JP5976533B2 - 乳癌のリスク評価方法 - Google Patents
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Description
本発明は、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的なリスクを評価するための方法およびシステムに関する。特に、本発明は、臨床的リスク評価と遺伝的リスク評価を組み合わせてリスク分析を改善することに関する。
乳癌は、他の一般的な癌と同様に、家族内集積性(familial clustering)を示す。数多くの疫学的研究により、全体的に、この疾患は乳癌患者の一等親血縁者において約2倍多いことが実証されている。家族の研究、特に双子の研究は、この集積性のすべてとはいえないにしてもほとんどに遺伝的基礎があることを示唆している。例えば、PetoおよびMack (2000)は、罹患女性のMZ(一卵性)双子における乳癌のリスクが症例の姉妹へのリスクより約4倍高いと推定した。
女性被験者の臨床的リスク評価を行うステップ;
女性被験者の遺伝的リスク評価を行うステップであって、遺伝的リスク評価が、女性被験者由来の生物学的サンプル中で、乳癌表現型と関連することが知られている少なくとも2個の一塩基多型の存在を検出することを含む、ステップ;および
臨床的リスク評価を遺伝的リスク評価と組み合わせることによって、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的リスクを取得するステップ。
臨床的リスク評価を遺伝的リスク評価と組み合わせることによって、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的リスクを取得するステップであって、遺伝的リスク評価が、女性被験者由来の生物学的サンプル中で、乳癌表現型と関連することが知られている少なくとも2個の一塩基多型の存在を検出することを含む、ステップ;および
臨床的リスク評価を遺伝的リスク評価と組み合わせることが、乳癌表現型の発症についての該被験者のリスクの再分類につながるかどうか、を判定するステップ。
女性被験者の臨床的リスク評価を行うためのシステム命令;
女性被験者の遺伝的リスク評価を行うためのシステム命令;および
乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的リスクを取得するために、臨床的リスク評価を遺伝的リスク評価と組み合わせるためのシステム命令。
女性被験者由来の生物学的サンプル中で、乳癌表現型と関連することが知られている少なくとも2個の一塩基多型の存在を検出するように構成されたマーカープローブもしくはプライマーのセット;
そのマーカープローブもしくはプライマーのセット、またはそのマーカープローブもしくはプライマーのセットから生成されたアンプリコンからの1以上の信号出力を検出し、それによって乳癌表現型と関連することが知られている少なくとも2個の一塩基多型の存在または非存在を識別するように構成された検出器。
一般的な技術および定義
特に他で定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術および科学用語は、当業者(例えば、細胞培養、乳癌解析、分子遺伝学、免疫学、免疫組織化学、タンパク質化学、および生化学の当業者)が一般に理解しているものと同じ意味をもつと解される。
本発明では、任意の適切な臨床的リスク評価方法を使用することができる。好ましくは、臨床的リスク評価は1つ以上の座位で女性をジェノタイピングすることを含まない。一実施形態では、臨床的リスク評価方法が以下の項目の1つ以上に関して女性から情報を取得することを含む:乳癌、乳管癌または小葉癌の病歴、年齢、初潮年齢などの月経歴、初産年齢、乳癌や他の癌の家族歴(診断時の血縁者の年齢を含む)、以前の乳房生検の結果、経口避妊薬の使用、肥満度指数、飲酒歴、喫煙歴、運動歴および人種/民族。臨床的リスク評価方法の例としては、限定するものではないが、以下の方法が挙げられる:Gailモデル(Gail et al., 1989, 1999 and 2007; Costantino et al., 1999; Rockhill et al., 2001)、Clausモデル(Claus et al., 1994 and 1998)、Clausテーブル、BOADICEA (Antoniou et al., 2002 and 2004)、Jonkerモデル(Jonker et al., 2003)、Claus拡張式(van Asperen et al., 2004)、Tyrer-Cuzickモデル(Tyrer et al., 2004)、Manchesterスコアリングシステム(Evans et al., 2004)など。好ましい実施形態では、臨床的リスク評価方法がGailモデルである。
遺伝的リスク評価は、乳癌表現型と関連することが知られている一塩基多型について、2つ以上の座位での被験者の遺伝子型を解析することによって行われる。当業者には理解されるように、各SNPは1.0より高い、より好ましくは1.02より高い、乳癌との関連性のオッズ比を有する。そのようなSNPの例としては、限定するものではないが、rs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、rs3817198、rs4973768、rs6504950、rs11249433、rs10941679、rs2180341、rs3744448、rs16943468、rs1011970、rs2380205、rs10995190、rs704010およびrs614367と指定されたもの(表1参照)、またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型が挙げられる。
