下注射用液体製剤として製剤化され得る。抽出物は、アジュバント無しの又は水酸化アルミニウムのようなアジュバントを含む水性液体製剤として投与されてもよい。
アレルゴイドは、抽出物を、代表的にはアルデヒドである架橋剤(例えばグルタルアルデヒド)で架橋することによって製造し得る。アレルゴイドの製造方法は当該分野において公知である。
実施形態1.
以下の群a)〜b):
a)Der pダニ虫体の抽出物、
b)Der fダニ虫体の抽出物、
から選択される少なくとも1つのダニ虫体抽出物と、以下の群c)〜g):
c)Der p糞便粒子の抽出物、
d)Der f糞便粒子の抽出物、
e)Der f全ダニ培養物の抽出物、
f)Der p全ダニ培養物の抽出物、
g)抽出物c)〜f)の組合せ
から選択される少なくとも1つのダニ培養物抽出物とを含んでなる、アレルゲン抽出物又はそのアレルゴイドを含む医薬品。
以下の群a)〜b):
a)Der pダニ虫体の抽出物、
b)Der fダニ虫体の抽出物、
から選択される少なくとも1つのダニ虫体抽出物と、以下の群c)〜d):
c)Der p糞便粒子の抽出物、
d)Der f糞便粒子の抽出物
から選択される少なくとも1つのダニ糞便粒子抽出物とを含んでなる、アレルゲン抽出物又はそのアレルゴイドを含む医薬品。
Der pダニ虫体の抽出物が、70% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には75% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には80% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer pダニ虫体、好適には95% v/vより多いDer pダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いDer pダニ虫体を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び/又は
Der fダニ虫体の抽出物が、70% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは75% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは80% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer fダニ虫体、より好適には95% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは98% v/vより多いDer fダニ虫体を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製される、実施形態1又は2に記載の医薬品。
Der f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択されるアレルゲンを含んでなるアレルゲン抽出物であって、該アレルゲン抽出物中に最低濃度(w/v)で存在するアレルゲンが、Der f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の50%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の60%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の70%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の80%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の85%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の90%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の95%を超える、好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の98%を超える、最も好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の99%を超える濃度で存在する、アレルゲン抽出物を含む医薬品。
Der pダニ虫体の抽出物及びDer p糞便粒子の抽出物を含んでなる実施形態1〜4のいずれか1項に記載の医薬品。
実施形態6.
Der fダニ虫体の抽出物及びDer f糞便粒子の抽出物を含んでなる実施形態1〜4のいずれか1項に記載の医薬品。
実施形態7.
Der pダニ虫体の抽出物及びDer fダニ虫体の抽出物を含んでなる実施形態1〜4のいずれか1項に記載の医薬品。
実施形態8.
Der pダニ虫体の抽出物、Der p糞便粒子の抽出物、Der fダニ虫体の抽出物及びDer f 2糞便粒子の抽出物を含んでなる実施形態1〜7のいずれか1項に記載の医薬品。
Der pダニ虫体の抽出物が、70% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には75% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には80% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer pダニ虫体、好適には95% v/vより多いDer pダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いDer pダニ虫体
を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び/又は
Der fダニ虫体の抽出物が、70% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは75% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは80% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer fダニ虫体、より好適には95% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは98% v/vより多いDer fダニ虫体を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製される、実施形態4〜8のいずれか1項に記載の医薬品。
Der pダニ虫体の抽出物が1つのDer pダニ虫体画分又は組合せのDer pダニ虫体画分から調製され、該ダニ虫体画分の抽出が、重量基準で、等量のグループ1及びグループ2アレルゲン又はグループ1アレルゲンより多いグループ2アレルゲンを含んでなる抽出物を生じ、及び/又はDer fダニ虫体の抽出物が1つのDer fダニ虫体画分又はより多くの組合せのDer fダニ虫体画分から調製され、該ダニ虫体画分の抽出が、重量基準で、等量のグループ1及びグループ2アレルゲン又はグループ1アレルゲンより多いグループ2アレルゲンを含んでなる抽出物を生じる、実施形態1〜9のいずれか1項に記載の医薬品。
Der pダニ虫体の抽出物が、70% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には75% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には80% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer pダニ虫体、好適には95% v/vより多いDer pダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いDer pダニ虫体を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び/又は
Der fダニ虫体の抽出物が、70% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは75% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは80% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer fダニ虫体、より好適には95% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは98% v/vより多いDer fダニ虫体を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製される、実施形態1〜10のいずれか1項に記載の医薬品。
Der p糞便粒子の抽出物が、70% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは75% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは80% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは85% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは90% v/vより多いDer p糞便粒子、より好適には95% v/vより多いDer p糞便粒子、最も好適には98% v/vより多いDer p糞便粒子を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び/又は
Der f糞便粒子の抽出物が、70% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には75% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には80% v/vより多いDer f糞便粒子、好ましくは85% v/vより多いDer f糞便粒子、好ましくは90% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には95% v/vより多い、より好適には98% v/vより多いDer f糞便粒子を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製される、実施形態1〜11のいずれか1項に記載の医薬品。
ダニ虫体の1つの画分又は組合せの画分及び/又はダニ糞便粒子の1つの画分又は組合せの画分が各々10% v/vを下回るダニ培養培地を含んでなる実施形態12に記載の医薬品。
実施形態14.
ダニ虫体画分又は組合せの虫体画分が20% v/vまでのダニの一部分(例えば、肢)、糞便粒子及びダニ培地を含んでなる実施形態13に記載の医薬品。
実施形態15.
ダニ糞便画分又は組合せの糞便画分が20% v/vまでのダニの一部分(例えば、肢)及びダニ培地を含んでなる実施形態13又は14に記載の医薬品。
実施形態16.
グループ1アレルゲンの重量基準の量がダニ虫体抽出物中でグループ2アレルゲンの重量基準の量より低く、グループ1アレルゲンの重量基準の量がダニ糞便粒子抽出物中でグループ2アレルゲンの重量基準の量より高い実施形態1〜15のいずれか1項に記載の医薬品。
Der f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択されるアレルゲンを含んでなるアレルゲン抽出物であって、該アレルゲン抽出物中に最低濃度(w/v)で存在するアレルゲンが、Der f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の50%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の60%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の70%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の80%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の85%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の90%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の95%を超える、好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の98%を超える、最も好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の99%を超える濃度で存在する、実施形態1〜16のいずれか1項に記載のアレルゲン抽出物を含む医薬品。
抽出物又は抽出物から調製したアレルゴイドを含んでなる圧縮又は非圧縮の舌下錠、抽出物又は抽出物から調製したアレルゴイドを含んでなる液体舌下製品、又は抽出物又は抽出物から調製したアレルゴイドを含んでなる注射用液体製品である実施形態1〜17のいずれか1項に記載の医薬品。
実施形態19.
抽出物を含んでなる急速溶解性舌下錠である実施形態18に記載の医薬品。
実施形態20.
全ダニ培養物の抽出物又は70% v/v未満のダニ虫体を有する虫体画分の抽出物を更に含んでなる実施形態1〜19のいずれか1項に記載の医薬品。
実施形態21.
チリダニにより引き起こされるアレルギー及びアレルギー性喘息の治療及び/又は予防用、及び/又はアレルギーの診断用の実施形態1〜20のいずれか1項に記載の医薬品。
チリダニにより引き起こされるアレルギー及びアレルギー性喘息の治療用及び/又は予防、及び/又はアレルギーの診断用の医療用製品の製造のための実施形態1〜21のいずれか1項に記載の医薬品の使用。
実施形態23.
70% v/vより多いダニ虫体、より好適には75% v/vより多いダニ虫体、より好適には80% v/vより多いダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いダニ虫体、好適には95% v/vより多いダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いダニ虫体を含んでなるダニ虫体画分。
実施形態24.
ダニ虫体がDer pダニ虫体又はDer fダニ虫体である実施形態23に記載のダニ虫体画分。
実施形態25.
10% v/vを下回る培養培地粒子を含有する実施形態23又は24に記載のダニ虫体画分。
20% v/v未満のダニの一部分、糞便粒子及びダニ培地を含んでなる実施形態23〜25のいずれか1項に記載のダニ虫体画分。
実施形態27.
チリダニにより引き起こされるアレルギー及びアレルギー性喘息の治療及び/又は予防用医薬品において使用するための、実施形態23〜26のいずれか1項に規定するダニ虫体画分の抽出物。
実施形態28.
70% v/vより多い糞便粒子、好ましくは75% v/vより多い糞便粒子、好ましくは80% v/vより多い糞便粒子、好ましくは85% v/vより多い糞便粒子、好ましくは90% v/vより多い糞便粒子、より好適には95% v/vより多い糞便粒子、最も好適には98% v/vより多い糞便粒子を含んでなるダニ糞便粒子画分。
実施形態29.
