JP5940547B2 - 結晶((r)−(e)−2−(4−(2−(5−(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エトキシ)−1h−インダゾール−3−イル)ビニル)−1h−ピラゾール−1−イル)エタノールおよびfgfr阻害剤としての使用 - Google Patents
結晶((r)−(e)−2−(4−(2−(5−(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エトキシ)−1h−インダゾール−3−イル)ビニル)−1h−ピラゾール−1−イル)エタノールおよびfgfr阻害剤としての使用 Download PDFInfo
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Description
1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノール
3首の12L丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(THF,3L)およびジイソプロピルアミン(DIPA,315mL,2.24mol)を加え、−78℃に冷却する。n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M,1400mL,2.24mol)をゆっくりと加える。添加が完了した後、温度を−78℃に落ち着かせ、3,5−ジクロロピリジン(296.7g,2.00mol)の溶液をゆっくりと加える。この溶液は、迅速に黄色溶液を形成し、さび色の懸濁液に変化する。添加が完了した後、温度を−78℃に落ち着かせ、THF(600mL)中にアセトアルデヒド(230mL,4.05mol)をゆっくりと加える。−78℃で攪拌を続ける。3時間後、ドライアイス槽を除き、飽和塩化アンモニウム水溶液(1L)を滴下して加えることで反応物をクエンチし始める。反応物を攪拌しながら一晩室温(RT)に温める。混合物をメチル−tert−ブチルエーテル(MTBE,2L)、飽和塩化アンモニウム水溶液(1L)および水(2L)で希釈する。有機物を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(ブライン)で洗浄する。水相をMTBE(1.5L)で抽出する。有機層と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン中の25%酢酸エチル(EA)]により残渣を精製して、標題化合物を赤色油として得る。収率:352g(90%)。MS(ES)m/z192[M+1]+。
(S)−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノール
調製物1中で得られた立体異性体の混合物を、90%ヘプタン/10%エタノールで溶出するCHIRALPAK(登録商標)AD−Hカラム上で分離する。ピーク2は、所望の光学異性体である。絶対配置を確立するために、生成物のサンプルをCDCl3(最終濃度100mg/mL)に溶解する。BaF2ウィンドウを備え、路長100mmであるIR細胞を含むChiralIR FT VCD分光計(BioTools Inc(登録商標))を用いて、4cm−1の分解能を有する振動円二色性(VCD)および赤外線(IR)スペクトルを取得する。VCDおよびIRを6時間、150μLのサンプルで収集する。データを平滑化または更なるデータ処理を行うことなく提示する。振動周波数および吸収およびVCD強度を、Linuxクラスター上のB3PW91/6−31G**レベルでのガウスにより最低エネルギー配座異性体を最適化することにより取得し、対応スペクトルをローレンツ帯域幅6cm−1の振動円二色性を用いてシミュレーションする。上述の分析は、生成物がS−異性体になることを示す。収率:84.37g(27%)。MS(ES)m/z192[M+1]+。
(S)−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メタンスルホン酸エチル
(S)−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノール(5.02g,26.14mmol)をジクロロメタン(DCM,100mL)中に溶解し、フラスコを氷槽内で冷却する。トリエチルアミン(TEA,3.5mL,25.11mmol)を加え、その後、塩化メタンスルホニル(2.2mL,28.42mmol)を滴下して加える。氷槽を除去し、反応物を室温まで温める。4時間後、反応物を水(100mL)でクエンチし、層を分ける。水層をDCM(50mL)で抽出し、その後20%イソプロピルアルコール(IPA)/クロロホルム(50mL)で抽出する。有機抽出物と合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。収率:7.15g,(100%).MS(ES)m/z270[M+1]+。
4−ヨード−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール
マグネティックスターラーバー、窒素ブランケットおよび内部温度プローブを備えた1Lの3首フラスコ内で、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(34g,156mmol)をアセトニトリル(ACN,400mL)中に溶解する。4−ヨードピラゾール(29.34g,149.74mmol)を加え、その後、炭酸セシウム(73.4g,223.02mmol)を加える。混合物を室温にて18時間攪拌する。反応混合物をCELITE(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをACNで洗浄し、濾過物を濃縮して金色油にする。これを更なる精製をすることなく使用する。収率:47.819g(99%)。MS(ES)m/z323[M+1]+。
5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1H−インダゾール
10L反応槽をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF,2.50L)、5−ヒドロキシインダゾール(150.20g,1.12mol)および1H−イミダゾール(114.35g,1.68mol)で満たす。混合物を0℃に冷却し、tert−ブチルジメチルクロロシラン(253.16g,1.68mol)を0.5時間にわたって加える。混合物を18℃で3時間攪拌する。水(2.5L)を5℃の氷槽とともに反応物にゆっくり加えて、内部温度を約20℃に維持する。混合物を分液漏斗に移し、EA(2x2.5L)で抽出する。抽出物を合わせ、水(3×2.5L)およびブラインで洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて赤色油にする。この油をシリカゲルパッドに通し、溶離剤(ヘキサン中の0%から30%EA)で溶離して、標題化合物を結晶化するオレンジ色油として得る。収率:300g(100%)。MS(ES)m/z249[M+1]+。
5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−ヨード−1H−インダゾール
DCM(4.00L)中の5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1H−インダゾール(300.00g,1.21mol)の溶液を、10Lのジャケット付き反応槽中で10℃に冷却する。得られる溶液に対してN−ヨードスクシンイミド(298.89g,1.33mol)を0.5時間にわたって少量ずつ加える。混合物を室温で3時間攪拌して、液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)および薄層クロマトグラフィー(TLC)により示されるように完全に変換する。混合物を10℃に冷却し、水(2.5L)でクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水層をDCM(2.5L)中で抽出する。合わせた有機抽出物を10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(5L)およびブラインを用いて洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、標題化合物をオレンジ色の油として得る。収率:388g(90%)。MS(ES)m/z375[M+1]+。
5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
10Lジャケット付き反応槽内でDCM(2.50L)およびTHF(1.00L)中の5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−ヨード−1H−インダゾール(387.00g,1.08mol)の溶液を10℃に冷却する。得られた混合物に対してメタンスルホン酸(14.0mL,216.02mmol)を加え、その後3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(296mL,3.24mol)を0.5時間にわたって加え、わずかな発熱が観察される。混合物を室温にて3時間攪拌する。反応物を10℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2L)でクエンチする。混合物を水(2L)で希釈し、水層をDCM(2L)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2L)およびブラインで洗浄する。有機混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残渣を、溶離剤(0から10%のEA/ヘキサン)を用いてシリカゲルパッドで溶出して、標題化合物を得る。収率:150g(31%)。MS(ES)m/z459[M+1]+。
(E)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(2−(1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル)−1H−インダゾール−5−オール