マーカー(例えば、マーカー座位)を増幅するための増幅プライマー、およびそのようなマーカーを検出するための、または複数のマーカー対立遺伝子に関してサンプルをジェノタイピングするための適切なプローブが本発明で使用される。例えば、ロングレンジPCRのためのプライマー選択はUS 10/042,406およびUS 10/236,480に記載される;ショートレンジPCRについては、US 10/341,832がプライマー選択に関しての指針を提供する。さらに、プライマーの設計に利用できる「Oligo」のようなプログラムが一般に入手可能である。そうした入手可能なプライマー選択・設計ソフトウェア、公表されているヒトゲノム配列および多型位置を用いて、当業者は、本発明を実施するためにSNPを増幅するプライマーを構築することができる。さらに、SNPを含む核酸(例えば、SNPを含むアンプリコン)の検出に用いられる正確なプローブは異なることがあり、例えば、検出すべきマーカーアンプリコンの領域を同定できるプローブであれば、どれも本発明において使用できることが理解されるだろう。さらに、検出プローブの形状も当然異なっていてよい。したがって、本発明は本明細書に記載した配列に限定されない。
集団のメンバー間の遺伝的多型に対応するマーカーは、当技術分野で十分に確立された多数の方法によって検出することができ、例えば、PCRに基づく配列特異的増幅、制限断片長多型(RFLP)、アイソザイムマーカー、ノーザン分析、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション(ASH)、アレイベースのハイブリダイゼーション、ゲノムの増幅された可変配列、自己持続配列複製、単純反復配列(SSR)、一塩基多型(SNP)、ランダム増幅多型DNA (「RAPD」)または増幅断片長多型(AFLP)などがある。さらなる実施形態では、分子マーカーの存在または非存在が、単に多型マーカー領域の塩基配列を解析することによって識別される。こうした方法はどれもハイスループット解析に容易に適合させることができる。
PCR、RT-PCRおよびLCRは、対象の核酸(例えば、マーカー座位を含むもの)を増幅し、対象の核酸の検出を容易にするための増幅方法および増幅-検出方法として、特に広く用いられている。これらの方法および他の増幅方法の使用に関する詳細は、例えばSambrook et al. (前出)を含めて、さまざまな標準テキストのいずれかに見いだすことができる。さらに、多くの利用可能な生物学のテキストには、PCR及び関連する増幅方法に関する幅広い説明が含まれている。当業者は、本質的にあらゆるRNAが、逆転写酵素とポリメラーゼ(「逆転写PCR」、つまり「RT-PCR」)を用いて、制限酵素消化、PCR増幅および配列決定に適する二本鎖DNAに変換され得ることを理解するだろう。
一態様において、リアルタイムPCRまたはLCRは、例えば分子ビーコンまたはTaqMan(商標)プローブを用いて、本明細書に記載の増幅混合物に対して実施される。分子ビーコン(MB)は、適切なハイブリダイゼーション条件下で、自己ハイブリダイズしてステム-ループ構造を形成するオリゴヌクレオチドまたはPNAである。MBは、そのオリゴヌクレオチドまたはPNAの末端に標識とクエンチャーがある;したがって、分子内ハイブリダイゼーションを可能にする条件下では、一般的に標識がクエンチャーによって消光される(または少なくともその蛍光に変化が見られる)。MBが分子内ハイブリダイゼーションを示さない条件下(例えば、増幅中のアンプリコンの領域などの標的核酸と結合する場合)では、MB標識が消光されない。MBの標準的な作製および使用方法に関する詳細は文献中で十分に確立されており、また、MBはいくつかの商業的試薬供給源から入手可能である(例えば、Leone et al., 1995; Tyagi and Kramer, 1996; Blok and Kramer, 1997; Hsuih et al., 1997; Kostrikis et al., 1998; Sokol et al., 1998; Tyagi et al., 1998; Bonnet et al., 1999; Fang et al., 1999; Marras et al., 1999; およびVet et al., 1999をさらに参照されたい)。MBの構築および使用に関するさらなる詳細は、特許文献、例えばUS 5,925,517、US 6,150,097およびUS 6,037,130に見いだせる。
アレイに基づく検出は、例えばAffymetrix社(Santa Clara, Calif.)や他のメーカーから入手できる、市販のアレイを用いて行うことができる。核酸アレイの操作に関するレビューとしては、Sapolsky et al., 1999; Lockhart, 1998; Fodor, 1997a; Fodor, 1997b および Chee et al., 1996が挙げられる。アレイに基づく検出は、アレイに基づく検出のもともとの高速大量処理の性質のため、サンプル中の本発明のマーカーを同定するための好ましい方法である。
