JP5944543B2 - 抗Aおよび抗B抗体、ならびに多反応性IgGが減少した免疫グロブリンG(IgG)濃縮物 - Google Patents
抗Aおよび抗B抗体、ならびに多反応性IgGが減少した免疫グロブリンG(IgG)濃縮物 Download PDFInfo
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Description
・外部抗原に向けられ、免疫付与プロセスに由来する免疫抗体;および
・細胞内蛋白質、表面膜抗原、循環する自己蛋白質および他の抗体の可変領域を認識する自然抗体
を含有するポリクローナルヒトIgGの製剤である。後者は、抗イディオタイプ抗体と呼ばれる(Kazatchkine M.D.ら,Immunol.Rev.,139,1994,79-107)。
・個々の血漿に含有される自然抗体の存在、
・個々の血漿に含有される抗イディオタイプ抗体の存在、
・本生産方法によって生じる抗体の多反応性
に起因するものであり得る。
a)ウイルス不活化工程に関連する、エタノール分画および/またはクロマトグラフィ分離によってIgG濃縮物を調製する工程、
b)該IgG濃縮物をイムノアフィニティクロマトグラフィのカラムに通して浸出させる工程であって、該イムノアフィニティクロマトグラフィでは、血液型Aへの抗原類似性を有するオリゴ糖基がグラフトされたマトリックスを有する担体と、血液型Bへの抗原類似性を有するオリゴ糖基がグラフトされたマトリックスを有する担体との混合物をカラムに充填させてイムノアフィニティクロマトグラフィを行う工程、および、
c)濾過によって、20nmよりも大きなサイズのウイルスおよび/または粒子を除去する工程;を含む、前記したような本発明のIgG濃縮物を得る方法に関する。
ガラクトース(Gal)
フコース(Fuc)
a)Rh+のA、Bおよび/またはO型の赤血球の懸濁液を調製し、それを較正(calibrate)する工程、
b)生物学的に許容される緩衝液中において、0〜200ng/mLの濃度範囲にわたってモノクローナル抗D抗体の溶液を調製する工程、
c)IgG溶液の試料またはモノクローナル抗D抗体の溶液と、該赤血球とを接触させ、得られた赤血球の混合物を所定時間インキュベートする工程、
d)各赤血球混合物に、蛍光色素で標識した抗ヒトIgG抗体F(ab’)2の断片を加え、該赤血球をインキュベートすること、
e)工程d)で得られた赤血球の各混合物をフローサイトメトリーに付す工程、
f)IgG濃縮物中の抗Aおよび/または抗B抗体の含有量を決定する工程
よりなる工程を含む。
a)血液型AまたはBの赤血球の懸濁液を調製し、較正すること、
b)該赤血球をIgG溶液の希釈試料と接触させ、得られた混合物を所定の時間の間インキュベートすること、
c)蛍光色素で標識されたIgG抗体の存在下で該赤血球をインキュベートすること、および、
d)工程c)で得られた赤血球の懸濁液をフローサイトメトリーに付すこと
よりなる工程を含む。
a)A、B、ABおよびO型の中から選択され、予めカウントされたパパイン処理済赤血球の懸濁液を、適切な放射性マーカーを用いて放射性標識する工程、
b)放射性標識した赤血球を、所定の容量のIgG濃縮物の試料と接触させる工程、
c)工程b)における容量と同じ容量の血液型ABからの標準血清を加える工程、
d)工程c)で得られた混合物を所定の時間の間インキュベートする工程、および
e)インキュベートして得られた溶液の放射活性を測定する工程
よりなる工程を含む。
1)分析の原理
1−1)ヒト赤血球の調製
Rh+A型、Rh+B型またはRh+O型のヒト赤血球の懸濁液を、pH=7.4のPBS緩衝液(1%BSAを含む)中の40×106赤血球/mLの濃度まで正規化する。
モノクローナル抗Dの製剤(R297と呼ばれる)について、pH7.4のそのPBS緩衝液に対する280nmにおける光学密度(OD)を測定する。蛋白質のモル吸光係数(ε)を、さまざまなアミノ酸におけるその組成に対して計算し、モノクローナル抗Dの濃度(C)を、式:
C=OD/El(式中、l=OD測定を行うための容器の幅)
を適用することによって得る。
市販のさまざまな静注用免疫グロブリンをテストした。これらの免疫グロブリンの主な特徴を、以下の表に詳細に記載する。
丸底マイクロプレートにおいて、以下のものをウェル中に堆積させる:
・1mL当り40×106個の赤血球を含む、Rh+A型、Rh+B型またはRh+O型の赤血球の50μLの懸濁液、
・50μLの各レンジの抗D、または50μLの測定用の静注用Ig濃縮物試料。
そして、これらを3つのバッチで堆積させる。
次いで、プレートを撹拌下で37℃で2時間インキュベートする。
プレートを770gで1分間遠心する。逆さにして上清を捨て、次いで、200μLの1%BSA含有PBSを各ウェルに加える。該操作を3回繰り返す。
フィコエリスリン(PE)(Beckmann Coulter、Ref:PN IM0550)で標識されたヤギ抗ヒトIgG F(ab’)2(Fc特異的)をpH7.4の1%BSA含有PBS緩衝液で1/20まで希釈し、次いで、この溶液50μLを各ウェル中で堆積させる。次いで、プレートを暗所で室温にて20〜30分間インキュベートする。パラグラフ1−5)に記載したように連続的に洗浄を3回行う。
赤血球の懸濁液を適切なプログラムを用いてフローサイトメーター(Beckmann Coulter FC500)から読み取る。読み取りは、50000事象で行い、装置は各ドットまたは試料の平均蛍光強度(MFI)を自動的に計算する。
モノクローナル抗D抗体の濃度との関連でMFIが得られ、Excelソフトウェアを用いて直線回帰方程式が得られる。次いで、各試料について、同等な抗D抗体における濃度を、直線回帰方程式を用いて得る。試料を3反復で測定した後、平均濃度を決定し、Excelソフトウェアを用いて変動係数(CV)を計算する。
アフィニティ工程は抗Aおよび抗B抗体の除去のために非常に有効である。市販のテストしたさまざまな免疫グロブリンの中では、製品IgNG2が最も少ない抗Aおよび抗B抗体を含有する製品である。
次いで、各ウェルを1%BSAを含有する200μLのPBS緩衝液で洗浄し、マイクロプレートを2000rpmで1分間遠心する。上清を除去した後、フィコエリスリン蛍光色素(Beckmann Coulter)で標識し、PBS−BSAで1/20まで希釈したヤギ抗ヒトIgG F(ab’)2抗体の溶液50μLを加える。
次いで、得られた懸濁液を前記したように洗浄する。
この操作モードを3つの異なるバッチのIgG(B3)について行い、Cohnの方法(先に引用)に従ってエタノール分画によって調製された3つの異なるバッチのIgG(B1)にも適用する。
次いで、反応混合物を2000rpmで1分間遠心し、インキュベートした上清溶液の放射活性を市販の適切なデバイスを用いて測定する。溶液の測定された放射活性は、処理された赤血球の溶血の程度、そして結果的には抗Aおよび抗B抗体の含有量に比例する。
これらのIgG濃縮物の多反応性の測定を、多反応性IgGと反応する2つの抗原を用いて特許出願EP 1 059 088に従って行う。これらはジニトロフェニル基(DNPアルブミン)によって修飾されたミオシンおよびアルブミンである。
テストは、本発明のIgG濃縮物の免疫変調活性を評価する目的で処理されたFcγRIおよびFcγRIII受容体が欠乏したマウスを用いた。これらの動物を、血小板減少性紫斑病のモデルとして用いた。
なお、本発明は、実施の態様として以下の内容を含む。
〔態様1〕
インビトロの間接クームス試験について陰性の結果をもたらす含有量の抗Aおよび抗B抗体をそれぞれ有することを特徴とする、治療用の免疫グロブリンG(IgG)の濃縮物。
〔態様2〕
態様1の濃縮物において、前記抗A抗体の含有量が23ng/mg IgG以下であり、かつ前記抗B抗体の含有量が20ng/mg IgG以下である免疫グロブリンGの濃縮物。
〔態様3〕