マグネティックスターラー、温度プローブ、および隔壁を有する凝縮器を備える500mLの3首丸底フラスコ内で、10分間、DMF(150mL)中の5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(14g,30.54mmol)の混合物に窒素を散布する。得られた溶液にトリブチルアミン(TBA,6.7g,36.1mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(7.0g,43.18mmol)を加え、散布を10分間継続する。得られた混合物に対してビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(0.45g,0.63mmol)を加え、更に0.5時間、散布を継続する。混合物は95−100℃で18時間加熱する。反応混合物を40℃以下に冷却し、4−ヨード−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール(9.8g,30.42mmol)で満たす。得られた混合物に対して、水酸化バリウム八水和物(19.3g,60.3mmol)および水(13mL)を加え、散布を10分間継続する。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)DCM複合体(1.3g,1.56mmol)を反応物に加え、0.5時間、散布を継続する。混合物を窒素下にて95℃で3時間加熱する。混合物をEAで希釈し、セライト(Celite)(登録商標)パッドで濾過する。パッドをブライン(400mL)で洗浄し、濾過物層を分ける。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層をEAで抽出する。有機溶液を合わせ、濃縮して明るい茶色とする。この油をDCM(100mL)中に溶解し、シリカゲルパッドに加える。このパッドを溶離剤(ヘキサン中の50%EA、その後ヘキサン中の70%EA)で溶出して、明るい茶色の油を得る。MTBE(100mL)で粉末にして、標題化合物を固体として得る。収率:5g(37%)。MS(ES)m/z439[M+1]+。
5−((R)−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((E)−2−(1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル)−1H−インダゾール
内部温度プローブ、還流コンデンサー、窒素ブランケットおよびマグネティックスターラーバー、スラリーを備える3首の250mL丸底フラスコ内で、ACN(92mL)中の(E)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(2−(1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル)−1H−インダゾール−5−オール(10.0g,22.83mmol)および炭酸セシウム(7.88g,23.94mmol)を60℃に加温する。懸濁液に対して、(S)−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エチルメタンスルホネート(7.03g、26.02mmol)を加え、一晩攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をACNで洗浄する。濾過物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2−4%(メタノール中の2Mアンモニア)/DCM)により精製する。生成分画を合わせ、真空内で濃縮して白色泡状物にする。収率:12.5g(86%)。MS(ES)m/z612[M+1]+。
(R)−(E)−2−(4−(2−(5−(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
(R)−(E)−2−(4−(2−(5−(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール一水和物形態1:
反応槽を窒素でパージし、(R)−(E)−2−(4−(2−(5−(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールおよび11%水/アセトニトリルからなる溶媒混合物で満たす。得られた懸濁液を内部温度66〜68℃まで加熱して溶液を精製する。溶液をゆっくりと56−58℃に冷却し、次いで11%水/アセトニトリル混合物中の種晶の懸濁液で播種し、ゆっくり攪拌する。反応混合物をまず48−50℃に冷却し、次いで19−20℃に冷却する。生成物を、固体ケーキを通して、少なくとも80%の相対湿度を有する窒素流の存在下で濾過により単離する。次いで窒素流における湿度レベルを続いて40%に変化させ、乾燥を継続し、標題化合物の生成を得る。種晶が以下と同様に得られることに留意されたい。反応槽を窒素でパージし、(R)−(E)−2−(4−(2−(5−(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールおよび11%水/アセトニトリルからなる溶媒混合物で満たす。得られた懸濁液を70℃の内部温度まで加熱して、溶液を生成する。次いで、溶液をゆっくりと冷却し、結晶化し、濾過し、乾燥させる。この化合物は、FGFRの強力な阻害剤であり、大規模処理特性、結晶化による精製容易性、ならびに、製剤過程および保存の条件下での熱力学的安定性を有する上質固体の前形態に関連する有効な特性を提供し得る。
