JP5943608B2 - 心臓障害の治療におけるmir−208およびmir−499の二重ターゲティング - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、2009年2月4日出願の米国仮出願第61/149,915号の利益を主張する。
本発明は、国立衛生研究所(the National Institutes of Health)により与えられた認可番号HL53351−06の下で政府支援によってなされたものである。政府は、本発明の特定の権利を有する。
本明細書と共に電子提出されたテキストファイルの内容は、その全体を参照により本明細書に組み込む:配列表のコンピュータ可読フォーマットコピー(ファイル名: MIRG_013_01WO_SeqList_ST25.txt、記録日: 2010年2月1日、ファイルサイズ5キロバイト)。
本発明は、マイクロRNA(miRNA)の活性または発現を調節する薬剤を投与することによる、心臓障害および筋骨格系障害の治療に関する。特に、本発明は、ヒトを含む対象の心臓細胞における、miR−208a/miR−208bおよびmiR−499の両方の発現または活性を阻害することによって、心臓障害を治療または予防するための方法を提供する。さらに、本発明は、対象の骨格筋細胞における、miR−208bおよびmiR−499の両方の発現または活性を増大させることによって筋骨格系障害を治療または予防するための方法を提供する。
miR−208ノックアウトマウスは、圧負荷に応答して低減された心臓肥大および線維症を示す
miR−208を、α−MHC遺伝子のイントロン内にコードする。α−MHCと同様に、miR−208を、心臓において特異的に発現し、肺においてわずかに発現する。miR−208を、別個の転写産物として転写するのではなく、α−MHCのプレ−mRNAの外側に処理する。しかし、興味深いことに、miR−208は、少なくとも14日の著しく長い半減期を示し、その結果α−MHCのmRNAの発現が下方制御された場合でも、機能を発揮できる。
miR−208のノックダウンは、ストレスへの応答において、miR−208ノックアウト動物を表現型模写する
心臓ストレス応答に対するmiR−208の不在の効果の特異性を調べるために、動物に、成熟miR−208配列に相補的な配列(抗208;配列番号16)またはミスマッチ配列(mm;配列番号17)を有するアンタゴmirを毎日、静脈内注射した。ヌクレオシドはすべて、2’−OMe修飾されており、5’末端の2塩基および3’末端の4塩基は、ヌクレオシド間にホスホロチオエートを含有した。コレステロールは、ヒドロキシプロリノールリンカーを通してパッセンジャー鎖の3’末端に結合させた(図2A)。miR−208アンタゴmirを注射した動物の心臓のリアルタイムPCR分析は、処置の2か月後に、miR−208の効率的なノックダウンを示した(図2B)。
miR−208は、miR−499の発現に必要とされる
心臓におけるmiR−208の作用機構をさらに探求するために、本発明者らは、野生型およびmiR−208ノックアウトマウス由来の心臓におけるmiRNAの発現パターンを、マイクロアレイ分析により明確にした。miR−208ノックアウト心臓において上方制御および下方制御されるいくつかのmiRNAの中で、本発明者らは、miR−499が、正常な心臓において非常に豊富であるが、miR−208ノックアウト動物においてバックグラウンドレベルを超えて発現しなかったことを発見した。これらの知見は、ノーザンブロットにより確認した(図3)。miR−499遺伝子のゲノムの位置の分析は、miR−499遺伝子のゲノムが、α−MHC遺伝子の相同体であるMyh7b遺伝子の20番目のイントロン内に含まれることを示した。Myh7bに関するRT−PCRが、宿主遺伝子のmRNAが、miR−208の不在下で用量依存的に無効になることを示すので、miR−208は、Myh7bを制御し、その結果miR−499の転写レベルの発現を制御すると思われる(図3)。
miR−208およびmiR−499の二重ターゲティング
miR−208は、miR−208ヘテロ接合体およびmiR−208ノックアウト動物におけるmiR−499発現の用量依存的減少によって示されるようにmiR−499の発現を調節する(図3および実施例3)。miR−208およびmiR−499の間の相互作用をさらに明らかにするために、野生型動物に、生理食塩液または成熟miR−208配列に相補的な配列を有する合成オリゴヌクレオチド(例えばアンタゴmir)(抗miR−208;配列番号16)の4用量(20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg、および160mg/kg)のうちの1つを静脈内注射した。尾部静脈注射の3日後の心臓組織のノーザン分析は、成熟miR−208の発現の用量依存的減少を明らかにしたが、プレ−miR−208の発現は完全なままであった(図6A)。しかしながら、遺伝欠失モデルと異なり、miR−499の発現は、変わらなかった。さらに、β−MHCの発現レベルもまた、抗miR−208アンタゴmirの注射の3日後に影響を受けなかった(データ示さず)。
miR−208およびmiR−499のノックダウンは、心臓ストレス応答を阻害する
心臓障害を治療するためにmiR−208およびmiR−499を標的とする治療価値をさらに評価するために、マウスに、成熟miR−208a配列に相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド(抗208)、成熟miR−499配列に相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド(抗499)、または抗208および抗499オリゴヌクレオチド配列の両方を静脈内注射する。抗208および抗499の両方は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって結合したロックト核酸(LNA)およびデオキシリボ核酸(DNA)の組合せを含有する。処置の3週間〜2か月後の、アンチセンスオリゴヌクレオチドを注射した動物の心臓のリアルタイムPCR分析を、miR−208およびmiR−499のノックダウンを評価するために使用する。
