JP5908666B2 - ディスインテグリン変種及びその薬学的使用 - Google Patents
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Description
本願は、35 U.S.C.§119(e)に準じて、2006年12月26日に出願された米国仮特許出願第60/871,854号の利益を主張するものであり、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
本発明によれば、本発明の一態様は、αvβ3インテグリンに選択的なポリペプチドである。このポリペプチドは、αIIbβ3及び/又はα5β1インテグリンに対する結合性が野生型ディスインテグリンよりも低い。このポリペプチドは、改変アミノ酸配列をコードする改変ディスインテグリンヌクレオチド配列によってコードされ、αIIbβ3及び/又はα5β1インテグリン結合活性が低い。このポリペプチドは、ポリエチレングリコール化することができ又はアルブミンと複合化することができる。
本発明を以下の実施例でより具体的に記述する。実施例は、その多数の改変及び変更が当業者には明らかなはずであり、単なる説明のためのものにすぎない。本発明の種々の実施形態を以下に詳述する。以下の記述において、また、特許請求の範囲を通して、特に示さない限り、単数形は複数形を含む。また、以下の記述において、また、特許請求の範囲を通して、「in」の意味は、特に示さない限り、「in」及び「on」を含む。さらに、本明細書で用いる幾つかの用語をより具体的に以下に定義する。本明細書で引用し、考察するすべての参考文献を、各参考文献を参照により個々に組み入れたのと同じ程度に、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
本明細書で使用する用語は、本発明の状況において、また、各用語を使用する具体的状況において、一般に、当分野におけるその通常の意味を有する。本発明の記述に関して追加の手引を実務家に提供するために、本発明の記述に使用する特定の用語を、以下又は本明細書の中で考察する。特定の用語の同義語を記述する。1個以上の同義語の列挙は、別の同義語の使用を排除しない。本明細書で考察する任意の用語の例を含めて、本明細書の例の使用は、単なる説明に過ぎず、本発明又は任意の例示用語の範囲及び意味を決して限定しない。本発明は、本明細書に記載の種々の実施形態に限定されない。
本発明のペプチドは、当分野で公知の方法によって発現され得る。細胞を用いた方法及び無細胞方法は、本発明のペプチドの生成に適切である。細胞を用いた方法は、一般に、核酸構築物を宿主細胞にインビトロで導入すること及び発現に適切な条件下で宿主細胞を培養すること、次いでペプチドを培地から若しくは(例えば、宿主細胞を破壊することによって)宿主細胞から又は両方から収穫することを含む。本発明は、当分野で周知である無細胞インビトロ転写/翻訳方法によってペプチドを生成する方法も提供する。
αvβ3インテグリン関連疾患としては、骨粗しょう症、骨腫よう又は癌増殖及びこれらに関連した症候、血管新生に関連した腫よう増殖及び転移、骨中の腫よう転移、悪性腫よう誘発性高カルシウム血症、血管新生に関連した眼疾患、パジェット病、リウマチ性関節炎、並びに骨関節炎が挙げられるが、これらだけに限定されない。
本発明は、選択的αvβ3インテグリン拮抗物質であるディスインテグリン変種に関する。RD関連化合物などのディスインテグリン変種は、破骨細胞分化をインビトロで強力に阻害する。ディスインテグリン変種は、動物試験において、破骨細胞吸収活性も阻害し、破骨細胞形成の卵巣切除誘発性増加も抑制する。また、RDは、骨中のヒト前立腺及び乳癌細胞の腫よう増殖を阻害する。悪性腫よう誘発性高カルシウム血症も、RD関連タンパク質によって効果的に遮断された。(変形性骨炎としても知られる)パジェット病は、典型的には、骨組織の不規則な分解と形成のために骨が増大及び変形する慢性骨障害である。ビスホスホナートは、パジェット病の治療に認可された。骨関節炎は、破骨細胞活性の増加にも関係する。類似の作用機序に基づくと、RD誘導体は、これらの骨障害の治療にも有効なはずである。30mg/kgの極めて多量のRD又はPGPの静脈内注射は、マウスの生存に影響しなかった(n=3)。また、PGPの6週間の長期投与(I.V.、0.5mg/kg/日)は、クレアチニン、GOT及びGPTの血清レベルに影響せず、腎臓及び肝臓に対する副作用がないことを示唆している。したがって、RD及びその誘導体は、骨粗しょう症、骨腫よう、悪性腫よう誘発性高カルシウム血症、パジェット病、リウマチ性関節炎、骨関節炎及び血管新生に関連した眼疾患の治療薬候補である。