XRPDパターンを、Optixロングファインフォーカスソースを用いて生成されたCuKa放射(λ=1.54059Å(電圧:45kVおよびアンペア:40mA))を備えたPANalytical X’Pert(商標)Pro MPD PW3040 Pro回折計を使用して収集する。標本を3ミクロン厚フィルムの間に入れ、透過幾何学で分析し、1秒当たり1回転で回転させ、配向統計を最適化する。分析の前に、シリコン標本(NIST標準参照材料640c)を分析して、シリコン111ピークの位置を検証する。1つのパナリティカルパターンを、この材料について分析し、好ましい配向および粒子統計効果を、単一の結晶解析からの模擬XRPDパターンとの比較によって評価する。楕円形漸変多層膜鏡(elliptically graded multilayer mirror)を用いて、標本を通し、検出器上に、ソースのCu Ka X線をフォーカスする。回折パターンを標本から240mmに位置されたスキャン位置高感度検出器(X’Celerator)を用いて収集する。データを、1.01から39.99度(2θ)から収集する。ここで、ステップサイズは0.017度 2θであり、スキャンスピードは1.2度/分であり、0.5度の発散スリットであり、0.25度の分散スリットである。ビームストップを用いて、空中分散により生成されたバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを、入射ビームおよび回折ビームに対して用いて、軸方向の発散を最小化する。観察されたピークを表1に示す。5%の強度閾値を用いる。
FGFR1またはFGFR3キナーゼ(0.15ng/μLヒトFGFR1または0.32ng/μLヒトFGFR3)を、10mMの4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタン−スルホン酸(HEPES)pH7.5、8mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス−HCl)、pH7.5、5.0mMジチオスレイトール(DTT)、10.0μMアデノシン三リン酸(ATP)、10mMのMnCl2、150mMのNaCl、0.01%のTRITON(登録商標)X−100、0.5μCi33P−ATP、および0.05μg/μLのポリ(Glu−Tyr)を含有する50μLのバッファ中でインキュベートする。反応を50μLの容量で室温にて30分間実施し、次いで、130μLの10%H3PO4を加えてクエンチする。反応物(120μL)を96ウェルの1.0μmガラス繊維フィルタプレートに移し、室温で20〜30分間インキュベートし、次いで、TITERTEK(登録商標)Zoom上で0.5%H3PO4を用いて3回洗浄する。ウェルを風乾し、その後、40μLのMicroScint(商標)20(Packard)を加え、次いで、Wallac Micobetaカウンタでカウントする。化合物阻害のために、本化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中の10mMストックとして提供する。化合物を、20%DMSO中で1:3に連続希釈して、10点の濃度反応曲線を生成し、反応プレートへと1:5(4%最終DMSO濃度中の20μMから0.001μM最終濃度)に希釈する。その後、フィルタプレート中に反応混合物を加えて、化合物活性を決定する。コントロールウェルは、4%DMSOのみを含有し、一方で、基準値を、0.1Mエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有するコントロールウェルにより確立する。各10濃度についての阻害値率を、各プレート上のコントロールウェルから算出し、その後、10点の濃度反応データを、得られたカーブフィットから推定された4パラメータロジスティック式および絶対IC50値を用いてActivityBaseソフトウェア(IDBS)を使用することで、分析する。FGFR1およびFGFR3酵素アッセイは、それぞれ、1.38および1.47の推定IC50についての最小有意比(MSR)を有する。これらのアッセイにおいてFGFR1およびFGFR3についての調製物10のIC50結果を、それぞれ、0.0077および0.0064μMと推定する。このデータは、調製物10が強力なFGFR1およびFGFR3酵素阻害剤であることを証明している。
ヒトRT112膀胱癌細胞を、CELLBIND(登録商標)96ウェルプレート(Corning 3340)内で、10%ウシ胎仔血清(FBS,Gibco 10082−147)および1%のペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Gibco 15140−122)が補充された100μLのRPMI 1640(Gibco 11875−085)中に、1ウェル当たり5000細胞の密度で播種し、一晩37℃でインキュベートする。次の朝、増殖培地を除き、20mg/mLウシ血清アルブミン(BSA)で補充された100μLのRPMI 1640と置き換える。37℃で3時間インキュベートした後、6%のDMSO中の20mg/mLのBSAを含むRMPI 1640中の20μLの3×連続希釈化合物を、各ウェルに加える。この得られた10点の用量反応曲線は、1%のDMSO中で10〜0.005μMの範囲に及ぶ。インキュベートを37℃で1時間継続する。