CN104940961B - 一种胃内pH检测微丸及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种胃内pH检测微丸及其用途。具体地，提供了一种胃内pH检测微丸，所述的胃内pH检测微丸的丸芯含有13C标记的NaHCO3，所述的胃内pH检测微丸的包衣为pH值依赖的包衣；还提供了一种胃内pH检测胶囊；并提供了所述胃内pH检测微丸和胶囊在制备检测胃内pH的药物中的应用。本发明优点在于：能准确判定受试者胃内pH；患者耐受性好，可反复检测；安全可靠；操作简单，受试者只需要服用本发明的胃内pH检测胶囊再做呼气动作就可以完成检测；价格便宜。
Description
技术领域
本发明涉及医学检验技术领域，具体地说，涉及一种胃内pH检测微丸及其用途。
背景技术
许多胃和食管疾病都和胃内酸碱度(pH)值有关。比如胃溃疡出血患者需要胃内pH控制在4-5以上，出血点才可能停止出血，溃疡面才可能愈合。另有研究表明胃液pH大于4.5-5.5有助于胃溃疡疾病和返流性食管炎病灶的愈合，因此是临床医生的治疗目标。鉴于多种原因，临床常需要测定胃内pH以评价药物疗效或监测病情等。
现有的胃内pH测定方法主要是应用pH检测仪，通过内镜下取胃液或从胃管内抽取胃液进行检测，也有经鼻腔向胃内插入pH检测导丝进行测量的方法。例如专利文献CN200710044855.4，公告日2008.01.23，公开了一种置入食管pH监测和胆汁酸监测导管的定位套管；由导管和气囊组成，导管由输气管和电极导管组成，输气管顶端与气囊相连，气囊分囊体和囊颈两部分，囊颈与输气管相通，充气后，囊体呈空心球状，直径大于食管的内径，囊颈呈空心圆柱状，外径小于食管内径，柱长5cm，电极导管较粗，位于输气管的一侧，顶端开口；使用时，将食管pH监测和胆汁酸监测导管插入电极导管，按常规通过鼻腔插入胃内，向气囊充气后，将导管轻轻回拉，囊颈进入食管直至被囊体卡住，即可将导管定位。以上方法可以准确测得胃内pH值，但属于有创检查，用于科研较多，临床门诊患者一般无法接受，更无法耐受重复检测。事实上临床上需要了解胃内pH值是否达到了4.5以上，以判断用药效果和制定治疗计划，并且希望患者依从性好，安全，可以重复检测。
综上所述，在本领域亟需一种无痛苦、检测方便、适于反复检测的胃内pH测定方法或产品。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种判定结果准确、可反复检测、操作简单、价格便宜、安全可靠的胃内pH检测微丸、胶囊及其用途。
在本发明的第一方面，提供一种胃内pH检测微丸，所述的胃内pH检测微丸的丸芯含有13C标记的NaHCO3，所述的胃内pH检测微丸的包衣为pH值依赖的包衣。
在本发明的第二方面，提供所述的胃内pH检测微丸在制备检测胃内pH的药物中的应用。
在本发明的第三方面，提供一种胃内pH检测微丸，所述的胃内pH检测微丸的丸芯由13C标记的NaHCO3、微晶纤维素和质量分数3％的HPMC水溶液制备而成，且三者重量比为(7.8-8.1):(0.9-1):1；所述的胃内pH检测微丸的包衣溶液由以下重量百分比的原料组成：Eudragit L30D-55 25％-35％、柠檬酸三乙酯0.8％-1.2％、微粉化滑石粉3.5％-4％、蒸馏水60.2％-70.3％；包衣后增重25％-35％。
优选地，所述的胃内pH检测微丸的丸芯由13C标记的NaHCO3、微晶纤维素和质量分数3％的HPMC水溶液制备而成，且三者重量比为8:1:1；所述的胃内pH检测微丸的包衣溶液由以下重量百分比的原料组成：Eudragit L30D-5530％、柠檬酸三乙酯1％、微粉化滑石粉4％、蒸馏水65％；包衣后增重30％。
优选地，所述的胃内pH检测微丸的包衣方法为：用流化床包衣机以底喷方式进行包衣，喷气压力0.15-0.25MPa，恒流泵50-70r/min，出口温度32-35℃，包衣完成后，继续在流化床内流化干燥3-8min，再置35-50℃烘箱内烘干。
更优选地，所述的胃内pH检测微丸的包衣方法为：用流化床包衣机以底喷方式进行包衣，喷气压力0.2MPa，恒流泵60r/min，出口温度32-35℃，包衣完成后，继续在流化床内流化干燥5min，再置40℃烘箱内烘干。
在本发明的第四方面，提供所述的胃内pH检测微丸在制备检测胃内pH大于4.5或小于等于4.5的药物中的应用。
在本发明的第五方面，提供一种胃内pH检测胶囊，所述的胃内pH检测胶囊包有权利要求3所述的胃内pH检测微丸。
优选地，所述的胃内pH检测胶囊的外壳为糯米硬壳。
在本发明的第六方面，提供所述的胃内pH检测微丸在制备检测胃内pH大于4.5或小于等于4.5的药物中的应用。