ロドストミンをクローン化し、ベクターpGEX−2KS[20]中でテンプレートとして発現させた。RhoをコードするDNAは、ピキア パストリス(Pichia pastoris)において優先的に用いられるコドンで構成された。精製を容易にするためにEco R1認識及び6個のヒスチジン残基を有するセンスプライマー5’−GAATTCGAATTCCATCATCATCATCATCATCATGGTAAGGAATGTGACTGTTCTT−3’(Rho−Pic−1、配列番号3)を用いたポリメラーゼ連鎖反応法(PCR)によってRho DNAを増幅した。アンチセンスプライマーは、Sac II認識及びTCA(又はTTA)終止コドンを有する5’−CCGCGGCCGCGGTCAGTGGTATCTTGGACAGTCAGC−3’又は5’−CCGCGGCCGCGGTTAGTGGTATCTTGGACAGTCAGC−3’(Rho−Pic−2、配列番号4)である。PCR産物を精製し、次いで酵母組換えベクターpPICZαAのEco R1及びSac II部位に連結した。組換えプラスミドを用いてDH5α系統を形質転換し、低塩LB(1%トリプトン、0.5%酵母エキス、0.5%NaCl、1.5%寒天、pH7.0)及び25μg/ml抗生物質Zeocinを用いてコロニーを寒天板上で選択した。
ピキアにおけるロドストミン及びその変種のタンパク質発現を、軽微な改変を加えたPichia EasyComp(商標)Kitのプロトコルに従って実施した。手短に述べると、ロドストミン又はその変種をコードするDNAを含むプラスミド合計10μgを精製し、Sac Iで消化して、プラスミドを線状にした。Invitrogen(登録商標)製Pichia EasyComp(商標)キットを用いて、熱ショック法によって、ピキア系統X33を線状構築物で形質転換した。形質転換体は、1回の組換え(single crossover)によって5’AOX1座において統合された。PCRによってピキア組み込み体を分析して、Rho遺伝子がピキアゲノムに組み込まれたかどうか確認し、細胞をLyticase(Sigma)によって溶解させた。YPD(1%酵母エキス、2%ペプトン、2%グルコース及び2%寒天)及び100μg/ml Zeocinを含む寒天板上でコロニーを選択した。Rho遺伝子挿入物の複数の複製物を含む幾つかのクローンを選択して、最高のRhoタンパク質発現を示すクローンを採取した。
出血時間を以下のように測定した。マウスにトリクロロアセトアルデヒド(200mg/kg)を用いて麻酔し、軽微な改変を加えた既報の方法によって出血時間を測定した[21]。食塩水又はタンパク質をマウス(ICR、雄性、平均体重23.5±1.8g)の尾静脈を介して静脈内注射した。注射5分後にマウスの尾先端から0.5mmを鋭く切った。次いで、尾を食塩水充填ビーカーに即時に浸漬し、37℃で維持し、出血時間を測定した。
少なくとも2週間投薬を受けていない健康なドナーから得られた静脈血(9部)試料を3.8%クエン酸ナトリウム(1部)中に収集した。血液試料を150×gで10分間遠心分離して、多血小板血しょう(PRP)を得、5分間放置し、PRPを収集した。乏血小板血しょう(PPP)を残りの血液から2000×gで25分間遠心分離して調製した。PPP血小板数を血液分析計によって測定し、250,000血小板/μlに希釈した。PRP 190μlとRho又はPBS緩衝剤10μlの溶液をHema Tracer 601血小板凝集計中で37℃で5分間温置した。200μMアデノシン二リン酸(ADP)10マイクロリットルを更に添加して、光透過によって血小板凝集の応答をモニターした。