糞便粒子がDer p糞便粒子又はDer f糞便粒子である実施形態28に記載のダニ糞便粒子画分。
20% v/vまでのダニの一部分(例えば、肢)及びダニ培地を含んでなる実施形態28又は29に記載のダニ糞便粒子画分。
実施形態31.
チリダニにより引き起こされるアレルギー及びアレルギー性喘息の治療及び/又は予防用医薬品において使用するための、実施形態28〜30のいずれか1項に規定するダニ糞便粒子画分び抽出物。
実施形態32.
チリダニにより引き起こされるアレルギー及びアレルギー性喘息の治療及び/又は予防用医薬品において使用するための医薬品の製造についての、実施形態27又は31に記載の抽出物の使用。
以下の工程:
a.Der pダニの培養物から、70% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には75% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には80% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer pダニ虫体、好適には95% v/vより多いDer pダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いDer pダニ虫体を含むDer pダニ虫体の画分を抽出する工程;
b.任意に、Der pダニ虫体の画分の幾つかを組み合わせる工程;及び
c.工程a)又は工程b)において上記のとおりに得られたDer pダニ虫体画分からアレルゲンを抽出して、ダニアレルゲン抽出物を取得する工程
を含んでなる、Der p 1及びDer p 2アレルゲンを含むダニアレルゲン抽出物を製造する方法。
以下の工程:
a.Der fダニの培養物から、70% v/vより多いDer fダニ虫体、より好適には75% v/vより多いDer fダニ虫体、より好適には80% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer fダニ虫体、好適には95% v/vより多いDer fダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いDer fダニ虫体を含むDer fダニ虫体の画分を単離する工程;
b.任意に、Der fダニ虫体の画分の幾つかを組み合わせる工程;及び
c.工程a)又は工程b)において上記のとおり得られたDer fダニ虫体画分からアレルゲンを抽出して、ダニアレルゲン抽出物を取得する工程
を含んでなる、Der f 1及びDer f 2アレルゲンを含むダニアレルゲン抽出物を製造する方法。
実施形態33の1又はそれより多いダニアレルゲン抽出物を実施形態33の1又はそれより多いダニアレルゲン抽出物と混合して、Der p 1、Der p 2、Der f 1及びDer f 2アレルゲンを含むダニアレルゲン抽出物の混合物を取得する工程を更に含んでなる、実施形態33又は34に記載の方法。
実施形態36.
以下の工程:
a.Der pダニの培養物からDer pダニ糞便粒子の画分を単離する工程;
b.任意に、Der pダニ糞便粒子の画分の幾つかを組み合わせる工程;
c.工程a)又は工程b)において上記のとおり得られたDer pダニ糞便粒子画分からアレルゲンを抽出する工程;及び
d.実施形態33〜35のいずれか1項の1又はそれより多いダニアレルゲン抽出物を、工程c)において上記のとおり得られる1又はそれより多い糞便粒子抽出物と混合して、ダニアレルゲン抽出物の混合物を取得する工程
を更に含んでなる、実施形態33〜35のいずれか1項に記載の方法。
以下の工程:
a.Der fダニの培養物からDer fダニ糞便粒子の画分を単離する工程;
b.任意に、Der fダニ糞便粒子の画分の幾つかを組み合わせる工程;
c.工程a)又は工程b)において上記のとおり得られたDer fダニ糞便粒子画分からアレルゲンを抽出する工程;及び
d.実施形態33〜35のいずれか1項の1又はそれより多いダニアレルゲン抽出物を、工程c)において上記のとおり得られる1又はそれより多い糞便粒子抽出物と混合して、ダニアレルゲン抽出物の混合物を取得する工程
を更に含んでなる、実施形態33〜36のいずれか1項に記載の方法。
実施形態38.
実施形態33及び34の1又はそれより多いダニアレルゲン抽出物を、実施形態36の工程c及び実施形態37の工程cの1又はそれより多いダニアレルゲン抽出物と混合して、Der p 1、Der p 2、Der f 1及びDer f 2アレルゲンを含むダニアレルゲン抽出物の混合物を取得する工程を更に含んでなる、実施形態33〜37のいずれか1項に記載の方法。
得られたダニアレルゲン抽出物がそのアレルゴイドに変換される、実施形態33〜38のいずれか1項に記載の方法。
実施形態40.
a.実施形態33、34、36及び37のいずれか1項の工程c)のダニアレルゲン抽出物中のグループ1及びグループ2アレルゲンの濃度(w/v)を測定する更なる工程を含んでなる、実施形態33〜39のいずれか1項に記載の方法。
実施形態41.
e)実施形態33又は34の工程c)の1又はそれより多いダニ虫体抽出物を、実施形態36又は37の工程c)の1又はそれより多い糞便粒子抽出物と混合して、重量基準でのグループ1アレルゲン 対 グループ2アレルゲンの所定量を含むダニアレルゲン抽出物の混合物を取得する更なる工程を含んでなる、実施形態40に記載の方法。
ダニアレルゲン抽出物の混合物がDer pダニ虫体の抽出物、Der p糞便粒子の抽出物、Der fダニ虫体の抽出物及びDer f 2糞便粒子の抽出物を含んでなる、実施形態33〜41のいずれか1項に記載の方法。
実施形態43.
ダニ虫体の1より多い画分が実施形態33及び/又は34の工程b)に従って組み合わされた後に工程c)に従って抽出される、実施形態33〜42のいずれか1項に記載の方法。
実施形態44.
糞便粒子の1より多い画分が実施形態36及び/又は37の工程b)に従って組み合わされた後に工程c)に従って抽出される、実施形態33〜43のいずれか1項に記載の方法。
実施形態45.
実施形態33及び/又は34の工程c)で得られる1又はそれより多いダニ虫体抽出物が、工程e)において、実施形態36及び/又は37の工程c)で得られる1又はそれより多いダニ糞便粒子抽出物と混合される、実施形態33〜44のいずれか1項に記載の方法。
実施形態33及び/又は34の工程c)で得られる1又はそれより多いダニ虫体抽出物が、工程e)において、実施形態36及び/又は37の工程c)で得られる1つのダニ糞便粒子抽出物と混合される、実施形態33〜45のいずれか1項に記載の方法。
実施形態47.
実施形態33及び/又は34の工程c)で得られる1つのダニ虫体抽出物が、或る工程において、実施形態36及び/又は37の工程c)で得られる1又はそれより多いダニ糞便粒子抽出物と混合される、実施形態33〜46のいずれか1項に記載の方法。
実施形態48.
ダニ虫体抽出物が、ダニアレルゲン抽出物の混合物中で所望のグループ1アレルゲン 対 グループ2アレルゲン重量比を達成するに十分な重量基準での量の糞便粒子抽出物、70% v/v未満の虫体画分からの虫体抽出物又は全培養物抽出物を補充されている、実施形態33〜47のいずれか1項に記載の方法。
実施形態36の工程c)におけるDer p糞便粒子抽出物が、70% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは75% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは80% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは85% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは90% v/vより多いDer p糞便粒子、より好適には95% v/vより多いDer p糞便粒子、最も好適には98% v/vより多いDer p糞便粒子を含む、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び/又は、
実施形態37の工程c)におけるDer f糞便粒子抽出物が、70% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には75% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には80% v/vより多いDer f糞便粒子、好ましくは85% v/vより多いDer f糞便粒子、好ましくは90% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には95% v/vより多い、より好適には98% v/vより多いDer f糞便粒子を含む、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製される、実施形態33〜48のいずれか1項に記載の方法。
実施形態33及び/又は34の工程a)におけるダニ虫体画分又は工程b)における組合せのダニ虫体画分、及び/又は実施形態36及び/又は37の工程a)における糞便粒子画分又は工程b)における組合せのダニ糞便粒子画分が各々10% v/vを下回るダニ培養培地を含んでなる、実施形態33〜49のいずれか1項に記載の方法。
実施形態51.
実施形態33及び/又は34の工程a)におけるダニ虫体画分又は工程b)における組合せの虫体画分が、20% v/vまでのダニの一部分(例えば、肢)、糞便粒子及びダニ培地を含んでなる、実施形態50に記載の方法。
実施形態52.
実施形態36及び/又は37の工程a)におけるダニ糞便各運又は工程b)における組合せの糞便画分が20% v/vまでのダニの一部分(例えば、肢)及びダニ培地を含んでなる、実施形態50に記載の方法。
実施形態53.