上で述べたように、PCRおよびLCRなどの核酸増幅技術は当技術分野で周知であり、マーカー座位を含む核酸などの、対象の核酸を増幅および/または検出するために本発明に応用することができる。当業者をそのようなin vitro方法(ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、リガーゼ連鎖反応(LCR)、Qβレプリカーゼ増幅および他のRNAポリメラーゼ介在技術(例:NASBA)を含む)へ誘導するのに十分な技術の例は、上記の参考文献、例えばSambrook et al.に記載されている。さらなる詳細は、US 4,683,202; Kwoh et al., 1989; Guatelli et al., 1990; Landegren et al., 1988; Van Brunt, 1990; Wu and Wallace, 1989; Barringer et al., 1990; およびSooknanan and Malek, 1995に見いだせる。本明細書に記載の多型に関連している遺伝子のポジショナルクローニングにおいて有用な、大きな核酸をPCRで増幅する改良方法はさらに、Cheng et al. (1994)とそこに引用された参考文献に要約されており、これらの方法では40kbまでのPCRアンプリコンが生成される。ロングレンジPCRの方法は、例えば、US 10/042,406; US 10/236,480; およびUS 6,740,510に開示されている。US 10/341,832はまた、ショートレンジPCRを行うためのプライマーピッキング法に関する詳細を提供する。
一般に、プローブ、プライマー、分子ビーコン、PNA、LNA(ロックド核酸)などのオリゴヌクレオチドを作製するための合成方法はよく知られている。例えば、オリゴヌクレオチドは、Beaucage and Caruthers (1981)に記載される固相ホスホロアミダイトトリエステル法に従って、例えばNeedham-VanDevanter et al. (1984)に記載されるような市販の自動合成装置を用いて、化学的に合成することができる。また、修飾したオリゴヌクレオチドを含めて、オリゴヌクレオチドは、当業者に知られているさまざまな商業的供給源に注文することが可能である。オリゴ合成サービスの商業的提供業者が数多く存在するので、これは広くアクセス可能な技術である。任意の核酸をさまざまな商業的供給源、例えば、Midland Certified Reagent Company社(mcrc@oligos.com)、Great American Gene Company社(www.genco.com)、ExpressGen社(www.expressgen.com)、Operon Technologies社(Alameda, Calif.)および他の多くの会社のいずれかに、特注品として注文することが可能である。同様に、PNAもさまざまな供給源、例えばPeptidoGenic社(pkim@ccnet.com)、HTI Bio-products社(htibio.com)、BMA Biomedicals社(英国)、Bio-Synthesis社および他の多くの会社のいずれかに特注することができる。
いくつかの好ましい実施形態では、SNPが適当なPCRベースの検出方法を用いて検出され、こうした方法ではPCRアンプリコンのサイズまたは配列がそのSNPの存在または非存在の指標となる。このタイプの方法では、PCRプライマーが多型部位に隣接する保存領域にハイブリダイズされる。
これらの相関関係は、対立遺伝子と表現型との、または対立遺伝子の組合せと表現型の組合せとの関係を確認できる任意の方法で実施することができる。例えば、本明細書で規定する遺伝子または座位の対立遺伝子は、1つ以上の乳癌表現型と相関し得る。最も一般的には、これらの方法は、多型の対立遺伝子と表現型との相関を含むルックアップテーブル(look up table)を参照することを含む。このテーブルは多数の対立遺伝子-表現型の関係についてのデータを含み、例えば主成分分析、ヒューリスティックアルゴリズムなどの統計的ツールを用いることによって、多数の対立遺伝子-表現型の関係の相加効果または他の高次効果を確かめることができる。
論理的根拠
最近発見された乳癌(BCa)関連遺伝的変異がBCaリスク評価に役立つ程度ははっきりしていない。7個のBCa関連SNPのパネルからのリスク情報の追加がGailモデルによって提供されるリスク層別化に及ぼす効果を評価した。
WHI臨床試験で無作為化後にBCaを発症した女性1664人と、適合したBCaフリーの対照者1636人を試験した。対照者は、ベースライン年齢、自己報告の民族性、臨床試験への参加、無作為化以来の年数、および子宮摘出の状況に基づいて適合していた。ゲノムワイド有意性(genome-wide significance)および複製の厳格な基準を満たす、発表された文献からの7個のSNPがジェノタイピングのために選択された(7-SNPパネル)。7個の選択されたパネルSNP間のSNPリスクをモデル化するために、以前に報告されたエフェクトサイズ推定値を、相対リスクのための乗法モデルと共に使用した。組合せ臨床的/遺伝的リスクを引き出すために、Gailモデルの絶対リスク推定値に複合SNP相対リスクを乗算して、組合せ臨床的/遺伝的リスクを引き出した。分類性能は、純再分類改善指数(NRI)を定量化するための再分類表と、受信者動作特性(ROC)曲線を用いて評価した。
白人女性についてのBCaと個々のSNPとの関連は、以前の報告におおむね一致した。Gailの5年絶対リスクおよび7-SNP相対リスク推定値は、ロジスティック回帰により検定したとき、両方ともBCa発生率と関連していた;GailリスクとSNPリスクの間には、統計的に有意な(P=0.01)、しかし非常に弱い(r=0.044)、相関が認められた。