本发明具有以下优点：
1、能准确判断受试者胃内pH是小于等于4.5还是大于4.5；
2、临床价值高，目前无法判定患者的抑制胃酸用药后的治疗效果，本发明的方法可以指导医生决定治疗方案；
3、患者耐受性好，可以反复检测；
4、安全可靠；
5、操作简单，受试者只需要服用本发明的胃内pH检测胶囊再做呼气动作就可以完成检测；
6、价格便宜，每次100元左右。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1 本发明的胃内pH检测微丸和胶囊的制备和效果验证(一)
一、微丸制备
1、材料
Eudragit L30D-55，购于德国Roehm公司；
羟丙基甲基纤维素(HPMC)，购于山东肥城瑞泰精细化工有限公司；
柠檬酸三乙酯，购于高尚美广州精细化工有限公司。
2、方法
2.1Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液的制备
Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液由以下重量百分比的原料组成：EudragitL30D-55 30％，柠檬酸三乙酯(TEC)1％，微粉化滑石粉4％，蒸馏水65％。
将柠檬酸三乙酯、滑石粉加入水中，用高速乳化机使之匀化。使用前搅拌并加至Eudragit L30D-55水分散体中，经0.25mm筛网滤过，即得Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液。
2.2丸芯制备
取13C标记的NaHCO310mg，以微晶纤维素为填充剂，3％HPMC水溶液为粘合剂。三者重量比例为8:1:1，混合成固体微丸。
2.3微丸的包衣
用微型流化床包衣机，以底喷方式进行包衣。喷气压力0.2MPa，恒流泵60r/min，出口温度32℃。包衣溶液在包衣操作时应不断搅拌。包衣完成后，继续在流化床内流化干燥5min，再置40℃烘箱内烘干2h。包衣后增重30％。
二、效果验证
1、方法
(1)将实施例1制备的微丸分别取50mg、500mg装入糯米硬壳胶囊内，另用加入酚酞的50mg、500mg淀粉丸加入水溶胶囊内作为空白对照。分别滴加盐酸配制pH2.0、pH4.5和pH5.5的不同酸度的模拟胃液(胃蛋白酶10g，加水至1000ml)，胃液装入有小管引出的密封瓶内，体积约3/4瓶。
(2)小管外接同位素探测仪的探测收集口，分别用同位素探测仪测量瓶内空气的13C含量。在模拟胃液中加入以上四种不同类型的胶囊后，在30分钟、60分钟、120分钟收集瓶口上方气体，记录同位素测量结果。
每个样品重复操作10次取均值。
2、结果
见表1-3。通过在不同pH值模拟胃液中检测本发明微丸的13C释放，结果表明本发明的13C标记的NaHCO3微丸胶囊在pH5.5胃液中30分钟内可以释放，而在小于等于pH4.5胃液中30分钟时为零释放。因此采用此方法可以分辨pH大于4.5和小于等于4.5的胃液标本。
表1
表2
表3
实施例2 本发明的胃内pH检测微丸和胶囊的制备(二)
一、微丸制备
1、材料
Eudragit L30D-55，购于德国Roehm公司；
羟丙基甲基纤维素(HPMC)，购于山东肥城瑞泰精细化工有限公司；
柠檬酸三乙酯，购于高尚美广州精细化工有限公司。
2、方法
2.1Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液的制备
Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液由以下重量百分比的原料组成：EudragitL30D-5525％，柠檬酸三乙酯(TEC)1.2％，微粉化滑石粉3.5％，蒸馏水70.3％。
将柠檬酸三乙酯、滑石粉加入水中，用高速乳化机使之匀化。使用前搅拌并加至Eudragit L30D-55水分散体中，经0.25mm筛网滤过，即得Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液。
2.2丸芯制备
取13C标记的NaHCO310mg，以微晶纤维素为填充剂，3％HPMC水溶液为粘合剂。三者重量比例为7.8:1:1，混合成固体微丸。
2.3微丸的包衣
用微型流化床包衣机，以底喷方式进行包衣。喷气压力0.15MPa，恒流泵70r/min，出口温度32℃。包衣溶液在包衣操作时应不断搅拌。包衣完成后，继续在流化床内流化干燥8min，再置50℃烘箱内烘干2h。包衣后增重35％。
实施例3 本发明的胃内pH检测微丸和胶囊的制备(三)
一、微丸制备
1、材料
Eudragit L30D-55，购于德国Roehm公司；
