JP5930975B2 - トルテロジン、中間体および代謝産物の短縮合成 - Google Patents
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Description
b アルコキシカルボニル フェノールの保護、無水還元
c カルボキシ フェノールの保護、無水還元、場合によりエステルへの変換
d シアノ 二重還元または加水分解+還元
e ホルミル 非無水の一工程還元
(1)式D:
の化合物またはこの塩を調製する方法であって、
(a)式B
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
(b)場合により、Hとは異なる場合はRおよびYを除去する工程、および
(c)酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。
の3−(5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピルアミン化合物またはこの塩を調製する方法であって、
(a)式B
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
(b)場合により、Hとは異なる場合はRおよびYを除去する工程、および
(c)酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。
(i)反応性アルデヒド類およびケトン類から選択されるアミノ基転移試薬を使用する工程;
(ii)ラジカル触媒の存在下で酸素大気を使用する工程;
(iii)相当に高い酸化状態にある金属カチオン類および相当に高い酸化状態にあるアニオン類の塩から選択される無機酸化剤を使用する工程
のいずれか1つによって実施される方法。
の化合物またはこの塩を調製するための方法であって、
該方法は:
式D
の化合物を提供するために項目(1)から(15)のいずれか1つによる方法を実施する工程、および
ホルミル基の、好ましくは式Eの化合物を得るためのホウ化水素による選択的還元を含み;場合によりさらに式Eの化合物の塩を形成する工程をさらに含む方法。
項目(1)から(16)のいずれか1つによって3−(5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンを調製する工程、
ヒドロキシトルテロジン(HT)を得るために還元工程を実施する工程
を含む方法。
(R)−HTが該生成物からキラルカラムクロマトグラフィーによって分離される、
または得られたヒドロキシトルテロジン(HT)がキラル有機酸、好ましくはキラル2−アセトキシ(フェニル)酢酸を用いる分別結晶によって(R)−HTへ変換させられる方法。
の化合物またはこの塩を調製する工程をさらに含む方法であって、このとき式D’
の中間体を得るためにアシル化にかけられ、および
ホルミル基の、好ましくは式Gの化合物を得るためのホウ化水素による選択的還元;場合によりさらに式Gの化合物の塩を形成する工程を含む方法。
ヒドロキシトルテロジン(HT)またはこのキラル(R)−HTもしくは塩を項目(18)から(23)のいずれか1つによって調製する工程、および
HTもしくはキラル(R)−HTのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を直鎖状もしくは分枝状アルカン残基を有するアルカン酸によって実施する工程、
および場合により該アシル化ヒドロキシトルテロジンをこの塩に変換させる工程
を含む方法。
(a)N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロプ−2−エン−1−アミンを式A’
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と酸の存在下で反応させる工程;
(b)場合により、Hとは異なる場合はRおよびYを除去する工程;
(c)酸化剤の存在下での3−(5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンを得るための酸化的脱炭酸化工程;
(d)ヒドロキシトルテロジン(HT)を得るために該形成された3−(5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンを還元させる工程;
(e)該得られたHTを(R)−HTに変換させる工程;および
(f)フェソテロジンを得るために工程(d)において得られた(R)−HTのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施する工程;
(g)場合によりフェソテロジンをこの塩に、好ましくはフマレート塩に変換させる工程;または
工程(d)から(F)が:
(d’)工程(c)において得られた3−(5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施する工程;
(e’)この後にホルミル基の選択的還元が行われる工程;
によって置換され、
このとき場合により工程(d)から(g)または(d’)から(e’)の化合物のいずれかはエナンチオマーに分離され、好ましくは各(R)−エナンチオマーが単離される工程
を含む方法。
工程(d)において得られたHTがキラル有機酸、好ましくは(R)−アセトキシ(フェニル)酢酸を用いる分別結晶によって(R)−HTへ変換させられる方法。
の化合物またはこの塩。
活性医薬成分としてヒドロキシトルテロジン、トルテロジンもしくはフェソテロジンまたはこれらの塩を、項目(18)から(30)のいずれか1つによる方法または項目(34)から(36)のいずれか1つによる使用を含むことによって提供する工程、および
該医薬組成物を調製するために該活性医薬成分を医薬的に許容される担体を用いて調製する工程を含む方法。
の化合物またはこの塩の合成に関し、
式B
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と酸の存在下で反応させる工程、
この後の式Dの対応するアルデヒドを得るために酸化試薬の存在下で酸化的脱水酸化工程
を含む。
の化合物を調製するためのより一般的な方法の、特別であるが限定されない実施例である。
のヒドロキシフェニルグリシン化合物と、濃強酸中で反応させられる。好ましくは、R、R1およびYは、Hである。強酸は、無機酸、例えば硫酸、過塩素酸もしくは有機スルホン酸、例えばC1−C6アルカンスルホン酸、フッ素化C1−C6アルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸から選択され、好ましくは、該強酸はメタンスルホン酸および硫酸から選択される。強酸は、場合により水で好ましくは50(w/w)%未満、最も好ましくは30(w/w)%未満に、および/または脂肪酸、例えば酢酸を用いて希釈される。この反応は、50から200℃、好ましくは80から150℃、最も好ましくは110から130℃で、2から72時間、好ましくは8から48時間、最も好ましくは20から24時間にわたって実施される。好ましくは、有機溶媒は工程(a)のための反応溶液中には含有されない、または加えられないが、これは工程(a)の反応のより高い変換率およびより高い収率のために有益であるからである。
の化合物を、式RzCOX
(式中、Rzは上記と同一であり、Xは、Cl、BrもしくはIから選択されるハロゲンから選択される離脱基である。)、
OCORq(式中、RqはC1−C6ハロゲン化アルキルから選択される、またはRzと同一である。)、
OSO2Rw(式中、RwはC1−C6アルキル、C1−C6置換アルキル、フェニルもしくは置換フェニルである。)
(好ましくは、XはClもしくはOCOiPrである。)
の化合物を用いてアシル化し、式F
[実施例1]
N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロプ−2−エン−1−アミン(DIPCA)の調製
2−アミノ−2−(3−(3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシフェニル)酢酸(HFG)の調製
3−(3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(PHB)を4−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する試み
3−(3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(PHB)をDIPCAからワンポット法で調製する反応
3−(3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(PHB)の調製
DIPCA(10.9g、50mmol)、(R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸(10.0g、60mmol)および70%硫酸(19g)の混合液を105℃で44時間にわたり攪拌した。この混合液を冷却させ、水(250mL)を加えた。この溶液のpHを8Mの水酸化ナトリウム水溶液(約50mL)の添加によって8へ調整した。この溶液に水(200mL)、酢酸イソプロピル(200mL)およびペルオキソ二硫酸ナトリウム(19.0g、80mmol)を加え、この混合液を還流温度(76℃)で4時間攪拌した。この混合液を25℃へ冷却させ、相を分離させた。有機相を10mM塩酸水溶液(2×50mL)で2回抽出した。水相を結合し、pHを8Mの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって9へ調整した。この混合液をジクロロメタン:メタノール(8:2)混合液(4×300mL)を用いて4回抽出した。濃縮後、この生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン:メタノール=10:1を用いた溶出)によって精製し、5.19g(収率31%)のPHBを得た。
3−(3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(PHB)の調製
実施例6による方法に従ったが、DIPCA(10.9g、50mmol)および(S)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸(10.0g、60mmol)を使用した。PHBの収量:5.6g(33%)。
3−(3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(PHB)の調製
実施例6による方法に従ったが、DIPCA(10.9g、50mmol)およびラセミ形2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸(10.0g、60mmol)を使用した。PHBの収量:3.9g(25%)。
2−(3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル)−4−(ヒドロキシメチル)フェノール(HT)の調製
(R)−2−(3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル)−4−(ヒドロキシメチル)フェノール((R)−HT)の調製
2−[3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−1(R)−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェニル 2−メチルプロピオネートヒドロフマル酸塩の調製
2−(3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル)−4−ホルミルフェニルイソブチレート(FSTALD)の調製
2−(3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル)−4−(ヒドロキシメチル)フェニルイソブチレートの調製
3−(3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(PHB)の調製
2.04gのN,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロプ−2−エン−1−アミンを4.76gのp−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび3.1gのメタンスルホン酸に加え、130℃へ23時間にわたり加熱した。固体の塊が得られた。フラスコを壊し、生じた固体を乳鉢内で崩壊させた。粉末状になった塊に水(40mL)およびトルエン(400mL)を加え、Na2CO3を用いてpHを9.5へ調整した。トルエン層を単離し、水(40mL)で洗浄した。トルエン相の濃縮は、150gの油性の塊(ある程度の固体物質を含む。)を生じさせた。
Claims (28)
- 式D:
の化合物または該化合物の塩を調製する方法であって、
(a)式B
の3−フェニルプロプ−2−エン−1−アミンもしくは該3−フェニルプロプ−2−エン−1−アミンの塩を、式A
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
(b)場合により、Hとは異なる場合はRおよびYを除去する工程、および
(c)酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。 - 式D’:
の3−(5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニルプロピルアミン化合物または該化合物の塩を調製する方法であって、
(a)式B
の3−フェニルプロプ−2−エン−1−アミンもしくは該3−フェニルプロプ−2−エン−1−アミンの塩を、式A’
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
(b)場合により、Hとは異なる場合はRおよびYを除去する工程、および
(c)酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。 - RxおよびRyが、イソプロピルである請求項1または2に記載の方法。
- 工程(a)および(b)がワンポット反応で進行する請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)における酸が、無機酸および有機スルホン酸から選択され、場合により前記酸は、水および/または脂肪酸を用いて希釈される請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸が、硫酸、過塩素酸、C1−C6アルカンスルホン酸、フッ素化C1−C6アルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸から選択される請求項5に記載の方法。
- 前記酸が、メタンスルホン酸および硫酸から選択される請求項6に記載の方法。
- 前記酸は、水および/または脂肪酸を用いて希釈され、希釈された酸の含水量は50(w/w)%未満である請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記希釈された酸の含水量は30(w/w)%未満である請求項8に記載の方法。
- 工程(a)のための反応溶液中に有機溶媒が含有されない、または加えられない請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)の前に、工程(a)の酸反応溶液が5から9の範囲内のpHに調整され、次に水非混和性溶媒が加えられ、次に工程(c)が実施される請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)が、
(i)反応性アルデヒド類およびケトン類から選択されるアミノ基転移試薬を使用する工程;
(ii)ラジカル触媒の存在下で酸素大気を使用する工程;
(iii)相当に高い酸化状態にある金属カチオン類および相当に高い酸化状態にあるアニオン類の塩から選択される無機酸化剤を使用する工程
のいずれか1つによって実施される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - 工程(c)における酸化が、ベンゾキノン、グリオキサル酸およびピルビン酸ならびにこれらの塩およびエステル、無機過硫酸塩からなる群から選択される任意の酸化剤を使用して、または対応する硫酸塩および過酸化水素からインサイチューで調整されるペルオキソ二硫酸塩種を使用して実施される請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- R1はHであり、独立してRxおよびRyはイソプロピルである請求項14に記載の方法。
- 式E(式中、R1はフェノール性ヒドロキシ基を規定するための水素である。)の化合物に前記フェノール性ヒドロキシ基をアシル化するための反応を受けさせ、場合により前記アシル化生成物の塩を形成する工程をさらに含む請求項14または15に記載の方法。
- 請求項3から13のいずれか一項に記載の、ヒドロキシトルテロジンまたは該ヒドロキシトルテロジンの塩を調製する方法であって:
3−(5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンを調製する工程、
還元工程を実施して、ヒドロキシトルテロジン(HT)を得る工程、および
場合によりHTをキラル(R)−HTに変換する、またはHTもしくは(R)−HTをこれらの塩に変換する工程
を含む方法。 - 調整されたヒドロキシトルテロジン(HT)もしくはキラル(R)−HTまたはこれらの塩をHTもしくはキラル(R)−HTのフェノール性ヒドロキシ基のアルカン酸によるアシル化にかけ、場合によりアシル化ヒドロキシトルテロジンを該アシル化ヒドロキシトルテロジンの塩に変換して、アシル化ヒドロキシトルテロジンもしくは該アシル化ヒドロキシトルテロジンの塩を調製する請求項17に記載の方法。
- アシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施して、フェソテロジンを得、場合によりフェソテロジンを該フェソテロジンの塩に変換する、フェソテロジンもしくはこの塩を調製するための請求項18に記載の方法。
- フェソテロジンをフマレート塩に変換させる請求項19に記載の方法。
- フェソテロジンまたは該フェソテロジンの塩を調製する方法であって:
(a)N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロプ−2−エン−1−アミンを
式A’
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくは該ヒドロキシフェニルグリシンの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程;
(b)場合により、Hとは異なる場合はRおよびYを除去する工程;
(c)続いて、酸化剤の存在下で酸化的脱炭酸化して、3−(5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンを得る工程;
(d)形成された3−(5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンを還元し、ヒドロキシトルテロジン(HT)を得る工程;および
(e)工程(d)において得られたフェノール性ヒドロキシ基HTもしくは(R)−HTのアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施し、フェソテロジンを得る工程;
(f)場合によりフェソテロジンを該フェソテロジンの塩に変換させる工程;または
工程(d)から(e)が:
(d’)工程(c)において得られた3−(5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施する工程;
(e’)続いてホルミル基の選択的還元を行う工程;
の工程によって置換され、
場合により工程(d)から(e)または(d’)から(e’)の化合物のいずれかをエナンチオマーに分離する工程
を含む方法。 - 工程(f)において、フェソテロジンをフマレート塩に変換する請求項22に記載の方法。
- 工程(d)から(e)または(d’)から(e’)の化合物のいずれかをエナンチオマーに分離し、各(R)−エナンチオマーを単離する請求項22または23に記載の方法。
- R、R1およびYが水素であり、RxおよびRyがイソプロピルである請求項25に記載の化合物。
- Rx、RyおよびRzが、イソプロピルである請求項27に記載の化合物。
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