臨床的リスク因子(Gailリスク)と十分に検証された一般的な遺伝的リスク因子(7-SNPパネル)の両方を組み合わせる戦略は、閉経後の白人女性におけるBCaリスクの分類の改善をもたらす。これは一次予防および/またはスクリーニング戦略の情報を提供するのに大きな影響を及ぼす可能性がある。
SNPジェノタイピング
複数の大規模なサンプルセット間で高い統計的有意性でもって乳癌と関連することが報告されている10個のSNPを特定し、それらを表9に示す。
10個の選択した乳癌関連SNPを用いてSNPリスクをモデル化するために、以前に報告されたエフェクトサイズの推定値を用いた。SNP間の相対リスクのための乗法モデルを使用し、その場合に各SNPのリスク値は、3つの可能な二倍体遺伝子型の期待頻度に基づいて1の集団平均をもつようにスケールを合わせた。不明な遺伝子型にも1の相対リスクを割り当てた。
分類性能は受信者動作特性(ROC)曲線を用いて評価した。7-SNP×Gailスコアおよび10-SNP×GailスコアのAUCは本質的に変わらず(それぞれ0.599および0.600)、その差は有意でない(図2)。
このデータセットでは、10-SNP分類子は、7-SNP分類子について実証されたのと本質的に同程度に予測的であり、よくキャリブレートされていることが実証される。WHIデータセットは、10-SNP分類子が7-SNP分類子よりすぐれていることを効果的に実証するのに十分な大きさではないようである。しかし、前記モデルにSNPを追加することから予想される小さな改善はおそらく、いくつかの状況において臨床的に意味があるだろう。
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[1] 乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的リスクを評価する方法であって、以下のステップ:
女性被験者の臨床的リスク評価を行うステップ;
女性被験者の遺伝的リスク評価を行うステップであって、遺伝的リスク評価が、女性被験者由来の生物学的サンプル中で、乳癌表現型と関連することが知られている少なくとも2個の一塩基多型の存在を検出することを含む、ステップ;および
臨床的リスク評価を遺伝的リスク評価と組み合わせることによって、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的リスクを取得するステップ
を含む方法。
[2] 臨床的リスク評価によって分析された、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的リスクが再分類されるべきかどうかを判定する方法であって、以下のステップ:
臨床的リスク評価を遺伝的リスク評価と組み合わせることによって、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的リスクを取得するステップであって、遺伝的リスク評価が、女性被験者由来の生物学的サンプル中で、乳癌表現型と関連することが知られている少なくとも2個の一塩基多型の存在を検出することを含む、ステップ;および
臨床的リスク評価を遺伝的リスク評価と組み合わせることが、乳癌表現型の発症についての該被験者の全体的リスクの再分類につながるかどうか、を判定するステップ
を含む方法。
[3] 前記方法の純再分類改善(NRI)が0.01より高い、請求項2記載の方法。
[4] 前記方法の純再分類改善(NRI)が0.05より高い、請求項2記載の方法。
[5] 臨床的リスク評価により判定された5年リスクが約1.5%〜約2%である、請求項2記載の方法。
[6] 前記方法の純再分類改善(NRI)が0.1より高い、請求項5記載の方法。
[7] 臨床的リスク評価を行うステップが、Gailモデル、Clausモデル、Clausテーブル、BOADICEA、Jonkerモデル、Claus拡張式、Tyrer-Cuzickモデル、およびManchesterスコアリングシステムからなる群より選択されるモデルを用いる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
[8] 臨床的リスク評価を行うステップが、次の項目:乳癌、乳管癌または小葉癌の病歴、年齢、初潮年齢、初産年齢、乳癌の家族歴、以前の乳房生検の結果、および人種/民族、の1つ以上に関する情報を前記女性から取得することを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
[9] 臨床的リスク評価がGailモデルを用いて得られる、請求項7または8記載の方法。
[10] 乳癌表現型と関連することが知られている少なくとも3、4、5、6、7、8、9または10個の一塩基多型の存在を検出することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
[11] 乳癌表現型と関連することが知られている7、8、9または10個の一塩基多型の存在を検出することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
[12] 一塩基多型がrs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、およびrs3817198、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
