JP5975874B2 - 13c炭酸塩を用いた胃内酸度の定量的測定方法 - Google Patents
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(I)哺乳動物の胃内酸度を測定する方法
(I-1)哺乳動物の胃内酸度を測定する方法であって、
(1)所定投与量の13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、
(2)上記(1)で得られた13CO2の挙動(測定13CO2挙動)を、あらかじめ対照とする哺乳動物(対照哺乳動物)について得られた上記に対応する13CO2の挙動(基準13CO2挙動)と対比する工程、及び
(3)上記で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程
を有する方法。
(II-1)下記(1)〜(4)の工程を有する、哺乳動物に対する胃酸抑制剤の薬効を測定する方法:
(1)胃酸抑制剤の投与後、所定投与量の13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、
(2)上記(1)で得られた13CO2の挙動(測定13CO2挙動)を、あらかじめ当該哺乳動物に対して、胃酸抑制剤を投与せずに所定投与量の13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物(対照哺乳動物)について測定された上記に対応する13CO2の挙動(基準13CO2挙動)と対比する工程、
(3)上記で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程、
(4)上記で得られた被験哺乳動物の胃内酸度を指標に、被験哺乳動物に対する胃酸抑制剤の薬効を決定する工程。
工程(3)で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高い場合に、投与した胃酸抑制剤が被験哺乳動物に対して薬効がないと決定するか、または
工程(3)で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度よりも低い場合に、投与した胃酸抑制剤が被験哺乳動物に対して薬効があると決定する工程である、(II-7)に記載する方法。
(III-1)下記(1)〜(4)の工程を有する、被験哺乳動物について、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性(代謝能力)、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効、または/及び、当該薬物に対する感受性を評価する方法:
(1)オメプラゾールまたはランソプラゾール投与後、所定投与量の13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、
(2)上記(1)で得られた13CO2の挙動(測定13CO2挙動)を、あらかじめ当該哺乳動物に対して、オメプラゾール及びランソプラゾールのいずれも投与せずに所定投与量の13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物(対照哺乳動物)について測定された上記に対応する13CO2の挙動(基準13CO2挙動)と対比する工程、
(3)上記で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程、
(4)上記で得られた被験哺乳動物の胃内酸度を指標に、被験哺乳動物について、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性(代謝能力)を決定するか、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効を決定するか、または/及び、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性を決定する工程。
当該工程(4)が、工程(3)において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定した場合に、当該被験哺乳動物についてCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性(代謝能力)が正常または高いと決定する工程であるか、または上記工程(3)において被験哺乳動物の胃内酸度が対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定した場合に、被験哺乳動物についてCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性(代謝能力)が低いと決定する工程である、上記方法。
(a)CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物が、代謝される前に薬効を示す薬物である場合に、
上記工程(4)が、工程(3)において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定した場合に、当該薬物が当該被験哺乳動物に対して薬効が低いと決定する工程であるか、または工程(3)において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定した場合に、当該薬物が当該被験哺乳動物に対して薬効が高いと決定する工程であり、または