実施形態33及び/又は34のダニ虫体画分、及び実施形態36及び/又は37の工程a)におけるダニ糞便粒子画分が、ダニ培養物から、ダニ虫体画分b)及びダニ糞便粒子画分d)を生じるようにDer p及び/又はDer fダニ培養物の篩い分けることにより単離される、実施形態33〜52のいずれか1項に記載の方法。
ダニ虫体画分及びダニ糞便粒子画分が、4つの画分:
a.大きな培地粒子 > 350μm
b.ダニ虫体画分 350〜90μm
c.糞便集塊及びダニの一部分 90〜50μm
d.糞便粒子 < 50μm
を生じるようにDer p及び/又はDer fダニ培養物を篩い分けることによって得られ、
e.画分a)及びc)が廃棄され、画分d)及びb)が、任意に、更なる精製に供されるか、又はそのまま抽出に使用される、実施形態33〜53のいずれか1項に記載の方法。
ダニ虫体画分b)が
ii)ダニ虫体より高く培養培地粒子より低い密度を有する第1の液体媒体中での密度遠心分離に供され、;その後
iii)第1の液体媒体からダニ虫体を回収し、ダニ虫体の所望の精製度が達成されるまで工程ii)及びiii)を繰り返し、その後、任意に、
iv)ダニ虫体を第2の液体で洗浄して、第1の液体を除去する、実施形態54に記載の方法。
以下の工程:
i)Der p又はDer fダニ培養物からダニ虫体画分を単離する工程;及び
ii)1又はそれより多いDer pダニ虫体画分、或いは1又はそれより多いDer fダニ虫体画分を、ダニ虫体より高く培養培地粒子より低い密度を有する第1の液体媒体中での密度遠心分離に供する工程;及び
iii)第1の液体媒体からダニ虫体を回収し、ダニ虫体の所望の精製度が達成されるまで工程ii)及びiii)を繰り返す工程、その後、任意に、
iv)ダニ虫体を第2の液体で洗浄して、第1の液体を除去する工程
を含んでなる、ダニ虫体の単離及び精製の方法。
第1及び第2の液体が無水の、好ましくは医薬的に受容可能な液体である、実施形態55又は56に記載の方法。
実施形態58.
第1の液体が無水グリセロールである、実施形態55〜57のいずれか1項に記載の方法。
実施形態59.
第2の液体が無水エタノールである、実施形態55〜58のいずれか1項に記載の方法。
実施形態60.
工程ii)及びiii)が1回繰り返される、実施形態55〜59のいずれか1項に記載の方法。
工程ii)及びiii)が、得られるダニ虫体画分が少なくとも70% v/vのダニ虫体、より好適には75% v/vより多いダニ虫体、より好適には80% v/vより多いダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いダニ虫体、好適には95% v/vより多いダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いダニ虫体を含むまで繰り返される、実施形態55〜60のいずれか1項に記載の方法。
実施形態62.
ダニ虫体画分の精製が、ダニ虫体画分が10% v/vを下回る培養培地粒子を含有するまで継続される、実施形態55〜61のいずれか1項に記載の方法。
実施形態63.
ダニ虫体の精製が、20% v/v未満のダニの一部分、糞便粒子及びダニ培地が存在するまで継続される、実施形態62に記載の方法。
実施形態33、34、36又は37の工程a)におけるDer fダニ虫体画分、Der pダニ虫体の画分、Der p糞便粒子の画分及び/又はDer f糞便粒子の画分が、
1)300、150及び80μmメッシュの篩からなるタワーを有する振動式篩振盪器におけるDer f又はDer pダニ培養物の篩い分け、続いて150μm〜300μmのダニ虫体リッチ画分及び80μmより下のダニ糞便粒子リッチ画分の単離、続いて
2)200、300及び/又は400μmメッシュの篩からなるタワーを有する水平回転運動式篩振盪器におけるダニ虫体リッチ画分(150μm〜300μm)の篩い分け、及び200、300及び/又は400μmメッシュの篩に捕捉された虫体画分の単離、続いて
3)300、200、150及び100メッシュの篩を有する3D投てき運動式篩振盪器で虫体リッチ画分を篩い分け、150〜300μmメッシュのダニ虫体画分及び100μmより下のダニ糞便粒子抽出物を生成し;
4)任意に、振動篩からの80μmより下の糞便粒子画分と、3D投てき運動の篩からの100μmより下の糞便粒子画分とを組み合わせ、組合せの糞便画分を、100、80、50μmメッシュの篩からなるタワーを有する3D投てき運動式篩における篩い分けに供し、50μmより下の糞便粒子リッチ画分を単離すること
を含む篩い分けプロセスにより単離される、実施形態33〜63のいずれか1項に記載の方法。
得られる抽出物又は抽出物の混合物が、医薬品、例えば抽出物又は抽出物から調製したアレルゴイドを含んでなる圧縮又は非圧縮の舌下錠、抽出物又は抽出物から調製したアレルゴイドを含んでなる液体舌下製品、或いは抽出物又は抽出物から調製したアレルゴイドを含んでなる注射用液体製品に製剤化される、実施形態33〜64のいずれか1項に記載の方法。
実施形態66.
医薬品が抽出物を含んでなる急速溶解性舌下錠である、実施形態65に記載の方法。
実施形態67.
実施形態33〜66のいずれか1項に記載の方法により製造された医薬品。
実施形態68.
チリダニにより引き起こされるアレルギー及びアレルギー性喘息の治療及び/又は予防用の、実施形態67に記載の医薬品。
各アレルゲン抽出物が少なくとも1つのダニ虫体抽出物及び少なくとも1つのダニ糞便粒子抽出物又は70% v/v未満のダニ虫体を有するダニ虫体画分からのダニ虫体抽出物又は全ダニ培養物抽出物を含み、アレルゲン抽出物が所定比のグループ1及びグループ2アレルゲンを有し、該比の変動係数が一連の抽出物について25、20、15、10又は7.5%を超えない、チリダニにより引き起こされるアレルギー及びアレルギー性喘息の治療及び/又は予防用のアレルゲン医薬品に使用するための一連のアレルゲン抽出物のアレルゲン抽出物。
実施形態70.
各アレルゲン抽出物が少なくとも1つのダニ虫体抽出物及び少なくとも1つのダニ糞便粒子抽出物又は70% v/v未満のダニ虫体を有するダニ虫体画分からのダニ虫体抽出物又は全ダニ培養物抽出物を含み、アレルゲン抽出物が所定比のグループ1及びグループ2アレルゲンを有し、該比の変動係数が一連の抽出物について25、20、15、10又は7.5%を超えない、チリダニにより引き起こされるアレルギーの診断用アレルゲン医薬品に使用するための一連のアレルゲン抽出物のアレルゲン抽出物。
実施形態71.
グループ1アレルゲンの重量基準の量がダニ虫体抽出物中でグループ2アレルゲンの重量基準の量より低く、グループ1アレルゲンの重量基準の量がダニ糞便粒子抽出物中でグループ2アレルゲンの重量基準の量より高い、実施形態69又は70に記載のアレルゲン抽出物。
実施形態72.
アレルゲン抽出物が実施形態1〜32のいずれか1項に規定されるとおりである、実施形態69〜71のいずれか1項に記載のアレルゲン抽出物。
実施形態73.
アレルゲン抽出物が実施形態33〜66のいずれか1項に規定するように調製される、実施形態69〜71のいずれか1項に記載のアレルゲン抽出物。
実施形態1.
以下の群a)〜d):
a)Der pダニ虫体の抽出物、
b)Der p糞便粒子の抽出物、
c)Der fダニ虫体の抽出物、及び
d)Der f糞便粒子の抽出物
から選択される、少なくとも1つのダニ虫体抽出物と任意に少なくとも1つのダニ糞便粒子抽出物とを含んでなる、チリダニにより引き起こされるアレルギー及びアレルギー性喘息の治療及び/又は予防用の、アレルゲン抽出物(I)又はそのアレルゴイドを含有する医薬品。
アレルゲン抽出物(I)中に最低濃度(w/v)で存在するアレルゲンが、Der f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の50%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の60%を超える、より好適には Der f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の70%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の80%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の85%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の90%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の95%を超える、好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の98%を超える、最も好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の99%を超える濃度で存在する、Der f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択されるアレルゲンを含んでなるチリダニにより引き起こされるアレルギー及びアレルギー性喘息の治療及び/又は予防用の抽出物(I)を含有する医薬品。
少なくとも1つのダニ虫体抽出物及び少なくとも1つのダニ糞便粒子抽出物を含んでなる実施形態1又は2に記載の医薬品。
実施形態4.
Der pダニ虫体の抽出物、Der p糞便粒子の抽出物、Der fダニ虫体の抽出物及びDer f 2糞便粒子の抽出物を含んでなる実施形態3に記載の医薬品、
実施形態5.
Der pダニ虫体の抽出物及びDer p糞便粒子の抽出物を含んでなり、Der fダニ虫体の抽出物もDer f糞便粒子の抽出物も含まない実施形態1又は2に記載の医薬品。
実施形態6.
Der fダニ虫体の抽出物及びDer f糞便粒子の抽出物を含んでなり、Der pダニ虫体の抽出物もDer p糞便粒子の抽出物も含まない実施形態1又は2に記載の医薬品。
Der pダニ虫体の抽出物及びDer fダニ虫体の抽出物を含んでなり、。ダニ糞便粒子抽出物を含まない実施形態1又は2に記載の医薬品。
実施形態8.