[13] 一塩基多型がrs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、rs3817198、rs4973768、rs6504950およびrs11249433、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
[14] 前記一塩基多型のうち少なくとも3、4、5、6、7、8、9または10個の存在を検出することを含む、請求項12または13記載の方法。
[15] 前記一塩基多型のうち7、8、9または10個の存在を検出することを含む、請求項12または13記載の方法。
[16] 一塩基多型が、共変量のない対数加法モデルの下でロジスティック回帰により、乳癌との関連性について個別に検定される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
[17] 一塩基多型が乳癌との関連性について組合せで検定される、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
[18] 臨床的リスク評価を遺伝的リスク評価と組み合わせるステップが、これらのリスク評価を乗算することを含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
[19] 前記女性が白人である、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
[20] 前記女性が乳房の生検を受けたことがある、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
[21] 臨床的リスク評価の結果が、女性はより頻繁なスクリーニングおよび/または予防的抗乳癌療法を受けるべきであることを示す、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
[22] 被験者が乳癌の発症リスクがあると判定される場合、その被験者は非応答性というよりもエストロゲン抑制に応答性である可能性が高い、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
[23] 乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的リスクを評価するためのシステムであって、以下:
女性被験者の臨床的リスク評価を行うためのシステム命令;
女性被験者の遺伝的リスク評価を行うためのシステム命令;および
乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的リスクを取得するために、臨床的リスク評価を遺伝的リスク評価と組み合わせるためのシステム命令
を含むシステム。
[24] コンピュータにより実行されるシステムである、請求項23記載のシステム。
[25] 女性被験者由来の生物学的サンプル中で、乳癌表現型と関連することが知られている少なくとも2個の一塩基多型の存在を検出するように構成されたマーカープローブもしくはプライマーのセット;
そのマーカープローブもしくはプライマーのセット、またはそのマーカープローブもしくはプライマーのセットから生成されたアンプリコンからの1以上の信号出力を検出し、それによって乳癌表現型と関連することが知られている少なくとも2個の一塩基多型の存在または非存在を識別するように構成された検出器
をさらに含む、請求項23または24記載のシステム。
[26] 一塩基多型がrs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、およびrs3817198、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型からなる群より選択される、請求項23〜25のいずれか一項記載のシステム。
[27] 前記マーカープローブもしくはプライマーのセットが、rs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、rs3817198、rs4973768、rs6504950およびrs11249433と指定された一塩基多型、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型のうち1つ以上を検出するものである、請求項23〜26のいずれか一項記載のシステム。
[28] 前記検出器が1つ以上の発光を検出し、その発光が一塩基多型の存在または非存在を示す、請求項23〜27のいずれか一項記載のシステム。
[29] 前記システムが女性被験者由来の生物学的サンプルを含む、請求項23〜28のいずれか一項記載のシステム。
[30] 前記サンプルがゲノムDNA、増幅ゲノムDNA、cDNA、増幅cDNA、RNAまたは増幅RNAを含む、請求項29記載のシステム。
[31] 2つ以上の核酸を増幅するための少なくとも2つのプライマーセットを含むキットであって、前記2つ以上の核酸がrs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、rs3817198、rs4973768、rs6504950およびrs11249433、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型からなる群より選択される一塩基多型を含むものである、上記キット。
[32] rs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、rs3817198、rs4973768、rs6504950およびrs11249433、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型からなる群より選択される一塩基多型を独立して含む、少なくとも2つの核酸を含む遺伝子アレイ。