(b)CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物が、代謝によって薬効を示す薬物である場合に、
上記工程(4)が、工程(3)において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定した場合に、当該薬物が当該被験哺乳動物に対して薬効が高いと決定する工程であるか、または工程(3)において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定した場合に、当該薬物が当該被験哺乳動物に対して薬効が低いと決定する工程である、
上記方法。
(a)CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物が、代謝される前に薬効を示す薬物である場合に、
上記工程(4)が、工程(3)において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定した場合に、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性が高いと決定する工程であるか、または工程(3)において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定した場合に、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性が低いと決定する工程であり、または
(b)CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物が、代謝によって薬効を示す薬物である場合に、
上記工程(4)が、工程(3)において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定した場合に、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性が低いと決定する工程であるか、または工程(3)において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定した場合に、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性が高いと決定する工程である、
上記方法。
本発明の胃内酸度の測定法は、後述するように、13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物を被験対象として行われる。
本発明の哺乳動物の胃内酸度の測定は、前述する投与製剤(13C標識炭素化合物またはそれを含む製剤)が経口投与された哺乳動物(以下、「被験者」ともいう)から採取した呼気を測定対象の被験試料として、非侵襲的に行なわれる。
(2)上記(1)で得られた13CO2の挙動(以下、「測定13CO2挙動」という)を、あらかじめ対照とする哺乳動物(対照哺乳動物)について得られた上記に対応する13CO2の挙動(以下、「基準13CO2挙動」という)と対比する工程、
(3)上記で得られた測定13CO2挙動と基準13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程。
工程(1)は、所定投与量の投与製剤(13C標識炭素化合物またはこれを含む製剤)があらかじめ経口投与された被験者(哺乳動物)を対象として、当該被験者から呼気を採取し、当該採取した呼気中に含まれる13CO2の挙動を測定する工程である。
(a)投与製剤(13C標識炭酸化合物単独製剤を含む。以下同じ)を経口投与した後、30分以内の任意時点で呼気中に排出される13CO2量;
(b)投与製剤を所定投与量、経口投与した後、30分以内の任意時点で呼気中に排出される12CO2量に対する13CO2量の割合(13CO2/12CO2濃度比:δ13C値);
(c)投与製剤を所定投与量、経口投与した後、30分以内の任意の呼気採取時(t)における呼気に含まれる「12CO2量に対する13CO2量の割合」(以下、これを「δ13Ct」という)と、投与製剤を経口投与する前の呼気に含まれる「12CO2量に対する13CO2量の割合」(以下、これを「δ13C0」という)との差[Δ13C(‰)=δ13Ct−δ13C0](以下、これを「Δ13C(‰)t」または「Δ13C(‰)」という);
(d)投与製剤の所定投与量の投与から呼気採取までの時間を横軸に、Δ13C(‰)を縦軸にしてグラフを描くことで算出される「Δ13C(‰)−時間曲線下面積」(AUC)。
(b)上記で得られた13CO2量から、呼気採取時(t)における呼気中の12CO2量に対する13CO2量の割合(13CO2/12CO2濃度比)(「δ13Ct」)と投与前の呼気中の12CO2量に対する13CO2量の割合(13CO2/12CO2濃度比)(「δ13C0」)との差(Δ13C(‰)=δ13Ct−δ13C0)を算出し、Δ13C(‰)tを求める工程、
(c)上記(b)工程で得られたΔ13C(‰)tを、投与製剤の投与量に対してプロットして、検量線を作製する工程。
(3)被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程
工程(2)は、上記工程(1)で得られた13CO2の挙動(測定13CO2挙動)を、あらかじめ対照とする哺乳動物(対照哺乳動物)について得られた上記に対応する13CO2の挙動(基準13CO2挙動)と対比する工程である。
(b)投与製剤を所定投与量、経口投与した後、30分以内の任意時点で呼気中に排出される12CO2量に対する13CO2量の割合(13CO2/12CO2濃度比:δ13C);
(c)投与製剤を所定投与量、経口投与した後、30分以内の任意の呼気採取時(t)における呼気に含まれる「12CO2量に対する13CO2量の割合」(δ13Ct)と、投与製剤を経口投与する前の呼気に含まれる「12CO2量に対する13CO2量の割合」(δ13C0」)との差[Δ13C(‰)=δ13Ct−δ13C0];
(d)投与製剤の所定投与量の投与から呼気採取までの時間を横軸に、Δ13C(‰)を縦軸にしてグラフを描くことで算出される「Δ13C(‰)−時間曲線下面積」(AUC)。
(i)被験哺乳動物に所定投与量として正常基準投与量の投与製剤を投与する。
(ii)投与後、30分以内の任意の時点で呼気を採取し、呼気中に排出される13CO2量からΔ13C(‰)を求める(これを「測定Δ13C(‰)」という)。
(iii)胃内酸度が正常である対照哺乳動物についてあらかじめ作製しておいた「Dose-Δ13C(‰)」プロット(投与製剤の投与量とΔ13C(‰)との関係を示す検量線)から、正常基準投与量に対応するΔ13C(‰)(「基準Δ13C(‰)」という)を求め、上記測定Δ13C(‰)と対比する。
(iv)測定Δ13C(‰)が、基準Δ13C(‰)よりも低い場合、被験哺乳動物は胃内酸度が正常値よりも低いと決定することができる。
(v)測定Δ13C(‰)が、基準Δ13C(‰)と同一である場合、被験哺乳動物は胃内酸度が正常値と同一であるかそれよりも高いと決定することができる。
(a)上記「Dose-Δ13C(‰)」プロットと上記測定Δ13C(‰)の値が交わる投与量(mg/bodyまたはμmol/kg)(以下、「炭酸カルシウム等量」という)を求める。
(b)(a)で求めた炭酸カルシウム等量(mg/bodyまたはμmol/kg)から下記の式により胃内酸度(MまたはEq)を算出する。
(ii)投与後、経時的に呼気を採取し、所定期間に呼気中に排出される13CO2量からΔ13C(‰)を求め、投与から呼気採取までの時間を横軸に、Δ13C(‰)を縦軸にしてグラフを描いて「Δ13C(‰)−時間曲線下面積」(AUC)(「測定AUC」という)を求める。
(iii)対照哺乳動物についてあらかじめ作製しておいた「Dose-AUC」プロット(投与製剤の投与量とΔ13C(‰)−時間曲線下面積」(AUC)との関係を示す検量線)から、正常基準投与量に対応するAUC(「基準AUC」という)を求め、上記測定AUCと対比する。
(iv)測定AUCが、基準AUCよりも低い場合、被験哺乳動物は胃内酸度が正常値よりも低いと決定することができる。
(v)また測定AUCが、基準AUCと同一である場合、被験哺乳動物は胃内酸度が正常値と同一であるかそれよりも高いと決定することができる。
(a)上記「Dose-AUC」プロットと上記測定AUCの値が交わる投与量(mg/bodyまたはμmol/kg)(以下、「炭酸カルシウム等量」という)を求める。
(b)(a)で求めた炭酸カルシウム等量から下記の式により胃内酸度(MまたはEq)を算出する。
前述するように、上記本発明の胃内酸度の測定方法を利用することで、被験哺乳動物に対する胃酸抑制剤の薬効を測定することができる。当該薬効測定方法は、具体的には、下記の工程(1)〜(4)を行うことによって実施することができる。
(2)上記(1)で得られた13CO2の挙動(測定13CO2挙動)を、あらかじめ当該哺乳動物に対して、胃酸抑制剤を投与せずに所定投与量の13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物(対照哺乳動物)について測定された上記に対応する13CO2の挙動(基準13CO2挙動)と対比する工程、
(3)上記で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程、
(4)上記で得られた被験哺乳動物の胃内酸度を指標に、被験哺乳動物に対する胃酸抑制剤の薬効を決定する工程。
前述するように、上記本発明の胃内酸度の測定方法を利用することで、被験哺乳動物について、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性(代謝能力)、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効、または/及び、当該薬物に対する感受性を評価することができる。
(1)オメプラゾールまたはランソプラゾール投与後、所定投与量の13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、
(2)上記(1)で得られた13CO2の挙動(測定13CO2挙動)を、あらかじめ当該哺乳動物に対して、オメプラゾール及びランソプラゾールのいずれも投与せずに所定投与量の13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物(対照哺乳動物)について測定された上記に対応する13CO2の挙動(基準13CO2挙動)と対比する工程、
(3)上記で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程、
(4)上記で得られた被験哺乳動物の胃内酸度を指標に、被験哺乳動物について、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性(代謝能力)を決定するか、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効を決定するか、または/及び、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性を決定する工程。
(1) 13 C-CaCO 3 投与液の調製
13C-CaCO3(MW:101,Cambridge Isotope Laboratory製)946.8mgに、0.5%CMC水溶液(カルボキシメチルセルロースナトリウムを注射用蒸留水に溶解)を少量ずつ添加しながら乳鉢を用いて練合し、濃度2500μmol/4mLの13C-CaCO3懸濁液を15mL調製した。得られた13C-CaCO3懸濁液を0.5%CMC水溶液で希釈し、各種濃度(2500, 1000, 500, 200, 100, 20または4μmol/4mL)の投与液を調製した。
被験動物として絶食させたラット(雄,SD系ラット:n=3)に、上記で調製した各種濃度の13C-CaCO3懸濁液を強制的に経口投与した(4ml/kg)。次いで、13C-CaCO3懸濁液の投与前(13C-CaCO3投与前)(0分)と投与後(13C-CaCO3投与後)(2, 5, 10, 15, 20, 30,40, 50, 60, 80, 100, 120分)の各時点で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C(‰)を、呼気分析用質量分析計(ABCA:SerCon社製)を用いて求めた。なお、Δ13C(‰)は、13C-CaCO3投与前(0分)と投与後の各呼気採取時(t分)における呼気中13CO2/12CO2濃度比(δ13C値)をそれぞれ測定し、13C-CaCO3投与後の各採取時(t)におけるδ13C値〔(δ13C値)t〕と投与前のδ13C値〔(δ13C値)0〕の差〔(δ13C値)t−(δ13C値)0〕からΔ13C(‰)を算出することから求めた(以下の実験例でも同じ)。
(1)プロトンポンプ阻害剤(PPI:オメプラゾール)投与液の調製
胃酸分泌を抑制させる作用のあるオメプラール注用20(オメプラゾール20mg/バイアル・AstraZeneca K.K.)1バイアルに、生理食塩水を1mL加え20mg/mLに調製し、これをPPI投与液とした。
被験動物として絶食させたラット(雄,SD系ラット)を用いた。
(1)ペンタガストリン投与液の調製
胃酸分泌を刺激して増加させる作用のあるペンタガストリン(SIGMA)7.5mgに、生理食塩水を2mlとDMSOを加え、全量で10mlとし、0.75mg/mlに調製した。
被験動物として絶食させたラット(雄,SD系ラット)を用いた。
(1)12C-CaCO3と13C-CaCO3の混合投与液(10, 20, 50, 100μmol/4mL)の調製
13C-CaCO3(MW:101,Cambridge Isotope Laboratory製)10.1mgに、0.5%CMC水溶液(カルボキシメチルセルロースナトリウムを注射用蒸留水に溶解)を少量ずつ添加しながら乳鉢を用いて練合し、濃度4μmol/2mLの13C-CaCO3懸濁液を20mL調製した。
被験動物として絶食させたラット(雄,SD系ラット:n=3)に、上記で調製した各種濃度の混合投与液を強制的に経口投与した(4mL/kg)。次いで、混合投与液の投与前(0分)と投与後(2, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80, 100, 120分)の各時点で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C(‰)を、呼気分析用質量分析計(ABCA:SerCon社製)を用いて測定した。
(1) 13 C-CaCO 3 と酢酸ナトリウムの混合液(4, 10, 20, 50, 100μmol/4mL)の調製
13C-CaCO3懸濁液は、Ca13CO3(MW:101,Cambridge Isotope Laboratory製)10.1mgに0.5%CMC水溶液(カルボキシメチルセルロースナトリウムを注射用蒸留水に溶解)を少量ずつ添加しながら乳鉢で練合し、濃度4μmol/2mL の13C-CaCO3懸濁液(20mL)になるように調製した。
被験動物として絶食させたラット(雄,SD系ラット:n=3)に、各種濃度(4, 10, 20, 50, 100μmol/4mL)の13C-CaCO3と酢酸ナトリウムの混合液(以下、単に「混合液」という)を強制的に経口投与した(4mL/kg)。次いで混合液の投与前(0分)と投与後(2, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80, 100, 120分)の各時点で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C(‰)を、呼気分析用質量分析計(ABCA:SerCon社製)を用いて測定した。
胃内酸度が正常なヒト(n=3)を対象として実験例1と同様の実験を行った。
13C-CaCO3(MW:101,Cambridge Isotope Laboratory製)に、0.5%CMC水溶液(カルボキシメチルセルロースナトリウムを注射用蒸留水に溶解)を少量ずつ添加しながら乳鉢を用いて練合し、各種濃度(400, 300, 200, 100, 50または20mg/50mL)の投与液を調製した。
投与前日の21時から絶食絶水させたヒト被験者(n=3)に、翌朝の8:30に上記で調製した各種濃度の13C-CaCO3懸濁液を経口投与した(50mL/body)。次いで、13C-CaCO3懸濁液の投与前(13C-CaCO3投与前)(0分)と投与後(13C-CaCO3投与後)(2, 4, 6, 8, 10, 12,14, 16, 18, 20, 25, 30, 40, 50, 60分)の各時点で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C(‰)を、呼気分析用質量分析計(ABCA:SerCon社製)を用いて求めた。
プロトンポンプ阻害剤(PPI)であるオメプラゾールは、主に肝代謝酵素であるCYP2C19で代謝されるがバイパス経路としてCYP3A4でも代謝されるため、その薬効は、被験者のCYP2C19及びCYP3A4の代謝能力に依存する。そこで、本発明の胃内酸度測定方法を用いて、CYP2C19及びCYP3A4の酵素活性とオメプラゾールの薬効の相関関係を、CYP2C19及びCYP3A4の阻害剤(ケトコナゾール)を用いて評価した。
(i)ケトコナゾール(CYP2C19及びCYP3A4阻害剤):ケトコナゾールに0.5%CMC水溶液を少量ずつ添加して乳鉢を用いて練合し、濃度50mg/4mL(23.54μmol/4mL)のケトコナゾール懸濁液を調製した。
(ii)オメプラゾール:注射用オメプラールを生理食塩水で溶解し、濃度3mg/mLになるように調製した。
(iii)13C-CaCO3懸濁液:13C-CaCO3に0.5%CMC水溶液を少量ずつ添加して乳鉢を用いて練合し、濃度100μmol/4mLの13C-CaCO3懸濁液を調製した。
被験動物として絶食させたラット(7週齢、雌,SD系ラット)を用い、オメプラゾール投与群(n=3)、ケトコナゾール前処理群(n=3)、および対照群(n=3)にわけた。
抗血栓薬であるクロピドグレルは、CYP2C19及びCYP3A4によって活性代謝物となり、血小板表面に発現するP2Y12受容体に結合することで、血小板の凝集を抑制するため、その薬効は、被験者のCYP2C19及びCYP3A4の代謝能力に依存する。そこで、本発明の胃内酸度測定方法を用いて、CYP2C19及びCYP3A4の活性とクロピドグレルの薬効の相関性を、CYP2C19及びCYP3A4阻害剤(ケトコナゾール)を用いて評価した。
(i)ケトコナゾール(CYP2C阻害剤):ケトコナゾールに0.5%CMC水溶液を少量ずつ添加して乳鉢を用いて練合し、濃度50mg/4mL(23.54μmol/4mL)のケトコナゾール懸濁液を調製した。
(ii)クロピドグレル:クロピドグレルを0.5%CMC水溶液で溶解し、濃度10mg/mLになるように調製した。
被験動物として絶食させたラット(7週齢、雌,SD系ラット)を用い、クロピドグレル投与群(n=3)、ケトコナゾール前処理群(n=3)、および対照群(n=3)にわけた。
Claims (3)
- 下記(1)〜(3)の工程を有する哺乳動物の胃内酸度を測定する方法であって、
(1)10mg〜5gの13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出される被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、
(2)上記(1)で得られた13CO2の挙動(測定13CO2挙動)を、あらかじめ対照とする哺乳動物(対照哺乳動物)について得られた上記に対応する13CO2の挙動(基準13CO2挙動)と対比する工程、及び
(3)上記(2)で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程;
上記13C標識炭酸化合物の経口投与の回数が1回であり、
上記13CO2挙動が下記(c)または(d)である方法
(c)13C標識炭酸化合物を経口投与した後、30分以内の任意の呼気採取時(t)における呼気に含まれる「12CO2量に対する13CO2量の割合」(δ13Ct)と、投与製剤を経口投与する前の呼気に含まれる「12CO2量に対する13CO2量の割合」(δ13C0)との差[Δ13C(‰)=δ13Ct−δ13C0](Δ13C(‰));
(d)13C標識炭酸化合物の投与から呼気採取までの時間を横軸に、Δ13C(‰)を縦軸にしてグラフを描くことで算出される「Δ13C(‰)−時間曲線下面積」(AUC)。 - 上記13C標識炭酸化合物が、炭酸のアルカリ金属塩、炭酸のアルカリ土類金属塩、炭酸アンモニウム、炭酸水素のアルカリ金属塩、および炭酸水素アンモニウムからなる群から選択されるいずれか少なくとも1つの炭酸化合物である、請求項1に記載する測定方法。
- 決定工程(3)が、測定13CO2挙動が基準13CO2挙動と同じ場合に、被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定し、また測定13CO2挙動が基準13CO2挙動と低い場合に、被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定する工程である、請求項1または2に記載する測定方法。
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