Der pダニ虫体の抽出物を含んでなり、Der fダニ虫体の抽出物もダニ糞便粒子抽出物も含まない実施形態1又は2に記載の医薬品。
実施形態9.
Der fダニ虫体の抽出物を含んでなり、Der pダニ虫体の抽出物抽出物もダニ糞便粒子抽出物も含まない実施形態1又は2に記載の医薬品。
実施形態10.
Der pダニ虫体の抽出物が1つのDer pダニ虫体画分又は組合せのDer pダニ虫体画分から調製され、該ダニ虫体画分の抽出が、重量基準で、等量のグループ1及びグループ2アレルゲン又はグループ1アレルゲンより多いグループ2アレルゲンを含んでなる抽出物を生じ、及び/又は
Der fダニ虫体の抽出物が1つのDer fダニ虫体画分又はより多くの組合せのDer fダニ虫体画分から調製され、該ダニ虫体画分の抽出が、重量基準で、等量のグループ1及びグループ2アレルゲン又はグループ1アレルゲンより多いグループ2アレルゲンを含んでなる抽出物を生じる、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の医薬品。
Der pダニ虫体の抽出物が、70% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には75% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には80% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer pダニ虫体、好適には95% v/vより多いDer pダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いDer pダニ虫体を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、
Der fダニ虫体の抽出物が、70% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは75% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは80% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer fダニ虫体、より好適には95% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは98% v/vより多いDer fダニ虫体を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、
Der p糞便粒子の抽出物が、70% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは75% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは80% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは85% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは90% v/vより多いDer p糞便粒子、より好適には95% v/vより多いDer p糞便粒子、最も好適には98% v/vより多いDer p糞便粒子を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び/又は
Der f糞便粒子の抽出物が、70% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には75% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には80% v/vより多いDer f糞便粒子、好ましくは85% v/vより多いDer f糞便粒子、好ましくは90% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には95% v/vより多い、より好適には98% v/vより多いDer f糞便粒子を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製される、実施形態1〜10のいずれか1つに記載の医薬品。
ダニ虫体の1つの画分又は組合せの画分及び/又はダニ糞便粒子の1つの画分又は組合せの画分が各々10% v/vを下回るダニ培養培地を含んでなる実施形態11に記載の医薬品。
実施形態13.
ダニ虫体画分又は組合せの虫体画分が20% v/vまでのダニの一部分(例えば、肢)、糞便粒子及びダニ培地を含んでなる実施形態12に記載の医薬品。
実施形態14.
ダニ糞便画分又は組合せの糞便画分が20% v/vまでのダニの一部分(例えば、肢)及びダニ培地を含んでなる実施形態12に記載の医薬品。
実施形態15.
ダニ虫体抽出物中でグループ1アレルゲンの重量基準での量がグループ2アレルゲンの重量基準での量より低く、ダニ糞便粒子抽出物中でグループ1アレルゲンの重量基準での量がグループ2アレルゲンの重量基準での量より高い、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の医薬品。
アレルゲン抽出物(I)中に最低濃度(w/v)で存在するアレルゲンが、Der f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の50%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の60%を超える、より好適には Der f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の70%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の80%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の85%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の90%を超える、より好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の95%を超える、好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の98%を超える、最も好適にはDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択される最高濃度(w/v)で存在するアレルゲンの濃度の99%を超える量で存在する、Der f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2から選択されるアレルゲンを含んでなる実施形態1、3〜15のいずれか1つに記載のチリダニにより引き起こされるアレルギー及びアレルギー性喘息の治療及び/又は予防用のアレルゲン抽出物(I)を含有する医薬品。
医薬品が、抽出物(I)又は(I)抽出物から調製したアレルゴイド(I)を固体形態で含む圧縮又は非圧縮の舌下錠、抽出物(I)又は抽出物(I)から調製したアレルゴイド(I)を含む液体舌下製品又は注射用液体製品であり、好ましくは医薬品は抽出物(I)を固体形態で含む急速溶解性舌下錠である、実施形態1〜16のいずれか1つに記載の医薬品。
実施形態18.
実施形態1〜10、15及び16のいずれか1つに記載の医薬品用のダニアレルゲンアレルゲン抽出物(I)又はそのアレルゴイドの製造方法であり、アレルゲン抽出物(I)がDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2アレルゲンから選択される所定の制御された量(重量基準)のアレルゲンを有し、該方法が、以下の工程:
a)Der pダニ虫体の画分及び/又はDer pダニ糞便粒子の画分をDer pダニの培養物から単離し、及び/又はDer fダニ虫体の画分及び/又はDer fダニ糞便粒子の画分をDer fダニ培養物から単離する工程;
b)任意に、幾つかのDer pダニ虫体画分を組み合わせ、任意に、幾つかのDer pダニ糞便粒子画分を組み合わせ、任意に、幾つかのDer fダニ虫体画分を組み合わせ、任意に、幾つかのDer fダニ糞便粒子画分を組み合わせる工程;
c)工程a)又は工程b)において上記のとおり得られたダニ虫体画分からアレルゲンを抽出し、及び/又は工程a)又は工程b)において上記のとおり得られたダニ糞便粒子画分からアレルゲンを抽出する工程;その後
d)工程c)において上記のとおり得られたダニアレルゲン抽出物中のグループ1及びグループ2アレルゲンの濃度(w/v)を測定する工程;任意に、
e)工程c)において上記のとおり得られた1又はそれより多いダニ虫体抽出物及び1又はそれより多い糞便粒子抽出物を混合して、所定量(重量基準)のグループ1アレルゲン 対 グループ2アレルゲンを有するアレルゲン抽出物(I)の混合物を取得する工程;任意に、
f)抽出物(I)をそのアレルゴイドに変換する工程
を含んでなる、。
1又はそれより多いダニ虫体抽出物及び1又はそれより多い糞便粒子抽出物を混合してアレルゲン抽出物(I)の混合物を取得する、実施態様18に記載の方法。
実施形態20.
ダニアレルゲン抽出物(I)の混合物がDer pダニ虫体の抽出物、Der p糞便粒子の抽出物、Der fダニ虫体の抽出物及びDer f 2糞便粒子の抽出物を含んでなる、実施態様18又は19に記載の方法。
実施形態21.
1より多いダニ虫体画分が工程b)に従って組み合わされ、続いて工程c)に従って抽出される、実施態様18〜20のいずれか1つに記載の方法。
実施形態22.
1より多い糞便粒子画分が工程b)に従って組み合わされ、続いて工程c)に従って抽出される、実施態様18〜21のいずれか1つに記載の方法。
工程c)で得られる1又はそれより多いダニ虫体抽出物が、工程c)で得られる1又はそれより多いダニ糞便粒子抽出物と工程e)において混合される、実施態様18〜22のいずれか1つに記載の方法。
実施形態24.
工程c)で得られる1又はそれより多いダニ虫体抽出物が、工程c)で得られる1つのダニ糞便粒子抽出物と工程e)において混合される、実施態様18〜23のいずれか1つに記載の方法。
実施形態25.
工程c)で得られる1つのダニ虫体抽出物が、工程c)で得られる1又はそれより多いダニ糞便粒子抽出物と工程e)において混合される、実施態様18〜24のいずれか1つに記載の方法。
実施形態26.
ダニ虫体抽出物が、ダニアレルゲン抽出物(I)の混合物中で所望のグループ1アレルゲン 対 グループ2重量比を達成するに十分な量(重量基準)の糞便粒子抽出物を補充される、実施態様18〜25のいずれか1つに記載の方法。
工程c)におけるDer pダニ虫体の抽出物が、770% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には75% v/vより多いDer pダニ虫体、より好適には80% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer pダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer pダニ虫体、好適には95% v/vより多いDer pダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いDer pダニ虫体を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、
工程c)におけるDer fダニ虫体の抽出物が、70% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは75% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは80% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いDer fダニ虫体、より好適には95% v/vより多いDer fダニ虫体、好ましくは98% v/vより多いDer fダニ虫体を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、
工程c)におけるDer p糞便粒子の抽出物が、70% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは75% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは80% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは85% v/vより多いDer p糞便粒子、好ましくは90% v/vより多いDer p糞便粒子、より好適には95% v/vより多いDer p糞便粒子、最も好適には98% v/vより多いDer p糞便粒子を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び/又は
工程c)におけるDer f糞便粒子の抽出物が、70% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には75% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には80% v/vより多いDer f糞便粒子、好ましくは85% v/vより多いDer f糞便粒子、好ましくは90% v/vより多いDer f糞便粒子、好適には95% v/vより多い、より好適には98% v/vより多いDer f糞便粒子を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製される、実施態様14〜26のいずれか1つに記載の方法。
工程a)における1つのダニ虫体画分又は工程b)における組合せのダニ虫体画分及び/又は工程a)における1つのダニ糞便粒子画分又は組合せのダニ糞便粒子画分が各々10% v/vを下回るダニ培養培地を含んでなる、実施態様27に記載の方法。
実施形態29.