[33] 請求項1〜22のいずれか一項記載の方法を用いて、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的リスクを評価することを含む、乳癌についてのヒト女性被験者の定期的診断検査の必要性を判定する方法。
[34] ヒト女性被験者における乳癌のスクリーニング方法であって、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法を用いて、乳癌表現型の発症についての該被験者の全体的リスクを評価し、それらが乳癌の発症リスクをもつと評価される場合には、該被験者において乳癌を定期的にスクリーニングすることを含む、上記方法。
[35] 請求項1〜22のいずれか一項記載の方法を用いて、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者の全体的リスクを評価することを含む、予防的抗乳癌療法についてのヒト女性被験者の必要性を判定する方法。
[36] ヒト女性被験者における乳癌の予防方法であって、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法を用いて、乳癌表現型の発症についての該被験者の全体的リスクを評価し、それらが乳癌の発症リスクをもつと評価される場合には、該被験者に抗乳癌療法を行うことを含む、上記方法。
[37] 前記療法がエストロゲンを抑制するものである、請求項36記載の方法。
[38] 候補治療法の臨床試験のためにヒト女性被験者のグループを層別化する方法であって、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法を用いて、乳癌表現型の発症についての各被験者の全体的リスクを評価し、その評価の結果を用いて該治療法に応答する可能性が高い被験者を選別することを含む、上記方法。
Claims (20)
- 乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者のリスク評価を補助する方法であって、以下のステップ:
女性被験者の臨床的リスク評価を行うステップ;
女性被験者の遺伝的リスク評価を行うステップであって、遺伝的リスク評価が、女性被験者由来の生物学的サンプル中で、少なくとも5個の、rs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、rs3817198、rs4973768、rs6504950およびrs11249433またはこれらの1以上と連鎖不平衡にある一塩基多型からなる群より選択される乳癌表現型と関連することが知られている一塩基多型の存在を検出することを含む、ステップ;および
臨床的リスク評価と遺伝的リスク評価とを乗算することによって、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者のリスクを取得するステップ、
ここで前記少なくとも5個の一塩基多型は、少なくともrs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042およびrs4415084またはその1以上と連鎖不平衡にある一塩基多型を含むものである、
を含む方法。 - 臨床的リスク評価によって分析された、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者のリスクが再分類されるべきかどうかの判定を補助する方法であって、以下のステップ:
臨床的リスク評価と遺伝的リスク評価とを乗算することによって、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者のリスクを取得するステップであって、遺伝的リスク評価が、女性被験者由来の生物学的サンプル中で、少なくとも5個のrs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、rs3817198、rs4973768、rs6504950およびrs11249433またはその1以上と連鎖不平衡にある一塩基多型からなる群より選択される乳癌表現型と関連することが知られている一塩基多型の存在を検出することを含む、ステップ;および
臨床的リスク評価と遺伝的リスク評価とを乗算することが、乳癌表現型の発症についての該被験者のリスクの再分類につながるかどうか、を判定するステップ、
ここで前記少なくとも5個の一塩基多型は、少なくとも、rs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042およびrs4415084またはその1以上と連鎖不平衡にある一塩基多型を含むものである、
を含む方法。 - 前記方法が0.01または0.05より高い純再分類改善(NRI)を有する、請求項2記載の方法。
- 臨床的リスク評価により判定された5年リスクが1.5%〜2%である、請求項2記載の方法。
- 臨床的リスク評価を行うステップが、Gailモデル、Clausモデル、Clausテーブル、BOADICEA、Jonkerモデル、Claus拡張式、Tyrer-Cuzickモデル、およびManchesterスコアリングシステムからなる群より選択されるモデルを用いる、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 臨床的リスク評価を行うステップが、次の項目:乳癌、乳管癌または小葉癌の病歴、年齢、初潮年齢、初産年齢、乳癌の家族歴、以前の乳房生検の結果、および人種/民族、の1つ以上に関する情報を前記女性から取得することを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 臨床的リスク評価がGailモデルを用いて得られる、請求項5または6記載の方法。