細胞接着阻害アッセイを既報のように実施した[27]。手短に述べると、96ウェルのImmulon−2マイクロタイタープレート(Costar、Corning、USA)のウェルに、基質を含むリン酸緩衝食塩水(PBS:10mMリン酸緩衝剤、0.15M NaCl、pH7.4)100μlを50−500nMの濃度で塗布し、4℃で終夜温置した。基質及びその塗布濃度は、フィブリノーゲン(Fg)200μg/ml、ビトロネクチン(Vn)50μg/ml及びフィブロネクチン(Fn)25μg/mlであった。各ウェルを熱変性1%ウシ血清アルブミン(BSA、Calbiochem)200μlと一緒に室温(25℃)で1.5時間温置することによって、非特異的タンパク質結合部位をブロックした。熱変性BSAを廃棄し、各ウェルをPBS 200μlで2回洗浄した。
インテグリン結合に対するRD及びその誘導体のIC50を、上記実施例5に記載の細胞接着アッセイによって得た。手短に述べると、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノーゲンなどのマトリックスタンパク質を、実施例5に記載のように、一定濃度でマイクロタイタープレートに塗布し、インテグリンを発現する細胞にRho及びその変種を0.001−500μMの異なる濃度で添加してIC50を得た。IC50が低いほど、変種の特異性又は作用強度が高い。
破骨細胞は、骨髄造血前駆体から分化した特殊化した単球/マクロファージファミリーメンバーである。M−CSF(20ng/ml)及びsRANKL(50ng/ml)の存在下で破骨細胞前駆体を8日間培養すると、TRAPなどの成熟表現型マーカーの獲得を特徴とする、多核の大きい成熟破骨細胞が形成された。骨髄の培養造血細胞からの破骨細胞形成方法、並びに破骨細胞形成に対するRD及びその誘導体の効果を以下のように検討した。
雌性スプレーグドーリーラット(3月齢、270−290g)又はICRマウス(4週齢、22−28g)をこの試験に用いた。トリクロロアセトアルデヒド麻酔下でラット又はマウスの両側の卵巣を切除し(OVX)、対照ラットを比較のために偽手術した(Sham)。動物をすべて室温(22±1℃)及び12時間明暗サイクルの制御条件下で維持した。動物にPurina Laboratory Rodent Diet(PMI;St.Louis、MO)(0.95%カルシウム)及び水を自由に摂らせた。ラットの体重を毎週記録した。
実験の最後に、ラット又はマウスを断頭して屠殺した。けい骨及び大腿骨を取り出し、軟部組織を除去し、けい骨及び大腿骨の長さ及び重量をWeinreb等[26]によって記述されたように精密ノギス(±0.05mm)で測定した。けい骨のBMD及びBMCを二重エネルギーX線吸収測定器(DEX、XR−26; Norland、Fort Atkinson、WI)によって測定した。小対象測定用モードを使用した。Chih−Hsin et al., ”Enhancement of Fibronectin Fibrillogenesis and Bone Formation by Basic Fibroblast Growth Factor via Protein Kinase C−Dependent Pathway in Rat Osteoblasts,” Mol. Pharmacol: 66: 440−449, (2004)を参照されたい。腰椎ファントムについてBMDを1年以上毎日測定して0.7%の変動係数が計算された[22、23]。吸光光度計によってけい骨及び大腿骨全体を走査し、BMD及びBMCを測定した。
けい骨を4%ホルムアルデヒドで固定し、次いで12%EDTAを用いて脱灰し、エタノール溶液、次いでアセトンで脱水し、パラフィンで包埋した。連続切片(5mm)を長軸方向に切断し、マイヤーのヘマトキシリン−エオシン溶液で染色した。成長板及び近位けい骨の像をオリンパス顕微鏡によって写真撮影した。骨体積を二次海綿骨において画像解析ソフトウェア(Image−pro plus 3.0)を用いて測定した。二次海綿骨は、一次海綿骨の下に位置し、より大きい骨梁のネットワークを特徴とする。破骨細胞数を測定するために、切片を酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ(TRAP)で染色した。