工程a)におけるダニ虫体画分又は工程b)における組合せの虫体画分が20% v/vまでのダニの一部分(例えば、肢)、糞便粒子及びダニ培地を含んでなる、実施態様28に記載の方法。
実施形態30.
工程a)におけるダニ糞便画分又は工程b)における組合せの糞便画分が20% v/vまでのダニの一部分(例えば、肢)及びダニ培地を含んでなる、実施態様29に記載の方法。
実施形態31.
実施形態18の工程a)におけるダニ虫体画分及びダニ糞便粒子画分が、Der p及び/又はDer fダニ培養物を、ダニ虫体画分b)及びダニ糞便粒子画分d)が生じるように篩い分けることによってダニ培養物から単離される、実施態様18〜30のいずれか1つに記載の方法。
ダニ虫体画分及びダニ糞便粒子画分が、4つの画分:
a)大きな培地粒子 > 350μm
b)ダニ虫体画分 350〜90μm
c)糞便集塊及びダニの一部分 90〜50μm
d)糞便粒子 < 50μm
を生じるようにDer p及び/又はDer fダニ培養物を篩い分けることによって取得され、画分a)及びc)が廃棄され、画分d)が抽出に直接使用され、画分b)が更なる精製に付される、実施態様31に記載の方法。
実施形態33.
以下の工程:
i)Der p又はDer fダニ培養物からダニ虫体画分を単離する工程;
ii)1若しくはそれより多いDer pダニ虫体画分又は1若しくはそれより多いDer fダニ虫体画分を、iia)ダニ虫体より高い密度であって培養培地粒子より低い密度を有する第1の液体媒体中での密度遠心分離に供する工程;及び
iii)前記第1の液体媒体の表面からダニ虫体を回収する工程
及び、ダニ虫体の所望の精製度が達成されるまで工程ii)及びiii)を繰り返す工程、任意に、続いて、
iv)ダニ虫体からグループ1及びグループ2アレルゲンを抽出しない第2の液体でダニ虫体を洗浄して前記第1の液体を除去する工程
を含んでなる、ダニ虫体の単離及び精製の方法。
ダニ虫体画分b)が:
ii)iia)ダニ虫体より高い密度であって培養培地粒子より低い密度を有し、iib)ダニ虫体からグループ1及びグループ2アレルゲンを抽出しない第1の液体媒体中での密度遠心分離に供され;続いて
iii)前記第1の液体媒体の表面からダニ虫体を回収し、所望の精製度のダニ虫体が達成されるまで工程ii)及びiii)を繰り返し、任意に、続いて、
iv)ダニ虫体からグループ1及びグループ2アレルゲンを抽出しない第2の液体でダニ虫体を洗浄して前記第1の液体を除去される、実施形態31又は32に記載の方法。
実施形態35.
第1及び第2の液体が無水であり、好ましくは医薬的に許容される液体である、実施形態33又は34に記載の方法。
実施形態36.
第1の液体が無水グリセロールである、実施形態35に記載の方法。
第2の液体が無水エタノールである、実施形態36に記載の方法。
実施形態38.
工程ii)及びiii)が1回繰り返される、実施形態33〜37のいずれか1つに記載の方法。
実施形態39.
工程ii)及びiii)が、得られるダニ虫体画分が少なくとも70% v/vダニ虫体、より好適には75% v/vより多いダニ虫体、より好適には80% v/vより多いダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いダニ虫体、好適には95% v/vより多いダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いダニ虫体を含むまで、繰り返される、実施形態33〜37のいずれか1つに記載の方法。
実施形態40.
ダニ虫体画分の精製が、ダニ虫体画分が10% v/vを下回る培養培地粒子を含有するまで継続される、実施形態31〜33、38、39のいずれか1つに記載の方法。
ダニ虫体の精製が、20% v/v未満のダニの一部分、糞便粒子及びダニ培地が存在するまで継続される、実施形態40に記載の方法。
実施形態42.
70% v/vより多いダニ虫体、より好適には75% v/vより多いダニ虫体、より好適には80% v/vより多いダニ虫体、好ましくは85% v/vより多いダニ虫体、好ましくは90% v/vより多いダニ虫体、好適には95% v/vより多いダニ虫体、最も好適には98% v/vより多いダニ虫体を含んでなるダニ虫体画分。
実施形態43.
10% v/vを下回る培養培地粒子を含有する、実施形態42に記載のダニ虫体画分。
実施形態44.
20% v/v未満のダニの一部分、糞便粒子及びダニ培地を含んでなる、実施形態43に記載のダニ虫体画分。
実施形態18の工程a)におけるDer fダニ虫体の画分、Der pダニ虫体の画分、Der p糞便粒子の画分及び/又はDer f糞便粒子の画分が、以下:
1)Der f又はDer pダニ培養物を、300、150及び80μmメッシュの篩からなるタワーを有する振動式篩振盪器で篩い分け、続いて150μm〜300μmのダニ虫体リッチ画分及び80μmを下回るダニ糞便粒子リッチ画分を単離し、続いて
2)ダニ虫体リッチ画分(150μm〜300μm)を、200、300及び/又は400μmメッシュの篩からなるタワーを有する水平回転運動式篩振盪器で篩い分け、200、300及び/又は400μmメッシュの篩により捕捉した虫体画分を単離し、続いて
3)300、200、150及び100メッシュの篩を有する3D投てき運動式篩振盪器で虫体リッチ画分を篩い分けて、150〜300μmメッシュのダニ虫体画分及び100μmを下回るダニ糞便粒子画分を生成し;そして
4)任意に、振動式篩からの80μmを下回る糞便粒子画分と、3D投てき運動式篩からの100μmを下回る糞便粒子画分とを組み合わせ、組合せの糞便画分を、100、80、50μmメッシュの篩からなるタワーを有する3D投てき運動式篩での篩い分けに供し、50μmを下回る糞便粒子リッチ画分を単離すること
を含んでなる篩い分けプロセスにより単離される、実施形態18〜30のいずれか1つに記載の方法。
実施形態46.
得られる抽出物(I)の混合物が、抽出物(I)又は抽出物(I)から調製したアレルゴイドを固体形態で含む圧縮又は非圧縮舌下錠、抽出物(I)又は抽出物(I)から調製したアレルゴイドを含む液体舌下製品又は注射用液体製品として製剤化され、好ましくは医薬品が抽出物(I)を固体形態で含んでなる急速溶解性舌下錠である、実施形態18〜41、45のいずれか1つに記載の方法。
実施例1:
1.0 ダニの培養
下流のプロセシングの激烈さに耐えられ、一次スクリーニングプロセスにより容易に排除されるに十分なサイズ及び一体性である培地粒子を有する適切な培地上で別々に、Der p及びDer fダニを培養する。ダニ培地は、適切には、タンパク質供給源、炭水化物、ミネラル、油、ビタミン類及び防腐剤を含有する。
最適の生育に達したら−20℃±5℃で凍結することによりダニを殺傷する。
ダニ培養物(Der p又はDer f)を、15%を下回る水分含量まで乾燥させ、篩い分けして4つの画分を生成する:
1)大きな培地粒子 > 350μm
2)ダニ虫体画分 350〜90μm
3)糞便集塊及びダニの一部分 90〜50μm
4)糞便粒子 < 50μm。
画分1中の大きな培地粒子並びに画分3中の糞便集塊及びダニの一部分は廃棄する。
画分4中の糞便粒子の質を試験し(当該画分が主に糞便粒子を含有し、遊離についての規格を満たすことを確実にするため)、画分がDer p又はDer fアレルゲンの抽出に適切であるかどうかを決定する。
全ダニ虫体、ダニ虫体の一部、糞便粒子、ダニ培地及び混入物のv/v %は、サンプルの顕微鏡観察により決定する(段落[0034]を参照)。
幾つかのダニ糞便画分を抽出前に組み合わせてもよい。
画分2の遠心分離はBeckman J6MI遠心分離機で行う。
900グラム以下の画分2を、画分2の重量の5倍量のUSP無水グリセリン(99.0〜101.0%純粋)にゆっくりと加える。
無水グリセリンと混合したダニ培養物を遠心分離カップに、全てのカップが同じ量を含むように注ぐ。カップをローター中に配置し、カップを3000rpmで7分間、−5℃にて遠心分離する。生成したダニ虫体塊を無水グリセリンの表面から取り出し、秤量する。ダニ虫体を、ダニ虫体画分の重量の3倍量の無水グリセリンと混合し遠心分離を繰り返す。
篩からダニ虫体を擦り取り、ダニの重量を記録する。最後の精製工程をエタノールで1より多い回数繰り返し、ダニ虫体を減圧下で乾燥させるか、又はドラフト内において106篩上で乾燥させる。
全ダニ虫体、ダニ虫体の一部、糞便粒子、ダニ培地及び混入物のv/v %は、サンプルの顕微鏡観察により決定する(段落[0034]を参照)。達成されたダニ虫体画分は、代表的には、98〜99 vol/vol %の全ダニ虫体を含んでなる。
異なるダニ培養物からのダニ虫体画分を混合してもよい。
ダニ虫体画分2を(画分2の重量の5倍量の)飽和NaClと混合してスラリにする。スラリを3.000RPMで7分間遠心分離する(Sorvall遠心分離機中15℃)。ダニ虫体塊を表面から注意深く取り出し、重量の5倍量のNaCl中に再懸濁し、遠心分離を繰り返す。全ダニ虫体、ダニ虫体の一部、糞便粒子、ダニ培地及び混入物のv/v %は、サンプルの顕微鏡観察により決定する(段落[0034]を参照)。
達成されたダニ虫体画分は、代表的には、98〜99 vol/vol %の全ダニ虫体を含んでなる。
表1b:
#1及び2は飽和塩水の1スピンであり、#3及び4は飽和塩水の2スピンである
2.0 ダニ虫体及びダニ糞便粒子の精製
凍結培養物を精製ルーム内のトレイ上に配置する。トレイ上で培養物が一様な層で拡がっていることを確認し、培養物を解凍し、周囲条件で4〜14日間乾燥させる。
次いで、培養物を流動化させて乾燥させ、2つの画分に分ける(図1を参照)。一方の側で真空ポンプに繋がり、他方でエアー入口に繋がる気流を印加する。
図1において、ガラス容器を、左から右へ、全ダニ培養物を含む「A」、虫体粒子に富む「B」、及び糞便粒子の「C」と名付ける。
2つの画分(B)及び(C)を単離し、篩い分けに供する。
2.1.1 目の粗い篩
画分Bを産業用連続投入型Filtra FT 500振動式篩振盪器に加える。これら篩は、3つのメッシュ:300、150及び80μmの篩からなるタワーを有し、1500rpmで作動する。
300μmを超える物質は、主に食餌粒子であり、廃棄する。
80μmを下回る物質は、目の細かい篩でさらに精製して糞便画分を単離する。
150μmを超え300μm未満の物質は虫体リッチ画分として単離し、下記の中程度の目の篩で篩い分けした。
ダニは、定形でない形態を有し、乾燥形態では、1つの次元で400μmに達することがあるが、通常はより小さい。ダニは肢及び毛を有し、篩い分けの間に水平回転運動を使用すると、ダニ虫体は水平方向に配向して、絡まりを形成するように強いられる。絡まりの一部を形成していない少数の配向していない粒子又はより小さい粒子のみが、メッシュに進入する。篩は、然程素早くは目詰まりしない。
使用する篩は、400、300及び200μmメッシュのタワーを有するRetsch AS 400篩振盪器である。水平円形篩モードを使用する。この篩い分けプロセスは、200、300及び/又は400μmを超えるサイズを有するダニの絡まりが形成されることを利用する。
この篩は210〜240rpmの速度で動作し、各バッチは1〜2分間篩い分けられる。
200及び300μmを超える画分は、このプロセスを2〜6回繰り返される。
200、300及び/又は400μmメッシュの篩に捕捉されたダニ虫体の含量は、画分の顕微鏡観察により決定し、虫体リッチ画分を単離し、下記のとおり更なる篩い分けに供する。