- 一塩基多型がrs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、およびrs3817198、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 一塩基多型がrs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、rs3817198、rs4973768、rs6504950およびrs11249433、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 一塩基多型が、共変量のない対数加法モデルの下でロジスティック回帰により、乳癌との関連性について個別に検定される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記女性が白人である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記女性が乳房の生検を受けたことがある、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記請求項1〜12のいずれか一項記載の方法の結果が、前記女性の乳癌表現型の発症リスクが高いことを示すものである場合、当該女性はより頻繁なスクリーニングおよび/または予防的抗乳癌療法を受けるべきであると評価されることが補助される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の方法により被験者が乳癌の発症リスクがあると判定される場合、その被験者はエストロゲン抑制に非応答性であるよりも応答性である可能性が高いと評価されることが補助される、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 5つ以上の核酸を増幅するための少なくとも5つのプライマーセットを含むキットであって、前記5つ以上の核酸が、独立して、rs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、rs3817198、rs4973768、rs6504950およびrs11249433、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型からなる群より選択される少なくとも5つの一塩基多型のうちの1つを含むものであり、
ここで前記少なくとも5つの一塩基多型は、少なくともrs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042およびrs4415084、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型を含む、上記キット。 - rs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、rs3817198、rs4973768、rs6504950およびrs11249433、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型からなる群より選択される少なくとも5つの一塩基多型を独立して含む、少なくとも5つの核酸を含む遺伝子アレイ、
ここで前記少なくとも5つの一塩基多型は、少なくともrs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042およびrs4415084、またはこれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型を含む、前記遺伝子アレイ。 - 請求項1〜14のいずれか一項記載の方法を用いて、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者のリスクを評価することを含む、乳癌についてのヒト女性被験者の定期的診断検査の必要性を判定することを補助する方法。
- ヒト女性被験者における乳癌のスクリーニングを補助する方法であって、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法を用いて、乳癌表現型の発症についての該被験者のリスクを評価し、それらが乳癌の発症リスクをもつと評価される場合には、該被験者において乳癌を定期的にスクリーニングすることを含む、上記方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の方法を用いて、乳癌表現型の発症についてのヒト女性被験者のリスクを評価することを含む、予防的抗乳癌療法についてのヒト女性被験者の必要性の判定を補助する方法。
- 候補治療法の臨床試験のためにヒト女性被験者のグループの層別化を補助する方法であって、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法を用いて、乳癌表現型の発症についての各被験者のリスクを評価し、その評価の結果を用いて該治療法に応答する可能性が高い被験者を選別することを含む、上記方法。
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