態様1または2のいずれかの濃縮物において、全IgG含有量に対する多反応性IgGの含有量が、0.01%〜0.1%、特に0.07〜0.1%である免疫グロブリンGの濃縮物。
〔態様4〕
態様1〜3のいずれかの濃縮物において、前記濃縮物の貯蔵を行うための安定化剤を含有する濃縮物。
〔態様5〕
態様1〜4のいずれかの濃縮物において、前記安定化剤が、糖アルコール、グリシンおよびノニオン性界面活性剤の混合物であり、好ましくは糖アルコールがマンニトールまたはソルビトールである濃縮物。
〔態様6〕
態様1〜5のいずれかの濃縮物において、静脈内経路を介して注射することができる濃縮物。
〔態様7〕
a)ウイルス不活化工程に関連する、エタノール分画および/またはクロマトグラフィ分離によってIgG濃縮物を調製する工程、
b)該IgG濃縮物をイムノアフィニティクロマトグラフィのカラムに通して浸出させる工程であって、該イムノアフィニティクロマトグラフィでは、血液型Aへの抗原類似性を有するオリゴ糖基がグラフトされたマトリックスを有する担体と、血液型Bへの抗原類似性を有するオリゴ糖基がグラフトされたマトリックスを有する担体との混合物をカラムに充填させてイムノアフィニティクロマトグラフィを行う工程、および
c)濾過によって、20nmよりも大きなサイズのウイルスおよび/または粒子を除去する工程
を含む、態様1〜6のいずれか記載のIgG濃縮物を得る方法。
〔態様8〕
態様7の方法において、前記工程a)が、血漿から、または血漿のIgGの豊富な画分から脂質汚染物を沈殿させる予備的精製工程と、アルカリ性pHで行うアニオン交換樹脂を用いて行われる単回のクロマトグラフィ工程と、さらにpH4〜7の適切な緩衝液を用いて単工程でIgGを選択的に溶離させる工程とを含む方法。
〔態様9〕
態様7または8において、前記オリゴ糖基が、血液型AおよびBのエピトープに対応する三糖である方法。
〔態様10〕
態様9において、血液型Aのエピトープに対応する前記三糖が構造N−アセチル−ガラクトサミン(GalNAc)−ガラクトース(Gal)−フコース(Fuc)を有し、血液型Bのエピトープに対応する三糖が構造ガラクトース−ガラクトース−フコースを有する方法。
〔態様11〕
態様7〜10のいずれかにおいて、前記ウイルス不活化工程が溶媒−界面活性剤を用いて行われる方法。
〔態様12〕
態様7〜11のいずれかにおいて、血液型Aおよび血液型Bに対する抗原類似性を有するオリゴ糖基でグラフトされた担体混合物が、血液型Aおよび血液型Bに対応するそれぞれの担体について、25/75〜75/25(v/v)、好ましくは50/50(v/v)の各割合を有する方法。
〔態様13〕
態様7〜12のいずれかにおいて、限外濾過および滅菌濾過によって濃縮する工程を含む方法。
〔態様14〕
態様7〜13のいずれかにおいて、ウイルスを除去するための濾過が、ナノ濾過によって行われる方法。
〔態様15〕
態様7〜14のいずれかにおいて、工程c)の後に、前記IgG濃縮物を貯蔵するための安定化剤を加える工程を含む方法。
〔態様16〕
a)血液型AまたはBの赤血球の懸濁液を調製し、それを較正する工程、
b)該赤血球をIgG溶液の希釈試料と接触させ、得られた混合物を所定の時間インキュベートする工程、
c)蛍光色素で標識された抗IgG抗体の存在下で該赤血球をインキュベートする工程、および
d)工程c)で得られた赤血球の懸濁液をフローサイトメトリーに付す工程を含む、態様1〜6のいずれかに記載される免疫グロブリンGの濃縮物における抗Aおよび抗B抗体の分析方法。
〔態様17〕
a)A、B、ABおよびO型の中から選択され、予めカウントされたパパイン処理済赤血球の懸濁液を、適切な放射性マーカーを用いて放射性標識する工程、
b)放射性標識した赤血球を、所定容量のIgG濃縮物の試料と接触させる工程、
c)工程b)における容量と同一容量であるAB型の標準血清を加える工程、
d)工程c)で得られた混合物を所定の時間インキュベートする工程、および