羟丙基甲基纤维素(HPMC)，购于山东肥城瑞泰精细化工有限公司；
柠檬酸三乙酯，购于高尚美广州精细化工有限公司。
2、方法
2.1Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液的制备
Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液由以下重量百分比的原料组成：EudragitL30D-5535％，柠檬酸三乙酯(TEC)0.8％，微粉化滑石粉4％，蒸馏水60.2％。
将柠檬酸三乙酯、滑石粉加入水中，用高速乳化机使之匀化。使用前搅拌并加至Eudragit L30D-55水分散体中，经0.25mm筛网滤过，即得Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液。
2.2丸芯制备
取13C标记的NaHCO310mg，以微晶纤维素为填充剂，3％HPMC水溶液为粘合剂。三者重量比例为8.1:0.9:1，混合成固体微丸。
2.3微丸的包衣
用微型流化床包衣机，以底喷方式进行包衣。喷气压力0.25MPa，恒流泵50r/min，出口温度35℃。包衣溶液在包衣操作时应不断搅拌。包衣完成后，继续在流化床内流化干燥3min，再置35℃烘箱内烘干2h。包衣后增重25％。
对比例1
一、微丸制备
1、材料
羟丙基甲基纤维素(HPMC)，购于山东肥城瑞泰精细化工有限公司；
柠檬酸三乙酯，购于高尚美广州精细化工有限公司。
2、方法
2.1HPMC包衣溶液制备
取HPMC粉末80g，加入300mL预热至80-90℃蒸馏水中，搅拌2h，然后加入700mL冷蒸馏水，混匀，冷却后备用。
2.2丸芯制备
取13C标记的NaHCO310mg，以微晶纤维素为填充剂，3％HPMC水溶液为粘合剂。三者重量比例为8:1:1，混合成固体微丸。
2.3微丸的包衣
用微型流化床包衣机，以底喷方式进行包衣。喷气压力0.2MPa，恒流泵60r/min，出口温度32-35℃。包衣溶液在包衣操作时应不断搅拌。包衣完成后，继续在流化床内流化干燥5min，再置40℃烘箱内烘干2h。包衣后增重30％。
二、效果验证
1、方法
(1)将对比例1制备的微丸分别取50mg、500mg装入糯米硬壳胶囊内，另用加入酚酞的50mg、500mg淀粉丸加入水溶胶囊内作为空白对照。分别滴加盐酸配制pH2.0、pH4.5和pH5.5的不同酸度的模拟胃液(胃蛋白酶10g，加水至1000ml)，胃液装入有小管引出的密封瓶内，体积约3/4瓶。
(2)小管外接同位素探测仪的探测收集口，分别用同位素探测仪测量瓶内空气的13C含量。在模拟胃液中加入以上四种不同类型的胶囊后，在30分钟、60分钟、120分钟收集瓶口上方气体，记录同位素测量结果。
每个样品重复操作10次取均值。
2、结果
见表4-6。通过在不同pH值模拟胃液中检测本发明微丸的13C释放，结果表明13C标记的NaHCO3微丸胶囊在pH5.5胃液中30分钟内可以释放，而在小于等于pH4.5胃液中30分钟时也有释放。因此采用此微丸并不能分辨pH大于4.5和小于等于4.5的胃液标本。
表4
表5
表6
对比例2
1、材料
Eudragit L30D-55，购于德国Roehm公司；
羟丙基甲基纤维素(HPMC)，购于山东肥城瑞泰精细化工有限公司；
柠檬酸三乙酯，购于高尚美广州精细化工有限公司。
2、方法
2.1Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液的制备
Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液由以下重量百分比的原料组成：EudragitL30D-55 30％，柠檬酸三乙酯(TEC)1％，微粉化滑石粉4％，蒸馏水65％。
将柠檬酸三乙酯、滑石粉加入水中，用高速乳化机使之匀化。使用前搅拌并加至Eudragit L30D-55水分散体中，经0.25mm筛网滤过，即得Eudragit L30D-55水分散体包衣溶液。
2.2丸芯制备
取13C标记的NaHCO310mg，以糊精为填充剂，3％HPMC水溶液为粘合剂。三者重量比例为8:1:1，混合成固体微丸。
2.3微丸的包衣
用微型流化床包衣机，以底喷方式进行包衣。喷气压力0.2MPa，恒流泵60r/min，出口温度32-35℃。包衣溶液在包衣操作时应不断搅拌。包衣完成后，继续在流化床内流化干燥5min，再置40℃烘箱内烘干2h。包衣后增重30％。
二、效果验证
1、方法
(1)将对比例2制备的微丸分别取50mg、500mg装入糯米硬壳胶囊内，另用加入酚酞的50mg、500mg淀粉丸加入水溶胶囊内作为空白对照。分别滴加盐酸配制pH2.0、pH4.5和pH5.5的不同酸度的模拟胃液(胃蛋白酶10g，加水至1000ml)，胃液装入有小管引出的密封瓶内，体积约3/4瓶。