Claims (18)
- 配列番号5または配列番号19に対して相補的である配列を含む第1のアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび配列番号14に対して相補的である配列を含む第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、病的な心臓肥大、心筋梗塞または心不全の治療が必要な対象において病的な心臓肥大、心筋梗塞または心不全を治療するための医薬の組み合わせ物であって、
前記第1および第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、8〜18ヌクレオチド長であり、単一核酸分子内に含まれ、前記第1のアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび前記第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドが1以上のスペーサーヌクレオチドで分離され、
前記第1および第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象の心臓細胞におけるmiR−208aまたはmiR−208bおよびmiR−499の発現または活性が低下する、医薬の組み合わせ物。 - 前記第1および第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドが10〜50のスペーサーヌクレオチドまたは5のスペーサーヌクレオチドで分離される、請求項1に記載の医薬の組み合わせ物。
- 前記第1のアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび/または第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの糖修飾および/または骨格修飾を含む、請求項1または2に記載の医薬の組み合わせ物。
- 前記少なくとも1つの糖修飾が、二環式糖ヌクレオシド修飾、2’−O−アルキル修飾、または2’−フルオロ修飾である、請求項3に記載の医薬の組み合わせ物。
- 前記二環式糖ヌクレオシド修飾がロックト核酸である、請求項4に記載の医薬の組み合わせ物。
- 前記少なくとも1つの骨格修飾が、ホスホロチオエート結合である、請求項3〜5のいずれか1項に記載の医薬の組み合わせ物。
- 前記第1のアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび/または第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、12〜16ヌクレオチド長である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬の組み合わせ物。
- 前記第1のアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび前記第2のアンチセンスオリゴヌクレオチドが発現ベクターによってコードされる、請求項1に記載の医薬の組み合わせ物。
- 8〜14ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、配列番号5の5’末端の連続するアミノ酸配列と相補的な配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、病的な心臓肥大、心筋梗塞または心不全の治療が必要な対象において病的な心臓肥大、心筋梗塞または心不全を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物の投与後、対象の心臓細胞におけるmiR−208aまたはmiR−208bおよびmiR−499の発現または活性が低下する、医薬組成物。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが発現ベクターによってコードされる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの糖修飾および/または骨格修飾を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記糖修飾が、二環式糖ヌクレオシド修飾、2’−O−アルキル修飾、または2’−フルオロ修飾である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記二環式糖ヌクレオシド修飾がロックト核酸である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記骨格修飾が、ホスホロチオエート結合である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、12〜14ヌクレオチド長である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記miR−208aまたはmiR−208bおよび前記miR−499の発現または活性が、投与後に前記対象の心臓細胞において60パーセント超低下する、請求項1に記載の医薬の組み合わせ物または請求項9に記載の医薬組成物。
- 投与の2週間以内に前記対象において心臓ストレス応答が低下する、請求項1に記載の医薬の組み合わせ物または請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記心臓ストレス応答が、心筋細胞肥大、心臓繊維症、心臓細胞におけるα−MHC発現の低下、および/または前記対象の心臓細胞におけるβ−MHC発現の増大を含む、請求項17に記載の医薬の組み合わせ物または医薬組成物。
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