e)インキュベートして得られた溶液の放射活性を測定する工程
を含む、態様1〜6のいずれかに記載される免疫グロブリンGの濃縮物における抗Aおよび抗B抗体の分析方法。
Claims (13)
- インビトロの間接クームス試験について陰性の結果をもたらす含有量の抗Aおよび抗B抗体をそれぞれ有する、治療用の免疫グロブリンG(IgG)の濃縮物であって、全IgG含有量に対する、ミオシン又はジニトロフェニル基によって修飾されたアルブミン(DNPアルブミン)に対して多反応性を有するIgGの含有量が低下したものである、免疫グロブリンGの濃縮物。
- 請求項1の濃縮物において、前記濃縮物の貯蔵を行うための安定化剤を含有する濃縮物。
- 請求項1または2のいずれかの濃縮物において、前記安定化剤が、糖アルコール、グリシンおよびノニオン性界面活性剤の混合物である濃縮物。
- 請求項3の濃縮物において、前記糖アルコールがマンニトールまたはソルビトールまたはそれらの異性体である濃縮物。
- 請求項1〜4のいずれかの濃縮物において、静脈内経路を介して注射することができる濃縮物。
- a)ウイルス不活化工程に関連する、エタノール分画および/またはクロマトグラフィ分離によってIgG濃縮物を調製する工程、
b)該IgG濃縮物をイムノアフィニティクロマトグラフィのカラムに通して浸出させる工程であって、該イムノアフィニティクロマトグラフィでは、血液型Aへの抗原類似性を有するオリゴ糖基がグラフトされたマトリックスを有する担体と、血液型Bへの抗原類似性を有するオリゴ糖基がグラフトされたマトリックスを有する担体との混合物をカラムに充填させてイムノアフィニティクロマトグラフィを行う工程であって、血液型Aへの抗原類似性を有する前記オリゴ糖基が構造N−アセチル−ガラクトサミン(GalNAc)−ガラクトース(Gal)−フコース(Fuc)を有し、血液型Bへの抗原類似性を有する前記オリゴ糖基が構造ガラクトース(Gal)−ガラクトース(Gal)−フコース(Fuc)を有している工程、および
c)濾過によって、20nmよりも大きなサイズのウイルスおよび/または粒子を除去する工程
を含む、インビトロの間接クームス試験について陰性の結果をもたらす含有量の抗Aおよび抗Bをそれぞれ有する、治療用のIgG濃縮物であって、全IgG含有量に対する、ミオシン又はジニトロフェニル基によって修飾されたアルブミン(DNPアルブミン)に対して多反応性を有するIgGの含有量が低下したものである、免疫グロブリンGの濃縮物を得る方法。 - 請求項6の方法において、前記工程a)が、血漿から、または血漿のIgGの豊富な画分から脂質汚染物を沈殿させる予備的精製工程と、アルカリ性pHで行うアニオン交換樹脂を用いて行われる単回のクロマトグラフィ工程と、さらにpH4〜7の適切な緩衝液を用いて単工程でIgGを選択的に溶離させる工程とを含む方法。
- 請求項6または7のいずれかにおいて、前記ウイルス不活化工程が溶媒−界面活性剤を用いて行われる方法。
- 請求項6〜8のいずれかにおいて、血液型Aおよび血液型Bに対する抗原類似性を有するオリゴ糖基でグラフトされた担体混合物が、血液型Aおよび血液型Bに対応するそれぞれの担体について、25/75〜75/25(v/v)の各割合を有する方法。
- 請求項6〜8のいずれかにおいて、血液型Aおよび血液型Bに対する抗原類似性を有するオリゴ糖基でグラフトされた担体混合物が、血液型Aおよび血液型Bに対応するそれぞれの担体について、50/50(v/v)の各割合を有する方法。
- 請求項6〜10のいずれかにおいて、限外濾過および滅菌濾過によって濃縮する工程を含む方法。
- 請求項6〜11のいずれかにおいて、ウイルスを除去するための濾過が、ナノ濾過によって行われる方法。
- 請求項6〜12のいずれかにおいて、工程c)の後に、前記IgG濃縮物を貯蔵するための安定化剤を加える工程を含む方法。
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