中程度の目の篩から回収した虫体リッチ画分は、次いで、3-D投てき運動を利用する目の細かい篩(Retsch AS 200)での篩い分けに供される。この篩に投入した虫体リッチ画分の平均量は60gであり、300、200、150及び100メッシュの篩からなるタワーを使用する。
速度を240〜260rpmに設定し、振幅を30秒に設定し、各々の投入について5〜15分間篩い分ける。このプロセスを各々の投入について1〜6回繰り返される。
イン-プロセスコントロール:篩い分けプロセスの間、画分の精製度を、顕微鏡を用いて調べる。
100μmを下回る画分は糞便粒子画分として単離し、下記のとおりに精製した。
100μm及び150μmを超える画分は、ダニ虫体画分として単離する。
前工程で得られた糞便リッチ画分(前処理工程の画分C、目の粗い篩-振盪器の80μm未満の画分及び目の細かい篩-振盪器の100μm未満の画分)を組み合わせる。
100、80及び50μmメッシュの篩からなるタワーを有する目の細かい篩-振盪器(Retsch AS 200)を使用し、動作条件は、この篩について上記したものと同じであった。
50μmを下回る画分を糞便画分として単離する。
イン-プロセスコントロール:篩い分けプロセスの間、画分の精製度を、顕微鏡を用いて見積もる。
3.0 ダニ虫体の抽出
ダニ虫体を、高剪断ミキサーを用いて懸濁した(20分)。抽出は、0.012M NaHCO3、0.154M NaClを含有する緩衝液(pH7.5)中で3時間、8℃の温度にて行った。ダニ虫体 対 緩衝液は1+10(w/w)であった。
3.0.1 分離
残る不溶性原料を抽出物溶液から遠心分離により分離する。
遠心分離後、得られる遠心分離液を固体画分からデカントし、フィルターに通し濾液にして明澄化する。アレルゲン抽出物の濾過後、フィルターを抽出緩衝液で洗浄し、プールして収量を増大させる。
限外濾過は3工程で行う:濃縮工程、透析濾過工程及び乾燥物調整工程。第1に、タンジェンシャルフロー濾過により水及び他の小分子を除去することにより濾液を濃縮する。第2に、精製水に対する透析濾過によりアレルゲン抽出物溶液から小分子及び塩を除去する。第3に、アレルゲン抽出物の乾燥物(DM)の濃度を更なる濃縮又は精製水の添加により調整する。限外濾過の間、温度及び膜間圧(TMP)をモニターし、許容基準内に維持する。
イン-プロセスコントロール:
温度:3〜15℃
膜間圧:≦3バール
DM濃度:40〜60mg/ml
アレルゲン抽出物溶液を、0.2μmフィルターを通過させて明澄化する。
3.0.4 安定化
濾過後、抽出物を、自由落下小滴として液体窒素を充填した容器中に分配し、そこで小滴を直ぐに凍結させる。その後、液体窒素を蒸発させる。安定化プロセスの間、供給フロー(生成物フロー)を許容基準内に制御する。
イン-プロセスコントロール:生成物フロー:8〜12ml/分/分配ホール
ダニ糞便粒子を、高剪断ミキサーを用いて懸濁する(20分)。抽出は、0.012M NaHCO3、0.154M NaClを含有する緩衝液(pH7.5)中で1時間、8℃の温度にて行う。ダニ虫体 対 緩衝液の比は1+10(w/w)である。
3.1.1 分離
抽出後、不溶性原料をアレルゲン溶液から透析濾過工程により分離する。透析濾過は振動膜濾過システム(TFF technique)を用いて行う。アレルゲン抽出物は透過物として膜を通過する一方で、不溶性原料は膜に保持される。透析濾過プロセスの間、予め既定した容量の精製水を再還流抽出物溶液に、膜の他方の側からアレルゲン抽出物(透過物)を回収する速度と同じ速度で連続的に加える。
イン-プロセスコントロール:
透過物の流速:18〜22リットル/m2/時
温度:4〜12℃
限外濾過は3工程で行う:濃縮工程、透析濾過工程及び乾燥物調整工程。第1に、タンジェンシャルフロー濾過により水及び他の小分子を除去することにより濾液を濃縮する。第2に、精製水に対する透析濾過によりアレルゲン抽出物溶液から小分子及び塩を除去する。第3に、アレルゲン抽出物の乾燥物(DM)の濃度を更なる濃縮又は精製水の添加により調整する。限外濾過の間、温度及び膜間圧(TMP)をイン-プロセスコントロールとしてモニターし、許容基準内に維持する。
イン-プロセスコントロール:
温度:3〜15℃
膜間圧:3バール
DM濃度:40〜60mg/ml
アレルゲン抽出物溶液を、0.2μmフィルターを通過させて明澄化する。
3.1.4 安定化
濾過後、アレルゲン抽出物を、自由落下小滴として液体窒素を充填した容器中に分配し、そこで小滴を直ぐに凍結させる。その後、液体窒素を蒸発させる。安定化プロセスの間、供給フロー(生成物フロー)を許容基準内に制御する。
イン-プロセスコントロール:生成物フロー:8〜12ml/分/分配ホール
グループ1及びグループ2アレルゲンの含量を、以下の較正標準ペプチドを用いてMS(質量分析;WO 2007/031080に記載されるようなもの)により測定する:
TNACSINGNAPAEIDLR (Der p 1) 配列番号1、
NSWDTTWGDSGYGYFQAGNNLMMIEQYPYVVIM (Der f 1) 配列番号2、
VLVPGCHGSEPCIIHR (Der p 2) 配列番号3、
GKPFTLEALFDANQNTK (Der f 2) 配列番号4、及び
GIEYIQQNGVVEER (Der f 1) 配列番号5。
5.0 抽出物の混合
ダニ虫体抽出物の凍結球を糞便粒子抽出物の凍結球に加えて、所望の比のグループ1及びグループ2アレルゲンを達成した。
使用すべき凍結球のバッチ及び使用すべき凍結球の数の決定は、反復プロセスである。
所望の比を有する混合物は、ダニ虫体抽出物の少なくとも1つのバッチからの或る数の球と、ダニ糞便粒子抽出物の少なくとも1つのバッチからの或る数の球との混合から生じるグループ1アレルゲンの量(重量基準)を算出することによって作製する。グループ1アレルゲンの量(重量基準)は、任意のバッチの量(重量基準)に当該バッチ中のグループ1アレルゲンの濃度を乗算したものとして算出する。同じバッチの混合から生じるグループ2アレルゲンの量(重量基準)も同様に算出する。
例:
主要アレルゲン比=1=総グループ1/総グループ2=mf1×Cf1grp1+mb1×Cb1grp1/mf1×Cf1grp2+mb1×Cb1grp2=2393・140+991・966/792・140+1223・966=1
その後、必要な凍結球を解凍し、混合して、任意に、再び凍結球とする。解凍した混合物を製剤化プロセスに使用し得る。
グループ1及びグループ2アレルゲンは、実施例5に記載のとおりに決定する。
6.1 抽出物を含有する急速溶解性医薬組成物の製造
凍結乾燥の間の水の凝華前のチリダニ錠剤の組成:
ゼラチン、マンニトール及び精製水を混合し、得られるプレミックスを適切な温度に加熱する。冷却後、溶液のpHを、水酸化ナトリウム溶液(〜6% w/w)を用いて調整する。薬剤物質を凍結小滴としてプレミックスに添加する。ミックスのpHを試験し、必要であれば調整する。製剤化を完了するために必要な追加量の精製水を、製造式を用いて算出し、ミックス溶液に移す。溶液を、予め形成したブリスタートレイ中に投入する。投入後、充填されたブリスターパックを、液体窒素の凍結トンネルに通す。直後に、全ての凍結品を、凍結乾燥までの凍結貯蔵のために、冷蔵キャビネット内に置く。このユニットを凍結乾燥し、密封されるまで、乾燥貯蔵キャビネット内で制御された湿度環境下に貯蔵する。その後、凍結乾燥ユニットをホイルで密封する。
Claims (11)
- 以下:
a)Der pダニ虫体の抽出物、
b)Der fダニ虫体の抽出物
c)Der p糞便粒子の抽出物、及び
d)Der f糞便粒子の抽出物
を含んでなる医薬品用のダニアレルゲン抽出物を製造する方法であって、以下の工程:
a)Der pダニ虫体の画分及びDer pダニ糞便粒子の画分を、Der pダニ培養物から単離し、及びDer fダニ虫体の画分及びDer fダニ糞便粒子の画分をDer fダニ培養物から単離する工程;
b)工程a)において上記のとおり得られたダニ虫体画分からアレルゲンを抽出し、及び工程a)において上記のとおり得られたダニ糞便粒子画分からアレルゲンを抽出する工程;その後
c)工程b)において上記のとおり得られたダニアレルゲン抽出物中のグループ1及びグループ2アレルゲンの濃度(w/v)を測定する工程;
d)工程b)において上記のとおり得られた1又はそれより多いダニ虫体抽出物を1又はそれより多い糞便粒子抽出物と混合して、グループ1アレルゲン/グループ2アレルゲンの所定量(重量基準)を有するアレルゲン抽出物の混合物を取得する工程
を含んでなり、ここで、
工程b)のDer pダニ虫体抽出物が、90% v/vより多いDer pダニ虫体を含む、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、
工程b)のDer fダニ虫体抽出物が、90% v/vより多いDer fダニ虫体を含む、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、
工程b)のDer p糞便粒子抽出物が、90% v/vより多いDer p糞便粒子を含む、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び
工程b)のDer f糞便粒子抽出物が、90% v/vより多いDer f糞便粒子を含む、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、
アレルゲン抽出物が制御された所定量(重量基準)のDer f 1、Der f 2、Der p 1及びDer p 2アレルゲンから選択されるアレルゲンを有し、医薬品が急速溶解性舌下錠である、方法。 - 工程b)におけるDer pダニ虫体の抽出物が、95% v/vより多いDer pダニ虫体を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、
工程b)におけるDer fダニ虫体の抽出物が、95% v/vより多いDer fダニ虫体を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、
工程b)におけるDer p糞便粒子の抽出物が、95% v/vより多いDer p糞便粒子を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製され、及び/又は
工程b)におけるDer f糞便粒子の抽出物が、95% v/vより多いDer f糞便粒子を含んでなる、ダニ培養物の1つの画分又は組合せの画分から調製される、
請求項1に記載の方法。 - 1つのダニ虫体画分若しくは組合せのダニ虫体画分及び/又は1つのダニ糞便粒子画分若しくは組合せのダニ糞便粒子画分が各々10% v/vを下回るダニ培養培地を含んでなる、請求項1又は2に記載の方法。