細胞を、血清を含まないRPMI中の50μg/mLのFGF9(R&D Systems 273−F9)溶液の50μLで刺激して、最終濃度が500ng/mLのFGF9を得る。細胞を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(3.7%ホルムアルデヒド最終濃度)中の25%ホルムアルデヒド溶液の30μLを加えることで固定し、室温で30分間インキュベートする。細胞をPBSで3回洗浄し、その後、100μLの冷メタノールを加え、−20℃で30分間インキュベートする。メタノールを除去し、細胞を、0.1%のTRITON(登録商標)X−100(PBST)を含有するPBSで処理し、PBSで3回洗浄し、室温で15分間インキュベートする。次いで、2%BSA、0.01%ホスファターゼ阻害剤カクテル1(Sigma P2850)、0.01%ホスファターゼ阻害剤カクテル2(Sigma P5726)、および0.01%プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma P8340)が補充されたPBS中のp−p44/42 MAPK一次抗体(Cell Signaling 9101S)の1:400希釈の50μL中で、軽く揺らしながら、細胞を4℃で一晩インキュベートする。次の朝、プレートをPBSTで2回洗浄し、PBSで2回洗浄する。その後、1%のBSAおよび0.1%のホスファターゼ阻害剤カクテル1、0.01%のホスファターゼ阻害剤カクテル2、および0.01%のホスファターゼ阻害剤カクテルを含むPBS中のAlexa Fluor 488ヤギ抗ウサギIgG H+L二次抗体(Invitrogen A11034)の1:1000希釈の80μL中で、プレートを、暗所で室温にて1時間インキュベートする。細胞をPBSで3回洗浄し、その後、PBS中のヨウ化プロピジウム(PI)(Molecular Probe P−3566)の1:200希釈の100μLを添加し、次いで、暗所で1時間インキュベートする。1ウェル当たりのp−ERK陽性細胞および総細胞を、それぞれ、Alexa 488およびPIについて500−530nMおよび575−640nM光学フィルタを用いてACUMEN EXPLORER(商標)(TTP LabTech Ltd)を使用して同定する。その後、Alexa 488値を用いるpERK/ウェルについての合計平均強度を、サンプルプレート上で実施した最小(MIN)(DMSO中の10μM陽性コントロール化合物)および最大(MAX)(DMSOのみ)コントロールから得られた値を用いて、阻害率に変換する。その後、阻害値率および10点の濃度反応データを、4パラメータS字形用量反応式を使用して分析し、相対IC50値を得られたカーブから推定する。BSAアッセイにより、FGF9誘導p−ERKは、2.7の推定IC50についての最小有意比(MSR)を有する。このアッセイにおける調製物10についてのIC50は、0.0004μMに推定される。このデータは、調製物10がヒト癌細胞においてFGF9誘導ERKリン酸化反応の強力な阻害剤であることを証明している。
FGF受容体1の阻害に対する化合物の効果を、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)における基本線維芽細胞増殖因子(b−FGF)刺激に反応するERK(pERK)のリン酸化反応をモニターすることで測定する。形成されたpERKレベルを、ALPHASCREEN(登録商標)SUREFIRE(登録商標)システム(TGR Biosciences,TGRES50K)を用いて測定する。これは、リン酸化検体の免疫−サンドイッチ捕捉を利用し、その後、抗体コーティングALPHASCREEN(登録商標)ビーズ(Perkin Elmer)を用いて検出して、増幅シグナルを得る均質アッセイフォーマットである。
Claims (4)
- 12.51、14.65、23.02および19.16(2θ+/−0.1°)でのピークを含むX線粉末回析パターン(Cu放射、λ=1.54059Å)により特徴付けられる(R)−(E)−2−(4−(2−(5−(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール一水和物の結晶形。
- 12.51、14.65、20.37、23.02および19.16(2θ+/−0.1°)でのピークを含むX線粉末回析パターン(Cu放射、λ=1.54059Å)により特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形。
- 3.54、12.51、14.65、20.37、23.02および19.16(2θ+/−0.1°)でのピークを含むX線粉末回析パターン(Cu放射、λ=1.54059Å)により特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の結晶形の(R)−(E)−2−(4−(2−(5−(1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール一水和物を、薬学的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
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