JP5922128B2 - ヒスタミンｈ４受容体リガンドとしてのベンザゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本特許出願は、H4受容体の新規リガンド、それらの調製の方法、およびそれらの治療的使用に関する。
近年まで、ヒスタミンの前炎症性作用は、基本的には、H1受容体によって媒介されると考えられ、H1受容体アンタゴニストは、アナフィラキシーショック、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、掻痒症などのようなアレルギー徴候において大きな治療的用途を見出した。
しかしこれらの薬物は、基本的には、これらの徴候の主要な症状の発生を、喘息のような慢性疾患につながる炎症プロセスの進行性発達を明確に修飾することなく予防するが、しかしここで、マスト細胞からのヒスタミン放出が重要な誘発剤の代わりをなすことがある(Galliら、Nature、2008、454、445に概説されている)。
ヒスタミンH4受容体(H4R)の近年の発見は、この展望を改めた(Thurmondら、Nature Rev. Drug Disc.、2008、7、41に概説されている)。H4Rは、Gタンパク質共役ヘプタヘリカル受容体のスーパーファミリーに属し、様々な免疫適格性/炎症性細胞、例えば好酸球、好塩基球、マスト細胞または樹状細胞の形質膜上に発現される。H4Rは、ヒスタミン放出によって誘発され、それによって慢性炎症性疾患の発達において主要な役割を果たす、炎症性部位への例えばマスト細胞または好酸球の流入を制御する走化性の役割を有する。それは、好酸球および一部の部類のリンパ球の活性も制御する。したがってアンタゴニストまたは逆アゴニストによるH4Rの遮断で、喘息、肺気腫、アレルギー性鼻炎、鼻閉、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、関節炎、乾癬、大腸炎などのような疾患における新規な治療的手法を構成すべきであり、ここで、それらは単独で、またはすでに使用されている他の部類の抗炎症薬物療法、すなわちH1Rアンタゴニストを伴って使用することができる。加えて、H4Rのアンタゴニスト/逆アゴニストの利用は、様々な自己免疫疾患、例えばI型糖尿病、クローン病、多発性硬化症、ループスなどにおいても有望な興味対象である。げっ歯類モデルにおける一部のH4Rアンタゴニストの痒み予防効果(Bellら、Br J Pharmacol、2004、142、374)も、利用可能な薬物療法、すなわちH1Rアンタゴニストによって不完全にのみ制御される徴候である掻痒症におけるこれらの薬剤の使用を示唆している。
H4Rのアンタゴニスト/逆アゴニストは臨床的使用にまだ達しておらず、したがって高い効力および安全性を示す化合物が必要である。本出願において、新規な化学的分類のH4Rリガンドが開示されている。
US2003/220341 US6476041 WO2006/107784 US2003/220341 US6476041 WO2009/089057
Galliら、Nature、2008、454、445 Thurmondら、Nature Rev. Drug Disc.、2008、7、41 Bellら、Br J Pharmacol、2004、142、374 Handbook of Chemistry and Physics、第76版CRC Press、Inc.、1995〜1996、2〜25から2〜26頁 Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985、1418頁 R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH publishers、1989 Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley and Sons、1991におけるT.W. GreeneおよびP. G. M. Wuts Protective Groups in Organic Chemistry、Plenum Press、1973におけるJ. F. W. McOmie Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版; Gennaro, A. R.、編集; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia、PA、2000 Fegy、K. Angewandte Chemie Int Ed、1998、37巻、1270〜1273 Katritzky、Alan R.; Aslan、Diana C.; Leeming、Peter; Steel、Peter J. Tetrahedron: Asymmetry、1997、8、1491〜1500頁 J. Med, Chem.、2006、49 (26)、7731〜7739頁 Reimer-Tiemann手順Org. React. 1982、28、2 Organic Syntheses Coll. 10巻、96頁; 75巻、1頁
本発明はしたがって、H4受容体リガンドとしての新規なベンザゾール誘導体、それらの調製、および治療法におけるそれらの適用に関する。
第1の目的によると、本発明は、式(I)
[式中、
Xは、NR'、SまたはOを表し、
HetArは、ハロゲン、OR"アルキル、シアノ、NR"R'''、-COR"、-COOR"、-CONR"R'''、アリール、-アルキルアリールから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルまたはヘテロアリールを表し、
Rは、低級アルキルまたはHを表し、
R'は、H、低級アルキル、アルコキシアルキルまたはアルコキシカルボニルを表し、
R"、R'''は、同一または異なって、Hまたはアルキルを独立して表し、
HETは、Rに連結されている少なくとも1個の窒素原子を含有する非芳香族単環式ヘテロ環を表し、
Bは、単結合または-アルキル-基を表し、
Aは、O、NHまたはSを表し、
Arは、
・ ハロ;アジド;シアノ;ヒドロキシ;ニトロ、
・ アルキル;アルコキシ;アルキルスルファニル;アルケニル;アルキニル;アルケニルオキシ;アルケニルオキシ;アルケニルスルファニル;アルキニルスルファニル;シクロアルコキシ;シクロアルキルアルキル、
これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルの部分は、ハロ、ヒドロキシ、ポリヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、アミノアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアリールメチルイミノ(ここで、アリールは、ヒドロキシまたはハロの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、シクロアルケニルイミノ(ここで、シクロアルケニルは、アルキル、OHの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、シクロアルケニル、ポリシクロアルケニル、グアニジノ、アルキルカルボニルグアニジノ、アシルグアニジノ、シアノグアニジノ、アルコキシカルボニルグアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルシクロアルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクリル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、オキソ、アミノ、イミノの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、N-アルキル(チオウレイド)、フタルイミド、ウレイド、アミノで置換されているオキソシクロアルケニルアミノ、カルバムイミドイルヘテロシクリルの1つまたは複数で置換されていてよい
・ アミノ;アルキルアミノ;アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルスルファニル;アルキルスルフィニル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルオキシ、
これらのアルキルは、ハロの1つまたは複数で置換されていてよい
・ アルキル、アリール、アリールアルキルの1つまたは2つでN-置換されていてよいアミノカルボニル、
・ アリール;アリールアルキル;アリールオキシ;アリールアルコキシ;アリールアルキルアミノ;アリールアルキルスルファニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ、
これらの(ヘテロ)アリール部分は、アミノ、ハロ、アルキル、(ポリ)ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、(ポリ)ハロアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、シアノアルキルの1つもしくは複数で置換されていてよいか、または非芳香族のヘテロ環と縮合されていてよい
・ ヘテロシクリル;ヘテロシクリルオキシ;ヘテロシクリルアルコキシ
これらのヘテロ環は、ハロゲノアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、オキソ、カルバムイミドイル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシメチル、アルコキシカルボニルの1つまたは複数で置換されていてよい、
の1つまたは複数で任意選択により置換されていてよく、あるいは
・ 非芳香族のヘテロ環(ハロゲンの1つまたは複数で任意選択により置換されている)または炭素環と縮合されていてよい
単環式もしくは多環式の芳香族または単環式もしくは多環式のヘテロ芳香族である]
の新規化合物、ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、および薬学的に許容される塩、互変異性体、水和物および溶媒和物に関する。
別段の指定がない限り、以上または以下で使用される用語は、下記のそれらに帰する意味を有する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
ハロゲノアルキルは、1つまたは複数の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子で置換されているC1〜C9-アルキル部分を指し、特にペルハロアルキルを指す。
「ペルハロアルキル」は、全ての水素原子が、同じまたは異なるハロゲン原子、例えば-CF3、-CHF2、-CCl3、-CF2Cl、-CH2Cl、-CH2CF2-CF3で置換されているC1〜C9-アルキル部分を表す。
「ペルハロアルコキシ」は、酸素原子、例えば-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH2CF3を介して連結されているペルハロアルキルを表す。
「アルキル」は、別段の指定がない限り、鎖中に1個から20個の炭素原子を有する直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルキル基は、1個から12個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に1個から6個の炭素原子を有し、低級アルキルは、好ましくは1個から4個の炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピルなどの1個または複数の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、オクチル、ノニル、デシルが含まれる。
「アルケニル」は、別段の指定がない限り、炭素-炭素二重結合を含有し、鎖中に2個から15個の炭素原子を有する直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基は、鎖中に2個から12個の炭素原子、およびより好ましくは鎖中に約2個から6個の炭素原子を有する。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、i-ブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルが含まれる。
「アルキニル」は、別段の指定がない限り、炭素-炭素三重結合を含有し、鎖中に2個から15個の炭素原子を有する直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基は、鎖中に2個から12個の炭素原子、およびより好ましくは鎖中に2個から4個の炭素原子を有する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチル-1-ブチニル、n-ペンチニル、4,4-ジメチル-2-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニルおよびデシニルが含まれる。
「炭素環」は、3個から10個の炭素原子、好ましくは4個から10個の炭素原子の飽和または不飽和の非芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系を指す。
「シクロアルキル」は、3個から10個の炭素原子、好ましくは4個から10個の炭素原子の飽和非芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系を指す。該環系の環の好ましい環の大きさには、4個から6個の環原子が含まれる。例示的な単環式のシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが含まれる。例示的な多環式のシクロアルキルには、1-デカリン、ノルボルニル、アダマンタ-(1-または2-)イルが含まれる。
「アリール」は、6個から14個の炭素原子、好ましくは6個から10個の炭素原子の芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系を指す。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリル、ビフェニルが含まれる。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環の」という用語は、飽和または部分的不飽和の非芳香族の安定な3員から14員、好ましくは5員から10員の単環式、二環式または多環式の環を指し、ここで、該環の少なくとも1つの員はヘテロ原子である。通常、ヘテロ原子には、これらに限定されないが、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレニウム原子およびリン原子が含まれる。好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である。適当なヘテロ環は、Handbook of Chemistry and Physics、第76版CRC Press、Inc.、1995〜1996、2〜25から2〜26頁にも開示されており、この開示を本明細書によって参照により組み込む。好ましい非芳香族ヘテロ環には、これらに限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピラニルが含まれる。好ましい飽和ヘテロ環は、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、イミダゾリジニル、より好ましくはテトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルから選択される。
「ヘテロアリール」という用語は、5員から14員、好ましくは5員から10員の芳香族の単環式、二環式または多環式の環を指し、ここで、該環の少なくとも1つの員はヘテロ原子である。例には、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリルが含まれる。
「アシル」は、アルキル基が本明細書において記載されている通りである、H-CO-またはアルキル-CO-基を意味する。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。例示的なアシル基には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルが含まれる。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロ環」は、2個の水素原子の除去によって形成される対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「ヘテロシクレン」も指す。
本明細書で使用される場合、「カルバムイミドイル」は、「アミジノ」も指す。
本発明による化合物の第1群は、以下の通りに定義することができる。
[式中、
Xは、NR'またはSを表し、
HetArは、水素、ハロゲン、アミノ、アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルを表し、
Rは、Hまたは低級アルキルを表し、
R'は、H、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルを表し、
HETは、Rに連結されている1個の窒素原子を含有する非芳香族の5員または6員のヘテロ環を表し、
Bは、単結合または-CH2-基を表し、
Aは、O、NHまたはSを表し、
Arは、チエニル、フェニルまたはナフチルまたは5員から6員のヘテロ芳香族であり、ここで、フェニルが、
・ ハロ;アジド;シアノ;ヒドロキシ;ニトロ;アルキル、
・ アルコキシ;アルキルスルファニル;アルケニル;アルケニルスルファニル;アルキニル;アルケニルオキシ;アルケニルオキシ;シクロアルコキシ;シクロアルキルアルキル、
これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルの部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアリールメチルイミノ(ここで、アリールはヒドロキシまたはハロの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、シクロアルケニルイミノ(ここで、シクロアルケニルは、アルキル、OHの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、(ポリ)シクロアルケニル、グアニジノ、アルキルカルボニルグアニジノ、アシルグアニジノ、アルコキシカルボニルグアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、オキソ、アミノ、イミノの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、ヘテロシクリルアミノ、ヒドラジノカルボニル、N-アルキル(チオウレイド)、フタルイミド、ウレイド、アミノで置換されているオキソシクロアルケニルアミノ、カルバムイミドイルヘテロシクリルの1つまたは複数で置換されていてよい
・ アミノ;アルキルアミノ;アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルスルファニル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルオキシ、
これらのアルキルは、ハロの1つまたは複数で置換されていてよい
・ アルキル、アリール、アリールアルキルの1つまたは2つでN-置換されていてよいアミノカルボニル、
・ アリール;アリールアルキル;アリールオキシ;アリールアルコキシ;アリールアルキルスルファニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ、
これらの(ヘテロ)アリール部分は、アミノ、ハロ、アルキル、(ポリ)ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、(ポリ)ハロアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、ニトロ、シアノアルキルの1つもしくは複数で置換されていてよいか、または非芳香族ヘテロ環と縮合されていてよい
・ ヘテロシクリルオキシ;ヘテロシクリルアルコキシ;ヘテロシクリル
これらのヘテロ環は、ハロ、ハロゲノアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、オキソ、カルバムイミドイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルの1つまたは複数で置換されていてよい、
の1つまたは複数で任意選択により置換されていてよく、あるいは
・ 非芳香族のヘテロ環(ハロゲンの1つまたは複数で任意選択により置換されている)または炭素環と縮合されていてよい]
ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、および薬学的に許容される塩、互変異性体、水和物および溶媒和物。
化合物のさらなる群は、
Xが、NHまたはSを表し、および/または
HetArが、フェニルを表し、および/または
Rが、メチルを表し、および/または
HETが、ピペリジンまたはピロリジンを表し、および/または
HETが、ピペリジンを表し、および/または
Bが、単結合を表し、および/または
Aが、OもしくはNHを表し、
Arが、
・ ハロ;アジド;シアノ;ヒドロキシ;ニトロ;アルキル;
・ アルコキシ;アルキルスルファニル;アルケニル;アルキニル;アルケニルオキシ;アルケニルオキシ、
これらのアルキル、アルケニルまたはアルキニルの部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、(ポリ)シクロアルケニル、グアニジノ、アシルグアニジノ、アルコキシカルボニルグアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヒドラジノカルボニル、N-アルキル(チオウレイド)、フタルイミド、ウレイド、アミノで置換されているオキソシクロアルケニルアミノ、カルバムイミドイルヘテロシクリルの1つまたは複数で置換されていてよい
・ アミノ;アルキルアミノ;アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルスルファニル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルオキシ
これらのアルキルは、ハロの1つまたは複数で置換されていてよい
・ アルキル、アリール、アリールアルキルの1つまたは2つでN-置換されていてよいアミノカルボニル
・ アリール;アリールオキシ;アリールアルコキシ;アリールアルキルスルファニル;ヘテロアリール、
これらのアリール部分は、アミノ、ハロ、アルキル、(ポリ)ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、(ポリ)ハロアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、ニトロ、シアノアルキルの1つもしくは複数で置換されていてよいか、または非芳香族ヘテロ環と縮合されていてよい
・ ヘテロシクリルオキシ;ヘテロシクリルアルコキシ、
これらのヘテロ環は、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキル、カルバムイミドイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルの1つまたは複数で置換されていてよい、
の1つまたは複数で任意選択により置換されていてよく、あるいは
・ 非芳香族ヘテロ環と縮合されていてよい
フェニルである、
式(I)のもの、ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、および薬学的に許容される塩、互変異性体、水和物および溶媒和物である。
特に、式(I)の化合物は、下記式(I')
および下記(I")
のものから選択することができ、
式中、
Arは、上記の通り定義され、および/または
iは、0、1、2もしくは3であり、および/または
jは、0、1、2もしくは3であり、および/または
Yは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ペルハロゲノアルキル、アルコキシから選択され、および/または
Zは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシから選択される。
さらに特に、式(I')および(I")において、
iは、1、2または3であり、Yは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ペルハロゲノアルキル、アルコキシから選択され、および/または
jは、0である。
好ましい一実施形態において、本発明は、
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)フェニルメチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(4-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(4-クロロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(3-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシメチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(2-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリルメチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(m-トリル)メチル]ベンゾチアゾール
- (ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルメチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(3-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(2,4-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-2-イルメチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(4-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(3,5-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-3-イルメチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ナフタレン-1-イルメチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ナフタレン-2-イルメチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(5-メチルチオフェン-2-イル)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- [(ベンゾチアゾール-2-イル)(m-トリル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(3-アリルオキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-メトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-プロポキシ-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(3-ブロモ-フェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-フェノキシ-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- 5-メチル-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 5-フルオロ-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- [ベンゾチアゾール-2-イル(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- (ベンゾチアゾール-2-イル-p-トリルメチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(ベンゾフラン-2-イル)(ベンゾチアゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(3-フルオロ-5-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)フェニルメチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(3-ベンジルオキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[ベンゾフラン-5-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(3-エトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-ヨードフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-プロポキシフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- (ベンゾチアゾール-2-イルピリジン-3-イルメチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[ビフェニル-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- {3'-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシメチル]ビフェニル-3-イル}メタノール
- 2-[(3-イソプロポキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [ベンゾチアゾール-2-イル(1H-ピロール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-トリフルオロメトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-エチルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ブロモフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ベンジルオキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-イソプロピルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-イソブトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(3-メチルブトキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ブトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-メトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- トリフルオロメタンスルホン酸3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルエステル
- トリフルオロメタンスルホン酸3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルエステル
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-シクロヘキシルメトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-フルオロフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-メチルスルファニルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ヘキシルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-イソプロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 3'-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-3-イルアミン
- 2-[(3-ブチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[ビフェニル-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブロモフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-エトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(m-トリル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-フェノキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- {3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-3-イル}メタノール
- 3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-3-イルアミン
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-イソプロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 1-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)メチル]フェニル}エタノン
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(3-ブトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-シクロヘキシルメトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ビフェニル-3-イルメチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ペンチルオキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(2'-メトキシビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3'-ニトロビフェニル-3-イル)メチル]ベンゾチアゾール
- {3'-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-3-イル}アセトニトリル
- 2-[(3'-メトキシビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(4'-メトキシビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-ベンジルオキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- (ベンゾチアゾール-2-イルビフェニル-3-イルメチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(4-フルオロベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ベンジルスルファニルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2-フェノキシエトキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-ベンジルスルファニルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 1-{3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}エタノン
- 2-[(3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 1-{3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-3-イル}エタノン
- [ベンゾチアゾール-2-イル(3-メチルスルファニルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(3-アリルオキシフェニル)(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2-フルオロベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(2'-メチルスルファニルビフェニル-3-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3'-メチルスルファニルビフェニル-3-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4'-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(2'-クロロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(3',4'-ジクロロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- {3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-2-イル}メタノール
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
- {3'-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-2-イル}メタノール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3'-メチルスルファニルビフェニル-3-イル)メチル]ベンゾチアゾール
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2-メチルベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(4-メチルベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ニトロフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(3-アジドフェニル)(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(3',4'-ジクロロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2-エトキシエトキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ペンタ-4-エニルオキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(2'-フルオロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- {3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
- 2-[(3'-フルオロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4'-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(2',3',4'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(2'-フルオロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- {3'-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-フラン-2-イルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ブタ-3-エニルオキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(4-メチルペンチルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピラゾール-1-イルフェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(3-ベンジルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(3-ベンジルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2-クロロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(3-エチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(3-エチルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- {3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}酢酸メチルエステル
- 2-[(3-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[[3-(2,5-ジフルオロベンジルオキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エタノール
- 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エタノール
- 2-[(3-エチルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- {3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}酢酸メチルエステル
- 2-[[3-(2,3-ジフルオロベンジルオキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[[3-(2-フルオロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(m-トリル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 5,6-ジクロロ-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 5-フルオロ-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ペンタ-4-エニルオキシ-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4,4,4-トリフルオロ-ブトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 5-ブロモ-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[[3-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
- 2-[[3-(フラン-2-イルメチルスルファニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- ((1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-{3-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-プロポキシ]フェニル}メチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(4,4,4-トリフルオロ-ブトキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[[3-(3-フルオロプロポキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-[(4-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2-フルオロ-エトキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- ((1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-{3-[2-(6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イル)エトキシ]フェニル}メチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(4'-メトキシビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[[3-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンタン-2-オン
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 4-[ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブロモ-フェニル)メトキシ]-1,1-ジメチルピペリジニウム
- 2-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル] フェニル}プロパ-2-イニル)イソインドール-1,3-ジオン
- 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イン-1-オール
- 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イン-1-オール
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イン-1-オール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-o-トリル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルアミン
- 2-[(3-エチニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3-ニトロ-ベンジルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]安息香酸メチルエステル
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-イルアミン
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-メチルスルファニル-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-メチルスルファニル-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(3-メタンスルホニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(4-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アクリル酸tert-ブチルエステル
- 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]安息香酸エチルエステル
- {3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロピオン酸tert-ブチルエステル
- 2-[[3-(2-ベンゼンスルホニルビニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-オール
- [ベンゾチアゾール-2-イル(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[[3-(2-メタンスルホニルビニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(2-クロロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピリミジン-2-オール
- 2-[(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アクリロニトリル
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ビニル-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-N-ベンジル-N-メチルベンズアミド
- 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-N-プロピルベンズアミド
- 2-[(2,4-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-N-メチル-N-フェニルベンズアミド
- 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルアミン
- 2-[(3-クロロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(4-クロロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イン-1-オール
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシメチル}-フェニルアミン
- 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エタノール
- 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エタノール
- 2-[(3-アジドフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピラジン-2-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピラジン-2-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- {3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ベンジル-アミン
- 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-3-メチル-ブタン-1-オール
- 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イン-1-オール
- 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イン-1-オール
- 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタン-1-オール
- (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-シクロプロピル)酢酸メチルエステル
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-3-メチル-ブタン-1-オール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-モルホリン-4-イル-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エタノール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ビニル-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロパン-1-オール
- 1-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロパン-2-オール
- 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタン-1-オール
- 2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-メチルスルファニル-エトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロパン-1-オール
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロパン-2-オール
- 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタン-1-オール
- 2-(1-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-シクロプロピル)エタノール
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロパン-1-オール
- 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-N-メチルアセトアミド
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}アセトアミド
- {3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}酢酸ヒドラジド
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブタン-1-オール
- 2-[[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-(1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-シクロプロピル)エタノール
- 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンジルオキシ}プロパン-2-オン
- 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチルアミン
- 2-[(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)フェニル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-p-トリル-メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(3-エチルスルファニル-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 1-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルオキシ)-プロパン-2-オン
- 1-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルオキシ)-プロパン-2-オール
- 2-[[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- N-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン
- (2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチル)メチル-アミン
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2-クロロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニルアミン
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-[(3-シクロヘキシルメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニルアミン
- 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン
- 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロパン-1,2-ジオール
- 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンチルアミン
- 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチルアミン
- 2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチルアミン
- 6-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ヘキサン-1-オール
- 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチルアミン
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン
- 6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ヘキサン-1-オール
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルアミン
- 2-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- (2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)-尿素
- (2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)アミン
- 2-[(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブチルアミン
- N-(2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン
- 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロピルアミン
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(2-{3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン
- 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ペンチルアミン
- 2-[{3-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール4-イル)エチル]フェニル}(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニル)グアニジン
- N-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチル)グアニジン
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチル)グアニジン
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロピルアミン
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンチルアミン
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロピル)グアニジン
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロピルアミン
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- (2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン
- N-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)-N'-シアノグアニジン
- 6-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニルアミン
- N-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロピル)グアニジン
- N-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロピル)グアニジン
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-モルホリン-4-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-2-イル)メタノール
- (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-2-イル)メタノール
- 6-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキシルアミン
- 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン
- 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロピルアミン
- 4-(2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
- 4-(2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブチルアミン
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-モルホリン-4-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-ピペリジン-1-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2-フルオロ-3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンチル)グアニジン
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニル)グアニジン
- 6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニルアミン
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(5-{3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-5-イニル)グアニジン
- N-(5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)グアニジン
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(6-{3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニル)グアニジン
- N-(6-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニル)グアニジン
- 4-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
- 6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキシルアミン
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニル)グアニジン
- N-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニル)グアニジン
- 1-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)-3-イソプロピル-チオ尿素
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-プロポキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 4-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
- 2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-フェニルスルファニル}エチルアミン
- 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキサミジン
- 2-[[3-(2-クロロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- N-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキシル)グアニジン
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)グアニジン
- N-(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)グアニジン
- 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン
- 4-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
- (2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル
- 4-(5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
- N-(6-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキシル)グアニジン
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキシル)グアニジン
- N-(5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンチル)グアニジン
- 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチルアミン
- [[3-(4-アミノブトキシ)フェニル](1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロピルアミン
- 4-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
- (2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル
- 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチルアミン
- N-(4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニル)グアニジン
- N-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニル)グアニジン
- N-(4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチル)グアニジン
- (5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピペリジン-4-イルエチニル-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-[[3-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピペリジン-3-イルエチニル-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ペンチルアミン
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エン-1-オール
- 3-アミノ-4-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミノ)-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
- [[3-(6-アミノヘキサ-1-イニル)フェニル](1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- {[3-(4-アミノブトキシ)フェニル]ベンゾチアゾール-2-イル-メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 2-[(3-アゼチジン-3-イルエチニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エン-1-オール
- 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エン-1-オール
- 4-(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
- 2-[[3-(2-アゼチジン-3-イルエチル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- N-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニル)グアニジン
- 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキサミジン
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピペリジン-2-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- N-(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンチル)グアニジン
- 2-[{3-[3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピルスルファニル]フェニル}(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(4-{3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニル)グアニジン
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチルアミン
- N-アセチル-N'-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン
- 2-[[3-(アゼチジン-3-イルオキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アゼチジン-3-オール
- (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)メタノール
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペリジン-4-イルアミン
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-オール
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-オール
- N-(1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド
- 2-[[3-(5-イミダゾール-1-イルペント-1-イニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(5-ピラゾール-1-イル-ペンタ-1-イニル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペリジン-4-オール
- 2-[{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル}(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 酢酸1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペリジン-4-イルエステル
- 2-[(3-ブロモ-フェニル)(1-メチル-ピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(5-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-ペンタ-1-イニル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(5-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-ペンタ-1-イニル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- N-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニル)グアニジン
- N1-(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチル)ブタン-1,4-ジアミン
- {[3-(6-アミノヘキサ-1-イニル)フェニル]ベンゾチアゾール-2-イル-メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エニルアミン
- 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブタ-2-エン-1-オール
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イルアミン
- 2-[(2,5-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2-フルオロ-5-ヨード-フェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルエチニル}アゼチジン-1-カルボキサミジン
- 4-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタン-1-オール
- 2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イルアミン
- 2-[[3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
- 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブタ-2-エニルアミン
- 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール (異性体A)
- 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール (異性体B)
- N-(2-アミノエチル)-2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}アセトアミド
- N-(2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン
- 2-(5-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)イソインドール-1,3-ジオン
- 6-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニルアミンオキサレート
- 4-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミンオキサレート
- N-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロピル)グアニジン、二塩酸塩
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-オン、オキサレート
- N-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチル)グアニジン、二塩酸塩
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ペンタン-1-オール
- N-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)-N-(2,2-ジメチルプロピオニル)グアニジン
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4-ニトロフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール、オキサレート
- 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 4-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]アニリン
- 4-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]アニリン、塩酸塩
- N-(2-アミノ-エチル)-2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}アセトアミド
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}-3-トリフルオロメチルピロリジン-3-オール、オキサレート
- 2-[[3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチルスルファニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[[3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチルスルファニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール、ジオキサレート
- 2-アミノ-5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-1,5-ジヒドロイミダゾール-4-オン
- 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6,7-トリフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
- 1-(2-エトキシエチル)-2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、ジオキサレート
- 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンズアルデヒド
- 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルアゼチジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン、オキサレート
- 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾオキサゾール、オキサレート
- {3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール、3-ブロモフェニル酢酸メチルエステルのジメチルスルホキソニウムイリド
- 2-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、異性体B
- 2-[(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- エチル(6-{3-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニル)カルバメート、オキサレート
- 2-[(1H-インドール-6-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-[ベンゾ[b]チオフェン-6-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-[(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、異性体B
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ヒドロキシメチル]フェノール
- 2-[(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}ヘキサ-5-イニルイミノ)フェニルメチル]フェノール
- 5-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}ヘキサ-5-イニルイミノ)-2-メチルシクロペンタ-1-エノール
- 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、異性体B
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン、異性体A
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン、異性体B
- 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール、異性体A
- 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール、異性体B
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-メチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール異性体A
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール異性体B
- 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3-メチルフェノール異性体A
- 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3-メチルフェノール異性体B
- 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノール異性体A
- 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノール異性体B
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}ペンタ-4-イニルアミン、ジオキサレート
- 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}シクロペンチルアミン、オキサレート
- 2-{[3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}ベンゾチアゾール、オキサレート
- 5-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン、オキサレート
- 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレート (エピマー1種)
- 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレート (エピマー2種の50/50混合物)
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール、ジオキサレート
- (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)メチルアミン、ジオキサレート
- 4-{3-[(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタン-1-オール
- 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イルアミン、ジオキサレート
- 2-{[3-(3-フルオロプロポキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-{[3-(2-フルオロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}シクロヘキシルアミン、オキサレート
- 6-{3-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニルアミン、ジオキサレート
- 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-2-イルメチルアミン、オキサレート
- (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)(メチル)アミン、オキサレート
- (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)(ジメチル)アミン、オキサレート
- 2-{[3-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}ベンゾチアゾール、ジオキサレート
- 2-[(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェノール、オキサレート
- 2-{[2-フルオロ-5-(2-フルオロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 4-{3-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(5,6,7-トリフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン、オキサレート
- 4-{3-[(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン、オキサレート
- 6-(3-{[1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}フェニル)ヘキサ-5-イニルアミン、ジオキサレート
- 6-(3-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}フェニル)ヘキサ-5-イニルアミン、ジオキサレート
- 2-{[3-(3-フルオロプロピルスルファニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール、ジオキサレート
- 5-フルオロ-2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 4,5,6-トリフルオロ-2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 5,6-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-{[2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2-クロロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレート
- 2-[(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 7-フルオロ-2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-[(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレート
- 2-[(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレート
- 2-[(3-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾオキサゾール、オキサレート
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2,4-ジメチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(3-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[クロマン-7-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾオキサゾール、オキサレート
- 2-[(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 5-フルオロ-2-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(3-クロロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- エチル2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾイミダゾール-1-カルボキシレート、オキサレート
- 2-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}ヘキサ-5-イニルアミン、オキサレート
- 5-{4-フルオロ-3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン
- エチル(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}ペンタ-4-イニル)カルバメート
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-クロロフェノール
- エチル(5-{4-フルオロ-3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)カルバメート
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-トリフルオロメトキシフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-メトキシフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-メチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-ブロモフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-エトキシフェノール
- 2-[(1H-インドール-7-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4,6-ジフルオロフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4,6-ジクロロフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-フルオロフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-3-フルオロフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4,5-ジフルオロフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-クロロフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-メチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-メチルスルファニルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-エチルスルファニルフェノール
- 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-オール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-tert-ブチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-プロピルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-メトキシフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-3-フルオロ-5-メチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-3-クロロフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-フルオロ-4-エチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-ベンジルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-トリフルオロメチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-クロロ-6-フルオロフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-3-メチルフェノール
- 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3-メチルフェノール
- 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]インダン-5-オール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-プロポキシフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-(2-フルオロエトキシ)フェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-(3-フルオロプロポキシ)フェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロ-6-メチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-フルオロ-4-メトキシフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フェノキシフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロ-6-メトキシフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4,5-ジメチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-(3-フルオロプロピルスルファニル)フェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロ-5-メチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-(2-フルオロエチルスルファニル)フェノール
- 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-ヒドロキシビフェニル
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-エチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-トリフルオロメチルフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-ヒドロキシフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフトール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-トリフルオロメトキシフェノール
- 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-トリフルオロメトキシフェノール
- 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3,4-ジメチルフェノール
- 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-3-フルオロ-2-メチルフェノール
- 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,4-ジフルオロ-3-メチルフェノール
- 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノール
- (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}-アゼチジン-3-イル)ジメチルアミン、オキサレート
- 1-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-オール、オキサレート
- 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール、ジオキサレート
- 2-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 6-{3-[(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニルアミン、オキサレート
- 2-[(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-[(4-フルオロ-3-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-[(2-フルオロ-5-プロポキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 4-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール
- 2-{[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール、ジオキサレート
- 2-{[3-(5-フルオロヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}ベンゾチアゾール、ジオキサレート
- 6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ヘキシルアミン、オキサレート
- 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}オキサゾリジン-2-オン
- N-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ヘキシル)グアニジン、二塩酸塩
- 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタ-2-エニルアミン
- 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタ-2-エニルアミン、オキサレート
- N-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)-N-イソブチリルグアニジン
- 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アリルアミン
- cis-2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}シクロプロピルメチルアミン
- N-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アリル)グアニジン、トリ塩酸塩
- 2-[(アゼチジン-3-イルメトキシ)(3-ブロモフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルアゼチジン-3-イルメトキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2,6-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(5-エチルスルファニル-2-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(アゼチジン-3-イルメトキシ)(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルアゼチジン-3-イルメトキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
- 2-[(3-エチルスルファニル-2,6-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(ピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-3-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-3-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(ピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
- 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される化合物、ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、および薬学的に許容される塩、遊離形態、互変異性体、水和物および溶媒和物を提供する。
式(I)の化合物は、1個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、それらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明の一部を形成する。
本発明の化合物は、本発明によって全て包含される互変異性体形態も含むことができる。特に、式(I)において、
基は、HetArがフェニルでありXがNである場合のような互変異性体形態を有することができ、3H-ベンズイミダゾールの互変異性体である1H-ベンズイミダゾールにつながる。代表例は下記に例示されている。
式(I)の化合物は、本発明の一部をさらに形成する遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で提供することができる。
これらの塩は、有利には薬学的に許容される酸で調製されるが、例えば式(I)の化合物の精製または単離に有用な他の酸との塩も、本発明の一部を形成する。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、本明細書に記載されている1種または複数の疾患および状態に苦しめられているか、または苦しめられる可能性を有する哺乳動物などの温血動物、好ましくはヒトまたはヒト小児を指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、本明細書において記載されている疾患および状態の症状を低減、排除、処置または制御するのに有効である本発明の化合物の量を指す。「制御する」という用語は、本明細書に記載されている疾患および状態の進行を減速、妨害、抑止または停止することができる全てのプロセスを指すことが意図されるが、必ずしも全ての疾患および状態の症状の全排除を指し示しているのではなく、予防的治療および慢性的使用が含まれることが意図される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第4級アンモニウム塩が含まれる。例えば、こうした従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロパン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸およびマレイン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。さらなる付加塩には、トロメタミン、メグルミン、エポラミンなどのアンモニウム塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛またはマグネシウムなどの金属塩が含まれる。塩酸塩およびシュウ酸塩が好ましい。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態と、適切な塩基または酸の化学量論量とを、水中もしくは有機溶媒中で、または該2つの混合物中で反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧がRemington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985、1418頁においてみられ、この開示を本明細書によって参照により組み込む。
幾何異性体および立体異性体を有する一般式(I)の化合物も、本発明の一部である。
さらなる目的によると、本発明は、式(I)の化合物の調製の方法にも関する。
本発明の化合物および方法は、当業者によく知られている多くの方法において調製することができる。該化合物は、例えば下に記載されている方法、または熟練技術者によって理解されている通りのそれらの変形の適用または適応によって合成することができる。適切な修飾および置換は容易に明らかであり、よく知られているか、または当業者は化学文献から容易に得られる。
特に、こうした方法は、R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH publishers、1989においてみることができる。
本発明の化合物は、1個または複数の非対称置換炭素原子を含有することができ、光学活性形態またはラセミ体形態に単離することができることが理解されよう。したがって、具体的な立体化学または異性体の形態が具体的に指し示されていない限り、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ体形態および全ての幾何異性体形態が意図される。こうした光学的に活性な形態を調製および単離する方法は、当技術分野においてよく知られている。例えば、立体異性体の混合物は、これらに限定されないが、ラセミ体形態の分割、順相、逆相およびキラルクロマトグラフィー、選択的塩形成および再結晶化などを含めた標準的技術によって、またはキラル出発原料からのキラル合成もしくは標的キラル中心の意図的合成のいずれか一方によって分離することができる。
本発明の化合物は、様々な合成経路によって調製することができる。試薬および出発原料は市販されているか、またはよく知られている技法により当業者によって容易に合成される。全ての置換基は、別段指示されていない限り、すでに定義されている通りである。
以下に記載されている反応において、最終生成物中に所望される反応性官能基、例えばヒドロキシ基、ケト基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を、反応におけるそれらの望まれない参加を回避するために保護することが必要であり得る。従来の保護基は、標準的手法に従って使用することができ、例えばT.W. GreeneおよびP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic Chemistry、John Wiley and Sons、1991; J. F. W. McOmieのProtective Groups in Organic Chemistry、Plenum Press、1973を参照されたい。
一部の反応は、塩基の存在下で実施することができる。この反応において使用されるための塩基の性質に特別な制限はなく、この型の反応において従来使用されている任意の塩基は本発明において同等に使用できるが、ただし、分子の他の部分に悪影響を有することがないという条件である。適当な塩基の例には、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物;メチルリチウムおよびブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物;ならびにナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが含まれる。
通常、該反応は適当な溶媒中で実施される。様々な溶媒が使用され得るが、ただし、反応または関与する試薬に悪影響を有することがないという条件である。適当な溶媒の例には、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエンおよびキシレンなど、芳香族、脂肪族または脂環式の炭化水素であってよい炭化水素;N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド;エタノールおよびメタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテルが含まれる。
該反応は広範囲の温度にわたって行うことができる。一般に、本発明者は、0℃から150℃(より好ましくは、ほぼ室温から100℃)の温度で反応を実施することが好都合であるとみている。該反応に必要とされる時間も、多くの因子、とりわけ試薬の反応温度および性質に依存して広く変動してよい。しかし、該反応が上記に概略されている好ましい条件下で達成されるという条件で、3時間から20時間の期間が通常十分である。
こうして調製される化合物は、反応混合物から常法によって回収することができる。例えば、該化合物は、溶媒を反応混合物から留出させることによって、または、必要ならば溶媒を反応混合物から留出した後に、残渣を水中に注ぎ、続いて水不混和性有機溶媒で抽出し、溶媒を抽出物から留出させることによって回収することができる。追加として、該生成物は、所望であれば、再結晶化、再沈殿などの様々なよく知られている技法、または様々なクロマトグラフィー技法、とりわけカラムクロマトグラフィーもしくは分取薄層クロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
本発明の式(I)の化合物の調製の方法は、本発明の別の目的である。
A=Oである式(I)の化合物は、式(II)
[式中、X、HetArおよびArは、一般式(I)において定義されている通りである]
の化合物を、式(III)
[式中、R、HETおよびBは、一般式(I)において定義されている通りである]
の化合物でエーテル化することによって調製することができる。
このエーテル化反応は、不活性溶媒(トルエン、ジクロロベンゼン、ジクロロエタン)中の酸性媒体(トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸)中にて、室温から約160℃の間の温度で行うことができる。
式(II)の化合物は、ベンゾチアゾールまたはベンズイミダゾール誘導体とアルデヒドArCHOとを縮合させることによって、有機金属誘導体ArMetalと、任意選択により置換されているベンズイミダゾール-2-カルボキシアルデヒドもしくは任意選択により置換されているベンゾチアゾール-2-カルボキシアルデヒドとを縮合させることによって、またはヒドロキシ酸ArCHOHCOOHと、任意選択により置換されているオルト-フェニレンジアミンもしくは任意選択により置換されている2-アミノチオフェノールもしくは2-アミノフェノールとを縮合させることによって調製することができる。
A=NHである式(I)の化合物は、式(IV)
[式中、R、HET、B、X、HetArおよびArは、一般式(I)において定義されている通りである]
の化合物の還元によって調製することができる。
この還元は、二水素での水素化または移動水素化(ギ酸、ギ酸/トリエチルアミン、ギ酸アンモニウム)によって、不活性溶媒(メタノール、エタノール、酢酸エチル)中の触媒(木炭上のパラジウム)の存在下にて、室温から約150℃の間に含まれる温度で行うことができる。
R、HET、B、X、HetArおよびArが一般式(I)において定義されている通りである式(IV)の化合物は、式(V)
[式中、X、HetArおよびArは、一般式(I)において定義されている通りである]
の化合物と、アミン
とを縮合させることによって調製することができる。
この縮合は、不活性溶媒(テトラヒドロフラン)中の酸(チタンテトライソプロポキシド)の存在下にて、室温から媒体の還流の間に含まれる温度で行うことができる。
X、HetArおよびArが一般式(I)において定義されている通りである式(V)の化合物は、X、HetArおよびArが一般式(I)において定義されている通りである式(II)の化合物を酸化することによって調製することができる。
この酸化は、酸化剤(過マンガン酸カリウム、過マンガン酸バリウム、二酸化マンガン)を用いて不活性溶媒(ジオキサン、アセトニトリル)中で、室温から媒体の還流の間に含まれる温度で行うことができる。
A=NHである式(I)の化合物は、式(II)
[式中、X、HetArおよびArは、一般式(I)において定義されている通りである]
の化合物と、アミン
との縮合によって調製することができる。
この縮合は、ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)二量体などの遷移金属触媒の存在下、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、トルエンなどの不活性溶媒中にて、約80℃から150℃の間に含まれる温度で行うことができる。
別法として、AおよびXがNHである式(I)の化合物は、有機金属試薬ArMを、式(VI)
[式中、R、HET、B、HetArおよびArは、一般式(I)において定義されている通りである]
の化合物に縮合させることによって調製することができる。
この付加は、グリニャール試薬をイミンに、不活性溶媒(テトラヒドロフラン)中にて、室温から媒体の還流の間に含まれる温度で添加することによって行うことができる。
R、HET、B、HetArおよびArが一般式(I)において定義されている通りである式(VI)の化合物は、任意選択により置換されているベンズイミダゾール-2-カルボキシアルデヒドまたはヘテロアリール縮合イミダゾール-2-カルボキシアルデヒドと、アミン
とを縮合させることによって調製することができる。
この縮合は、モレキュラーシーブまたは他の脱水剤の存在下、不活性溶媒(エタノール)中にて、40℃から還流温度の間に含まれる温度で行うことができる。Dean Stark装置を使用することもできる。
別法として、A=Oである式(I)の化合物は、式(VII)
[式中、HET、B、X、HetArおよびArは、一般式(I)において定義されている通りである]
の化合物のアルキル化によって調製することができる。
このアルキル化は、カルボニル化化合物、およびホウ化水素、シアノホウ化水素、トリアセトキシホウ素、次亜リン酸、ギ酸、ギ酸/トリエチルアミンなどの還元剤または水素を使用する還元方法によって行うことができ、水素または水素供与体が使用される場合は、この転換のために、パラジウムなどの触媒を添加することができる。
式(VII)の化合物は、式(VIII)
[式中、HET、B、X、HetArおよびArは、一般式(I)において定義されている通りであり、Protは窒素原子の保護基である]
の化合物の脱保護によって調製することができる。
Protがtert-ブトキシカルボニル基である場合、転換は、ジクロロメタンで希釈されたトリフルオロ酢酸などの酸性媒体中で、またはHClを含有する溶媒(酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール)中で通常行われる。好ましくは、この脱保護は、0℃から媒体の還流温度の間の温度で行われる。
HET、B、X、HetArおよびArが一般式(I)において定義されている通りであり、Protが窒素原子の保護基である式(VIII)の化合物は、上に記載されている一般的方法を使用して調製することができる。
別法として、A=Oであり、HET、B、X、HetArおよびArが一般式(I)において定義されている通りであり、Protが窒素原子の保護基である式(VIII)の化合物は、式(IX)
[式中、HET、BおよびArは、一般式(I)において定義されている通りであり、Protは窒素原子の保護基である]
の酸と、任意選択により置換されているオルト-フェニレンジアミンまたは任意選択により置換されている2-アミノチオフェノールとを縮合させることによって調製することができる。
この縮合は、該2つの化合物を酸性媒体中で反応させることによって、または通常の結合形成試薬でアミド結合を最初に形成し、次いで酸性媒体(酢酸、塩酸)中にて室温および還流の間に含まれる温度で脱水することによって行うことができる。
HET、BおよびArが一般式(I)において定義されている通りであり、Protが窒素原子の保護基である式(IX)の酸は、それらのエステルの加水分解によって調製することができる。この加水分解は、塩基性媒体中または酸性媒体中にて0℃から媒体の還流の間に含まれる温度で行うことができる。
HET、B、XおよびArが一般式(I)において定義されている通りであり、Protが窒素原子の保護基である式(IX)の酸のエステルは、酸(X)
のエステルと、アルコール
とを縮合させることによって調製することができる。
この縮合は、酢酸ロジウム二量体などの金属触媒の存在下、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの不活性溶媒中で、0℃から媒体の還流の間に含まれる温度で行うことができる。
式(X)の酸のエステルは、酸ArCH2COOHのエステルから、トシルアジドなどのジアゾ転移試薬を用いて、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で、-20℃から40℃の間に含まれる温度で調製することができる。
さらに、式(I)の化合物は、式(I)の化合物から、基相互変換または基転換によって調製することができる。こうした反応には、これらに限定されないが、ハロゲン交換反応、薗頭反応、ヘック反応、鈴木反応、硫化物縮合、グリニャール試薬を用いるトリフレート置き換え、銅触媒エーテル形成、金属触媒アミン芳香族置換、芳香族カルボニル化反応などの芳香族基またはヘテロ芳香族基に対する反応;アミン、アミジン、グアニジンなどの窒素含有基のアシル化、アルコキシカルボニル化など、反応性基に対する反応;求核試薬(光延反応または活性化および求核置換)を用いるヒドロキシの置換;不飽和(アルケニルからアルキル、アルキニルからアルケニル、アルキニルからアルキル)の水素化;アジド基のStaudinger還元が含まれる。
本発明の方法は、式(I)の所望の化合物を単離する追加のステップを含むことができる。
出発生成物および/または試薬は市販され得るか、または下記の実験の一部に開示されている手順を適用もしくは適応することにより当技術者によって容易に調製され得る。
またさらなる目的によると、本発明は、上記で定義されている通りの式(I)の化合物を薬学的に許容される添加剤とともに含む医薬品組成物にも関する。
本発明の化合物は、H4Rのアンタゴニストおよび/または逆アゴニストである。本発明の医薬品組成物および化合物は、したがって、炎症性障害などのH4機能不全に伴う疾患の処置および/または予防における使用に有用であり得る。
前記疾患には、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性の鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性の鼻炎、結膜炎、鼻閉、アレルギー性うっ血;女性および男性の性機能不全、過活動膀胱状態、尿失禁、膀胱過活動、良性前立腺肥大ならびに下部尿路症状などの泌尿生殖路の障害;皮膚炎および乾癬などの皮膚科疾患、ならびに痒い皮膚の処置;血栓塞栓性疾患、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、心筋虚血および不整脈、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症、低血圧、肺高血圧症、悪性高血圧、心機能不全、心不全または腎不全、脳卒中および腎機能不全を含めて、心臓血管系の疾患;炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎を含めて、消化管の疾患;関節リウマチ、多発性硬化症を含めて、自己免疫疾患;癌;疼痛;リンパ系疾患が含まれる。
さらなる目的によると、本発明は、本発明の化合物と、
・ヒスタミンH1、H2またはH3受容体アンタゴニスト、
・ロイコトリエンアンタゴニスト、
・5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、または5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
・うっ血除去薬使用のためのCX1-およびα2-アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤
・テオフィリンおよびアミノフィリンなどのキサンチン、
・クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムなどの非ステロイド系抗炎症薬、
・ケトチフェン
・COX-1阻害剤(NSAID)およびCOX-2選択的阻害剤
・免疫抑制剤
・粘液溶解薬または鎮咳剤
から選択される1種または複数の治療剤との組合せにも関する。
さらに特に、本発明は、本発明の式(I)の化合物を、セチリジン、デスロラタジン、ベポタスチンまたはドキセピンなどのH1Rアンタゴニストとともに含む組合せにも関する。
またさらなる目的によると、本発明は、その必要がある患者に投与されるべき上記の状態のための式(I)の化合物にも関する。
またさらなる目的によると、本発明は、上記の状態または障害を処置および/または予防するための本発明の化合物の有効量を投与することを含む処置の方法にも関する。
本明細書において記載されている疾患および状態の処置の必要があるような対象の同定は、十分に当業者の能力および知識内である。当技術に熟練した臨床医は、臨床試験、理学的検査および医療歴/家族歴の使用によって、こうした処置の必要があるような対象を容易に同定することができる。
治療有効量は、当業者としての担当診断医により、従来技術の使用によって、および類似の状況下で得られる結果を観察することによって容易に決定することができる。治療有効量を決定する際に、これらに限定されないが、対象の種;その大きさ、年齢および全般的な健康;具体的な関与疾患;疾患の関与程度または重症度;個々の対象の応答;投与された特定の化合物;投与の様式;投与される調製物に特徴の生物学的利用能;選択される用量レジメン;併用薬の使用;および他の関連状況を含めて、多くの因子が担当診断医によって考慮される。
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる式(I)の化合物の量は、投与されるための薬物の投与量、用いる化合物の化学的特性(例えば疎水性)、化合物の効力、疾患の型、患者の罹患状態、および投与の経路を含めて、多くの因子に依存して変動する。
一般的に言うと、この発明の化合物は、非経口投与のために0.1%w/vから10%w/vの化合物を含有する生理緩衝水溶液中で提供することができる。通常の用量範囲は1日当たり体重の1μg/kgから0.1g/kgであり、好ましい用量範囲は1日当たり体重の0.01mg/kgから10mg/kgである。成人のヒトのための好ましい日用量には、1mg、5mg、50mg、100mgおよび200mg、ならびにヒト小児における等価の用量が含まれる。投与されるための薬物の好ましい投与量は、疾患または障害の進行の型および程度、特定の患者の総合的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的有効性、ならびに化合物添加剤の製剤およびその投与経路などの可変物に依存する可能性がある。
本発明の化合物は単位用量形態で投与することが可能であり、ここで、「単位用量」という用語は、患者に投与することが可能であり、容易に取り扱いおよび包装することができ、活性化合物それ自体または以下に記載されている通りの薬学的に許容される組成物としてのいずれか一方を含む物理的におよび化学的に安定な単位用量として残留する単回用量を意味する。こうした場合、通常の日用量範囲は、体重の0.01mg/kgから10mg/kgである。一般的手引きとして、ヒトのための単位用量は、1日当たり0.1mgから1000mgの範囲である。好ましくは、単位用量範囲は、1日1回から4回投与される1mgから500mg、およびいっそう好ましくは1日1回1mgから300mgである。本明細書において提供される化合物は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤との添加混合によって医薬品組成物に製剤することができる。こうした組成物は、経口投与、特に錠剤もしくはカプセル剤の形態;または非経口投与、特に溶液、懸濁液もしくはエマルジョンの形態;または鼻腔内に、特に粉末、点鼻薬もしくはエアゾールの形態;または経皮的に、例えば局所的に、または経皮パッチもしくは経眼投与を介して、または膣内もしくは子宮内投与、特にペッサリーの形態で、または直腸投与による使用のために調製することができる。
該組成物は好都合にも単位剤形で投与することができ、製薬技術においてよく知られている方法のいずれかによって、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版; Gennaro, A. R.、編集; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia、PA、2000に記載されている通りに調製することができる。薬学的に適合性のある結合剤および/またはアジュバント材料は、該組成物の一部として含まれ得る。経口用組成物には、一般に、不活性賦形剤用担体または食用担体が含まれる。
錠剤、丸薬、散剤、カプセル剤およびトローチ剤などは、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかの1種もしくは複数を含有することができる。微結晶性セルロースもしくはトラガカントガムなどのバインダー;スターチもしくはラクトースなどの賦形剤;スターチおよびセルロース誘導体などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味剤;またはペパーミントもしくはサリチル酸メチルなどの香味剤。カプセル剤は、任意選択により可塑剤とブレンドされるゼラチンブレンドから一般に作製される硬カプセル剤または軟カプセル剤、ならびにデンプンカプセル剤の形態であってよい。加えて、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を修飾する様々な他の材料、例えば糖、セラックまたは腸薬剤のコーティングを含有することができる。他の経口剤形のシロップまたはエリキシルは、甘味剤、防腐剤、染料、着色料および香味料を含有することができる。加えて、活性化合物は、速溶解、修飾放出または徐放の調製物および製剤に組み込むことができ、ここで、こうした徐放性製剤は、好ましくはバイモーダルである。
好ましい製剤には、本発明の化合物が経口または非経口投与のために製剤される医薬品組成物、またはより好ましくは本発明の化合物が錠剤として製剤されるものが含まれる。好ましい錠剤は、ラクトース、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクを任意の組合せで含有する。本発明の化合物が食品生成物または液体に組み込まれ得ることも本開示の一態様である。
投与のための液体調製物には、滅菌の水性または非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。該液体組成物には、バインダー、緩衝剤、防腐剤、キレート剤、甘味剤、香味剤および着色剤なども含まれ得る。非水性溶媒には、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アクリレートコポリマー、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの有機エステルが含まれる。水性担体には、アルコールおよび水の混合物、ヒドロゲル、緩衝化媒体および生理食塩水が含まれる。特に、生体適合性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するための有用な添加剤であり得る。静脈内ビヒクルには、流体および栄養補充液、ならびにリンゲルデキストロースに基づくものなどの電解質補充液などが含まれ得る。これらの活性化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系、およびリポソームが含まれる。
投与の代替様式には吸入のための製剤が含まれ、これには乾燥粉末、エアゾールまたはドロップ剤などの手段が含まれる。それらは、例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココーレートおよびデオキシコーレートを含有する水溶液、または点鼻薬の形態における投与のための油性溶液、または鼻腔内に適用されるためのゲルとしてであってよい。口腔内投与のための製剤には、例えば舐剤または芳香錠が含まれ、ショ糖またはアカシアなどの香料ベース、およびグリココーレートなどの他の添加剤も含まれ得る。直腸投与に適当な製剤は、好ましくは、単位用量の坐剤として、カカオ脂などの固体ベースの担体とともに存在し、サリチレートが含まれ得る。皮膚への局所適用のための製剤は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油の形態をとる。使用することができる担体には、石油ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、またはそれらの組合せが含まれる。経皮投与に適当な製剤は別々のパッチとして存在することができ、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であってよく、ポリマーまたは接着剤中に溶解および/または分散することができる。
代替投与には、経眼投与に許容できる溶液、軟膏剤または他の製剤も含まれる。
本発明の他の特徴は、本発明の例示のために与えられており、それらを限定することを意図されない例示的実施形態の以下の記載の過程において明らかとなる。
(実施例)
融点はBuchi毛細管融点装置上で決定する。
プロトンNMRスペクトルは、Bruker 250 MHz NMR機器上で記録する。別段の記述がない限り、重水素化クロロホルムを溶媒として使用する。化学シフトδはppmで表す。以下の略語は、信号パターンを表示するために使用される。s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、ms=マッシーフ。カップリング含有量はHzで表される。記録されたスペクトルは、提案されている構造と一致する。
TLCは0.25mmのシリカゲルF254プレート上で行う。
(実施例1)
2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]ベンゾチアゾール
1A
トルエン(22mL)中のベンゾチアゾール-2-イルフェニルメタノール(0.36g)、4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(0.17g)およびパラトルエンスルホン酸(0.57g)の混合物を、終夜Dean-Stark装置内で加熱する。混合物を冷却して室温に戻し、水中に注ぎ、1N水酸化ナトリウムでアルカリ化し、酢酸エチルで2回抽出する。溜まった有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、98/2から90/10)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、115℃で溶融する2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]ベンゾチアゾールを与える。
1B
乾燥丸底バルーン内におけるテトラヒドロフラン(10mL)中のベンゾチアゾール(1.35g)の溶液を-70℃で冷却する。ブチルリチウム(4.1mL)の溶液を添加し、混合物を15分間撹拌する。テトラヒドロフラン(10mL)で希釈したベンズアルデヒド(1.03mL)を次いで添加する。混合物を-70℃で1時間撹拌し、-20℃に温まるままにし、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を溜め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジイソプロピルオキシドを用いる残渣の倍散で、ベンゾチアゾール-2-イルフェニルメタノールを生成する。
TLC (ヘプタン/酢酸エチル1/1)Rf=0.57
さらなる実施例は、記載されている一般的方法に従って調製することができる。
以下の化合物は、実施例1に記載されている一般的方法を使用して調製される。
(実施例16)
16A
ジクロロエタン(20mL)中の(ベンゾチアゾール-2-イル)(チエン-3-イル)メタノール(0.247g)、4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(0.115g)およびパラトルエンスルホン酸(0.27g)の混合物を、4時間Dean-Stark装置内で加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かす。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、100/0から95/5)上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。アセトン中のシュウ酸での塩化で、174℃で溶融する-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-3-イルメチル]ベンゾチアゾールオキサレートを与える。
16B
(ベンゾチアゾール-2-イル)(チエン-3-イル)メタノールを一般的方法1Bに従って調製する。
(実施例21)
21A
木炭(0.1g)上の10%パラジウムを含有するメタノール(30mL)中の[(ベンゾチアゾール-2-イル)(m-トリル)メチレン](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン(0.45g)の溶液を、二水素(1atm)下にて室温で3時間撹拌する。懸濁液をクラルセル上で濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をアセトン(2mL)中に溶解し、アセトン(2mL)中のシュウ酸(76mg)の溶液と混合する。沈殿物が形成し、これを濾過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで濯ぎ、真空下で乾燥させることで、127℃で溶融する[(ベンゾチアゾール-2-イル)(m-トリル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンジオキサレートを生成する。
21B
テトラヒドロフラン(4mL)中の(ベンゾチアゾール-2-イル)(m-トリル)メタノン(1.06g)および4-アミノ-1-メチルピペリジン(0.456g)の溶液に、チタンテトライソプロポキシド(1.42g)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでポリメチルヒドロシロキサン(1.2mL)を添加する。混合物を1日間室温で撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、3N水酸化ナトリウム(30mL)で加水分解する。有機相をデカンテーションによって分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をジイソプロピルオキシド中での倍散によって結晶化する。第2の収穫物をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、98/2から95/5)上のクロマトグラフィーによって母液から得ることで、125℃で溶融する[(ベンゾチアゾール-2-イル)(m-トリル)メチレン](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンを与えることができる。
21C
ジオキサン(30mL)中の(ベンゾチアゾール-2-イル)(m-トリル)メタノール(2.41g)の溶液に、二酸化マンガン(1.2モル当量)を添加する。混合物を終夜室温で撹拌し、次いでクラルセルパッド上で濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をヘプタンおよびジイソプロピルオキシド中に倍散することで、(ベンゾチアゾール-2-イル)(m-トリル)メタノンを与える。
21D
(ベンゾチアゾール-2-イル)(m-トリル)メタノールは、実施例1Bに記載されている通りに得ることができる。
さらなる実施例は、記載されている一般的方法に従って調製することができる。
(実施例26)
エタノール(10mL)中の2-[(3-アリルオキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール実施例22 (250mg)の溶液に、木炭(25mg)上の10%パラジウムを添加する。混合物を終夜二水素(1atm)下にて室温で撹拌し、次いでクラルセルパッド上で濾過する。濾液を減圧下で濃縮することで粗塩基を与え、これを、59℃で溶融する2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-プロポキシ-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール、ジヒドロクロリドに変換する。
以下の化合物は、実施例1に記載されている一般的方法を使用して調製される。
(実施例37)
37A
実施例21Aに記載されている通りの[(ベンゾフラン-2-イル)(ベンゾチアゾール-2-イル)メチレン](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンの還元で、125℃で溶融する[(ベンゾフラン-2-イル)(ベンゾチアゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンオキサレートを生成する。
37B
テトラヒドロフラン(8mL)中の(ベンゾフラン-2-イル)(ベンゾチアゾール-2-イル)メタノン(1.4g)および4-アミノ-1-メチルピペリジン(0.57g)の溶液に、チタンテトライソプロポキシド(1.78g)を滴下により添加する。懸濁液を24時間室温で撹拌し、酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウムで希釈する。沈殿物をクラルセルパッド上で濾過し、酢酸エチルで濯ぐ。溜まった濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、100/0から90/10)上で精製することで、[(ベンゾフラン-2-イル)(ベンゾチアゾール-2-イル)メチレン](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンを生成する。
37C
(ベンゾフラン-2-イル)(ベンゾチアゾール-2-イル)メタノンは、実施例21Cに記載されている通りに調製することができる。
37D
(ベンゾフラン-2-イル)(ベンゾチアゾール-2-イル)メタノンは、実施例1Bに記載されている通りに調製することができる。
さらなる実施例は、記載されている一般的方法に従って調製することができる。
(実施例42)
[ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
42A
実施例21Aに記載されている通りの[ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチレン](1-メチル-ピペリジン-4-イル)アミンの水素化で、90℃で溶融する[ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンを与える。
42B
実施例37Bに記載されている通りのベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メタノンと4-アミノ-1-メチルピペリジンとの縮合で、[ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチレン](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンを与える。
42C
アセトニトリル(15mL)中のベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メタノール(1g)および過マンガン酸バリウム(0.95g)の混合物を、30分間還流する。混合物をクラルセルパッド上で濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル(溶出液ヘプタン/酢酸エチル:4/1)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メタノンを白色の結晶性固体として与える。
42D
ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メタノールは、実施例1Bに記載されている通りに調製することができる。
さらなる実施例は、記載されている一般的方法に従って調製することができる。
53
2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(200mg)、フェニルボロン酸(70mg)、酢酸パラジウム(4.8mg)および1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの混合物を丸底フラスコに入れ、アルゴンでパージする。炭酸カリウムの1M脱気水溶液(1.51mL)および脱気テトラヒドロフラン(2mL)を導入する。混合物を95℃で30分間加熱し、冷却して室温に戻し、セライトパッド上で濾過する。ケーキを酢酸エチルおよび水で濯ぐ。溜まった相をデカントする。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール、98/2から90/10)によって精製することで粗塩基を与え、これを次いで、アセトン中にてオキサレートに変換することで、2-[ビフェニル-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレートをベージュの非晶質固体として与える。
以下の化合物は類似して調製される。
72
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール
72A
クロロベンゼン(60mL)およびN-メチルピロリドン(6mL)中の1H-ベンズイミダゾール-2-イル(3-ブロモフェニル)メタノール(12.9g)、4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(4.86g)およびパラトルエンスルホン酸(24g)の混合物を、還流下にて120時間Dean Stark装置内で加熱する。溶媒を蒸発によって除去する。残渣に水を添加し、これを水酸化ナトリウム溶液の添加によってアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を水で洗浄し、活性炭で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中に倍散することで、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを与える。
72B
5N塩酸水溶液(100mL)中の(3-ブロモフェニル)ヒドロキシ酢酸(20g)およびオルト-フェニレンジアミン(9.36g)の混合物を還流下で4時間加熱し、冷却して室温に戻す。沈殿物を濾過によって分離し、アセトニトリルで濯ぎ、真空下にて五酸化リンで乾燥させることで、1H-ベンズイミダゾール-2-イル(3-ブロモフェニル)メタノールを白色の結晶性固体として与え、さらに精製することなく使用する。
72C
テトラヒドロフラン(400mL)中の3-ブロモベンズアルデヒド(18.5g)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(10.9g)を添加する。テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1M溶液2滴を反応混合物に添加する(わずかな発熱が観察される)。室温で1時間後、溶媒および揮発分を減圧下で除去する。残留油に、6N塩酸水溶液(100mL)を添加する。丸底フラスコにDean-Stark装置を備え、シラノールを除去しながら反応混合物を3時間加熱還流する。
反応混合物を0℃に冷却し、10N水酸化ナトリウム溶液をpH1に達するまで滴下により添加する。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させる。残留固体を熱トルエンから再結晶化することで、(3-ブロモフェニル)ヒドロキシ酢酸を与える。
以下の化合物は、一般的方法21Aおよび21Bを使用して調製される。
(実施例56)
[ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンエナンチオマーA
ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(80/20)の混合物中のラセミ体の[ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン(10mg/mL)の溶液を、分析用Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラムに注入する(20×100μL)。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(80/20)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。生成物を220nmで検出する。
第1エナンチオマーは6.7分の保持時間を有する。
回収することで、92.6%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する[ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンエナンチオマーAを生成する。
(実施例57)
[ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンエナンチオマーB
第2エナンチオマーは8.2分の保持時間を有する。
回収することで、98.8%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する[ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンエナンチオマーBを生成する。
(実施例59)
[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
59A
テトラヒドロフラン(3mL)中の(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチレン)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン(70mg)の溶液に、テトラヒドロフラン(0.77mL)中の3-トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドの1.5M溶液を室温で添加する。混合物を次いで、40℃で1時間撹拌し、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0.5から90/10/0.5)によって精製することで、[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンを、90℃で溶融する黄色の固体として与える。
59B
エタノール(100mL)中の1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキシアルデヒド(781mg、Fegy、K. Angewandte Chemie Int Ed、1998、37巻、1270〜1273に従って調製することができる)、4-アミノ-1-メチルピペリジン(781mg)および4Åモレキュラーシーブ(15g)を、還流下で4時間加熱する。混合物を次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチレン)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミンをベージュ色の固体として生成する。
62
テトラヒドロフラン(40mL)中の2-[(3-アリルオキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(実施例22) (2.35g)の溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.344g)を添加する。混合物を5分間室温で撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(0.576g)を添加する。混合物を20時間室温で撹拌し、クラルセルパッド上で濾過する。パッドを酢酸エチルで濯ぐ。溜まった有機相を塩化アンモニウム水溶液、次いで炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(2回は勾配ヘプタン/酢酸エチル、95/5から80/20、第3の溶出液ヘプタン/ジクロロメタン、5/1)上の3つのカラムクロマトグラフィーによって精製する。溜まった画分を減圧下で濃縮する。残渣をメタノール中に溶解させ、5時間還流し、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0から90/10/1)によって精製することで、3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノールを、201℃で溶融するベージュ色の固体として与える。
*ケトン含有置換基の場合、グリニャール調製より前にカルボニル機能を(例えばアセタールとして)保護するのが賢明である。
(実施例91)
91A
トルエン(3mL)中の4-アミノ-1-メチルピペリジン(0.23g)、ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブトキシフェニル)メタノール(0.63g)、炭酸水素ナトリウム(2mg)およびジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)二量体(8mg)の混合物を、オートクレーブ内にて110〜120℃で66時間加熱する。混合物をシリカゲル(溶出液ジクロロメタン/メタノール:98/2)上のクロマトグラフィーによって精製することで粗塩基を与え、これをアセトン中のオキサレートに転換することで、176℃で溶融する[ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンオキサレートを与える。
91B
ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブトキシフェニル)メタノールは、実施例1Bに記載されている通りに得ることができる。
(実施例168)
168A
2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ペンタ-4-エニルオキシ-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレートは、ベンゾチアゾール-2-イル(3-ペンタ-4-エニルオキシ-フェニル)メタノールから出発する実施例1Aに記載されている通りに調製することで、75℃で溶融する橙色の固体を得ることができる。
168B
ベンゾチアゾール-2-イル(3-ペンタ-4-エニルオキシ-フェニル)メタノールは以下の通りに調製することができる。-50℃で冷却した同じ溶媒(6mL)で希釈したテトラヒドロフラン(2.2mL)中の3-ペンタ-4-エニルオキシ-フェニルマグネシウムブロミドの1M溶液に、ベンゾチアゾール-2-カルボキシアルデヒド(326mg)を添加する。-50℃で1時間撹拌した後、混合物を室温で温まるままにし、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配ヘプタン/酢酸エチル、4/1から2/1)によって精製することで、ベンゾチアゾール-2-イル(3-ペンタ-4-エニルオキシ-フェニル)メタノールを黄色の油として与える。
272
2-[(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)フェニル-メチル]-1H-ベンズイミダゾール
272A
メタンスルホン酸(1.3mL)中の(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニルメタノール(611mg)および1-メチル-3-ピロリジノール(263mg)の混合物を、4時間密閉チューブ内にて140℃に近い温度で加熱する。混合物を冷却して室温に戻し、水中に注ぎ、これを次いで、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、100/0から90/10)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、53℃で溶融する2-[(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)フェニル-メチル]-1H-ベンズイミダゾールを与える。
この一般的手順に従って調製される他の実施例に関して、異なる試薬を混合した後で温度を次第に上昇させ、エーテル化が起こるのを観察することは良い考えであり得る。一旦正しい温度を見つけたら、反応を適切な変換まで続ける。
272B
-80℃に近い温度で冷却したテトラヒドロフラン(20mL)中の1-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール(5g)の溶液に、ヘキサン(10mL)中のブチルリチウムの2.5M溶液を添加する。混合物を15分間撹拌する。テトラヒドロフラン(20mL)中のベンズアルデヒド(2.64g)の溶液を添加する。混合物を-80℃に近い温度で1時間、次いで-20℃に近い温度で2時間撹拌する。反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によってクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出する。溜まった抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、100/0から90/10)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニルメタノールを与え、さらに精製することなく使用する。
1-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンズイミダゾールは、Katritzky、Alan R.; Aslan、Diana C.; Leeming、Peter; Steel、Peter J. Tetrahedron: Asymmetry、1997、8、1491〜1500頁によって記載されている通りに調製することができる。
(実施例370)
370A
トリエチルアミン(630μL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の2-[3-(2-クロロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-ベンゾチアゾール(625mg)、ヨウ化カリウム(332mg)、グリシンtert-ブチルエステル、塩酸塩(503mg)の混合物を、終夜密閉チューブ内にて70℃で、次いで16時間90〜100℃で加熱する。混合物を冷却して室温に戻し、破砕氷および濃水酸化ナトリウム溶液中に注ぐ。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から90/10/1)によって精製する。粗塩基をアセトン中にてその塩に変換することで、136℃で溶融する(2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル、ジオキサレートを与える。
370B
2-[3-(2-クロロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾールは、実施例272Aに記載されている通りに得ることができる。
370C
ベンゾチアゾール-2-イル[3-(2-クロロエトキシ)フェニル]メタノールは、実施例1Bに記載されている通りに得ることができる。
(実施例371)
371A
テトラヒドロフラン(3mL)および水(2滴)の混合物中の2-[[3-(5-アジドペンチルオキシ)フェニル](1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(0.13g)およびトリフェニルホスフィン(0.11g)の混合物を、70℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルおよび0.5N塩酸溶液中に溶解させる。水性相を酢酸エチルで洗浄し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。溜まった抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0から90/10 1)によって精製し、シュウ酸で塩化することで、141℃で溶融する5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチルアミン、オキサレートを与える。
371B
ジメチルスルホキシド(3mL)中の2-[[3-(5-クロロペンチルオキシ)フェニル](1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]ベンゾチアゾール(200mg)およびアジ化ナトリウム(85mg)の混合物を、終夜70℃で加熱し、次いで冷却して室温に戻す。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。溜まった抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、2-[[3-(5-アジドペンチルオキシ)フェニル](1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾールを与え、さらに精製することなく使用する。
371C
2-[[3-(5-クロロペンチルオキシ)フェニル](1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾールは、実施例272Aおよび1Bに記載されている手順に従って調製することができる。
さらなる実施例は、記載されている一般的方法に従って調製することができる。
(実施例434)
2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールエナンチオマーA
ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物中のラセミ体の2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(1mg/mL)の溶液を、分析用Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラムに注入する(10μL)。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。生成物を220nmで検出する。
第1エナンチオマーは、6.9分の保持時間を有する。
回収することで、99.8%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールエナンチオマーAを生成する。
(実施例435)
2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールエナンチオマーB
第2エナンチオマーは、8.3分の保持時間を有する。
回収することで、96.8%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールエナンチオマーBを生成する。
以下の化合物は、実施例1に記載されている一般的方法を使用して調製される。
80
2-[(3-ブチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
80A
0℃で冷却したテトラヒドロフラン(4.5mL)およびN-メチルピロリドン(0.25mL)の混合物中のトリフルオロメタンスルホン酸3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルエステル(110mg)および第二鉄アセチルアセトネート(4mg)の混合物に、テトラヒドロフラン(150μL)中の塩化ブチルマグネシウムの2M溶液を添加する。混合物を室温で25分間撹拌し、次いで30℃で15分間温める。テトラヒドロフラン(150μL)中の塩化ブチルマグネシウムの第2添加を行う。混合物を次いで、ジエチルエーテルで希釈し、0.5N塩酸溶液でクエンチする。水性相をジエチルエーテル、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を溜めて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ヘプタン/酢酸エチル、99/1から90/10)によって精製する。生成物を次いで、メタノール中で還流し、濃縮することで、2-[(3-ブチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾールを与える。
TLC (溶出液:CH2Cl2/MeOH、90/10):Rf=0.30
80B
-5℃で冷却したピリジン(74μL)およびジクロロメタン(3mL)中の3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール(318mg)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(152μL)を添加する。混合物を1時間撹拌し、次いで室温に温まるままにする。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ヘプタン/酢酸エチル、95/5から50/50)によって精製することで、トリフルオロメタンスルホン酸3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルエステルを与え、さらに精製することなく使用する。
以下の化合物は、実施例21A、21Cおよび1Bに記載されている一般的方法を使用して調製される。
(実施例117)
2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾールエナンチオマーA
ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(80/20)の混合物中のラセミ体の2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-ベンゾチアゾール(10mg/mL)の溶液を、分析用Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラムに注入する(20×100μL)。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(80/20)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。生成物を220nmで検出する。
第1エナンチオマーは、6.0分の保持時間を有する。
回収することで、97.3%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾールエナンチオマーAを生成する。
(実施例118)
2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾールエナンチオマーB
第2エナンチオマーは、7.0分の保持時間を有する。
回収することで、99.7%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾールエナンチオマーBを生成する。
(実施例126)
3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
エタノール(5mL)中の{(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン(実施例120、500mg)の溶液を、37%塩酸水溶液を用いて室温で一晩の間処理する。混合物を次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、90/10/0.5から80/20/0.5)によって精製することで、3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)メチル]フェノールを、230℃で溶融する白色の固体として与える。
(実施例131)
[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(3-ニトロフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン。
131A
メタノール(50mL)中の[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(3-ニトロフェニル)メチレン](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン(1.1g)の溶液に、0℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、次いで滴下により酢酸(0.19mL)を添加する。反応混合物を室温に達するままにし、その温度で終夜撹拌する。
冷水(70mL)を添加し、pH1に達するまで濃塩酸を添加する。次いでpH10に達するまで濃水酸化ナトリウム溶液を添加する。水性相をジクロロメタンで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール、99/1から95/5)によって精製することで、254℃で溶融する[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(3-ニトロフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンを生成する。
131B
[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(3-ニトロフェニル)メチレン](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンは、実施例37Bに記載されている方法に従って調製することができる。
さらなる実施例は、記載されている一般的方法に従って調製することができる。
(実施例147)
2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピラゾール-1-イルフェニル)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレート
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(208mg)の溶液に、ピラゾール(68mg)、炭酸セシウム(401mg)およびヨウ化銅(I) (19mg)を添加する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。120℃で48時間撹拌した後、混合物を水およびアンモニア溶液で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から95/5/0.5)によって精製する。残渣をシュウ酸(1モル当量)の溶液に添加し、残留沈殿物を濾過し、乾燥させることで、89℃で溶融する2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピラゾール-1-イルフェニル)メチル]ベンゾチアゾールオキサレートを生成する。
(実施例148)
2-[(3-ベンジルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール。
スクリューキャップチューブに、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(208mg)、パラジウムビス(ジベンジリデンアセトン)(14mg)、キサントホス(14mg)、ベンジルメルカプタン(59μL)、ジイソプロピルエチルアミン(174μL)および1,4-ジオキサン(2mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。120℃で15時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から95/5/0.5)によって精製する。残留の黄色がかった油を、熱アセトニトリルから再結晶化することで、195℃で溶融する2-[(3-ベンジルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾールを与える。
さらなる実施例は、上の記載されている一般的方法に従って調製することができる。
(実施例150)
2-[(3-ベンジルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール
スクリューキャップチューブに、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(200mg)、パラジウムビス(ジベンジリデンアセトン) (14mg)、キサントホス(14mg)、ベンジルメルカプタン(59μL)、ジイソプロピルエチルアミン(174μL)および1,4-ジオキサン(2mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。120℃で24時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から95/5/0.5)によって精製することで、2-[(3-ベンジルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを生成する。
さらなる実施例は、上の記載されている一般的方法に従って調製することができる。
(実施例165)
165A
5,6-ジクロロ-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]-1H-ベンズイミダゾール
丸底フラスコに、4,5-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミン(354mg)およびトルエン(2mL)を投入し、トルエン(1mL)中のトリメチルアルミニウムの2M溶液を滴下により添加する。反応混合物を60℃で1時間加熱する。トルエン(1mL)中の(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル酢酸エチルエステルの溶液を滴下により添加し、加熱を1時間追跡する。反応混合物を室温に冷却し、水酸化ナトリウムの溶液をpH10まで滴下により添加する。スラリーをセライト上で濾過し、ケーキを水(4×5mL)および酢酸エチル(4×5mL)で洗浄する。デカンテーション後、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を氷酢酸(3mL)で希釈し、反応混合物を還流で1時間加熱する。酢酸をロータリーエバポレーター上で除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0から95/5/0.5)によって精製することで、221℃で溶融する5,6-ジクロロ-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]-1H-ベンズイミダゾールを与える。
165B
(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル酢酸エチルエステル。
ジクロロメタン(25mL)中の4-(エトキシカルボニル-フェニル-メトキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.4g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(18mL)を添加する。室温で30分後、揮発分を減圧下で除去する。水(30mL)を添加し、pH10まで飽和炭酸ナトリウムの溶液を添加することによって溶液を塩基性化する。水性相をジクロロメタンで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル酢酸エチルエステルを与え、さらに精製することなく使用する。
165C
上記で得られた(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル酢酸エチルエステルを、1,4-ジオキサン(40mL)およびホルムアルデヒド(4mL)の40%水溶液、ならびにナトリウム次亜リン酸(46mL)の1モル溶液中に溶解する。反応混合物を80℃に終夜加熱する。1,4-ジオキサンを減圧下で除去し、pH10まで飽和炭酸ナトリウムの溶液を添加することによって残留溶液を塩基性化する。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から95/5/0.5)によって精製することで、(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル酢酸エチルエステルを生成する。
165D
4-(エトキシカルボニルフェニルメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1,2-ジクロロエタン中のジアゾフェニル酢酸エチルエステル(2.55g)の溶液に、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.4g)を添加する。フラスコを脱気し、アルゴンを充填する。酢酸ロジウム(II)二量体(60mg)を反応混合物に添加する。反応(約1時間)の終了までに窒素の放出が起こる。溶媒を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ヘプタン/酢酸エチル、95/5から80/20)によって精製することで、4-(エトキシ-カルボニルフェニルメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを与える。
165E
ジアゾフェニル酢酸エチルエステル
アセトニトリル(60mL)中のエチルフェニルアセテート(3.28g)の溶液に、パラ-トルエンスルホニルアジド(4.53g)を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(3.9mL)を滴下により添加する。反応混合物を5℃で終夜保持する。溶媒を除去乾固し、残渣をクロマトグラフィー(勾配石油エーテル/ジクロロメタン、90/10から80/20)によって精製することで、ジアゾフェニル酢酸エチルエステルを与える。
(実施例172)
3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)および水(0.2mL)中の2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(200mg)の溶液に、シアン化銅(I) (180mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(14.3mg)およびキサントホス(14.4mg)を添加する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。120℃で48時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から92.5/7.5/0.75)によって精製することで、3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾニトリルを生成する。
(実施例188)
4-[ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブロモ-フェニル)メトキシ]-1,1-ジメチルピペリジニウム
アセトニトリル中の2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(100mg)の溶液に、ヨードメタン(1モル当量)を添加し、反応混合物を1時間還流する。溶媒を減圧下で除去乾固し、残渣をジエチルエーテルで倍散し、濾過し、ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることで、95℃で溶融する4-[ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブロモ-フェニル)メトキシ]-1,1-ジメチルピペリジニウムを与える。
(実施例189)
2-(3-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニル)イソインドール-1,3-ジオン
スクリューキャップチューブに、2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(200mg)、ジクロロ-ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (9.2mg)、ヨウ化銅(I) (16.4mg)、N-プロパルギルフタルイミド(400mg)、ジエチルアミン(310μL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。室温で24時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から95/5/0.5)によって精製することで、2-(3-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニル)イソインドール-1,3-ジオンを与える。
以下の化合物は類似して調製される。
(実施例194)
3-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルアミン
194A
エタノール(0.7mL)中の2-(3-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-フェニル}プロパ-2-イニル)イソインドール-1,3-ジオン(70mg)およびヒドラジン水和物(70μL)の溶液を、室温で3時間撹拌する。エタノールを減圧下で除去し、水中の1N塩酸を有機残渣に添加し、5分間撹拌する。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液をジクロロメタンによって抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、90/10/1から)によって精製することで、101℃で溶融する3-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルアミンを生成する。
194B
2-(3-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニル)イソインドール-1,3-ジオンは、一般的手順189従って調製される。
以下の化合物は類似して調製される。
(実施例195)
2-[(3-エチニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール
195A
メタノール(2mL)中の2-[(3-トリメチルシリルエチニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]-1H-ベンズイミダゾール(205mg)の溶液に、炭酸カリウム(81mg)を添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでメタノールを減圧下で除去する。残渣を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで、2-[(3-エチニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを与える。
195B
2-[(3-トリメチルシリルエチニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールは、実施例189に記載されている一般的方法を使用して得ることができる。
(実施例198)
2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール
スクリューキャップチューブ内におけるメタノール(2mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.7mL)中の2-[(3-(エチニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(110mg)の溶液に、ヨウ化銅(I) (3.2mg)およびアジドトリメチルシラン(56L)を添加する。反応混合物を100℃で終夜加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残渣を水中に溶解し、pH10までアンモニア溶液を添加し、水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで、2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾールを与える。
(実施例199)
3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]安息香酸メチルエステル、オキサレート
メタノール(5mL)中の3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル(109mg、実施例197)の溶液を、塩化水素の流れで4時間還流しながら処理する。室温で一晩の間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0.5)上で精製することで、3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]安息香酸メチルエステル生成し、これを次いで、アセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、93℃で溶融する3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]安息香酸メチルエステル、オキサレートを与える。
(実施例200)
2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-3H-ベンズイミダゾール-4-イルアミン
1,2-ジクロロエタン(2.5mL)中のDMF (44mg)の溶液に、オキサリルクロリド(51L)を滴下により添加する。ガス放出が止まると直ちに、揮発分を減圧下で除去する。残渣に1,2-ジクロロエタン(2.5mL)および(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル酢酸(125mg)を添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで1,2-ジアミノ-3-ニトロベンゼンを添加し、混合物を終夜撹拌する。水を添加し、飽和炭酸ナトリウムの溶液をpH10まで添加することによって溶液を塩基性化する。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から95/5/0.5)によって精製する。
エタノール(4.5mL)中の残留固体に、二塩化スズ(II)を添加する。反応混合物を2時間還流する。pH6まで10N水酸化ナトリウムの溶液を添加することによって溶液を塩基性化する。水性相をクロロホルムで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸中に溶解し、反応混合物を3時間還流する。酢酸を除去し、メタノール(1mL)および12N塩酸を残渣に添加する。反応混合物を60℃に1時間加熱する。
pH10まで飽和炭酸ナトリウムの溶液を添加することによって溶液を塩基性化する。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)によって精製することで、96,7℃で溶融する2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-3H-ベンズイミダゾール-4-イルアミンを生成する。
(実施例203)
2-[(3-メタンスルホニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
メタノール(2mL)および水(1mL)中の2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-メチルスルファニルフェニル)メチル]-ベンゾチアゾール(100mg)の溶液に、0℃で、少量ずつOxone(登録商標) (400mg)を1時間かけて添加する。
混合物を水で希釈する。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール、98/2から90/10)によって精製することで、2-[(3-メタンスルホニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾールを生成する。
(実施例206)
3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]安息香酸エチルエステル、オキサレート
104℃で溶融する3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]安息香酸エチルエステル、オキサレートは、実施例199に記載されている通りに調製することができる。
(実施例207)
{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール、オキサレート
テトラヒドロフラン(10mL)中の3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]安息香酸エチルエステル(0.55g、実施例206)の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(76mg)を用いて室温で1時間処理する。水素化アルミニウムリチウム(各76mg)の2回の他の添加で、完全変換を可能にする。混合物を次いで、水(178μL)、5%水酸化ナトリウム(178μL)および水(535μL)で加水分解し、クラルセルのパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0.5)上で精製することで、{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノールを生成し、これを次いで、アセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール、オキサレートを与える。
(実施例208)
3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロピオン酸tert-ブチルエステル
スクリューキャップチューブに、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(208mg)、酢酸パラジウム(II) (3mg)、RuPhos(登録商標) (12mg)、カリウム3-トリフルオロボラトプロピオネートtert-ブチルエステル(118mg)、炭酸カリウム(207mg)、水(2.5mL)およびトルエン(2.5mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。120℃で終夜撹拌した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール、100/0から95/5)によって精製することで、3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロピオン酸tert-ブチルエステルを生成する。
(実施例210)
2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]-3H-ベンズイミダゾール-4-オール
アセトニトリル(5mL)中の(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル酢酸(250mg)の溶液に、2,3-ジアミノフェノール(125mg)、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(255mg)および滴下によりジイソプロピルエチルアミン(0.44mL)を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。水を残渣に添加し、pH10まで飽和炭酸ナトリウムの溶液を添加することによって溶液を塩基性化する。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)によって精製する。
残渣を酢酸(2mL)中に溶解し、反応混合物を24時間還流する。酢酸を減圧下で除去する。水を残渣に添加し、pH10まで飽和炭酸ナトリウムの溶液を添加することによって溶液を塩基性化する。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)によって精製する。残留固体を熱トルエンから再結晶化することで、170.5℃で溶融する2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]-3H-ベンズイミダゾール-4-オールを与える。
(実施例211)
[ベンゾチアゾール-2-イル(4'-メトキシビフェニル-3-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン、ジオキサレート
211A
130℃で溶融する[ベンゾチアゾール-2-イル(4'-メトキシビフェニル-3-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン、ジオキサレートは、一般的手順91Aに従って、ベンゾチアゾール-2-イル(4'-メトキシビフェニル-3-イル)メタノールから調製することができる。
211B
ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブロモフェニル)メタノール(200mg)、4-メトキシ-フェニルボロン酸(142mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg)、炭酸カリウム(259mg)、水(4mL)、エタノール(1mL)およびトルエン(9mL)の混合物をアルゴンでパージし、一晩の間還流する。室温で冷却した後、混合物を水およびジエチルエーテルで希釈する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル2/1)によって精製することで、ベンゾチアゾール-2-イル(4'-メトキシビフェニル-3-イル)メタノールをベージュ色の固体として生成する。
(実施例217)
3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アクリロニトリル
スクリューキャップしたチューブ内におけるテトラヒドロフラン(2.5mL)中の2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンズイミダゾール(230mg)の溶液に、アクリロニトリル(0.15mL)、トリエチルアミン(2.5mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉し、70℃で18時間加熱する。溶媒および揮発分を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から95/5/0.5)によって精製することで、3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アクリロニトリルを与える。
以下の化合物は類似して調製される。
(実施例219)
3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-N-ベンジル-N-メチルベンズアミド
スクリューキャップしたチューブに、2-[(3-ブロモ-フェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(実施例27、400mg)、N-ベンジルメチルアミン(178μL)、1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(100μL)、trans-ジ-μ-アセタトビス[2-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]パラジウム(II) (22mg)、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(17mg)、モリブデンヘキサカルボニル(127mg)およびテトラヒドロフラン(3mL)を投入する。チューブを密閉し、125℃で10分間加熱する。反応物を室温に冷却するままにし、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.5から95/5/0.5)上で精製することで、3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-N-ベンジル-N-メチル-ベンズアミドを生成し、これを次いで、アセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、103℃で溶融する3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-N-ベンジル-N-メチルベンズアミド、オキサレートを与える。
(実施例224)
3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルアミン
224A
エタノール中の2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ニトロフェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(110mg)の溶液に、二塩化スズ(II) (340mg)を添加する。反応混合物を2時間還流する。pH10まで10N水酸化ナトリウムの溶液を添加することによって溶液を塩基性化する。水性相をクロロホルムで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)によって精製することで、100℃で溶融する3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルアミンを与える。
224B
2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ニトロフェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾールは、実施例165に記載されている方法に従って調製することができる。
(実施例228)
3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシメチル}-フェニルアミン、オキサレート
エタノール(2mL)中の2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3-ニトロ-ベンジルオキシ)フェニル]-メチル}ベンゾチアゾール(実施例196、55mg)および塩化スズ(II)二水和物(250mg)の懸濁液を1時間還流する。冷却した混合物をジクロロメタンおよび1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシメチル}-フェニルアミンを生成し、これを次いで、アセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシメチル}-フェニルアミン、オキサレートを橙色の固体としてを与える。塩基のTLC (溶出液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH、95/5/0.5):Rf=0.14。
(実施例229)
2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エタノールエナンチオマーA
ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(75/25)の混合物中のラセミ体の2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エタノール(10mg/mL)の溶液を、分析用Chiralcel OD-H、250×4.6mmのカラムに注入する(20×100μL)。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(80/20)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。生成物を220nmで検出する。
第1エナンチオマーは、7.0分の保持時間を有する。
回収することで、100.0%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エタノールエナンチオマーAを生成する。
(実施例230)
2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エタノールエナンチオマーB
第2エナンチオマーは、9.4分の保持時間を有する。
回収することで、97.8%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エタノールエナンチオマーBを生成する。
(実施例231)
2-[(3-アジドフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール
231A
メタノール(3mL)中の3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-フェニルアミン(57mg)の溶液に、硫酸銅(II)、およびジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホニルアジド(アジ化ナトリウム(220mg)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(200mg)から新たに調製される)の溶液を0℃で添加する。
反応混合物を終夜4℃で撹拌する。揮発分を減圧下で除去する。水を残渣に添加し、pH10まで飽和炭酸ナトリウムの溶液を添加することによって溶液を塩基性化する。水性相をジクロロメタンで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)によって精製することで、53℃で溶融する2-[(3-アジドフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを与える。
231B
エタノール(5mL)中の2-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-(3-ニトロ-フェニル)-メチル]-1Hベンズイミダゾール(110mg)の溶液に、二塩化スズ(II)-二水和物(340mg)を添加する。反応混合物を還流で2時間加熱する。水ならびにpH10まで水酸化ナトリウム1N溶液を、混合物に添加する。溶液をクロロホルムで抽出する。溜まった有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)によって精製することで、3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルアミンを与え、これをさらに精製することなく使用する。
(実施例234)
{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ベンジル-アミン、ジオキサレート
スクリューキャップしたチューブに、2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(実施例41、190mg)、ヨウ化銅(I) (4mg)、エチレングリコール(45μL)、炭酸カリウム(173mg)、ベンジルアミン(54μL)およびプロパン-2-オール(1mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。80℃で15時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.5から95/5/0.5)によって精製する。該塩基をアセトン中にてそのジシュウ酸塩に変換することで、75℃で溶融する{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ベンジル-アミン、ジオキサレートを与える。
(実施例258)
3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロパン-1-オール、オキサレート。
スクリューキャップしたチューブに、2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(実施例41、150mg)、ヨウ化銅(I) (6.5mg)、3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン(16.3mg)、炭酸セシウム(223mg)、プロパン-1,3-ジオール(74mg)、粉砕した4Åモレキュラーシーブ(80mg)およびトルエン(4mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。90℃で24時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン、水およびアンモニアで希釈する。濾過およびデカンテーションの後、水性相をジクロロメタンで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.5から95/5/0.5)によって精製する。該塩基をアセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、79℃で溶融する3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロパン-1-オール、オキサレートを与える。
(実施例240)
2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-エチルスルファニル)フェニル]-メチル}ベンゾチアゾール
240A
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の1,2,3-トリアゾール(36.5mg)の溶液に、鉱物油(1モル当量)中の水素化ナトリウム60%の分散液を添加する。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中のメタンスルホン酸2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルエステル(85mg)の溶液を添加する。反応混合物を60℃で終夜撹拌する。水を添加し、水性相を酢酸エチルによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から90/10/1)によって精製することで、2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
および
2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}-ベンゾチアゾール
を生成する。
240B
メタンスルホン酸2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルエステル
ジクロロメタン(5mL)中の2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニルスルファニル}エタノール(400mg)の溶液に、ジクロロメタン(1.5mL)およびトリエチルアミン(1.5モル当量)中の塩化メタンスルホニル(1.25モル当量)を添加する。反応混合物を終夜室温で撹拌する。揮発分を減圧下で除去乾固する。水を添加し、水性相をジエチルエーテルによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、98/2から)によって精製することで、メタンスルホン酸2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルエステルを生成し、さらに精製することなく使用される。
(実施例245)
2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ビニル-フェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール
スクリューキャップチューブに、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンズイミダゾール(200mg)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(72mg)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロ-パラジウム(7.5mg)およびn-プロパノール(3mL)を入れる。反応混合物を脱気し、アルゴンでパージする。混合物を還流で48時間加熱する。水およびアンモニア溶液を添加し、水性相を酢酸エチルによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール、95/5から90/10、次いでジクロロメタン/メタノール/アンモニア、90/10/0.1)によって精製することで、2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ビニル-フェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを与える。
(実施例249)
2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-エチルアミン
249A
ジクロロメタン(2mL)中のN-tert-ブトキシカルボニル-2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミンの溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を室温で添加する。混合物を室温で24時間撹拌する。水を添加し、水酸化ナトリウムの溶液を添加することによって混合物を塩基性化する。水性相を酢酸エチルによって抽出する。有機相を水によって洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテル中に倍散することで、2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミンを与える。
249B
N-tert-ブトキシカルボニル-2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミンは、実施例150Aに記載されている方法を使用して調製することができる。
(実施例252)
2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリルメチル]-1H-ベンズイミダゾールエナンチオマーA
ジエチルアミン(0.1%)を含有するメタノール中の2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリルメチル]-1H-ベンズイミダゾール(10mg/mL)の溶液を、分析用Ceramospher chiral RU-1、250×4.6mmのカラムに注入する(17×100μL)。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(80/20)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。生成物を220nmで検出する。
第1エナンチオマーは、10.4分の保持時間を有する。
回収することで、90%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリルメチル]-1H-ベンズイミダゾールエナンチオマーAを生成する。
(実施例253)
2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリルメチル]-1H-ベンズイミダゾールエナンチオマーB
第2エナンチオマーは、13.7分の保持時間を有する。
回収することで、90%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリルメチル]-1H-ベンズイミダゾールエナンチオマーBを生成する。
(実施例259)
2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-N-メチルアセトアミド
259A
トルエン(2mL)中のメチルアミン塩酸塩(76mg)の溶液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2N溶液を添加する。反応混合物を60℃で1時間加熱する。次いで、トルエン(1mL)中の{3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニルスルファニル}酢酸メチルエステル(50mg)の溶液を添加する。反応混合物を60℃で24時間加熱する。水を反応混合物に添加し、水酸化ナトリウムの溶液でpHを10に調整し、混合物をセライト上で濾過する。濾液を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(トルエン/アセトン/トリエチルアミン、80/20/0.2)によって精製することで、2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-N-メチルアセトアミドを与える。
259B
{3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}酢酸メチルエステルは、実施例150に記載されている方法を使用して得ることができる。
(実施例260)
2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
260A
5N塩酸(4mL)中の2-((1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-{3-[2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-メチル)-ベンゾチアゾール(500mg)の溶液を、終夜室温で撹拌する。pH10に達するまで30%水酸化ナトリウム溶液を添加し、反応物を水で希釈する。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール、100/0から90/10)によって精製することで、90℃で溶融する2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]メチル}ベンゾチアゾールを生成する。
260B
2-((1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-{3-[2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-メチル)-ベンゾチアゾールは、実施例53に記載されている方法に従って調製することができる。
(実施例264)
{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}酢酸ヒドラジド
無水エタノール(1mL)中の{3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}酢酸メチルエステル(30mg)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.1mL)を添加する。反応混合物を80℃で18時間加熱する。溶媒および揮発分を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール、95/5から80/20)によって精製することで、{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}酢酸ヒドラジドを与える。
(実施例268)
2-(1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-シクロプロピル)エタノール
268A
テトラヒドロフラン(5mL)中の1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(56mg)の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド(25mg)を0℃で添加する。反応混合物を室温に達するままにし、酢酸エチル(2mL)を添加する。5分間撹拌した後、炭酸ナトリウム(6mL)の半飽和水溶液を添加する。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から95/5/0.5)によって精製することで、2-(1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル-スルファニルメチル}シクロプロピル)エタノールを生成する。
268B
1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルは、実施例150に記載されている方法に従って得ることができる。
さらなる実施例は、上の記載されている一般的方法に従って調製することができる。
(実施例275)
1-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルオキシ)-プロパン-2-オン、オキサレート
スクリューキャップしたチューブに、2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(実施例41、300mg)、ヨウ化銅(I) (10mg)、テトラキスパラジウム(36mg)、トリエチルアミン(0.33mL)、1-メチル-2-ピロリジノン(1.3mL)および1-プロパ-2-イニルオキシプロパン-2-オン(109mg)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。80℃で一晩の間撹拌した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.5から95/5/0.5)によって精製する。該塩基をアセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、1-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルオキシ)-プロパン-2-オン、オキサレートを与える。該塩基のTLC (溶出液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH、95/5/0.5):Rf=0.18。
(実施例276)
1-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルオキシ)-プロパン-2-オール、オキサレート
メタノール(20mL)中の1-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルオキシ)-プロパン-2-オン(実施例275、140mg)の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を用いて0℃で処理し、1時間0℃でおよび2時間室温で撹拌する。混合物を次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。クロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.5から95/5/0.5)による残渣の精製で、純粋な塩基を生成し、これを次いで、アセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、1-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルオキシ)-プロパン-2-オール、オキサレートを与える。該塩基のTLC (溶出液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH、95/5/0.5):Rf=0.12。
(実施例278)
N-(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン
278A
アセトニトリル(2mL)中の2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン(130mg)の溶液に、N,N'-ビス-Boc-グアニルピラゾール(112mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.066mL)を室温で添加する。混合物を50℃で5時間加熱する。水を添加し、水性相を酢酸エチルによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0から90/10/0次いで90/10/1)によって精製する。
残渣を次いで6N塩酸水溶液(1.5mL)中に溶解し、溶液を終夜室温で撹拌する。30%水酸化ナトリウム溶液を滴下により添加することによって、反応混合物をpH7に中和する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を(ジクロロメタン/メタノール)(95/5)で倍散し、濾過する。濾液を減圧下で蒸発させることで、N-(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジンを、ジヒドロクロリド塩として与える。
m/z:[M+H]+=439.0
278B
2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-エチルアミンは、実施例249に記載されている通りに調製することができる。
以下の化合物は類似して調製される。
(実施例293)
4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチルアミン、ジクロルハイドレート
293A
メタノール(2.5mL)中の4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニル}ブタ-3-イニルアミン(50mg)の溶液に、酸化白金(8mg)を添加する。フラスコをアルゴンでパージし、次いで1気圧の水素下に置く。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いでセライト上で濾過し、ケーキをメタノールで洗浄する。溶媒を減圧下で除去することで、4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチルアミンを与える。
m/z:[M+H]+=393.1;[M+Na]+=415.2
293B
4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニルアミンは、実施例194における一般的方法に従って調製することができる。
以下の化合物は類似して調製される。
以下の化合物は、一般的方法に従って調製される。
(実施例298)
(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-エチル)尿素
298A
スクリューキャップチューブ内におけるエタノール(0.5mL)中の2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン(50mg)の溶液に、カリウムシアネート(15mg)を添加する。反応混合物を80℃で24時間加熱する。混合物を水で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することによってpH9に塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0.5から90/10/1)によって精製することで、136℃で溶融する(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル-スルファニル}エチル)尿素を生成する。
298B
2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-エチルアミンは、実施例249に記載されている方法に従って調製することができる。
以下の化合物は類似して調製される。
(実施例305)
5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-ペンチルアミン、オキサレート
305A
2-(5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-ペンチル)イソインドール-1,3-ジオン(200mg)をエタノール(1mL)中に溶解し、ヒドラジン水和物(0.1mL)を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固させ、残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)によって精製する。残渣をアセトン(0.5ml)中のシュウ酸(1当量)に添加し、沈殿物を濾過し、乾燥することで、201℃で溶融する5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-ペンチルアミン、オキサレートを与える。
305B
2-(5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-ペンチル)イソインドール-1,3-ジオン
スクリューキャップチューブに、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(200mg)、パラジウムビス(ジベンジリデンアセトン) (14mg)、キサントホス(14mg)、チオ酢酸5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ペンチルエステル(209mg)、ジイソプロピルエチルアミン(170μL)、リン酸カリウム(105mg)、水(0.05mL)および1,4-ジオキサン(2mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。120℃で48時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去する。pH10まで飽和炭酸ナトリウムの溶液を添加することによって残留溶液を塩基性化し、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から95/5/0.5)によって精製することで、2-(5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルペンチル)イソインドール-1,3-ジオンを与え、これをさらに精製することなく使用する。
(実施例307)
N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニル)グアニジン
307A
アセトニトリル(4.5mL)中の4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニル}ブタ-3-イニルアミン(290mg)の溶液に、N,N'-ビス-Boc-グアニルピラゾール(255mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15mL)を室温で添加する。混合物を50℃で終夜加熱する。水を添加し、水性相を酢酸エチルによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0から90/10/0次いで90/10/1)によって精製する。
残渣の一部(100mg)を次いで1,2-ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、フェノール(149mg)およびクロロトリメチルシラン(0.2mL)を添加し、溶液を50℃で20時間加熱する。溶媒および揮発分を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0から90/10/0次いで90/10/1)によって精製することで、N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニル)グアニジンを与える。
307B
4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニルアミンは、実施例194Aに記載されている通りに調製することができる。
(実施例315)
2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}-ベンゾチアゾール、オキサレート
315A
60%の油中水素化ナトリウム(20mg)をペンタンで洗浄し、無水のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)で希釈する。1H-1,2,3-トリアゾールを次いで添加する。室温で15分間撹拌した後、混合物を2-[[3-(4-クロロ-ブトキシ)フェニル]-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(223mg)で処理し、60℃で一晩の間温める。混合物を次いで水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。クロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.5から90/10/0.5)による残渣の精製で純粋な塩基を生成し、これを次いで、アセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール、オキサレートを与える。該塩基のTLC (溶出液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH、90/10/0.5):Rf=0.30。
315B
2-[[3-(4-クロロブトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾールは、記載されている一般的方法272Aおよび1Bに従って調製することができる。
(実施例316)
2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}-ベンゾチアゾール、オキサレート
2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}-ベンゾチアゾール、オキサレートは、一般的手順315Aに従って調製することができる。該塩基のTLC (溶出液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH、90/10/0.5):Rf=0.22。
(実施例318)
N-(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-エチル)-N'-シアノグアニジン
318A
スクリューキャップチューブ内におけるイソプロパノール(1mL)中の2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン(50mg)の溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミデート(30mg)を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留固体を乾燥させる。この固体を、スクリューキャップチューブ内におけるアンモニアガスで飽和したエタノール(2mL)中に溶解する。チューブを密閉し、反応混合物を80℃に2時間加熱する。溶媒および揮発分を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)によって精製することで、65℃で溶融するN-(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)-N'-シアノグアニジンを生成する。
318B
2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-エチルアミンは、実施例249に記載されている方法に従って調製することができる。
(実施例338)
2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール
338A
ジクロロメタン(2mL)中の4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(407mg)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加する。室温で2時間後、揮発分を減圧下で除去する。混合物を水で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することによってpH10に塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から85/15/1.5)によって精製することで、2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾールを生成する。
338A
4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルは、実施例53に記載されている手順に従って調製することができる。
(実施例359)
4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン、オキサレート
359A
(4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]-フェニルスルファニル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(140mg)をジクロロメタン(1mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.4mL)を添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を蒸発乾固させる。pH10まで飽和炭酸ナトリウムの溶液を添加することによって残渣を塩基性化し、水性相をジクロロメタンで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から90/10/1)によって精製する。残渣をアセトン(0.5ml)中のシュウ酸(1当量)に添加し、沈殿物を濾過し、乾燥することで、108℃で溶融する4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン、オキサレートを与える。
359B
(4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-ブチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル。
スクリューキャップチューブに、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(200mg)、パラジウムビス(ジベンジリデンアセトン) (14mg)、キサントホス(14mg)、チオ酢酸S-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチル)エステル(180mg)、リン酸カリウム(200mg)、水(0.01mL)および1,4-ジオキサン(2mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。120℃で48時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去する。飽和炭酸ナトリウムの溶液をpH10まで添加することによって残渣を塩基性化し、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から95/5/0.5)によって精製することで、(4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを与え、これをさらに精製することなく使用する。
(実施例376)
2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピペリジン-4-イルエチニル-フェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール
376A
1,2-ジクロロエタン(10mL)中の4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニルエチニル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(160mg)の溶液に、フェノール(940mg)およびクロロトリメチルシラン(1.26mL)を添加する。反応混合物を100℃に30分間加熱する。揮発分を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から85/15/1.5)によって精製することで、2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピペリジン-4-イルエチニル-フェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを生成する。
376B
4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルエチニル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルは、実施例189に記載されている手順に従って調製することができる。
(実施例384)
5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エン-1-オール
384A
水(1mL)、1,4-ジオキサン(1mL)およびメタノール(1mL)の混合物中の酢酸5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エニルエステル(150mg)の溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液(0.6mL)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。1N塩酸の添加でpH7に中和した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0.5から90/10/1)によって精製することで、5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エン-1-オールを生成する。
384B
酢酸5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]-フェニル}-ペンタ-4-エニルエステルは、実施例53に記載されている方法に従って調製することができる。
以下の実施例は類似して調製することができる。
(実施例385)
3-アミノ-4-(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル-スルファニル}エチルアミノ)-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
385A
ジエチルエーテル(10mL)中の2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン(150mg)の溶液に、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(56L)を添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。残渣を、スクリューキャップしたチューブ内おけるアンモニアガスで飽和したエタノール(2mL)中に溶解する。チューブを密閉し、反応混合物を80℃に2時間加熱する。溶媒および揮発分を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)によって精製することで、161℃で溶融する3-アミノ-4-(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミノ)-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオンを生成する。
385B
2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-エチルアミンは、実施例249に記載されている方法に従って調製することができる。
(実施例386)
[[3-(6-アミノヘキサ-1-イニル)フェニル](1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
386A
エタノール(3mL)中の2-(5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)イソインドール-1,3-ジオン(230mg)およびヒドラジン水和物(120μL)の溶液を、室温で一晩の間撹拌する。混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、90/10/0.5)によって精製することで、79℃で溶融する[[3-(6-アミノヘキサ-1-イニル)フェニル](1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンを生成する。
386B
2-(5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)イソインドール-1,3-ジオンは、[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(3-ヨード-フェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミンから出発する一般的手順275に従って調製することができる。
(実施例398)
2-[{3-[3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピルスルファニル]フェニル}(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール
398A
1,2-ジクロロエタン(7mL)中の2-((1-メチルピペリジン-4-イルオキシ){3-[3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピルスルファニル]フェニル}メチル)-1H-ベンズイミダゾール(200mg)の溶液に、フェノール(270mg)およびクロロトリメチルシラン(0.37mL)を添加する。反応混合物を還流で終夜加熱する。揮発分を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)によって精製することで、2-[{3-[3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピルスルファニル]フェニル}(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを与える。
398B
2-((1-メチルピペリジン-4-イルオキシ){3-[3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピルスルファニル]フェニル}-メチル)-1H-ベンズイミダゾールは、実施例359Aに記載されている方法に従って調製することができる。
(実施例401)
N-アセチル-N'-(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル-スルファニル}エチル)グアニジン
401A
乾燥アセトニトリル(1mL)中のN-(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン.ジヒドロクロリド(100mg)の溶液に、無水酢酸(64mg)および4-ジメチルアミノピリジン(51mg)を添加する。室温で24時間後、溶媒および揮発分を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフィー(トルエン/アセトン/トリエチルアミン50/50/1次いで勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0.5から90/10/1)によって精製することで、N-アセチル-N'-(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル-スルファニル}エチル)グアニジンを与える。
401B
N-(2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-エチル)グアニジンは、実施例278に記載されている方法に従って得ることができる。
(実施例403)
1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アゼチジン-3-オール、オキサレート
スクリューキャップしたチューブに、2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(実施例41、150mg)、ヨウ化銅(I) (15mg)、デアノール(1mL)、炭酸カリウム(306mg)、アゼチジン-3-オール、塩酸塩(88mg)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。60℃で100時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン、水およびアンモニアで希釈する。デカンテーション後、水性相をジクロロメタンで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0.5から90/10/0.5)によって精製する。該塩基をアセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、117℃で溶融する1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アゼチジン-3-オール、オキサレートを与える。
(実施例411)
1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペリジン-4-オール、オキサレート
メタノール(1mL)中の酢酸1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペリジン-4-イルエステル(実施例413、100mg)および1N水酸化ナトリウム水溶液の溶液を室温で30分間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0.5から90/10/0.5)によって精製する。該塩基をアセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、110℃で溶融する1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペリジン-4-オール、オキサレートを与える。
(実施例412)
2-[{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル}(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール
412A
1,2-ジクロロエタン(7mL)中の2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルエチニル)フェニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール(260mg)の溶液に、フェノール(374mg)およびクロロトリメチルシラン(0.51mL)を添加する。反応混合物を還流で終夜加熱する。揮発分を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール、95/5から90/10次いでジクロロメタン/メタノール/アンモニア90/10/1)によって精製する。
残渣を次いでメタノール(3mL)中に溶解し、木炭上のパラジウム(8mg)を添加する。フラスコをアルゴンでパージし、次いで1気圧の水素下に置く。反応混合物を終夜室温で撹拌し、セライト上で濾過し、ケーキをメタノールで洗浄する。溶媒を減圧下で除去することで、2-[{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル}(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを与える。
412B
2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルエチニル)フェニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾールは、実施例189に記載されている方法に従って調製することができる。
(実施例416)
2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(5-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-ペンタ-1-イニル)フェニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール
416A
DMF (0.6mL)中の1,2,3-トリアゾール(66mg)の溶液に、水素化ナトリウム(25mg)を添加する。ガス放出が止まった後、2-[[3-(5-クロロペンタ-1-イニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(50mg)および触媒量のn-テトラブチルアンモニウムヨージドを添加する。終夜室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去乾固する。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90/10/1)によって精製することで、2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(5-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-ペンタ-1-イニル)フェニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾールを生成する。
416B
2-[[3-(5-クロロペンタ-1-イニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールは、実施例189に記載されている合成方法に従って得ることができる。
以下の化合物は類似して調製される。
(実施例421)
5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エニルアミン。
421A
N,N-ジメチルホルムアミド(1.8mL)中の5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン(200mg)の溶液に、水(0.05mL)、水酸化カリウム(42mg)および酢酸パラジウム(II)を添加する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。120℃で24時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、90/10/0から90/10/1)によって精製することで、5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エニルアミンを与える。
421B
5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミンは、実施例194に記載されている手順に従って合成することができる。
(実施例423)
1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イルアミン、ジオキサレート
423A
ジクロロメタン(3mL)およびトリフルオロ酢酸(2.5mL)中の粗製(1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(289mg)の溶液を、室温で一晩の間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0.5から80/20/0.5)によって精製する。該塩基をアセトン中にてそのジシュウ酸塩に変換することで、145℃で溶融する1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イルアミン、ジオキサレートを与える。
423B
スクリューキャップしたチューブに、2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(実施例41、200mg)、ヨウ化銅(I) (7mg)、2-イソブチリルシクロヘキサノン(25mg)、炭酸セシウム(280mg)、3-(Boc-アミノ)ピロリジン(160mg)および無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。55℃で4日間撹拌した後、混合物を酢酸エチル、水およびアンモニアで希釈する。デカンテーション後、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.5から95/5/0.5)によって精製することで、(1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを生成する。
(実施例432)
432A
2-(5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-ペンチル)イソインドール-1,3-ジオン
テトラヒドロフラン中の5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ペンタン-1-オール(35mg)の溶液に、トリフェニルホスフィン(31mg)およびフタルイミド(18mg)を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル(31μL)を添加する。反応混合物を0℃で30分間撹拌する。混合物を蒸発乾固させ、残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から95/5/0.5)によって精製することで、2-(5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ペンチル)イソインドール-1,3-ジオン(実施例305B)を与える。
432B
5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-ペンタン-1-オールは、実施例150に記載されている方法に従って調製することができる。
出発原料の調製
1-ブロモ-3-(2-フルオロエトキシ)ベンゼンは、標準的光延プロトコールを使用して3-ブロモフェノールおよび2-フルオロエタノールから調製される。
1-ブロモ-3-(3-フルオロプロポキシ)ベンゼンは、標準的光延プロトコールを使用して3-ブロモフェノールおよび3-フルオロプロパノールから調製される。
2-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチル]-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エンは、標準的光延プロトコールを使用して3-ブロモフェノールおよび2-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イル)エタノールから調製される。
(実施例436)
N-(2-アミノエチル)-2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}アセトアミド
該化合物を、実施例264に記載されている方法を使用して実施例154およびエチレンジアミンから作製する。
(実施例437)
N-(2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン。
437A
アセトニトリル(15mL)中の2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン(実施例437B、230mg)の溶液に、N,N'-ビス-Boc-グアニルピラゾール(172mg)およびジイソプロピルエチルアミン(1当量)を室温で添加する。混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒および揮発分を減圧下で除去する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、100/0から95/5)上のクロマトグラフィーによって精製する。残渣を次いで、5N塩酸水溶液(8mL)中に溶解し、溶液を終夜室温で撹拌する。溶媒および揮発分を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで倍散し、濾過することで、N-(2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジントリヒドロクロリドを170℃で溶融する白色の結晶性固体として生成する。
437B
2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン。
クロロホルム(10mL)中の(2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例437C、386mg)の溶液に、フェノール(750mg)およびクロロトリメチルシラン(814mg)を添加する。混合物を還流で2時間加熱する。溶媒および揮発分を減圧下で除去する。1N水酸化ナトリウムの溶液を添加することによって残渣を塩基性化する。水性相を酢酸エチルによって抽出する。有機相を水によって洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から90/10/1)上のクロマトグラフィーによって精製することで、2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミンを与える。
437C
(2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル。
スクリューキャップしたチューブに、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール(実施例437D、418mg)、パラジウムビス(ジベンジリデンアセトン) (30mg)、キサントホス(30mg)、(2-メルカプトエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(180μL)および1,4-ジオキサン(6mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。120℃で終夜撹拌した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール、98/2から95/5)によって精製することで、(2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを生成する。
437D
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール
メタンスルホン酸(10mL)中の(3-ブロモフェニル)(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノール(実施例437E、3.30g)および1-メチルピペリジン-4-オール(2.37g)の混合物を、終夜密閉チューブ内にて140℃に近い温度で加熱する。混合物を冷却して室温に戻し、水中に注ぎ、これを次いで、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から90/10/1)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾールを生成する。
437E
(3-ブロモフェニル)(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノールは、実施例449Bに記載されている方法を使用して合成することができる。
(実施例438)
438A
5-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミンオキサレート。
エタノール(2.5mL)中の2-(5-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)イソインドール-1,3-ジオン(実施例438B、170mg)およびヒドラジン水和物(200μL)の溶液を、室温で終夜撹拌する。水を添加し、水性相をジエチルエーテルによって抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0.5から90/10/1))によって精製することで、遊離塩基を生成する。アセトン中のシュウ酸1当量を遊離塩基に添加することで、5-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミンオキサレートを、150℃で溶融する白色結晶性固体として生成する。
438B
2-(5-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)イソインドール-1,3-ジオン。
スクリューキャップしたチューブに、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール(実施例437D、418mg)、PEPPSi-sono触媒(19mg)、ヨウ化銅(I) (38mg)、N-ペンチニルフタルイミド(428mg)、ジエチルアミン(880μL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。反応混合物を80℃で終夜撹拌する。反応が完了しない場合、PEPPSi-sono触媒(10mg)およびN-ペンチニルフタルイミド(214mg)を添加し、反応混合物を80℃で24時間加熱する。混合物を水で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン/メタノール、98/2/から90/10)によって精製することで、2-(5-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)イソインドール-1,3-ジオンを与える。
(実施例443)
1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-フェニル}ピロリジン-3-オン、オキサレート
ジクロロメタン(8mL)中の塩化オキサリル(317μL)の溶液に、-78℃で、DMSO(517μL)を添加する。15分後、ジクロロメタン(18mL)中の1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-オール(実施例406、958mg)の溶液を、同じ温度でゆっくり添加する。45分後、トリエチルアミン(2mL)を添加し、混合物を室温に温まるままにする。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いる加水分解の後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア98/2/0.5)上のクロマトグラフィーによる残渣の精製で純粋な塩基を生成し、これを次いで、アセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、105℃で溶融する1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-オン、オキサレートを与える。
(実施例448)
2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール、オキサレート
スクリューキャップしたチューブに、2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール(実施例41、500mg)、ヨウ化銅(I) (9mg)、2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン(37mg)、炭酸セシウム(701mg)、3-ヒドロキシピリジン(125mg)、粉末4Åモレキュラーシーブ(200mg)および無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を投入する。チューブを脱気し、アルゴンを充填し、密閉する。95℃で2日間撹拌した後、混合物を酢酸エチル、水およびアンモニアで希釈する。デカンテーション後、水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.5から95/5/0.5)上のクロマトグラフィーによって精製することで純粋な塩基を生成し、これを次いで、アセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、78℃で溶融する2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール、オキサレートを与える。
(実施例449)
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール、オキサレート
449A
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾールは、一般的手順165Cおよび272Aに従って、3-ブロモフェニル(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノールおよびピロリジン-3-イルメタノールから調製される。アセトン中におけるそのシュウ酸塩への変換で、70℃で溶融する2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール、オキサレートを与える。
449B
5N塩酸水溶液(3.2mL)中の(3-ブロモフェニル)ヒドロキシ酢酸(3.7g)および4-フルオロ-オルト-フェニレンジアミン(2g)の混合物を、還流下で15時間加熱し、冷却して室温に戻す。混合物を濃水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.5から90/10/0.5)上のクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な3-ブロモフェニル(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノールを生成する。
(実施例455)
4-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]アニリン。
メタノール(5mL)中の2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4-ニトロフェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(実施例447、200mg)の溶液、およびイソプロパノール(0.2mL)中の5N塩酸の溶液に、10%炭素担持パラジウム(50mg)を添加する。フラスコを脱気し、水素(バルーン)を充填し、終夜室温で撹拌する。反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。残留固体をジエチルエーテルで2回倍散し、固体を濾過し、乾燥することで、4-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]アニリン塩酸塩を、185℃で溶融するクリーム色した固体として生成する。
以下の実施例は同じ方法を使用して作製される。
以下の実施例は実施例436の方法を使用して作製される。
(実施例460)
1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}-3-トリフルオロメチルピロリジン-3-オール、オキサレート
テトラヒドロフラン(3mL)中の1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-オン(実施例443、170mg)の溶液を、フッ化セシウム(612mg)およびトリフルオロメチルトリメチルシラン(595μL)で処理する。2時間撹拌した後、混合物を1N塩酸水溶液で一晩の間加水分解する。反応混合物を次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.5)上のクロマトグラフィーによって精製することで純粋な塩基を生成し、これを次いで、アセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}-3-トリフルオロメチルピロリジン-3-オール、オキサレートを与える。
(実施例468)
2-[[3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチルスルファニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール。
0℃で冷却した4mLのCH2Cl2中のトリフェニルホスフィンオキシド(2.2ミリモル)の溶液に、トリフルオロメタンスルホニル無水物(310mg、1.1ミリモル)を滴下により添加する。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで2mLのCH2Cl2中のN-(2-アミノエチル)-2-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}アセトアミド(実施例436) (250mg、0.55ミリモル)の溶液を滴下により添加する。反応混合物を室温に達するままにし、1.5時間撹拌する。有機相を1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から80/20/2)上のクロマトグラフィーによって精製する。残渣を次いでアセトン中に溶解し、シュウ酸1当量を添加する。アセトンを減圧下で除去することで、62℃で溶融する2-[[3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチルスルファニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを生成する(dec.);MS、[M+H]+=436.1。
以下の実施例は同じ方法を使用して作製される。
(実施例469)
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール
469A
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾールは、一般的手順272Aに従って3-ブロモフェニル(5,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノールから調製される、70℃で溶融する固体。
469B
5N塩酸水溶液(2mL)中の(3-ブロモフェニル)ヒドロキシ酢酸(809mg)および4,5-ジフルオロ-オルト-フェニレンジアミン(500mg)の混合物を、還流下で15時間加熱し、冷却して室温に戻す。混合物を濃水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン中での倍散によって精製することで、純粋な3-ブロモフェニル(5,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノールを生成する。
(実施例472)
2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール、ジオキサレート
無水アセトニトリル(10mL)中の2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(実施例51、260mg)の溶液を、60%水素化ナトリウム(47mg)を用いて1時間室温で処理する。混合物を次いで、0℃に冷却し、ヨードメタン(36μL)を導入する。15時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、95/5/0.5から90/10/0.5)上のクロマトグラフィーによって精製することで純粋な塩基を生成し、これを次いで、アセトン中にてそのジシュウ酸塩に変換することで、76℃で溶融する2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール、ジオキサレートを与える。
(実施例479)
2-アミノ-5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-1,5-ジヒドロイミダゾール-4-オン
479A
2-アミノ-5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-1,5-ジヒドロイミダゾール-4-オン。
ジクロロメタン(2.6mL)中の3-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-2-(N,N'-ビス-tert-ブトキシカルボニル)グアニジノプロパン酸メチルエステル(260mg)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下により添加する。反応混合物を室温で28時間撹拌する。
溶媒を減圧下で除去する。1N水酸化ナトリウムを添加することによって残渣を塩基性化し、溶液を蒸発乾固させる。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、90/10/0から90/10/1)上のクロマトグラフィーによって精製する。残留固体を熱酢酸エチル中に倍散し、室温に冷却し、濾過する。該固体を酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥させることで、2-アミノ-5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル-メチル}-1,5-ジヒドロイミダゾール-4-オンを生成する。
MS、[M+H]+=465.1;[M+Na]+=487.1。
479B
3-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-2-(N,N'-ビス-tert-ブトキシカルボニル)グアニジノプロピオン酸メチルエステル。
該化合物は、実施例307Aに記載されている方法を使用して、実施例479Cから合成される;ジアステレオマーの混合物。
479C
2-アミノ-3-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロピオン酸メチルエステル。
該化合物は、実施例437Bに記載されている方法を使用して、実施例479Dから合成される;ジアステレオマーの混合物。
479D
3-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル。
該化合物は、実施例150に記載されている方法を使用して、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(実施例72A)およびN-Boc-システインメチルエステルから合成される;ジアステレオマーの混合物。
(実施例481)
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6,7-トリフルオロ-1H-ベンズイミダゾール
481A
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6,7-トリフルオロ-1H-ベンズイミダゾール、140℃で溶融する固体は、一般的手順165Cに従って、2-[(3-ブロモフェニル)(ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6,7-トリフルオロ-1H-ベンズイミダゾールから調製される。
481B
アセトニトリル(10mL)中の4-[(3-ブロモフェニル)カルボキシメトキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(一般的手順165D+ケン化) (1g)の溶液に、3,4,5-トリフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(470mg)、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(802mg)および滴下によりジイソプロピルエチルアミン(1.1mL)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)上のクロマトグラフィーによって精製することで、4-[(6-アミノ-2,3,4-トリフルオロフェニルカルバモイル)(3-ブロモフェニル)メトキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得る。この中間体を酢酸(15mL)中に溶解し、反応混合物を3時間還流する。酢酸を減圧下で除去する。水を残渣に添加し、pH10まで飽和炭酸水素ナトリウムの溶液を添加することによって溶液を塩基性化する。水性相を酢酸エチルで抽出する。溜まった有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.2から90/10/1)上のクロマトグラフィーによって精製することで、2-[(3-ブロモフェニル)(ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6,7-トリフルオロ-1H-ベンズイミダゾールを生成する。
(実施例497)
1-(2-エトキシエチル)-2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、ジオキサレート
無水アセトニトリル(10mL)中の2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(実施例51、260mg)の溶液を、60%水素化ナトリウム(47mg)を用いて30分間室温で処理する。1-ブロモ-2-エトキシエタン(84μL)を次いで導入する。60℃で8時間温め、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、98/2/0.5から95/5/0.5)上のクロマトグラフィーによって精製することで純粋な塩基を生成し、これを次いで、アセトン中にてそのジシュウ酸塩に変換することで、88℃で溶融する1-(2-エトキシエチル)-2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、ジオキサレートを与える。
(実施例505)
505A
5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンジリデン}-2-イミノイミダゾリジン-4-オン。
エタノール-水(8:2) (3mL)の混合物中の3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-ベンズアルデヒド(実施例505C、200mg)の溶液に、チオヒダントイン(70mg)およびピペリジン(57μL)を添加する。反応混合物を55℃で5時間加熱する。エタノールを減圧下で除去する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルによって抽出する。有機相を水によって洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、95/5から90/10)上のクロマトグラフィーによって精製する。残渣をメタノール(6mL)中に溶解し、アンモニア水の30%溶液(1.1mL)およびtert-ブチルヒドロペルオキシド(90μL)を添加する。反応混合物を室温で2日間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させる。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、90/10/0.1から70/30/0.1)上のクロマトグラフィーによって精製することで、5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンジリデン}-2-イミノイミダゾリジン-4-オンを与える。MS、[M+H]+=431.1;[M+Na]+=453.1
505B
3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンズアルデヒド。
80%ギ酸水溶液(3mL)中の3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-ベンゾニトリル(実施例172、740mg)の溶液に、酸化白金(IV) (48mg)を添加する。反応混合物を60℃で7時間、次いで室温で2日間加熱する。反応が完了しない場合、80%ギ酸水溶液(3mL)および酸化白金(IV) (48mg)を添加し、反応混合物を60℃で終夜加熱する。水を添加し、反応混合物をセライト上で濾過する。1N水酸化ナトリウムの溶液を添加することによって該相を塩基性化し、酢酸エチルによって抽出する。有機相を水によって洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮することで、3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンズアルデヒドを与える。
(実施例507)
4-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルアゼチジン-3-イルメトキシ)メチル]-フェニルスルファニル}ブチルアミン、オキサレート。実施例150、432に記載されている方法を使用して実施例506から作製される化合物。
(実施例525)
2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾオキサゾール、オキサレート
525A
2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾオキサゾール、オキサレート(103℃で溶融する固体)は、一般的手順272Aに従って調製される。
525B
キシレン(25mL)中の(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)ヒドロキシ酢酸(72Cに従って調製される)(2.4g)、オルト-アミノフェノール(1.03g)の混合物を4時間Dean-Stark装置を用いて還流し、減圧下で濃縮する。シリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から98/2/0.5)上のクロマトグラフィーによる精製で、純粋なベンゾオキサゾール-2-イル(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)メタノールを生成する。
(実施例528)
528A
2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-メチルスルファニルメチルフェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール。
ジクロロメタン(3mL)中の{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール(実施例528B、320mg)の溶液に、トリエチルアミン(0.16mL)を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(84μL)を滴下により添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、ナトリウムチオメトキシド(191mg)を添加する。室温で一晩後、メタノール(2mL)を添加することで、懸濁液を可溶化するのを助ける。反応混合物を室温で終夜撹拌する。水を添加し、水性相をジクロロメタンによって抽出する。有機相を水によって洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、90/10/0から90/10/0.1次いで80/20/0.1)上のクロマトグラフィーによって精製し、続いて分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、90/10/0.1)によって精製することで、2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-メチルスルファニルメチルフェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを与える。MS、[M+H]+=382.1。
528B
{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール。
メタノール(4mL)中の3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンズアルデヒド(実施例505B、310mg)の溶液に、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム(50mg)を添加する。反応混合物を室温で15分間撹拌し、還流で3時間加熱する。メタノールを減圧下で除去する。水を添加し、水性相を酢酸エチルによって抽出する。有機相を水によって洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮することで、{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-フェニル}メタノールを与える。
(実施例530)
530A
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルスルファニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール。
トルエン(2mL)中の1,2-フェニレンジアミン(213mg)の溶液に、トルエン(1ml)中の2Mトリメチルアルミニウムの溶液を滴下により添加する。反応混合物を75℃で2時間加熱し、次いでトルエン(2mL)中の(3-ブロモフェニル)(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルスルファニル)酢酸メチルエステル(実施例530B、358mg)の溶液を添加し、加熱を75℃で3時間続ける。水を添加し、1N水酸化ナトリウムを添加することによって反応混合物をアルカリ性にする。水性相を酢酸エチルによって抽出する。有機相を水、ブラインによって洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣を酢酸(5mL)中に溶解し、反応混合物を3時間還流する。溶媒を減圧下で除去する。水を添加し、2N水酸化ナトリウムを添加することによって反応混合物をアルカリ性にする。水性相を酢酸エチルによって抽出する。有機相を水、ブラインによって洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残留固体をアセトニトリルで倍散し、濾過し、該固体をジエチルエーテルで洗浄することで、189℃で溶融する2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルスルファニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを与える。
530B
(3-ブロモフェニル)(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルスルファニル)酢酸メチルエステル
メタノール(5mL)中の4-[(3-ブロモフェニル)メトキシカルボニルメチルスルファニル]-1-メチルピリジニウムヨージド(実施例530C、480mg)の溶液に、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を添加する。混合物を1時間還流し、次いで濃縮乾固させる。水を添加し、水性相を酢酸エチルによって抽出する。有機相を水、ブラインによって洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮することで、(3-ブロモフェニル)(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルスルファニル)酢酸メチルエステルを与える。
530C
4-[(3-ブロモフェニル)メトキシカルボニルメチルスルファニル]-1-メチルピリジニウムヨージド。
アセトニトリル(50mL)中の(3-ブロモフェニル)(ピリジン-4-イルスルファニル)酢酸メチルエステル(実施例530D、2.2g)の溶液に、ヨードメタン(1.2当量)を添加し、混合物を週末にかけて室温で撹拌する。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することで、4-[(3-ブロモフェニル)メトキシカルボニルメチルスルファニル]-1-メチルピリジニウムヨージドを与える。
530D
(3-ブロモフェニル)(ピリジン-4-イルスルファニル)酢酸メチルエステル。
ジクロロエタン(50mL)中のジメチルスルホキソニウムイリドおよび3-ブロモフェニル酢酸メチルエステル(実施例530E、3g)の溶液に、4-メルカプトピリジン(2当量)および[Ir(COD)Cl]2 (20mg)を添加する。反応混合物を終夜還流し、次いで減圧下で濃縮乾固させる。残渣をシリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル1/1)上のクロマトグラフィーによって精製することで、(3-ブロモフェニル)(ピリジン-4-イルスルファニル)酢酸メチルエステルを与える。
530E
3-ブロモフェニル酢酸メチルエステルのジメチルスルホキソニウムイリド
ジメチルスルホキシド(35mL)中の(3-ブロモフェニル)ジアゾ酢酸メチルエステル(実施例165Eに記載されている方法に従って合成される、7.5g)の溶液に、シアン化銅(II) (150mg)を添加し、窒素の放出とともに混合物を60℃で1時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルによって抽出する。有機相を水、ブラインによって洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残留固体をジイソプロピルエーテルで倍散し、濾過し、乾燥させることで、3-ブロモフェニル酢酸メチルエステルのジメチルスルホキソニウムイリドを与える。
(実施例533)
2-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、エナンチオマーB
ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物中のラセミ体の2-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(10mg/mL)の溶液を、分析用Chiralpak AD-H、250×4.6のmmのカラムに注入する(30×100μL)。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。生成物を210nmで検出する。エナンチオマーBは、13.2分の保持時間を有する。回収することで、97.4%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する2-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールエナンチオマーBを生成する。
(実施例534)
2-[(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール
534A
2-[(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(185℃で溶融する固体)は、一般的手順172Aに従って、(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)メタノールから調製される。
534B
テトラヒドロフラン(20mL)中の(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メタノール(1.4g)の溶液を、15時間フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中の1M溶液10mL)で還流する。混合物を次いで減圧下で濃縮し、シリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、100/0から95/5)上のクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)メタノールを生成する。
534C
テトラヒドロフラン(5mL)中の2,4-ジフルオロ-1-メトキシベンゼン(156mg)の溶液に、-78℃で、THF (540μL)中のリチウムジイソプロピルアミドの2M溶液を添加する。45分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(5mL)中の1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-カルバルデヒド(これは、例えばUS2003/220341またはUS6476041に従って調製することができる) (300mg)の溶液を、-78℃で添加し、反応混合物を室温に温まるままにする。飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、100/0から95/5)上のクロマトグラフィーによって精製することで、(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メタノールを生成する。
(実施例549)
エチル(6-{3-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}へクサ-5-イニル)カルバメート、オキサレート
ジクロロメタン中の6-{3-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}へクサ-5-イニルアミン(実施例480、22mg)の冷却した溶液に、クロロギ酸エチル(1当量)を添加する。室温で撹拌した後、有機相を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、100/0から90/10)上のクロマトグラフィーによって精製することで純粋な塩基を生成し、これを次いで、アセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、90℃で溶融するエチル(6-{3-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}へクサ-5-イニル)カルバメート、オキサレートを与える。
(実施例550)
2-[(1H-インドール-6-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、オキサレート
550A
メタノール中の2-[(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-6-イル)(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(150mg)および水酸化ナトリウム(過剰)を3時間還流する。反応混合物を次いで、減圧下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から80/20/2)上のクロマトグラフィーによって精製することで純粋な塩基を生成し、これを次いで、アセトン中にてそのシュウ酸塩に変換することで、170℃で溶融する2-[(1H-インドール-6-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、オキサレートを与える。
550B
2-[(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-6-イル)(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾールは、一般的手順172Aおよび172Bに従って、1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-6-カルバルデヒドから調製される。
(実施例556)
2-[ベンゾ[b]チオフェン-6-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、オキサレート
556A
160℃で溶融する2-[ベンゾ[b]チオフェン-6-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、オキサレートは、一般的手順 272Aおよび534Bに従って、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メタノールから調製される。
556B
テトラヒドロフラン中のマグネシウム(86mg)の懸濁液に、テトラヒドロフラン中の6-ブロモベンゾ[b]チオフェン(これはWO2006/107784に従って調製することができる)(500mg)の溶液を添加する。3時間還流した後、テトラヒドロフラン中の1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-カルバルデヒド(これは、例えばUS2003/220341またはUS6476041に従って調製することができる)(635mg)の溶液を、グリニャール試薬に室温で添加する。12時間撹拌した後、反応混合物を希塩酸処理し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール、100/0から90/10)上のクロマトグラフィーによって精製することで、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メタノールを生成する。
(実施例559)
2-[(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、エナンチオマーB
ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物中のラセミ体の2-[(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(実施例523) (10mg/mL)の溶液を、分析用Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラムに注入する(30×100μL)。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。生成物を210nmで検出する。エナンチオマーBは、13.9分の保持時間を有する。回収することで、99.3%のクロマトグラフィーエナンチオマー純度を有する2-[(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、エナンチオマーBを生成する。
(実施例561)
2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール
561A
2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール(118〜120℃で溶融する固体)は、2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ヒドロキシメチル]フェノールから、一般的手順1Aに従って調製される。
561B
テトラヒドロフラン(40mL)中の1-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール(6g)の溶液に、-78℃で、ヘキサン(13mL)中のブチルリチウムの2.3M溶液を添加する。混合物を25分間撹拌する。サリチルアルデヒド(1.82g)を次いで、-78℃で滴下により導入する。同じ温度で1時間後、混合物を室温に温まるままにし、飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解する。1時間後、混合物を酢酸エチルで抽出する。溜まった抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン中での粉砕によって精製することで、2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ヒドロキシメチル]フェノールを生成する。
(実施例562)
2-[(6-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}へクサ-5-イニルイミノ)フェニルメチル]フェノール
エタノール(4mL)中の6-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}へクサ-5-イニルアミン、オキサレート(実施例557、70mg)、2-ヒドロキシベンゾフェノン(30mg)の混合物を、4時間還流する。混合物を次いで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。溜まった抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0から90/10/0.5)上のクロマトグラフィーによって精製することで、2-[(6-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}へクサ-5-イニルイミノ)フェニルメチル]フェノールを生成する。TLC (溶出液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH、95/5/0.5)Rf=0.15。
(実施例563)
5-(6-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}へクサ-5-イニルイミノ)-2-メチルシクロペンタ-1-エノール
エタノール(2mL)中の6-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}へクサ-5-イニルアミン、オキサレート(実施例557、50mg)、3-メチル-1,2-シクロペンタンジオン(11.8mg)の混合物を、2時間還流する。混合物を次いで冷却し、水および1N水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出する。溜まった抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0.5から95/5/0.5)上のクロマトグラフィーによって精製することで、5-(6-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}へクサ-5-イニルイミノ)-2-メチルシクロペンタ-1-エノールを生成する。TLC (溶出液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH、95/5/0.5)Rf=0.30。
(実施例564)
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、エナンチオマーB
酢酸エチル中での(1R)-(-)-10-カンファースルホン酸(0.45当量)を用いる、ラセミ体の2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(実施例78)の分割で、数回の再結晶化後、エナンチオ純粋な2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、エナンチオマーB (85℃で溶融する固体)を生成する。HPLC分析:分析用Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラム。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。エナンチオマーBは、10.4分の保持時間を有する。
(実施例565)
5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン、エナンチオマーA
5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン、エナンチオマーA (84℃で溶融する)は、一般的手順194および189に従って、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、エナンチオマーA (実施例564に従って、(1S)-(+)-カンファースルホン酸を用いて調製される)から調製される。
(実施例566)
5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン、エナンチオマーB
5-{3-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン、エナンチオマーB (82℃で溶融する)は、一般的手順194および189に従って、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール、エナンチオマーB (実施例564)から調製される。
(実施例567)
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール、エナンチオマーA
酢酸エチル中での(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸(0.5当量)を用いるラセミ体の2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾールの分割で、数回の再結晶化後、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール、エナンチオマーA (89℃で溶融する固体)を生成する。HPLC分析:分析用Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラム。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。エナンチオマーAは、8.2分の保持時間を有する。e.e.=93.5%
(実施例568)
2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール、エナンチオマーB
酢酸エチル中での(1R)-(-)-10-カンファースルホン酸(0.5当量)を用いるラセミ体の2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾールの分割で、数回の再結晶化後、2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール、エナンチオマーB (89℃で溶融する固体)を生成する。HPLC分析:分析用Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラム。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。エナンチオマーBは、10.3分の保持時間を有する。e.e.=95.5%
(実施例578)
2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-メチルフェノール
1,2-ジクロロエタン(20mL)およびN-メチルピロリジノン(2mL)中の2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ヒドロキシメチル]-4-メチルフェノール(手順561Bに従って調製される) (360mg)、メタンスルホン酸(500μL)および1-メチル-4-ピペリジノール(500mg)の混合物を、90℃で2時間温める。0℃で冷却した後、混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、最大pH9まで濃水酸化ナトリウムをゆっくり添加する。有機相を次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル(勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100/0/0.5から80/20/0.5)上のクロマトグラフィーによって精製することで、151℃で溶融する2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-メチルフェノールを生成する。
この一般的手順に従って調製される他の実施例に関し、異なる試薬を混合した後で次第に温度を上げ、エーテル化が起こる時を観察ことが有利であり得る。一旦正しい温度を見つけたら、反応を適切な変換まで続けることができる。N-メチルピロリジノンの使用は、混合物の可溶性に依存して任意選択であってよい。メタンスルホン酸の追加当量を、必要ならば、より良好な変換のために使用することができる。
(実施例626)
2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノールエナンチオマーA
2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノールエナンチオマーAは、Chiralpak AD-H上におけるラセミ体の2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール(実施例561)の分離によって調製される。HPLC分析:Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラム。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。エナンチオマーAは、18.8分の保持時間を有する。e.e.=100%
(実施例627)
2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノールエナンチオマーB
2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノールエナンチオマーBは、Chiralpak AD-H上におけるラセミ体の2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール(実施例561)からの分離によって調製される。HPLC分析:Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラム。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。エナンチオマーBは、34.3分の保持時間を有する。e.e.=100%
(実施例628)
6-[(1Hベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3-メチルフェノールエナンチオマーA
実施例626と類似に、ラセミ体の6-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3-メチルフェノール(実施例601)から。HPLC分析:Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラム。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。エナンチオマーAは、15.8分の保持時間を有する。
(実施例629)
6-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3-メチルフェノールエナンチオマーB
実施例627と類似に、ラセミ体の6-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3-メチルフェノール(実施例601)から。HPLC分析:Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラム。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。エナンチオマーBは、19.9分の保持時間を有する。
(実施例630)
6-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノールエナンチオマーA
実施例626と類似に、ラセミ体の6-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノール(実施例625)から。HPLC分析:Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラム。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。エナンチオマーAは、13.4分の保持時間を有する。
(実施例631)
6-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノールエナンチオマーB
実施例627と類似に、ラセミ体の6-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノール(実施例625)から。HPLC分析:Chiralpak AD-H、250×4.6mmのカラム。溶出を、ジエチルアミン(0.1%)を含有するヘプタン/イソプロパノール(90/10)の混合物を用いて1mL/minの流量で行う。エナンチオマーBは、15.3分の保持時間を有する。
さらなる実施例は、記載されている一般的方法に従って調製することができる。
さらなる実施例は、記載されている一般的方法に従って調製することができる。
さらなる実施例は、記載されている一般的方法に従って調製することができる。
出発原料の調製
サリチルアルデヒドは、対応するフェノールから、以下の手順に従って(非詳解)調製することができる。
-J. Med, Chem.、2006、49 (26)、7731〜7739頁に従って、パラホルムアルデヒド、塩化マグネシウムおよびトリエチルアミンを用いる。
- WO2009/089057に従って、テトラヒドロピラニル(THP)基を用いるフェノールの保護、続いて金属化およびジメチルホルムアミドの添加、ならびに最終THP脱保護
-Reimer-Tiemann手順Org. React. 1982、28、2)を用いる
-ヘキサメチレンテトラアミン(Duff反応、Organic Syntheses Coll. 10巻、96頁; 75巻、1頁)を用いる
生物学的なデータ
化合物のインビトロ評価
・ 膜調製
ヒトH4受容体を安定して発現するSH-SY5Y細胞をサブコンフルエンスまで成長させ、300g15分にて4℃で遠心分離する。ペレットを、ロイペプチン10μg/mL、フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)0.1mM、アプロチニン2μg/mLおよびペプスタチン2μM(または、プロテアーゼ阻害剤のミックス1/50希釈)を補充した緩衝液Iトリス-HCl 50mM、MgCl2 10mM、NaCl 140mM、pH=7.4中に再懸濁する。得られた懸濁液を穏やかに撹拌し、シリンジを介してかけられる25〜26xgの機械圧下に置く。核および細胞の断片を排除するために、細胞可溶化物を次いで、300g15分にて4℃で遠心分離する。得られた上澄みを次いで、48000gにて30分間4℃で遠心分離する。最終のペレットを、ポッターホモジナイザーを用いて緩衝液I中に再懸濁する。アリコットを液体窒素中で凍結し、使用まで-80℃で貯蔵する。タンパク質含有量をブラッドフォード法によって測定する。
・ GTPγ [35S]結合
解凍した膜を、GDP 10μMを補充した緩衝液I中において5μg/180μL/ウェルの最終濃度で希釈し、96ウェルのポリスチレンマイクロプレート中に分配する。GTPγ [35S]標識化リガンド(0.2〜0.3nM)を追加の30分間添加する。Millipore GF/C HTS(登録商標)マイクロプレート中に移動後、反応ミックスの濾過に続いて、3回の250μl洗浄で、反応を停止する。
フィルター-結合放射能を、液体シンチレーションカウンターMicrobeta TRILUX(登録商標)内にてシンチレーション流体50μlで測定する。
GTPγ [35S]依存性の結合活性を、ヒスタミン、イメチット、R(-)-アルファ-メチル-ヒスタミンおよび全ての我々の化合物に関してインビトロで決定する。
化合物をヒスタミンまたはイメチットに対しても試験することで、それらのアンタゴニスト潜在性を評価することができる。結果を、IC50値およびKi値を用いて表す。
・ 膜調製
ヒトH4受容体を安定して発現するCHO細胞をサブコンフルエンスまで成長させ、300g15分にて4℃で遠心分離した。ペレットを、プロテアーゼ阻害剤のミックス1/50希釈を補充した緩衝液Iトリス-HCl 50mM、MgCl2 10mM、NaCl 140mM、pH=7,4中に再懸濁した。得られた懸濁液を穏やかに撹拌し、シリンジを介して25〜26xgの機械圧下に置く。核および細胞の断片を排除するために、細胞可溶化物を次いで、300g15分にて4℃で遠心分離する。得られた上澄みを次いで、48000gにて30分間4℃で遠心分離する。最終のペレットを、ポッターホモジナイザーを用いて緩衝液I中に再懸濁する。アリコットを液体窒素中で凍結し、使用まで-80℃で貯蔵する。タンパク質含有量をブラッドフォード法によって測定する。
・ [3H]ヒスタミン結合
解凍した膜を、50mMのトリス/HCl、0.5mMのEDTA、pH=7.4を含有する結合緩衝液中における20μg/180μL/ウェルの最終濃度で希釈し、96ウェルのポリスチレンマイクロプレート中に分配する。[3H]ヒスタミン標識化リガンド(10〜15nM)を、60分間化合物とともに室温にて連続的撹拌下で添加する。非特異的結合を10μMのBP1.2404 (JNJ 7777120)の存在下で見積もった。2時間4℃で1%ポリエチレンイミン中に予浸したGF/Bフィルターを介する濾過によって、反応を終結させた。フィルターを3回、氷冷のインキュベーション結合緩衝液250μlで濯いだ。
フィルター結合放射能を、液体シンチレーションカウンターMicrobeta TRILUX(登録商標)内にてシンチレーション流体50μlで測定した。
[3H]ヒスタミンの使用によって調査したhH4結合で、Bmax約1pモル/mg protおよびKd約9nMを与える。
以上に記載されているラセミ体形態を、GTPγ [35S]アッセイまたは[3H]ヒスタミン結合アッセイにおいて評価し、1000nMより低いKiまたはIC50を有する活性だとわかった。

Claims (24)

  1. 式(I)
    [式中、
    Xは、NR'、SまたはOを表し、
    HetArは、ハロゲン、OR"アルキル、シアノ、NR"R'''、-COR"、-COOR"、-CONR"R'''、アリール、-アルキルアリールから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルまたはヘテロアリールを表し、
    Rは、低級アルキルまたはHを表し、
    R'は、H、低級アルキル、アルコキシアルキルまたはアルコキシカルボニルを表し、
    R"、R'''は、同一または異なって、Hまたはアルキルを独立して表し、
    HETは、Rに連結されている少なくとも1個の窒素原子を含有する非芳香族単環式ヘテロ環を表し、
    Bは、単結合または-アルキル-基を表し、
    Aは、O、NHまたはSを表し、
    Arは、単環式もしくは多環式の芳香族基または単環式もしくは多環式のヘテロ芳香族基であって、
    ・ ハロ;アジド;シアノ;ヒドロキシ;ニトロ；
    ・ アルキル;アルコキシ;アルキルスルファニル;アルケニル;アルキニル;アルケニルオキシ;アルキニルオキシ;アルケニルスルファニル;アルキニルスルファニル;シクロアルコキシ;シクロアルキルアルキル｛これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルの部分は、ハロ、ヒドロキシ、ポリヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、アミノアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアリールメチルイミノ(ここで、アリールは、ヒドロキシまたはハロの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、シクロアルケニルイミノ(ここで、シクロアルケニルは、アルキル、OHの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、シクロアルケニル、ポリシクロアルケニル、グアニジノ、アルキルカルボニルグアニジノ、アシルグアニジノ、シアノグアニジノ、アルコキシカルボニルグアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルシクロアルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクリル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、オキソ、アミノ、イミノの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、N-アルキル(チオウレイド)、フタルイミド、ウレイド、アミノで置換されているオキソシクロアルケニルアミノ、カルバムイミドイルヘテロシクリルの1つまたは複数で置換されていてよい｝；
    ・ アミノ;アルキルアミノ;アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルスルファニル;アルキルスルフィニル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルオキシ（これらのアルキルは、ハロの1つまたは複数で置換されていてよい）；
    ・ アルキル、アリール、アリールアルキルの1つまたは2つでN-置換されていてよいアミノカルボニル；
    ・ アリール;アリールアルキル;アリールオキシ;アリールアルコキシ;アリールアルキルアミノ;アリールアルキルスルファニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ（これらのアリール部分は、アミノ、ハロ、アルキル、(ポリ)ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、(ポリ)ハロアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、シアノアルキルの1つもしくは複数で置換されていてよいか、または非芳香族のヘテロ環と縮合されていてよい）；
    ・ ヘテロシクリル;ヘテロシクリルオキシ;ヘテロシクリルアルコキシ（これらのヘテロ環は、ハロゲノアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、オキソ、カルバムイミドイル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシメチル、アルコキシカルボニルの1つまたは複数で置換されていてよい）
    の1つまたは複数で任意選択により置換されていてよく、
    あるいは、
    ・ 非芳香族のヘテロ環(ハロゲンの1つまたは複数で任意選択により置換されている)または炭素環と縮合されていてよい、
    単環式もしくは多環式の芳香族基または単環式もしくは多環式のヘテロ芳香族基である]
    の化合物、ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、および薬学的に許容される塩、互変異性体、水和物および溶媒和物。
  2. Xが、NR'またはSを表し、
    HetArが、水素、ハロゲン、アミノ、アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されているフェニルを表し、
    Rが、Hまたは低級アルキルを表し、
    R'が、H、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルを表し、
    HETが、Rに連結されている1個の窒素原子を含有する非芳香族の5員または6員のヘテロ環を表し、
    Bが、単結合または-CH2-基を表し、
    Aが、O、NHまたはSを表し、
    Arが、チエニル、フェニルまたはナフチルまたは5員から6員のヘテロ芳香族であり、ここで、フェニルは、
    ・ ハロ;アジド;シアノ;ヒドロキシ;ニトロ;アルキル、
    ・ アルコキシ;アルキルスルファニル;アルケニル;アルケニルスルファニル;アルキニル;アルケニルオキシ;アルキニルオキシ;シクロアルコキシ;シクロアルキルアルキル
    これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ジアリールメチルイミノ(ここで、アリールは、ヒドロキシまたはハロの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、シクロアルケニルイミノ(ここで、シクロアルケニルは、アルキル、OHの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、(ポリ)シクロアルケニル、グアニジノ、アルキルカルボニルグアニジノ、アシルグアニジノ、アルコキシカルボニルグアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、オキソ、アミノ、イミノの1つまたは複数で任意選択により置換されている)、ヘテロシクリルアミノ、ヒドラジノカルボニル、N-アルキル(チオウレイド)、フタルイミド、ウレイド、アミノで置換されているオキソシクロアルケニルアミノ、カルバムイミドイルヘテロシクリルの1つまたは複数で置換されていてよい
    ・ アミノ;アルキルアミノ;アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルスルファニル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルオキシ、
    これらのアルキルは、ハロの1つまたは複数で置換されていてよい
    ・ アルキル、アリール、アリールアルキルの1つまたは2つでN-置換されていてよいアミノカルボニル、
    ・ アリール;アリールアルキル;アリールオキシ;アリールアルコキシ;アリールアルキルスルファニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ、
    これらのアリール部分は、アミノ、ハロ、アルキル、(ポリ)ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、(ポリ)ハロアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、ニトロ、シアノアルキルの1つもしくは複数で置換されていてよいか、または非芳香族のヘテロ環と縮合されている
    ・ ヘテロシクリルオキシ;ヘテロシクリルアルコキシ;ヘテロシクリル、
    これらのヘテロ環は、ハロ、ハロゲノアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、オキソ、カルバムイミドイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルの1つまたは複数で置換されていてよい
    の1つまたは複数で任意選択により置換されていてよく、あるいは
    ・ 非芳香族のヘテロ環(ハロゲンの1つまたは複数で任意選択により置換されている)または炭素環と縮合されていてよい
    請求項1に記載の化合物、ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、および薬学的に許容される塩、互変異性体、水和物および溶媒和物。
  3. XがNHまたはSを表す、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
  4. HetArがフェニルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Rがメチルを表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Bが単結合を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Arが、
    ハロ;アジド;シアノ;ヒドロキシ;ニトロ;アルキル、
    アルコキシ;アルキルスルファニル;アルケニル;アルキニル;アルケニルオキシ;アルキニルオキシ、
    これらのアルキル;アルケニルまたはアルキニル部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、(ポリ)シクロアルケニル、グアニジノ、アシルグアニジノ、アルコキシカルボニルグアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヒドラジノカルボニル、N-アルキル(チオウレイド)、フタルイミド、ウレイド、アミノで置換されているオキソシクロアルケニルアミノ、カルバムイミドイルヘテロシクリルの1つまたは複数で置換されていてよい
    アミノ;アルキルアミノ;アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルスルファニル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルオキシ、
    これらのアルキルは、ハロの1つまたは複数で置換されていてよい、
    アルキル、アリール、アリールアルキルの1つまたは2つでN-置換されていてよいアミノカルボニル、
    アリール;アリールオキシ;アリールアルコキシ;アリールアルキルスルファニル;ヘテロアリール、
    これらのアリール部分は、アミノ、ハロ、アルキル、(ポリ)ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、(ポリ)ハロアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、ニトロ、シアノアルキルの1つまたは複数で置換されていてよいか、または非芳香族のヘテロ環と縮合されている
    ヘテロシクリルオキシ;ヘテロシクリルアルコキシ、
    これらのヘテロ環は、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキル、カルバムイミドイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルの1つまたは複数で置換されていてよい
    の1つまたは複数で任意選択により置換されていてよく、あるいは
    非芳香族のヘテロ環と縮合されていてよい
    フェニルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)フェニルメチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(4-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(4-クロロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(3-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシメチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(2-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリルメチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(m-トリル)メチル]ベンゾチアゾール
    - (ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルメチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(3-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(2,4-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-2-イルメチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(4-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(3,5-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-3-イルメチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ナフタレン-1-イルメチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ナフタレン-2-イルメチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(5-メチルチオフェン-2-イル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - [(ベンゾチアゾール-2-イル)(m-トリル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(3-アリルオキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-メトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-プロポキシ-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(3-ブロモ-フェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-フェノキシ-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 5-メチル-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 5-フルオロ-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルメチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - (ベンゾチアゾール-2-イル-p-トリルメチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(ベンゾフラン-2-イル)(ベンゾチアゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(3-フルオロ-5-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)フェニルメチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(3-ベンジルオキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[ベンゾフラン-5-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(3-エトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-ヨードフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-プロポキシフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-プロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - (ベンゾチアゾール-2-イルピリジン-3-イルメチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[ビフェニル-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - {3'-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシメチル]ビフェニル-3-イル}メタノール
    - 2-[(3-イソプロポキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(1H-ピロール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-トリフルオロメトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-エチルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ブロモフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ベンジルオキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-イソプロピルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-イソブトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(3-メチルブトキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ブトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-メトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - トリフルオロメタンスルホン酸3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルエステル
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-シクロヘキシルメトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-フルオロフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-メチルスルファニルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ヘキシルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-イソプロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 3'-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-3-イルアミン
    - 2-[(3-ブチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[ビフェニル-3-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブロモフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-エトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(m-トリル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-フェノキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - {3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-3-イル}メタノール
    - 3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-3-イルアミン
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-イソプロポキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 1-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)メチル]フェニル}エタノン
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(3-ブトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-シクロヘキシルメトキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ビフェニル-3-イルメチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ペンチルオキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(2'-メトキシビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3'-ニトロビフェニル-3-イル)メチル]ベンゾチアゾール
    - {3'-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-3-イル}アセトニトリル
    - 2-[(3'-メトキシビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(4'-メトキシビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-ベンジルオキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - (ベンゾチアゾール-2-イルビフェニル-3-イルメチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(4-フルオロベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ベンジルスルファニルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2-フェノキシエトキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-ベンジルスルファニルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 1-{3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}エタノン
    - 2-[(3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 1-{3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-3-イル}エタノン
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(3-メチルスルファニルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(3-アリルオキシフェニル)(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2-フルオロベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(2'-メチルスルファニルビフェニル-3-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3'-メチルスルファニルビフェニル-3-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4'-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(2'-クロロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(3',4'-ジクロロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - {3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-2-イル}メタノール
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)メチル]フェノール
    - {3'-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-2-イル}メタノール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3'-メチルスルファニルビフェニル-3-イル)メチル]ベンゾチアゾール
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2-メチルベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(4-メチルベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ニトロフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(3-アジドフェニル)(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(3',4'-ジクロロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2-エトキシエトキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ペンタ-4-エニルオキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(2'-フルオロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - {3'-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
    - 2-[(3'-フルオロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4'-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(2',3',4'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(2'-フルオロビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - {3'-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-フラン-2-イルフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(3-ブタ-3-エニルオキシフェニル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(4-メチルペンチルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピラゾール-1-イルフェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(3-ベンジルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(3-ベンジルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2-クロロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(3-エチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(3-エチルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - {3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}酢酸メチルエステル
    - 2-[(3-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[[3-(2,5-ジフルオロベンジルオキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エタノール
    - 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エタノール
    - 2-[(3-エチルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - {3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}酢酸メチルエステル
    - 2-[[3-(2,3-ジフルオロベンジルオキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[[3-(2-フルオロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(m-トリル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 5,6-ジクロロ-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 5-フルオロ-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ペンタ-4-エニルオキシ-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4,4,4-トリフルオロ-ブトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 5-ブロモ-2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[[3-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
    - 2-[[3-(フラン-2-イルメチルスルファニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - ((1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-{3-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-プロポキシ]フェニル}メチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(4,4,4-トリフルオロ-ブトキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[[3-(3-フルオロプロポキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-[(4-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - {(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)[3-(2-フルオロ-エトキシ)フェニル]メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - ((1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-{3-[2-(6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イル)エトキシ]フェニル}メチル)(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(4'-メトキシビフェニル-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[[3-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンタン-2-オン
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 4-[ベンゾチアゾール-2-イル(3-ブロモ-フェニル)メトキシ]-1,1-ジメチルピペリジニウム
    - 2-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニル)イソインドール-1,3-ジオン
    - 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イン-1-オール
    - 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イン-1-オール
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イン-1-オール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-o-トリル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルアミン
    - 2-[(3-エチニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3-ニトロ-ベンジルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾニトリル
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]安息香酸メチルエステル
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-イルアミン
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-メチルスルファニル-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-メチルスルファニル-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(3-メタンスルホニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(4-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アクリル酸tert-ブチルエステル
    - 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]安息香酸エチルエステル
    - {3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロピオン酸tert-ブチルエステル
    - 2-[[3-(2-ベンゼンスルホニルビニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル-メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-4-オール
    - [ベンゾチアゾール-2-イル(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[[3-(2-メタンスルホニルビニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(2-クロロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピリミジン-2-オール
    - 2-[(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アクリロニトリル
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ビニル-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-N-ベンジル-N-メチルベンズアミド
    - 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-N-プロピルベンズアミド
    - 2-[(2,4-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-N-メチル-N-フェニルベンズアミド
    - 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルアミン
    - 2-[(3-クロロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(4-クロロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イン-1-オール
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシメチル}-フェニルアミン
    - 2-[(3-アジドフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピラジン-2-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピラジン-2-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - {3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ベンジル-アミン
    - 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-3-メチル-ブタン-1-オール
    - 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イン-1-オール
    - 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イン-1-オール
    - 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタン-1-オール
    - (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-シクロプロピル)酢酸メチルエステル
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-3-メチル-ブタン-1-オール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-モルホリン-4-イル-フェニル)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エタノール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ビニル-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロパン-1-オール
    - 1-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロパン-2-オール
    - 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタン-1-オール
    - 2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-メチルスルファニル-エトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-p-トリルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロパン-1-オール
    - 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロパン-2-オール
    - 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタン-1-オール
    - 2-(1-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-シクロプロピル)エタノール
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロパン-1-オール
    - 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}-N-メチルアセトアミド
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}アセトアミド
    - {3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}酢酸ヒドラジド
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブタン-1-オール
    - 2-[[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-(1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-シクロプロピル)エタノール
    - 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン
    - 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンジルオキシ}プロパン-2-オン
    - 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチルアミン
    - 2-[(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)フェニル-メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - [(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-p-トリル-メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(3-エチルスルファニル-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 1-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルオキシ)-プロパン-2-オン
    - 1-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルオキシ)-プロパン-2-オール
    - 2-[[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - N-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン
    - (2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチル)メチル-アミン
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2-クロロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニルアミン
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-[(3-シクロヘキシルメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニルアミン
    - 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン
    - 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロパン-1,2-ジオール
    - 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンチルアミン
    - 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチルアミン
    - 2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチルアミン
    - 6-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ヘキサン-1-オール
    - 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチルアミン
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン
    - 6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ヘキサン-1-オール
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニルアミン
    - 2-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - (2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)-尿素
    - (2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)アミン
    - 2-[(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブチルアミン
    - N-(2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン
    - 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロピルアミン
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(2-{3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン
    - 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ペンチルアミン
    - 2-[{3-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール4-イル)エチル]フェニル}(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニル)グアニジン
    - N-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチル)グアニジン
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチル)グアニジン
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロピルアミン
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンチルアミン
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロピル)グアニジン
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロピルアミン
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - (2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン
    - N-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)-N'-シアノグアニジン
    - 6-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニルアミン
    - N-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロピル)グアニジン
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-モルホリン-4-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-2-イル)メタノール
    - 6-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキシルアミン
    - 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン
    - 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロピルアミン
    - 4-(2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブチルアミン
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-モルホリン-4-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(4-ピペリジン-1-イル-ブトキシ)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2-フルオロ-3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンチル)グアニジン
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニル)グアニジン
    - 6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニルアミン
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(5-{3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-5-イニル)グアニジン
    - N-(5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)グアニジン
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(6-{3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニル)グアニジン
    - N-(6-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニル)グアニジン
    - 4-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
    - 6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキシルアミン
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニル)グアニジン
    - N-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニル)グアニジン
    - 1-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)-3-イソプロピル-チオ尿素
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-プロポキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 4-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
    - 2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-フェニルスルファニル}エチルアミン
    - 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキサミジン
    - 2-[[3-(2-クロロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - N-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキシル)グアニジン
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)グアニジン
    - N-(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)グアニジン
    - 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン
    - 4-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
    - (2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル
    - 4-(5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
    - N-(6-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキシル)グアニジン
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキシル)グアニジン
    - N-(5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンチル)グアニジン
    - 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチルアミン
    - [[3-(4-アミノブトキシ)フェニル](1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロピルアミン
    - 4-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
    - (2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}エチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル
    - 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチルアミン
    - N-(4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニル)グアニジン
    - N-(3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニル)グアニジン
    - N-(4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブチル)グアニジン
    - (5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピペリジン-4-イルエチニル-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-[[3-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-ピペリジン-3-イルエチニル-フェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ペンチルアミン
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 5-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エン-1-オール
    - 3-アミノ-4-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミノ)-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
    - [[3-(6-アミノヘキサ-1-イニル)フェニル](1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - {[3-(4-アミノブトキシ)フェニル]ベンゾチアゾール-2-イル-メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 2-[(3-アゼチジン-3-イルエチニルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エン-1-オール
    - 4-(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
    - 2-[[3-(2-アゼチジン-3-イルエチル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - N-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニル)グアニジン
    - 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキサミジン
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピペリジン-2-イル-エチルスルファニル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - N-(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンチル)グアニジン
    - 2-[{3-[3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピルスルファニル]フェニル}(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - N-tert-ブトキシカルボニル-N'-(4-{3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ブタ-3-イニル)グアニジン
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチルアミン
    - N-アセチル-N'-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン
    - 2-[[3-(アゼチジン-3-イルオキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アゼチジン-3-オール
    - (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)メタノール
    - 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペリジン-4-イルアミン
    - 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-オール
    - N-(1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド
    - 2-[[3-(5-イミダゾール-1-イルペント-1-イニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(5-ピラゾール-1-イル-ペンタ-1-イニル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペリジン-4-オール
    - 2-[{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル}(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 酢酸1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペリジン-4-イルエステル
    - 2-[(3-ブロモ-フェニル)(1-メチル-ピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(5-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-ペンタ-1-イニル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(5-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-ペンタ-1-イニル)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - N-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}プロパ-2-イニル)グアニジン
    - N1-(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ペンチル)ブタン-1,4-ジアミン
    - {[3-(6-アミノヘキサ-1-イニル)フェニル]ベンゾチアゾール-2-イル-メチル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-エニルアミン
    - 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブタ-2-エン-1-オール
    - 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イルアミン
    - 2-[(2,5-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2-フルオロ-5-ヨード-フェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルエチニル}アゼチジン-1-カルボキサミジン
    - 4-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタン-1-オール
    - 2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチルアミン
    - 2-[[3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール
    - 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}ブタ-2-エニルアミン
    - 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール (エナンチオマーA)
    - 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール (エナンチオマーB)
    - N-(2-アミノエチル)-2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}アセトアミド
    - N-(2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)グアニジン
    - 2-(5-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)イソインドール-1,3-ジオン
    - 6-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニルアミン オキサレート
    - 4-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン オキサレート
    - N-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}プロピル)グアニジン、二塩酸塩
    - 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-オン、オキサレート
    - N-(4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチル)グアニジン、二塩酸塩
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ペンタン-1-オール
    - N-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)-N-(2,2-ジメチルプロピオニル)グアニジン
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4-ニトロフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール、オキサレート
    - 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 4-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]アニリン
    - 4-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]アニリン、塩酸塩
    - N-(2-アミノ-エチル)-2-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}アセトアミド
    - 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}-3-トリフルオロメチルピロリジン-3-オール、オキサレート
    - 2-[[3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチルスルファニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[[3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチルスルファニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール、ジオキサレート
    - 2-アミノ-5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}-1,5-ジヒドロイミダゾール-4-オン
    - 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6,7-トリフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
    - 1-(2-エトキシエチル)-2-[(3-ヨードフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、ジオキサレート
    - 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンズアルデヒド
    - 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルアゼチジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン、オキサレート
    - 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾオキサゾール、オキサレート
    - {3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール、3-ブロモフェニル酢酸メチルエステルのジメチルスルホキソニウムイリド
    - 2-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、エナンチオマーB
    - 2-[(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - エチル(6-{3-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニル)カルバメート、オキサレート
    - 2-[(1H-インドール-6-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-[ベンゾ[b]チオフェン-6-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-[(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、エナンチオマーB
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール
    - 2-[(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}ヘキサ-5-イニルイミノ)フェニルメチル]フェノール
    - 5-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}ヘキサ-5-イニルイミノ)-2-メチルシクロペンタ-1-エノール
    - 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、エナンチオマーB
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン、エナンチオマーA
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン、エナンチオマーB
    - 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール、エナンチオマーA
    - 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール、エナンチオマーB
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-メチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノールエナンチオマーA
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノールエナンチオマーB
    - 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3-メチルフェノールエナンチオマーA
    - 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3-メチルフェノールエナンチオマーB
    - 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノールエナンチオマーA
    - 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノールエナンチオマーB
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}ペンタ-4-イニルアミン、ジオキサレート
    - 3-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}シクロペンチルアミン、オキサレート
    - 2-{[3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}ベンゾチアゾール、オキサレート
    - 5-{3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン、オキサレート
    - 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレート (エピマー1種)
    - 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレート (エピマー2種の50/50混合物)
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イルオキシ)フェニル]メチル}ベンゾチアゾール、ジオキサレート
    - (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)メチルアミン、ジオキサレート
    - 4-{3-[(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタン-1-オール
    - 2-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イルアミン、ジオキサレート
    - 2-{[3-(3-フルオロプロポキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-{[3-(2-フルオロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール,オキサレート
    - 4-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノキシ}シクロヘキシルアミン、 オキサレート
    - 6-{3-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニルアミン、ジオキサレート
    - 1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-2-イルメチルアミン、オキサレート
    - (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)(メチル)アミン、オキサレート
    - (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-イル)(ジメチル)アミン、オキサレート
    - 2-{[3-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}ベンゾチアゾール、ジオキサレート
    - 2-[(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェノール、オキサレート
    - 2-{[2-フルオロ-5-(2-フルオロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 4-{3-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(5,6,7-トリフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン、オキサレート
    - 4-{3-[(5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブチルアミン、オキサレート
    - 6-(3-{[1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}フェニル)ヘキサ-5-イニルアミン、ジオキサレート
    - 6-(3-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}フェニル)ヘキサ-5-イニルアミン、ジオキサレート
    - 2-{[3-(3-フルオロプロピルスルファニル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール、ジオキサレート
    - 5-フルオロ-2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 4,5,6-トリフルオロ-2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 5,6-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-{[2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2-クロロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレート
    - 2-[(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 7-フルオロ-2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-[(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレート
    - 2-[(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾチアゾール、オキサレート
    - 2-[(3-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾオキサゾール、オキサレート
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2,4-ジメチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(3-メトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[クロマン-7-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾオキサゾール、オキサレート
    - 2-[(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 5-フルオロ-2-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(3-クロロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - エチル2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ベンゾイミダゾール-1-カルボキシレート、オキサレート
    - 2-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}ヘキサ-5-イニルアミン、オキサレート
    - 5-{4-フルオロ-3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニルアミン
    - エチル(5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェニル}ペンタ-4-イニル)カルバメート
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-クロロフェノール
    - エチル(5-{4-フルオロ-3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ペンタ-4-イニル)カルバメート
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-トリフルオロメトキシフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-メトキシフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-メチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-ブロモフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-エトキシフェノール
    - 2-[(1H-インドール-7-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4,6-ジフルオロフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4,6-ジクロロフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-フルオロフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-3-フルオロフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4,5-ジフルオロフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-クロロフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-メチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-メチルスルファニルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-エチルスルファニルフェノール
    - 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-オール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-tert-ブチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-プロピルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-メトキシフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチ-ピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-3-フルオロ-5-メチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-3-クロロフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-フルオロ-4-エチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-ベンジルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-トリフルオロメチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-クロロ-6-フルオロフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-フルオロ-3-メチルフェノール
    - 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3-メチルフェノール
    - 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]インダン-5-オール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-プロポキシフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-(2-フルオロエトキシ)フェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-(3-フルオロプロポキシ)フェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロ-6-メチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-フルオロ-4-メトキシフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フェノキシフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロ-6-メトキシフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4,5-ジメチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-(3-フルオロプロピルスルファニル)フェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-フルオロ-5-メチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-(2-フルオロエチルスルファニル)フェノール
    - 3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-ヒドロキシビフェニル
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-エチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-トリフルオロメチルフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-4-ヒドロキシフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフトール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-6-トリフルオロメトキシフェノール
    - 2-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-5-トリフルオロメトキシフェノール
    - 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2-フルオロ-3,4-ジメチルフェノール
    - 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-3-フルオロ-2-メチルフェノール
    - 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,4-ジフルオロ-3-メチルフェノール
    - 6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノール
    - (1-{3-[ベンゾチアゾール-2-イル(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}-アゼチジン-3-イル)ジメチルアミン、オキサレート
    - 1-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ピロリジン-3-オール、オキサレート
    - 2-{(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)[3-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール、ジオキサレート
    - 2-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 6-{3-[(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}ヘキサ-5-イニルアミン、オキサレート
    - 2-[(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)(1-メチルピロリジン-3-イルメトキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)(3-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-[(4-フルオロ-3-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-[(2-フルオロ-5-プロポキシフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 4-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェノール
    - 2-{[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}-1H-ベンゾイミダゾール、ジオキサレート
    - 2-{[3-(5-フルオロヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル)フェニル](1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル}ベンゾチアゾール、ジオキサレート
    - 6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ヘキシルアミン、オキサレート
    - 5-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}オキサゾリジン-2-オン
    - N-(6-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ヘキシル)グアニジン、二塩酸塩
    - 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタ-2-エニルアミン
    - 4-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}ブタ-2-エニルアミン、オキサレート
    - N-(2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニル}エチル)-N-イソブチリルグアニジン
    - 3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アリルアミン
    - cis-2-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニルスルファニルメチル}シクロプロピルメチルアミン
    - N-(3-{3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル}アリル)グアニジン、トリ塩酸塩
    - 2-[(アゼチジン-3-イルメトキシ)(3-ブロモフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(3-ブロモフェニル)(1-メチルアゼチジン-3-イルメトキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2,6-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(5-エチルスルファニル-2-フルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(アゼチジン-3-イルメトキシ)(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-[(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェニル)(1-メチルアゼチジン-3-イルメトキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール、オキサレート
    - 2-[(3-エチルスルファニル-2,6-ジフルオロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(ピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-3-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-3-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(ピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    - 2-[(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)チオフェン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
    からなる群から選択される請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、および薬学的に許容される塩、遊離形態、互変異性体、水和物および溶媒和物。
  9. 請求項1から8のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法であって、
    式（I）においてA=Oであり、前記方法が、式(II)
    [式中、X、HetArおよびArは、請求項1から8のいずれか一項に定義されている通りである]
    の化合物を、式(III)
    [式中、R、HETおよびBは、請求項1から8のいずれか一項に定義されている通りである]
    の化合物でエーテル化するステップを含む、方法。
  10. 請求項1から8のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法であって、
    式（I）においてA=NHであり、前記方法が、式(IV)
    [式中、R、HET、B、X、HetArおよびArは、請求項1から8のいずれか一項に定義されている通りである]
    の化合物を還元するステップを含む、方法。
  11. 請求項1から8のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法であって、
    式（I）においてA=NHであり、前記方法が、式(II)
    [式中、X、HetArおよびArは、請求項1から8のいずれか一項に定義されている通りである]
    の化合物と、アミン
    とを縮合させるステップを含む、方法。
  12. 請求項1から8のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法であって、
    式（I）においてA及びXがNHであり、前記方法が、式(VI)
    [式中、R、HET、B、HetArおよびArは、請求項1から8のいずれか一項に定義されている通りである]
    の化合物に有機金属試薬ArMを縮合させるステップを含む、方法。
  13. 請求項1から8のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法であって、
    式（I）においてA=Oであり、前記方法が、式(VII)
    [式中、HET、B、X、HetArおよびArは、請求項1から8のいずれか一項に定義されている通りである]
    の化合物をアルキル化するステップを含む、方法。
  14. 所望の化合物を単離する追加のステップをさらに含む、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 薬学的に許容される添加剤とともに請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
  16. H4機能不全に伴う疾患を処置および/または予防するのに使用するための、請求項1から8にいずれかに記載の化合物。
  17. 呼吸器疾患;泌尿生殖路の障害;皮膚科疾患;血栓塞栓性疾患、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、心筋虚血および不整脈、末梢動脈の閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症、低血圧、肺高血圧症、悪性高血圧、心機能不全、心不全または腎不全、脳卒中および腎機能不全を含めて、心臓血管系の疾患;炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品アレルギーを含めて、消化管の疾患;関節リウマチ、多発性硬化症を含めて、自己免疫性のおよび炎症性疾患;癌;疼痛;慢性過好酸球増加症;マスト細胞増殖に伴う慢性疾患;リンパ系疾患の処置または予防のための、請求項16に記載の使用のための化合物。
  18. 前記呼吸器疾患が、呼吸の炎症性疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性の鼻炎、結膜炎、鼻閉、アレルギー性うっ血から選択される、請求項17に記載の使用のための化合物。
  19. 前記泌尿生殖路の障害が、女性および男性の性機能不全、過活動膀胱状態、尿失禁、膀胱過活動、良性前立腺肥大および下部尿路症状から選択される、請求項17に記載の使用のための化合物。
  20. 前記皮膚科疾患が、皮膚炎および乾癬、ならびに痒い皮膚の処置から選択される、請求項17に記載の使用のための化合物。
  21. 請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物と、
    ・ ヒスタミンH1、H2またはH3受容体アンタゴニスト、
    ・ ロイコトリエンアンタゴニスト、
    ・ 5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、または5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト
    ・ うっ血除去薬使用のためのCX1-およびα2-アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤
    ・ キサンチン
    ・ ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬
    ・ ケトチフェン
    ・ COX-1阻害剤(NSAID)およびCOX-2選択的阻害剤
    ・ 免疫抑制剤
    ・ 粘液溶解薬または鎮咳剤
    から選択される1つまたは複数の治療剤とを含む組成物。
  22. 前記キサンチンが、テオフィリンおよびアミノフィリンから選択される、請求項21に記載の組成物。
  23. 前記抗炎症薬が、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムから選択される、請求項21に記載の組成物。
  24. H1Rアンタゴニストがセチリジン、デスロラタジン、ベポタスチンまたはドキセピンから選択される、請求項21に記載の組成物。
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