- 1つのダニ虫体画分又は組合せのダニ虫体画分が20% v/vまでのダニの一部分、糞便粒子及びダニ培地を含んでなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 1つのダニ糞便粒子画分又は組合せのダニ糞便粒子画分が20% v/vまでのダニの一部分及びダニ培地を含んでなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- ダニ虫体画分及びダニ糞便粒子画分が、ダニ培養物から、ダニ虫体画分及びダニ糞便粒子画分を生じるようにDer p及び/又はDer fダニ培養物を篩い分けることにより単離される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬品が1:0.6〜1:1.6の範囲のグループ1ダニアレルゲン 対 グループ2ダニアレルゲンの重量比を有する請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- i)1つのダニ虫体画分又は組合せのダニ虫体画分を、ia)ダニ虫体より高く培養培地粒子より低い密度を有し、かつib)ダニ虫体からグループ1及びグループ2のアレルゲンを抽出しない第1の液体媒体中での密度遠心分離に供し、続いてii)第1の液体媒体の表面からダニ虫体を回収し、工程i)及びii)をダニ虫体の所望の精製度が達成されるまで繰り返す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の液体が無水グリセロールである請求項8に記載の方法。
- 工程ii)の後に、iii)ダニ虫体からグループ1及びグループ2のアレルゲンを抽出しない第2の液体でダニ虫体を洗浄して、第1の液体を除去する工程を行う、請求項8又は9に記載の方法。
- 第2の液体が無水エタノールである請求項10に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35116410P | 2010-06-03 | 2010-06-03 | |
EP10164879 | 2010-06-03 | ||
EP10164879.8 | 2010-06-03 | ||
US61/351,164 | 2010-06-03 | ||
PCT/EP2011/059210 WO2011151449A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-06-03 | Pharmaceutical product comprising mite allergen extract(s) and a method for the manufacture thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016123614A Division JP6404861B2 (ja) | 2010-06-03 | 2016-06-22 | ダニアレルゲン抽出物を含んでなる医薬品及びその製造方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013533855A JP2013533855A (ja) | 2013-08-29 |
JP2013533855A5 JP2013533855A5 (ja) | 2014-07-24 |
JP6002663B2 true JP6002663B2 (ja) | 2016-10-05 |
Family
ID=42983735
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013512937A Active JP6002663B2 (ja) | 2010-06-03 | 2011-06-03 | ダニアレルゲン抽出物を含んでなる医薬品及びその製造方法 |
JP2016123614A Active JP6404861B2 (ja) | 2010-06-03 | 2016-06-22 | ダニアレルゲン抽出物を含んでなる医薬品及びその製造方法 |
JP2018171751A Active JP6559311B2 (ja) | 2010-06-03 | 2018-09-13 | ダニアレルゲン抽出物を含んでなる医薬品及びその製造方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016123614A Active JP6404861B2 (ja) | 2010-06-03 | 2016-06-22 | ダニアレルゲン抽出物を含んでなる医薬品及びその製造方法 |
JP2018171751A Active JP6559311B2 (ja) | 2010-06-03 | 2018-09-13 | ダニアレルゲン抽出物を含んでなる医薬品及びその製造方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9265824B2 (ja) |
EP (3) | EP3662916A1 (ja) |
JP (3) | JP6002663B2 (ja) |
KR (2) | KR101893156B1 (ja) |
CN (2) | CN103327988B (ja) |
AU (1) | AU2011260233C1 (ja) |
CA (1) | CA2801125A1 (ja) |
MX (1) | MX2012013892A (ja) |
RU (2) | RU2593778C3 (ja) |
WO (1) | WO2011151449A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201300033B (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3662916A1 (en) * | 2010-06-03 | 2020-06-10 | ALK-Abelló A/S | Pharmaceutical product comprising mite allergen extract(s) and a method for the manufacture thereof |
EA024972B1 (ru) * | 2013-08-05 | 2016-11-30 | Ргп На Пхв "Государственный Медицинский Университет Г. Семей" | Способ очистки биомассы клещей dermatophagoides farinae от питательной среды |
US10872313B2 (en) | 2015-06-02 | 2020-12-22 | ROCA Medical Ltd. | Method for repurposing NDC codes in a pharmaceutical database for venom derived allergens involved in venom immunotherapy |
TWI710569B (zh) * | 2014-12-02 | 2020-11-21 | 日商大鵬藥品工業股份有限公司 | 新穎美洲室塵蟎蛋白質 |
NL2014882B1 (en) * | 2015-05-29 | 2017-01-31 | Citeq B V | Allergy-specific immunotherapy compositions for use in the treatment of house-dust mite allergy. |
US10548974B2 (en) | 2015-06-02 | 2020-02-04 | ROCA Medical Ltd. | Therapeutic treatment kit for allergies based on DNA profiles |
US10369215B2 (en) | 2015-06-02 | 2019-08-06 | ROCA Medical Ltd. | Predilution sets for distributing antigens |
EP3672600A4 (en) | 2017-08-21 | 2021-05-19 | Glycom A/S | SYNTHETIC COMPOSITION TO REDUCE ALLERGY SYMPTOMS |
KR102107056B1 (ko) | 2017-09-22 | 2020-05-29 | 연세대학교 산학협력단 | 진드기에 대한 알레르기성 질환 진단용 조성물, 진드기에 대한 알레르기성 진단 방법, 및 진드기에 대한 알레르기성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 |
KR102010436B1 (ko) * | 2018-02-28 | 2019-08-13 | 을지대학교 산학협력단 | 신규 알러지 반응 검사용 조성물 |
US11408895B1 (en) | 2018-04-09 | 2022-08-09 | Hob Biotech Group Corp., Ltd. | Allergen characterization, potent allergen product formulation, comprehensive allergen reagent, and allergy assay |
US11892032B2 (en) | 2019-01-18 | 2024-02-06 | Ihi Corporation | Thrust foil bearing |
KR20230173406A (ko) | 2022-06-17 | 2023-12-27 | 연세대학교 산학협력단 | 세균이 감소된 집먼지 진드기의 사육 방법 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR6915418D0 (pt) | 1969-10-13 | 1973-03-13 | Synergistics Inc | Processo de preparacao de um composto antigeno de acaros e de seu soro e sua titulacao |
JP2787162B2 (ja) * | 1989-08-24 | 1998-08-13 | フマキラー株式会社 | 精製ダニアレルゲン |
US5512283A (en) * | 1990-07-06 | 1996-04-30 | Allergene, Inc. | Methods for the selective suppression of an immune response to dust mite der Pi |
JP2516842B2 (ja) * | 1991-02-06 | 1996-07-24 | アサヒビール株式会社 | ダニ抗原に対するモノクロ―ナル抗体とその利用 |
FR2821623B1 (fr) | 2001-03-01 | 2003-05-30 | Stallergenes | Procede de culture d'acariens, preparation nutritive pour ce procede, et preparation d'extraits allergeniques a partir de ces acariens |
US20030059445A1 (en) * | 2001-03-01 | 2003-03-27 | Claude Andre | Process for cultivating mites, nutrient preparation for this process, and preparation of allergenic extracts from these mites |
US20030118670A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-06-26 | Smith C. Steven | Novel composition and method for altering allergenic protein in the environment |