(2)小管外接同位素探测仪的探测收集口，分别用同位素探测仪测量瓶内空气的13C含量。在模拟胃液中加入以上四种不同类型的胶囊后，在30分钟、60分钟、120分钟收集瓶口上方气体，记录同位素测量结果。
每个样品重复操作10次取均值。
2、结果
见表7-9。通过在不同pH值模拟胃液中检测本发明微丸的13C释放，结果表明13C标记的NaHCO3微丸胶囊在pH5.5胃液中30分钟内可以释放，而在小于等于pH4.5胃液中30分钟时也有释放。因此采用此微丸并不能分辨pH大于4.5和小于等于4.5的胃液标本。
表7
表8
表9
实施例4 动物试验
选取雌雄小白鼠各100只，禁食4小时，给予注射抑制胃酸药物奥美拉唑，1mg/kg，4小时后进行胃内pH的检测。
首先使用胃内pH检测仪检测小鼠胃内pH，从鼻内插入胃管，抽取胃液，测量胃液pH，记录结果。然后将小鼠随机平均分成5组，各组20只，各组平均pH之间无显著差异，具备可比性。分别使用实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2的胃内pH检测微丸检测5组小鼠胃内pH，具体地，给予每组小白鼠分别喂服装有500mg相应pH检测微丸的硬壳胶囊。服用后30分钟时给予小鼠头部套上100mL收集袋，收集小鼠呼出气体5分钟，收集袋送同位素检测。有释放的记为pH>4.5，无释放则记为pH≤4.5。将结果与pH检测仪的结果进行比对，计算实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2制备的胃内pH检测微丸用于检测胃内pH的准确率，准确率＝(与pH检测仪结果一致的数量/组总数量)*100％。结果见表10，实施例1与实施例2、实施例3、对比例1、对比例2的准确率分别比较均具有显著性差异(P<0.05)，实施例2与对比例1、对比例2的准确率分别比较也均具有显著性差异(P<0.05)，实施例3与对比例1、对比例2的准确率分别比较也均具有显著性差异(P<0.05)，表明本发明制备的胃内pH检测微丸检测结果准确可靠，效果很好。
表10
| 组别 | 准确率(％) |
| 实施例1组 | 100 |
| 实施例2组 | 85 |
| 实施例3组 | 80 |
| 对比例1组 | 30 |
| 对比例2组 | 35 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种胃内pH检测微丸，其特征在于，所述的胃内pH检测微丸的丸芯由13C标记的NaHCO3、微晶纤维素和质量分数3％的HPMC水溶液制备而成，且三者重量比为(7.8-8.1):(0.9-1):1；所述的胃内pH检测微丸的包衣溶液由以下重量百分比的原料组成：EudragitL30D-55 25％-35％、柠檬酸三乙酯0.8％-1.2％、微粉化滑石粉3.5％-4％、蒸馏水60.2％-70.3％；包衣后增重25％-35％；所述的胃内pH检测微丸的包衣方法为：用流化床包衣机以底喷方式进行包衣，喷气压力0.15-0.25MPa，恒流泵50-70r/min，出口温度32-35℃，包衣完成后，继续在流化床内流化干燥3-8min，再置35-50℃烘箱内烘干。
2.根据权利要求1所述的胃内pH检测微丸，其特征在于，所述的胃内pH检测微丸的丸芯由13C标记的NaHCO3、微晶纤维素和质量分数3％的HPMC水溶液制备而成，且三者重量比为8:1:1；所述的胃内pH检测微丸的包衣溶液由以下重量百分比的原料组成：Eudragit L30D-5530％、柠檬酸三乙酯1％、微粉化滑石粉4％、蒸馏水65％；包衣后增重30％。
3.根据权利要求1所述的胃内pH检测微丸，其特征在于，所述的胃内pH检测微丸的包衣方法为：用流化床包衣机以底喷方式进行包衣，喷气压力0.2MPa，恒流泵60r/min，出口温度32-35℃，包衣完成后，继续在流化床内流化干燥5min，再置40℃烘箱内烘干。
4.权利要求1-3任一所述的胃内pH检测微丸在制备检测胃内pH大于4.5或小于等于4.5的药物中的应用。
5.一种胃内pH检测胶囊，其特征在于，所述的胃内pH检测胶囊包有权利要求1所述的胃内pH检测微丸。
6.根据权利要求5所述的胃内pH检测胶囊，其特征在于，所述的胃内pH检测胶囊的外壳为糯米硬壳。
7.权利要求5或6所述的胃内pH检测微丸在制备检测胃内pH大于4.5或小于等于4.5的药物中的应用。
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