材料試験システム(MTS−858、MTS System Inc.、Minneapolis、MN)において三点曲げ試験を実施して、骨組織の機械的性質を測定した。2個の支持点間の距離は20ミリメートルであり、変形速度は1mm/minであった。荷重/変形曲線をコンピュータに入力し、Team 490ソフトウェア(バージョン4.10、Nicolet Instrument Technologies Inc.、Madison、WI)によって分析した。断面パラメータを写真から測定して、断面慣性モーメントの計算に用いた。断面が楕円形であると仮定して断面慣性モーメントを計算した[24]。
式中、aは内外方向の断面幅であり、bは体軸方向の断面幅であり、tは皮質の厚さの平均である。これらのパラメータはすべてイメージソフトウェアImage Pro Plus 3.0 for Windows(登録商標)(Media Cybernetics、Silver Spring、MD)を用いて得られた。最大応力、極限応力及び弾性率(ヤング率)を以下の式によって計算した[25]。
σ=FLc/4l
E=F/d ∋ L3/48l
式中、σは極限応力であり、cは質量中心からの距離であり(上述したように1/2bに等しい。)、Fは負荷荷重(N)であり、dは変位(mm)であり、Lは、折り曲げ具の2個の支持点間の距離(mm)である。また、極限応力におけるエネルギーを、それぞれの応力ひずみ曲線下面積を計算することによって測定した。
骨量減少に対するRD誘導体の効果を検討するために、実施例8に記載のように、雌性マウスにおいて卵巣切除(OVX)によって骨粗しょう症を誘発させた。OVXマウスは、全身のBMD及びBMCの減少を示した。RD誘導体(I.M.、1.5mg/kg/隔日)又はアレンドロナート(p.o.、1.5mg/kg/隔日)による2週間の処置は、BMD及びBMCの減少を抑制した(表6)。コラーゲンのC末端テロペプチドの血中濃度は、破骨細胞活性を反映し得る。表6に示すように、RD誘導体又はアレンドロナートは、破骨細胞活性の卵巣切除誘発性増加も抑制した(表6)。RD誘導体の一部は、アレンドロナートよりもはるかに有効であると考えられた。また、週1回2週間のRD処置(I.M.、1.5mg/kg)も、BMD及びBMCの減少を抑制した(表6)。これらのデータによれば、RD及びその誘導体は、骨粗しょう症をより長い投薬間隔で抑制することができる。
PGP(RD誘導体)を選択して、ラットにおける卵巣切除(OVX)誘発性骨量減少からの保護をより詳細に検討した。実施例8のように、成体雌性ラット(3月齢)の卵巣を切除し、実施例9−11のように、骨体積を卵巣切除から6週間後に測定した。PGPタンパク質は、卵巣切除誘発性骨体積減少と破骨細胞数増加の両方を抑制することが判明した。
破骨細胞活性に対するRD誘導体の動的治療効果を生体内で検討するために、骨粗しょう症を雌性ラットにおいて卵巣切除によって誘発させ、I型コラーゲンのC末端テロペプチドを血液から異なる間隔で測定した。偽手術ラット(Sham)に比較して、卵巣切除(OVX)は、破骨細胞活性をかなり増大させた。COL(1)α1鎖のC末端テロペプチドの血清レベルの測定によれば、OVXラットにおける破骨細胞活性が増大した。I型コラーゲンのC末端テロペプチドは、卵巣切除から28日後に、361±25.6(n=15)の基底レベルから708±50.7ng/ml(n=15)に増加した。
雄性スプレーグドーリーラットの右膝のみの手術によって、骨関節炎動物モデルを得た。手術は、前十字靭帯(anterior cruciate ligation)処置及び部分的内側半月板切除を含んだ。手術後、手術から6週間後にラットを屠殺した最終日まで、RDタンパク質を筋肉内経路(1.5mg/kg/隔日)又は局所的関節内注射(1回/週)によって投与した。各関節をパラフィン蝋で包埋し、薄片を作製し、0.1%サフラニン−O及びヘマトキシリンで染色した。図4Bに示すように、右膝関節の軟骨細胞層は、関節炎による損傷を受け、筋肉内注射(図4D)又は局所投与(図4C)のRDは、軟骨細胞層破壊を抑制した。
上述したように、骨関節炎ラットを手術によって作製した。手術から6週間後、血清を得て、サイトカインの血中濃度を測定した。図5A−5Cに示すように、C反応性タンパク質、IL−1β、IL−6などのサイトカインの血清レベルは、骨関節炎ラットにおいて増加し、RD投与は、サイトカインの骨関節炎誘発性上昇を著しく抑制した。
上述したように、骨関節炎マウスを手術によって作製した。手術から6週間後、血清を得て、サイトカインレベルを測定した。図6A−6Cに示すように、C反応性タンパク質、IL−1 ?、IL−6などのサイトカインの血清レベルは、骨関節炎マウスにおいて増加し、RD投与は、サイトカインの骨関節炎誘発性上昇を著しく抑制した。
動物隔離飼育器(IVCラック)中で特定病原体除去(SPF)条件下で22±2℃で飼育した体重20−22g(6週齢)の重症複合免疫不全(SCID)雄性マウス又はBALB/c−nu/nu雄性マウスを用いた。ヒト前立腺腺癌PC−3細胞又はヒト乳癌MDA−MB−231細胞(無菌PBS 15ml中1×106細胞)を1日目にそれぞれSCIDマウス又はヌードマウスの左右けい骨の骨髄に注射した。11日目に、動物を3群に無作為に割り当て、試験物質投与を開始した。1日1回合計15回(5日間投与、2日間休止で3週間)、RD(1.5mg/kg)を筋肉内(IM)注射によって投与し、アレンドロナート(1.5mg/kg)を皮下(SC)注射によって投与した。実験期間中、体重及び腫よう増殖状態を毎週観察し、記録した。1か月後、マウスを屠殺し、後肢の重量を測定した。対照肢の重量を減算して、相対腫よう重量とした。また、赤血球(RBC)、白血球(WBC)及び血小板の血球算定、並びにI型コラーゲンのC末端テロペプチド(CTX)及び血清カルシウム濃度の測定のために、血液試料を実験の最後に収集した。
骨中の腫よう細胞増殖は、骨吸収活性と関係がある。したがって、骨中の前立腺癌細胞の腫よう増殖に対するRDタンパク質の効果を調べた。PC−3細胞(1×106)をSCIDマウスの両方のけい骨の骨髄腔に局所注射した。腫よう細胞移植から10日後にRD又はアレンドロナートを投与した。1日1回合計15回(5日間投与、2日間休止で3週間)、RD 1.5mg/kgを筋肉内(IM)経路によって投与し、アレンドロナートを1.5mg/kgで皮下(SC)注射によって投与した。33日目に、腫よう増殖を示す後肢の膨潤を計算した。実験期間を通して体重を測定した。その結果、RD 1.5mg/kgは、33日目に後肢の腫よう細胞誘発性膨潤をかなり抑制した(43.8±4.1%、n=21−22)(図7)。しかし、アレンドロナート1.5mg/kgの皮下投与は後肢の腫よう増殖を抑制しなかった(図7)。
ポリエチレングリコール化生成物、又はアルブミンとの複合化は、持続時間を延長し、タンパク質薬物の抗原性を減少させることができる。RDタンパク質の抗原性を最小化し、持続時間を延長するために、ポリエチレングリコール化RDタンパク質を以下のように調製した。pH5の20mM NaCNBH3中のRDタンパク質(4mg)を5mM PEGk5−プロピオンアルデヒド(O−メチル−O’−[2−(6−オキソカプロイルアミノ)エチル]ポリエチレングリコール5,000)(Sigma)と4℃で12時間反応させた。ポリエチレングリコール化RDタンパク質を逆相C18 HPLCによって精製した。精製後のポリエチレングリコール化RDタンパク質の最終収率は、60%を超えた。
インテグリンαvβ3は血管新生に関係することが報告された。したがって、RDタンパク質が血管新生を阻害し得るかどうかを、既報のものに軽微な改変を加えてMATRIGEL(商標)栓血管新生アッセイによって検討した[32]。手短に述べると、200ng/ml VEGFを含むMATRIGEL(商標)(Becton Dickinson Lab.)の一定分量(500μl)を6−8週齢C57BL/6マウスの背部に皮下注射した。MATRIGEL(商標)は、急速に栓を形成した。RDを毎日(RD/1日)又は先日(RD/2日又はHSA−RD)筋肉内投与し(3mg/kg)、その後屠殺した。8日後、栓を取り、写真撮影した(図11A)。ドラブキン法及びドラブキン試薬キット525(Sigma)を用いて、栓のヘモグロビンを血管形成の指標として測定することによって、新生血管を定量化した(図11B)。図11A及び11Bに示すように、RDタンパク質は、MATRIGEL(商標)栓アッセイによって血管新生を阻害するのに有効であった。*:対照群に対してP<0.05。
RD及びその誘導体PGPがαvβ3インテグリンに加えて別の受容体に結合するかどうかを確認するために、RD及びその誘導体PGPを使用して、そのリガンドがタンパク質である受容体に対する標的特異性を分析した(MDS Pharma services、Taipei、Taiwanによって評価された。)。
Wilkinson−Berka et al.[28]に記載のように低酸素誘発性血管新生によって、マウスにおける未熟児網膜症の動物モデルを作製した。手短に述べると、7日齢の子及びその母を、75%O2及び空気を含む密閉チャンバーに収容した。マウスを密閉チャンバー内に5日間置き(過酸素期間、P7からP12)、次いで室内気中に更に7日間収容した(低酸素誘発性血管形成期間、出生後12日から出生後19日、すなわちP12からP19)。12日目にRD(2μg)を硝子体内経路を介して投与し、19日目にマウスを屠殺した。
骨粗しょう症に対するアルブミン複合化RDの効果を、卵巣切除した雌性マウスにおいて検討した。ヒト血清アルブミン複合化RD(すなわち、RD−アルブミン)を、図13A及び13Bの矢印で示すように投与した。RDのデータを図13A−13Dに比較のために入れた。I型コラーゲンのC末端ペプチド及びアルカリホスファターゼ(ALP)の血清レベルを、それぞれ破骨細胞及び骨芽細胞活性の指標として測定した。図13C及び13Dに示すように、BMD及びBMCも2週間ごとに測定した。RD−アルブミン処置(15mg/kg/週)は、破骨細胞を著しく減少させたが、ALP、活性を可逆的に増加させた。
リウマチ様関節炎は、進行性関節破壊をもたらす浸潤性滑膜過形成を特徴とする原因不明の慢性全身的炎症性障害である。単球/マクロファージ系列に由来する破骨細胞は、リウマチ様関節炎における軟骨下骨破壊において重大な役割を果たす。X線撮影による研究によれば、リウマチ様関節炎においては、軟骨下骨の骨減少及び骨びらんが疾患初期に始まり、徐々に悪化する[29]。骨を吸収する破骨細胞は、びらん性の滑膜/骨界面に認められる[30]。最近の総説は、リウマチ様関節炎における破骨細胞の役割を考察している[31]。したがって、破骨細胞の機能を著しく阻害するRD関連タンパク質は、リウマチ様関節炎の治療に有用であり得る。
Claims (19)
- αvβ3インテグリンに結合し、αIIbβ3及び/又はα5β1インテグリンに対する結合性が、配列番号1のアミノ酸配列からなる野生型ロドストミンよりも低いポリペプチドであって、前記ポリペプチドは配列番号57のアミノ酸配列を含むことを特徴とするポリペプチド、或いは薬学的に許容されるその塩。
- 前記ポリペプチドが、配列番号44のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドにコードされている、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列からなる野生型ロドストミンよりも低減した血液凝固時間の延長活性を示す、請求項1又は2に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のポリペプチドをPEG化した、PEG化ポリペプチド。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のポリペプチドをアルブミン複合化した、アルブミン複合化ポリペプチド。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のポリペプチドまたは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、αvβ3インテグリン関連疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
- αvβ3インテグリン関連疾患を治療および/または防止するための医薬の製造における、αvβ3インテグリンに結合し、αIIbβ3及び/又はα5β1インテグリンに対する結合性が、配列番号1のアミノ酸配列からなる野生型ロドストミンよりも低いポリペプチドまたは薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記ポリペプチドは配列番号57のアミノ酸配列を含む、前記使用。
- 前記ポリペプチドが配列番号44のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドにコードされている、請求項7に記載の使用。
- αvβ3インテグリン関連疾患を治療および/または防止するための医薬の製造における使用であって、αvβ3インテグリンに結合し、αIIbβ3及び/又はα5β1インテグリンに対する結合性が、配列番号1のアミノ酸配列からなる野生型ロドストミンよりも低く、配列番号57のアミノ酸配列を含むポリペプチドをアルブミン複合化又はPEG化されたポリペプチドの、前記使用。
- 請求項1に記載のポリペプチドを製造する方法であって、
(a)宿主細胞を、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドによりトランスフェクトする段階;
(b)前記宿主細胞を培地中で増殖させる段階;および
(c)前記ポリペプチドを単離する段階、
を含む、前記方法。 - 段階(b)が、メタノールを前記培地に添加する段階をさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記宿主細胞を、アミノ酸を含まない培地で増殖させる工程をさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 段階(c)が、カラムクロマトグラフィーを実施して前記ポリペプチドを得る段階をさらに含む、請求項10に記載の方法。
- αvβ3インテグリンに結合し、αIIbβ3及び/又はα5β1インテグリンに対する結合性が、配列番号1のアミノ酸配列からなる野生型ロドストミンよりも低いポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、前記ポリペプチドは配列番号57のアミノ酸配列を含む、前記ポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが配列番号44のヌクレオチド配列を含む、請求項14に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項4又は5に記載のポリペプチドをコードする、請求項14又は15に記載のポリヌクレオチド。
- αvβ3インテグリンに結合し、αIIbβ3及び/又はα5β1インテグリンに対する結合性が、配列番号1のアミノ酸配列からなる野生型ロドストミンよりも低いポリペプチドであって、前記ポリペプチドは配列番号57のアミノ酸配列を含み、前記ポリペプチドはアルブミン複合化されており、および前記ポリペプチドはリンカーアミノ酸配列を含むことを特徴とする前記ポリペプチド、或いは薬学的に許容されるその塩。
- 請求項17に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、αvβ3インテグリン関連疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
- αvβ3インテグリン関連疾患を治療および/または防止するための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれかに記載のポリペプチド或いは薬学的に許容されるその塩の使用。
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