WO2004047793A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Alk-Abelló A/S | Pharmaceutical allergen product |
GB0305257D0 (en) | 2003-03-07 | 2003-04-09 | Exchem Plc | A cleaning brush |
US7667009B2 (en) * | 2003-05-07 | 2010-02-23 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Method for purifying modified major mite allergen |
RU2006126051A (ru) | 2003-12-19 | 2008-01-27 | Альк-Абелло А/С (Dk) | Способы получения партии активного фармацевтического ингредиента, контейнер, содержащий криогранулы аллергенного продукта, и криогранула аллергенного продукта |
JP2007277094A (ja) * | 2004-06-29 | 2007-10-25 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 改変ダニ主要アレルゲン含有医薬組成物 |
JP2007297279A (ja) * | 2004-06-30 | 2007-11-15 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | ダニグループ1アレルゲンの改変体 |
US20060210590A1 (en) | 2005-02-03 | 2006-09-21 | Alk-Abello A/S | Minor allergen control to increase safety of immunotherapy |
PL1931998T3 (pl) | 2005-09-15 | 2010-11-30 | Alk Abello As | Sposób ilościowego oznaczania alergenów |
AU2006310881B2 (en) | 2005-11-04 | 2012-07-19 | Alk-Abello A/S | Use of a liquid allergy vaccine formulation for oromucosal administration |
CN100536918C (zh) * | 2006-01-09 | 2009-09-09 | 浙江我武生物科技有限公司 | 尘螨合剂 |
CN101595126A (zh) * | 2007-01-30 | 2009-12-02 | 阿尔卡贝洛股份公司 | 第一屋尘螨2类过敏原用于治疗对第二屋尘螨2类过敏原的过敏症的用途 |
EP2136619B1 (en) * | 2007-03-30 | 2011-06-08 | ALK-Abelló A/S | A method for mite production |
KR101699554B1 (ko) * | 2007-08-15 | 2017-01-25 | 서카시아 리미티드 | 백신용 펩티드 |
JP5263477B2 (ja) | 2007-10-12 | 2013-08-14 | 独立行政法人農業生物資源研究所 | ダニ抗原米 |
ES2638271T3 (es) * | 2008-03-25 | 2017-10-19 | Bial Industrial Farmaceutica, S.A. | Proteínas híbridas hipoalergénicas de alérgenos de ácaros del grupo 1 y 2 principales para uso en el tratamiento de alergias |
EA201170569A1 (ru) | 2008-10-15 | 2011-12-30 | Альк-Абелло А/С | Лекарственное средство для повышения дозы противоаллергической вакцины |
EP3662916A1 (en) * | 2010-06-03 | 2020-06-10 | ALK-Abelló A/S | Pharmaceutical product comprising mite allergen extract(s) and a method for the manufacture thereof |
WO2015100360A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Alk-Abelló A/S | Peptide combinations and uses thereof in treating dust mite allergy |
-
2011
- 2011-06-03 EP EP19219404.1A patent/EP3662916A1/en active Pending
- 2011-06-03 JP JP2013512937A patent/JP6002663B2/ja active Active
- 2011-06-03 MX MX2012013892A patent/MX2012013892A/es active IP Right Grant
- 2011-06-03 RU RU2012157737A patent/RU2593778C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-06-03 CA CA2801125A patent/CA2801125A1/en active Pending
- 2011-06-03 AU AU2011260233A patent/AU2011260233C1/en active Active
- 2011-06-03 US US13/701,614 patent/US9265824B2/en active Active
- 2011-06-03 EP EP17182562.3A patent/EP3266460B1/en active Active
- 2011-06-03 KR KR1020137000186A patent/KR101893156B1/ko active Application Filing
- 2011-06-03 CN CN201180030212.9A patent/CN103327988B/zh active Active
- 2011-06-03 KR KR1020187024065A patent/KR101936920B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-03 EP EP11725665.1A patent/EP2575832B1/en active Active
- 2011-06-03 RU RU2016121600A patent/RU2710544C2/ru active
- 2011-06-03 CN CN201610325465.3A patent/CN105903012B/zh active Active
- 2011-06-03 WO PCT/EP2011/059210 patent/WO2011151449A1/en active Application Filing
- 2011-12-07 US US13/314,024 patent/US9259464B2/en active Active
-
2013
- 2013-01-02 ZA ZA2013/00033A patent/ZA201300033B/en unknown
-
2016
- 2016-01-08 US US14/991,245 patent/US10874736B2/en active Active
- 2016-06-22 JP JP2016123614A patent/JP6404861B2/ja active Active
-
2018
- 2018-09-13 JP JP2018171751A patent/JP6559311B2/ja active Active
-
2019
- 2019-12-20 US US16/723,609 patent/US10842866B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6559311B2 (ja) | ダニアレルゲン抽出物を含んでなる医薬品及びその製造方法 | |
JP6827075B2 (ja) | ダニアレルゲン抽出物を含んでなる医薬品及びその製造方法 | |
US11617789B2 (en) | Process for the preparation of allergenic extracts | |
AU2014277697B2 (en) | Pharmaceutical product comprising mite allergen extract(s) and a method for the manufacture thereof | |
CN102440384A (zh) | 参蜂聚胶囊及其制备方法 | |
Korda et al. | IMMUNOLOGICAL DISTRESS IN EXPERIMENTAL CRANIAL TRAUMA COMBINED WITH INSULIN DEPENDENT DIABETES (EXPERIMENTAL STUDY) | |
AU2019422413A1 (en) | Methods of purifying an allergen extract | |
CN111991441A (zh) | 一种抗炎的药物组合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140603 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140603 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150519 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150817 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150909 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160223 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160622 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160802 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160823 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160905 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6002663 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |